PT1545467E

PT1545467E - ''formulações farmacêuticas sólidas compreendendo telmisartan''

Info

Publication number: PT1545467E
Application number: PT03750572T
Authority: PT
Inventors: Manabu Nakatani; Toshimitsu Ohki; Sawada Takeshi; Kenzo Toyoshima
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2007-11-27
Also published as: AU2003270220B2; CN1684665A; EP1545467A1; KR20050053690A; PL206396B1; TWI319319B; KR101107508B1; DE60316323T2; ZA200501087B; PL374347A1; AR041370A1; PE20040418A1; CA2499878C; BR0314687A; UY27995A1; CY1107075T1; IL167610A; AR087239A2; WO2004028505A1; MY136524A

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS COMPREENDENDO TELMISARTAN"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas sólidas compreendendo o antagonista do receptor de angiotensina II telmisartan, e. g., na forma de granulados ou na forma de um pó, bem como com formulações orais sólidas prontas para utilização/ingestão, e. g., formulações para cápsulas e comprimidos preparadas a partir das referidas composições farmacêuticas. A presente invenção também proporciona métodos para produção das referidas composições e formulações.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Telmisartan INN é um antagonista dos receptores de angiotensina II desenvolvido para o tratamento de hipertensão e outras indicações médicas tal como divulgado no documento EP-A-502314. O seu nome químico é ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico tendo a estrutura seguinte: 1

0 telmisartan é geralmente produzido e fornecido na forma de ácido livre. Tal como divulgado no documento WO 00/43370, o telmisartan cristalino existe em duas formas polimórficas tendo pontos de fusão diferentes. Sob a influência de calor e humidade, o polimorfo B com ponto de fusão mais baixo transforma-se irreversivelmente no polimorfo A com ponto de fusão mais alto. Ambas as formas são caracterizadas por uma solubilidade muito fraca em sistemas aquosos na gama de pH fisiológico do tracto gastrointestinal entre pH 1 a 7. O telmisartan pode ser obtido comercialmente com o nome comercial Micardis®. A partir da forma de ácido livre o telmisartan tal como é introduzido no mercado é produzido utilizando um processo dispendioso de secagem por pulverização. O documento WO 00/27397 descreve outros granulados secos por pulverização contendo telmisartan e comprimidos compreendendo estes granulados. Devido à fraca solubilidade da forma de ácido livre é difícil a preparação de uma formulação alternativa de telmisartan. 2

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO Há uma clara necessidade de proporcionar formulações sólidas orais alternativas de Telmisartan que possam ser preparadas utilizando processos menos complicados e dispendiosos e que preencham todos os pré-requisitos para utilização farmacêutica, i. e., estabilidade a longo prazo da formulação, em diferentes condições climáticas e solubilidade suficiente da substância activa para suficiente absorção gastrointestinal na região de pH ligeiramente ácida e neutra.

Um primeiro objectivo da invenção é proporcionar as referidas composições farmacêuticas sólidas alternativas compreendendo telmisartan, e. g., na forma de granulados ou um pó, numa forma que permita que o composto activo seja libertado com solubilidade suficiente para absorção gastrointestinal na região de pH ligeiramente ácido e neutro a partir das referidas composições e formulações.

De um modo preferido, as formulações devem ter caracteristicas de libertação imediata e uma dissolução que não apresente uma dependência essencial do pH dentro do intervalo de pH fisiológico relevante do tracto gastrointestinal.

Um segundo objectivo da invenção é proporcionar ainda formulações orais sólidas adicionais prontas para utilização/ingestão, e. g., formulações em cápsulas e comprimidos, preparadas a partir das referidas composições farmacêuticas mencionadas no âmbito do primeiro aspecto da invenção. 3

Um terceiro objectivo da invenção refere-se a métodos para a produção das referidas composições e formulações aqui mencionadas anteriormente.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Primeiro objectivo da invenção (composição farmacêutica)

Verificou-se surpreendentemente que a solubilidade do telmisartan pode ser aumentada por um factor de várias centenas de vezes por uma composição farmacêutica compreendendo 3 a 50% em peso de telmisartan disperso numa matriz de dissolução compreendendo (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante numa quantidade de cerca de 1 a 20% em peso da composição final, (c) 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água, e (d) opcionalmente 0 a 20% em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, a soma de todos os componentes perfaz 100%. O termo "matriz de dissolução de comprimidos" refere-se a uma formulação farmacêutica base para comprimidos com caracteristicas de libertação imediata (dissolução rápida) que se dissolve prontamente num meio aquoso fisiológico. 4

Exemplos específicos de agentes básicos adequados são hidróxidos de metais alcalinos, tais como NaOH e KOH; também NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2CO3, Na2HP04, K2HPO4; aminoácidos básicos, tais como arginina; e meglumina (N-metil-D-glucamina).

Os tensoactivos e emulsionantes podem ser iónicos ou não iónicos, sendo preferidos estes últimos. Exemplos específicos de tensoactivos e emulsionantes são poloxâmeros ou pluronics, polietilenoglicóis, monoestearato de polietilenoglicol, polissorbatos, laurilsulfato de sódio, óleo de rícino polietoxilado e hidrogenado, etc.

Em relação aos poloxâmeros ou pluronics adequados como tensoactivos e emulsionantes não iónicos remete-se para a definição apresentada em The Merck Index, 12a edição, 1996. Os poloxâmeros adequados podem ter um peso molecular médio de cerca de 2000 a 12000, de um modo preferido 4000 a 10000, sendo mais preferido 6000 a 10000 e muito preferido 8000 a 9000. Exemplos de poloxâmeros específicos são poloxâmero 182LF, poloxâmero 331 e poloxâmero 188.

Exemplos específicos de diluentes solúveis em água adequados são hidratos de carbono tais como monossacáridos como glucose; oligossacáridos como sacarose; e álcoois de açúcares como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol e xilitol. O manitol, eritritol, sorbitol e sacarose são diluentes preferidos.

Os outros excipientes e/ou adjuvantes são, por exemplo, seleccionados de aglutinantes, veículos, lubrificantes, agentes de controlo da fluidez, retardadores da cristalização, solubilizantes e agentes corantes. 5 0 aglutinante pode ser seleccionado do grupo de aglutinantes secos e/ou do grupo dos aglutinantes de granulação por via húmida, dependendo do processo de produção seleccionado para a composição farmacêutica. Os aglutinantes secos adequados são, e. g., celulose em pó, celulose cristalina, celulose microcristalina ou ácido silicico anidro leve. Exemplos específicos de aglutinantes de granulação por via húmida são amido de milho, polivinilpirrolidona (Povidona), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Copovidona) e derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

Os desintegrantes adequados são, e. g., amido glicolato de sódio, Crospovidona, Croscarmelose, carboximetilcelulose de sódio e amido de milho seco.

Os outros excipientes e adjuvantes, se utilizados, são de um modo preferido seleccionados de diluentes e veículos tais como celulose em pó, celulose cristalina ou celulose microcristalina, derivados de celulose como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, fosfato de cálcio dibásico, amido de milho, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona (Povidona), etc.; lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, tribeenato de glicerol, etc.; agentes de controlo da fluidez tais como sílica coloidal, ácido silicico anidro leve, celulose cristalina, talco, etc.; retardadores da cristalização tais como Povidona, etc.; agentes corantes, incluindo corantes e pigmentos tais como Óxido de Ferro Vermelho ou Amarelo, dióxido de titânio, talco, etc.; e misturas de dois ou mais destes excipientes e/ou adjuvantes. 6

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção proporcionam solubilização melhorada do telmisartan fracamente solúvel em água até uma concentração de mais do que 4,4 mg/100 mL, facilitando assim a dissolução do fármaco a um nivel de pH fisiológico e também proporciona a libertação imediata a partir da matriz de desintegração rápida. A presença do componente (b), um tensoactivo ou emulsionante, é essencial para obter uma dissolução substancialmente melhorada do ingrediente activo bem como para a utilização de um processo de produção simplificado tal como granulação em leito fluidizado em vez de secagem por pulverização para preparação das composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção.

Numa forma de realização preferida a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende 10 a 35% em peso de telmisartan disperso numa matriz dissolvente compreendendo (a) um agente básico, numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1,5:1 até 5:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico, numa quantidade de cerca de 1 a 10 % em peso da composição final, (c) 35 a 60% em peso de um diluente solúvel em água, e (d) opcionalmente 0 a 20% em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, a soma de todos os componentes perfaz 100%. 7

Todos os componentes especificados (a) a (d) aqui referidos anteriormente podem ser utilizados na forma de realização preferida, em que os agentes básicos preferidos são NaOH, KOH, arginina e meglumina, os tensoactivos ou emulsionantes não iónicos preferidos são seleccionados de poloxâmeros, polietilenoglicóis, óleo de rícino polietoxilado e hidrogenado, os diluentes solúveis em água preferidos são seleccionados de sacarose, eritritol, sorbitol, manitol e xilitol, e os excipientes e/ou adjuvantes adicionais opcionais preferidos são seleccionados de celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, amido de milho, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, sílica coloidal, talco, povidona e agentes corantes.

Numa forma de realização mais preferida a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende 15 a 25% em peso de telmisartan disperso numa matriz dissolvente compreendendo (a) um agente básico, numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 2:1 a 3:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico, numa quantidade de cerca de 2 a 7% em peso da composição final, (c) 35 a 50% em peso de um diluente solúvel em água, e (d) opcionalmente 0 a 20% em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, a soma de todos os componentes perfaz 100%.

Todos os componentes especificados (a) a (d) aqui mencionados anteriormente podem ser utilizados na forma de realização mais preferida, em que o agente básico mais preferido é meglumina, os tensoactivos não iónicos mais preferidos são seleccionados de poloxâmeros, os diluentes solúveis em água mais preferidos são seleccionados de manitol, eritritol, sorbitol e sacarose, e os excipientes e/ou adjuvantes adicionais opcionais mais preferidos são seleccionados de celulose cristalina, ácido silício anidro leve e estearato de magnésio.

Em qualquer forma de realização da invenção podem estar presente um ou mais dos tensoactivos ou emulsionantes não iónicos, diluentes solúveis em água e excipientes e/ou adjuvantes. 9

Segundo objectivo da invenção (formulação pronta para utilização/ingestão)

Um segundo objectivo da invenção é dirigido a formulações orais sólidas prontas para utilização/ingestão, e. g. formulações em cápsulas e comprimidos preparadas a partir das composições farmacêuticas aqui mencionadas anteriormente. As formulações em cápsulas podem ser obtidas simplesmente por enchimento das formulações farmacêuticas em pó ou em granulado aqui referidas anteriormente em cápsulas convencionais, por exemplo cápsulas de gelatina duras ou moles. As formulações em comprimidos também podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo por compressão directa das composições farmacêuticas em pó ou em granulado aqui referidas anteriormente.

Os comprimidos assim obtidos podem ser adicionalmente processados utilizando técnicas convencionais, por exemplo podem ser revestidos utilizando revestimentos adequados conhecidos na técnica que não afectem negativamente as propriedades de dissolução da formulação final. Por exemplo os comprimidos podem ser proporcionados com um revestimento de selagem para protecção contra a humidade por fusão de um polietilenoglicol de alto peso molecular ou qualquer polietilenoglicol que seja sólido à temperatura ambiente (25 °C) no núcleo dos comprimidos. Apesar de o polimero ser solúvel em água, a sua velocidade de dissolução é suficientemente lenta para conferir aos núcleos dos comprimidos protecção contra a humidade. Também podem ser utilizados outros polímeros que oferecem solubilidade em água semelhante e um grau similar de protecção contra a humidade.

Adicionalmente, agentes tais como cera de abelhas, goma-laca, acetoftalato de celulose, ftalato de poli(acetato de 10 vinilo), zeína, polímeros formadores de películas tais como hidroxipropilcelulose, etilcelulose e metacrilatos poliméricos podem ser dissolvidos num solvente adequado e aplicados nos comprimidos, desde que o revestimento não tenha um efeito substancial na desintegração/dissolução da forma de dosagem e que a forma de dosagem revestida seja fisiologicamente estável.

Depois de selada a forma de dosagem, pode ser aplicado um revestimento de açúcar na forma de dosagem farmacêutica selada. 0 revestimento de açúcar pode incluir sacarose, dextrose, sorbitol e semelhantes ou suas misturas. Se desejado, podem ser adicionados corantes e opacificantes à solução de açúcar. A composição tanto das formulações em cápsulas como com comprimidos (núcleos) é de um modo preferido a mesma que a aqui mencionada anteriormente em relação às formulações farmacêuticas. Em alternativa, quantidades adicionais dos excipientes e/ou adjuvantes opcionais aqui referidos anteriormente podem ser adicionadas antes do enchimento das formulações farmacêuticas em pó ou em granulado em cápsulas ou da compressão para formar comprimidos, e. g. de forma a ajustar a concentração do composto activo para um determinado valor (por exemplo por adição de mais enchimento), para melhorar a fluidez de formulações em pó, para melhorar a compressibilidade (por exemplo por adição de mais lubrificante ou aglutinante) ou outras optimizações de processo rotineiras conhecidas pelos especialistas.

As formulações orais sólidas de acordo com a presente invenção geralmente contêm de 10 a 60 mg, de um modo preferido 20 a 80 mg, de telmisartan. As formas presentemente preferidas compreendem 20, 40 ou 80 mg de telmisartan, respectivamente. 11

Por exemplo, a composição total das formulações de cápsulas ou comprimidos de acordo com a invenção pode variar dentro das seguintes gamas, com a condição de que seja cumprida a composição proporcional apresentada acima em relação às composições farmacêuticas básicas: 10 a 160 mg de telmisartan; 10 a 160 mg de meglumina ou arginina, ou 2 a 33 mg de NaOH, ou 3 a 46 mg de KOH, ou 4 a 80 mg de NaHCC>3, KHCO3, Na2CC>3, K2CO3, Na2HP04 ou K2HPO4; 2 a 40 mg de tensoactivos ou emulsionantes não iónicos; 20 a 200 mg de diluentes solúveis em água; e 0 a 80 mg de excipientes e/ou adjuvantes adicionais; de um modo preferido 20 a 80 mg de telmisartan; 20 a 80 mg de meglumina, ou 4 a 16 mg de NaOH, ou 6 a 23 mg de KOH ; 4 a 20 mg de tensoactivos ou emulsionantes não iónicos seleccionados de poloxâmeros, polietilenoglicóis, óleo de ricino polietoxilado e hidrogenado, sendo especialmente preferidos os poloxâmeros; 12 40 a 100 mg de diluentes solúveis em água seleccionados de glucose, sacarose, eritritol, sorbitol, manitol e xilitol; e 0,2 a 40 mg de excipientes e/ou adjuvantes adicionais seleccionados de celulose cristalina, ácido silicico anidro leve, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, amido de milho, polivinilpirrolidona, copolimero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, silica coloidal, talco, povidona e agentes corantes; muito preferido 35 a 45 mg de telmisartan; 35 a 45 mg de meglumina; 6 a 10 mg de tensoactivos ou emulsionantes não iónicos seleccionados de poloxâmeros, sendo especialmente preferido o poloxâmero 188; 70 a 90 mg de diluentes solúveis em água seleccionados de manitol, eritritol, sorbitol e sacarose; e 0,2 a 20 mg de excipientes e/ou adjuvantes adicionais seleccionados de celulose cristalina, ácido silício anidro leve e estearato de magnésio.

Deve entender-se que para as formulações de cápsulas pode ser vantajoso adicionar um agente de controlo da fluidez tal 13 como sílica coloidal, ácido silícico anidro leve ou celulose cristalina antes do enchimento da cápsula numa máquina de enchimento de cápsulas com a composição farmacêutica em pó de modo a melhorar as propriedades de fluidez da composição.

Consequentemente, nas formulações em cápsulas o teor dos excipientes e/ou adjuvantes adicionais estará de um modo preferido na gama superior, e. g. na gama de 10 a 20% em peso da formulação total. Em contraste, os agentes de controlo da fluidez de um modo preferido não são adicionados para a produção de formulações para comprimidos de acordo com a presente invenção uma vez que estes agentes, em combinação com as forças de compressão elevadas utilizadas na produção de comprimidos, deterioram a dissolução ou desintegração dos comprimidos. Assim, em formulações para comprimidos o teor dos excipientes e/ou adjuvantes adicionais vai estar de um modo preferido na gama inferior, e. g. na gama de 0,1 a 5% em peso, de um modo preferido 0,3 a 2% em peso, da formulação final uma vez que só devem estar presentes baixas quantidades de lubrificantes.

As formulações para comprimidos de acordo com a presente invenção também podem ser utilizadas para a preparação de produtos em combinações de doses fixas, por exemplo conjuntamente com um diurético como o segundo componente activo. Os diuréticos adequados são tiazida e diuréticos análogos da tiazida como hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida ou clorotalidona, e qualquer outro diurético adequado no tratamento da hipertensão, como, e. g., furosemida e piretanida, e as suas combinações com amilorido e triamterene. A HCTZ é incompatível com agentes básicos que sejam um componente das formulações em comprimidos de telmisartan de acordo com a invenção. Este problema pode ser resolvido por meio de um comprimido farmacêutico em bicamada compreendendo uma primeira camada de comprimido de telmisartan preparada a partir da composição 14 farmacêutica aqui referida anteriormente no âmbito do primeiro aspecto da invenção, e uma segunda camada de comprimido contendo um diurético numa matriz de desintegração para comprimido. A composição da segunda camada do comprimido geralmente inclui 1,5 a 35% em peso, de um modo preferido 2 a 15% em peso, do ingrediente activo; 25 a 75% em peso, de um modo preferido 35 a 65% em peso, de carga; 10 a 40% em peso, de um modo preferido 15 a 35% em peso, de aglutinante seco; 0,5 a 5% em peso, de um modo preferido 1 a 4% em peso, de aglutinante de granulação por via húmida; e 1 a 10% em peso, de um modo preferido 2 a 8% em peso, de desintegrante. Os outros excipientes e adjuvantes são geralmente utilizados na mesma quantidade que na composição da primeira camada do comprimido. A carga pode ser seleccionada de lactose anidra, lactose seca por pulverização e mono-hidrato de lactose.

Os comprimidos da presente invenção tendem a ser muito pouco higroscópicos e podem ser embalados utilizando blisters de PVC, blisters de PVDC ou material de embalagem à prova de humidade tal como embalagens blister de folha de aluminio, tubos de polipropileno, frascos de vidro e frascos de HDPE.

Terceiro objectivo da invenção (processo para a preparação de composições farmacêuticas e formulações finais) O terceiro objectivo da invenção é dirigido a métodos para a produção das composições farmacêuticas sólidas aqui referidas anteriormente. As composições compreendendo telmisartan de acordo com a invenção podem ser preparadas por qualquer método adequado conhecido pelos especialistas na técnica, por exemplo, por liofilização de soluções aquosas, revestimento de partículas 15 de veículo num leito fluidizado, e por deposição com solvente em micropastilhas de açúcar ou outros veículos. De um modo preferido, contudo, as composições farmacêuticas são preparadas utilizando um processo de granulação, e. g. o processo de granulação em leito fluidizado (A), ou, em alternativa, o processo de secagem por pulverização (B) aqui descrito especificamente adiante. É preferido o processo de granulação em leito fluidizado (A) menos complicado e mais barato.

Uma vez que durante o processamento subsequente o telmisartan é normalmente dissolvido e transformado numa forma substancialmente amorfa, a sua morfologia dos cristais e tamanho de partículas iniciais são de pouca importância para as propriedades físicas e biofarmacêuticas da composição farmacêutica obtida.

Numa primeira forma de realização pode ser utilizado um processo de granulação em leito fluidizado (A) para preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, caracterizado pelos seguintes passos: (i) preparação de um líquido de granulação como uma solução aquosa por dissolução de 3 a 50% em peso de telmisartan conjuntamente com os seguintes componentes em água ou numa solução de mistura de etanol e água: (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico numa quantidade de cerca de 1 a 20% em peso, 16 (ii) colocação de 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água ngranuladosr de leito fluidizado, opcionalmente conjuntamente com 10 a 20% em peso de um aglutinante seco, incluindo um passo de pré-mistura, (iii) realização da granulação em leito fluidizado utilizando o liquido de granulação para pulverização nos componentes colocados no granulador, (iv) depois de completada a secagem do granulado e, opcionalmente, peneiração do granulado obtido, (v) mistura opcional do granulado com excipientes e/ou adjuvantes adicionais de forma a preparar a composição final, e (vi) trituração opcional do granulado assim obtido de forma a produzir uma composição em pó com uma distribuição definida do tamanho das partículas; em que todas as percentagens indicadas são relativas à composição final a ser preparada.

As formas de realização preferidas do processo em relação a componentes específicos e proporções das quantidades correspondem integralmente às aqui descritas anteriormente em relação ao primeiro aspecto da invenção.

No passo de pré-mistura do passo (ii) pode utilizar-se uma temperatura do ar à entrada de cerca de 60 a 120 °C. No passo de granulação (iii) pode utilizar-se uma temperatura à entrada de cerca de 80 a 100 °C. A taxa de pulverização depende muito do tipo de granulador utilizado bem como do tamanho do lote e pode 17 ser ajustada com a prática pelo especialista. Apenas a título de exemplo, uma taxa de pulverização de 400 a 1000 mL/min pode ser adequada para um lote de 200 kg de granulado. Também podem ser utilizadas taxas de pulverização inferiores ou superiores.

No passo de secagem do passo (iv) pode utilizar-se uma temperatura de entrada de cerca de 60 a 120 °C, e uma duração de secagem de cerca de 1 a 30 minutos. No passo de peneiração pode ser adequado um peneiro com um tamanho de malha de 0,5 a 3 mm. O passo de trituração (vi) opcional pode ser realizado de forma convencional por um especialista.

Numa segunda forma de realização pode utilizar-se um processo de secagem por pulverização (B) para a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, caracterizado pelos passos seguintes: (i) preparação de uma solução aquosa de pulverização por dissolução de 3 a 50% em peso de telmisartan conjuntamente com os seguintes componentes em água ou numa solução de mistura de etanol e água: (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico numa quantidade desde cerca de 1 a 20% em peso, (ii) secagem por pulverização da referida solução aquosa de pulverização para se obter granulados seco por pulverização; 18 (iii) mistura do referido granulado seco por pulverização com 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água para obtenção de uma pré-mistura; (iv) opcionalmente, mistura da referida pré-mistura com um lubrificante; (v) opcionalmente, adição de excipientes e/ou adjuvantes adicionais em qualquer dos passos (i) a (iv), em que todas as quantidades percentuais indicadas são relativas à composição final a ser preparada.

Se for necessário ajustar uma distribuição de tamanhos de partículas especifica numa composição em pó assim obtida, pode aplicar-se um passo de moagem convencional, de um modo preferido antes da opção adicional de um lubrificante de acordo com o passo (iv). Além disso, uma composição em pó pode ser convertida numa composição de granulado por aplicação de técnicas de granulação convencionais.

Numa forma de realização preferida do processo (B), é preparada uma solução aquosa de telmisartan por dissolução do ingrediente activo em água ou numa solução de mistura de etanol e água com a ajuda de um ou mais agentes básicos como hidróxido de sódio ou meglumina. Opcionalmente, pode adicionar-se um retardador da recristalização. O teor de matéria seca da solução 19 aquosa de partida é geralmente 10 a 40% em peso, de um modo preferido 20 a 30% em peso. A solução aquosa é então seca por pulverização à temperatura ambiente ou de um modo preferido a temperaturas superiores, por exemplo, entre 50 e 100 °C num secador por pulverização em co-corrente ou em contracorrente a uma pressão de pulverização de, por exemplo, 1 a 4 bar. De modo geral, as condições de secagem por pulverização são de um modo preferido escolhidas de tal modo que seja obtido granulados seco por pulverização com uma humidade residual de â 5% em peso, de um modo preferido â 3,5% em peso, no ciclone de separação. Para esse fim, a temperatura do ar à saída do secador por pulverização é de um modo preferido mantida a um valor entre cerca de 80 e 90 °C enquanto os outros parâmetros do processo tais como a pressão de pulverização, taxa de pulverização, temperatura do ar à entrada, etc., são ajustados em conformidade. 0 granulado seco por pulverização obtido é de um modo preferido um pó fino com a seguinte distribuição de tamanhos das partículas: dio: - 20 pm, de um modo preferido â 10 pm d5o: ^ 80 pm, de um modo preferido 20 a 55 pm d90: ^ 350 pm, de um modo preferido 50 a 150 10 pm

Após a secagem por pulverização, o ingrediente activo (telmisartan) bem como os excipientes contidos no granulado seco por pulverização estão num estado substancialmente amorfo não sendo detectável cristalinidade. De um ponto de vista físico, o granulado seco por pulverização é uma solução solidificada ou 20 vidro com uma temperatura de transição vítrea Tg de um modo preferido > 50 °C, de um modo mais preferido > 80 °C. O lubrificante é geralmente adicionado à pré-mistura numa quantidade de 0,1 a 5% em peso, de um modo preferido 0,3 a 2% em peso, com base no peso da composição final. A mistura é realizada em duas etapas, i. e. num primeiro passo de mistura o granulado seco por pulverização e o diluente são misturados intimamente utilizando, e. g., um misturador de alto cisalhamento ou um misturador de queda livre, e num segundo passo de mistura o lubrificante é misturado com a pré-mistura, de um modo preferido também em condições de alto cisalhamento. O método da invenção não está contudo limitado a estes processos de mistura e, geralmente, podem ser utilizados processos de mistura alternativos em quaisquer dos passos do processo compreendendo um processo de mistura, tal como, e. g., mistura em recipiente com peneiração intermédia.

Lotes de granulados com diferente composição obtidos pelo processo (A) ou (B) podem ser misturados de forma a ajustar uma composição alvo e podem adicionalmente ser combinados com excipientes e/ou adjuvantes adicionais tais como lubrificantes, se necessário para ajustar uma composição final para processamento subsequente na formulação final pronta para utilização/ingestão, por exemplo para enchimento em cápsulas utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas adequada ou para compressão directa de comprimidos utilizando uma prensa rotativa para comprimidos adequada.

Para compressão directa, a composição final pode ser preparada por mistura a seco dos componentes constituintes, e. g. por meio de um misturador de alta intensidade ou um 21 misturador de queda livre. Alternativamente, a composição final pode ser preparada utilizando uma técnica de granulação por via húmida em que uma solução aquosa de um aglutinante de granulação por via húmida é adicionado a uma pré-mistura e subsequentemente o granulado húmido obtido é seco, e. g. num secador de leito fluidizado ou câmara de secagem. A mistura seca é peneirada e depois é misturada com um lubrificante, e. g. utilizando um misturador com tambor rotativo ou um misturador de queda livre, após o que a composição está pronta para compressão.

Um comprimido em bicamada referido no âmbito do segundo aspecto da invenção pode ser preparado pelo processo seguinte: (i) proporcionar uma composição de primeira camada de comprimido compreendendo telmisartan por utilização do processo de granulação em leito fluidizado (A) ou pelo processo de secagem por pulverização (B) aqui descritos anteriormente, (ii) proporcionar uma composição de segunda camada de comprimido por a) mistura e/ou granulação de um diurético com os constituintes de uma matriz de desintegração de comprimidos e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes adicionais; b) misturas intima de um lubrificante para obter uma mistura final para a segunda camada do comprimido; (iii) introduzir a composição de primeira ou de segunda camada de comprimido numa prensa para comprimidos; 22 (iv) comprimir a referida composição de camada de comprimido para formar uma camada de comprimido; (v) introduzir a outra composição de camada de comprimido na prensa para comprimidos; e (vi) comprimir ambas as composições de camada de comprimido para formar um comprimido em bicamada.

Para preparação do comprimido em bicamada de acordo com a presente invenção, as composições de primeira e segunda camada de comprimido podem ser comprimidas do modo habitual numa prensa para comprimidos em bicamada, e. g. uma prensa rotativa de alta velocidade em modo de formação de comprimidos em bicamada. Contudo, deve tomar-se cuidado para não utilizar uma força de compressão excessiva para a primeira camada de comprimido. De um modo preferido, a proporção da força de compressão aplicada durante a compressão da primeira camada de comprimido para a força de compressão aplicada durante a compressão da primeira e segunda camadas de comprimido está na gama desde 1:10 a 1:2. Por exemplo, a primeira camada de comprimido pode ser comprimida a uma força moderada de 4 a 8 kN, enquanto que a compressão principal da primeira mais a segunda camada é efectuada a uma força de 10 a 20 kN.

Durante a compressão do comprimido em bicamada obtém-se uma formação de ligações adequada entre as duas camadas devido às forças de atracção de distância (forças intermoleculares) e conexão mecânica entre as partículas.

De forma a evitar qualquer contaminação cruzada entre a primeira e a segunda camadas do comprimido (que poderia levar à decomposição de HTCZ), quaisquer resíduos de granulado têm de 23 ser cuidadosamente removidos durante a formação dos comprimidos por sucção intensa da mesa de moldes dentro da câmara de formação de comprimidos.

Estudo da libertação do ingrediente activo

As formulações orais sólidas da presente invenção libertam o ingrediente activo telmisartan rapidamente e com dependência mínima do pH. Normalmente, pelo menos 70% e tipicamente pelo menos 80% da carga de fármaco estão dissolvidos após 30 min e a libertação da fracção principal ocorre dentro de menos de 20 min. A Tabela 1 mostra uma formulação de cápsulas típica contendo uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, designada formulação A, contendo como o tensoactivo ou emulsionante não iónico 8 mg de Poloxâmero 188 (polioxietileno[160]-polioxipropileno[30]glicol) e uma formulação de referência correspondente, designada formulação B, contendo em vez do componente poloxâmero adicional 8 mg de D-manitol. A dissolução destas formulações em cápsula foi avaliada em soluções aquosas de pH 1,2 e 4,0 de acordo com o método das pás da JP, 100 rpm, 900 mL, 37 °C, meio de dissolução: pH 1,2 Io fluido da JP, pH 4,0 tampão de ácido acético; detecção: UV/296 nm. Os resultados obtidos podem ser observados na Figura 1 e 2 que mostram a libertação do ingrediente activo telmisartan expressa como "% de dissolução". A libertação de telmisartan foi essencialmente mais rápida na presença de Poloxâmero 188. 24

Tabela 1: composição das formulações de cápsulas testadas

Formulação A B Telmisartan 40 mg 40 mg Meglumina 40 mg 40 mg Poloxâmero 188 8 mg§ 0 mg D-Manitol 81 mg 89 mg Celulose cristalina (Avicel PH101) 30 mg 30 mg Estearato de magnésio 1 mg 1 mg Total 200 mg/cápsula 200 mg/cápsula

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra o perfil de libertação do ingrediente activo telmisartan de formulação de cápsulas A de acordo com a invenção em comparação com uma formulação de cápsulas B correspondente sem o componente Poloxâmero 188 numa solução aquosa de teste (Io fluido da JP) a pH 1,2. A Figura 2 mostra o perfil de libertação de telmisartan da formulação A em comparação com a formulação B em tampão de ácido acético aquoso a pH 4,0.

Para ilustrar adicionalmente a presente invenção, são apresentados os seguintes exemplos não limitativos: A tabela seguinte mostra composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção. As formulações C, D, E, F e G são formulações em granulado que podem ser utilizadas como enchimento de cápsulas, as formulações D, E, F e G também podem ser submetidas a compressão para formar comprimidos. Todas as formulações contêm 40 mg de telmisartan, enquanto que 25 formulações alternativas para cápsulas e comprimidos contendo 20 ou 80 mg de telmisartan são formulações homólogas.

Tabela 2:

Formulação C D E F 6 Telmisartan 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg Meglumina 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg Poloxâmero 188 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg D-manitol 81,5 mg 80,6 mg - 70,6 mg - Eritritol - - 80,5 mg - - Sorbitol - - - 10,0 mg - Sacarose - - - - 80,6 mg Celulose cristalina 30,0 mg Ácido silícico anidro leve 0,1 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 1,4 mg 1,4 mg 1,4 mg 1, 4 mg Total 200,0 mg 170,0 mg 170,0 mg 170,0 mg 170,0 mg

Fabrico: 1. Líquido de granulação ou solução de pulverização 90 kg de água purificada são medidos e colocados num recipiente de aço inox adequado a uma temperatura entre 20-40 °C. Em sequência, dissolve-se 8 kg de Poloxâmero 188 (polioxietileno[160]polioxipropileno[30]glicol), 40 mg de meglumina e 40 kg de telmisartan (mistura de polimorfo A e B) na 26 água purificada com agitação intensa até se obter uma solução virtualmente transparente. 0 volume total é de cerca de 160 L. 2. Granulação

Alternativa (a) para produção da Formulação C: 81,5 kg de D-manitol e 30 kg de celulose cristalina (e. g. Avicel PH101 ou 302) são colocados ngranuladosr de leito fluidizado, sumariamente pré-misturados e pulverizados com 178 kg de liquido de granulação (contendo 88 kg de massa seca). Em seguida pulveriza-se com 2 L de água purificada, a que se segue um passo de secagem e um passo de peneiração.

Alternativa (b) para produção da Formulação D: 80,6 kg de D-manitol são colocados ngranuladosr de leito fluidizado e pulverizados com 178 kg de liquido de granulação (contendo 88 kg de massa seca) . A massa de granulação é então pulverizada com 2 L de água purificada, a que se segue um passo de secagem e um passo de peneiração.

Alternativa (c) para produção da Formulação E: 80,5 kg de eritritol e 0,1 kg de ácido silicico anidro leve são colocados ngranuladosr de leito fluidizado e pulverizados com 178 kg de liquido de granulação (contendo 88 kg de massa seca). Em seguida pulveriza-se com 2 L de água purificada, a que se segue um passo de secagem e um passo de peneiração. 27

Alternativa (d) para a produção de Formulação F: 70,6 kg de eritritol e 10 kg de sorbitol são colocados ngranuladosr de leito fluidizado e pulverizados com 178 kg de líquido de granulação (contendo 88 kg de massa seca). Em seguida pulveriza-se com 2 L de água purificada, a que se segue um passo de secagem e um passo de peneiração.

Alternativa (e) para a produção de Formulação G: 80,6 kg de sacarose são colocados ngranuladosr de leito fluidizado e pulverizados com 178 kg de líquido de granulação (contendo 88 kg de massa seca). Em seguida pulveriza-se com 2 L de água purificada, a que se segue um passo de secagem e um passo de peneiração.

Dados do processo para a pré-mistura:

Temperatura do ar à entrada: 80-100 °C

Final da pré-mistura: temperatura interna de cerca de 55 °C

Dados do processo para a granulação:

Temperatura do ar à entrada: 80-100 °C Taxa de pulverização: 500-900 mL/min

Dados do processo para o passo de secagem:

Temperatura do ar à entrada: 80-100 °C

Final de secagem: Temperatura interna superior a 70 °C

Duração da secagem: cerca de 5 minutos

Dados do processo para o passo de peneiração: 28

Os granulados são peneirados, por exemplo utilizando um oscilador ou uma máquina de calibração comil, com um tamanho de malha de 1,5 mm. 3. Mistura final para preparação de formulação para cápsulas:

Dois lotes de 199,5 kg de granulados calibrados produzidos de acordo com a alternativa de granulação (a) são misturados utilizando um misturador adequado com uma rotação de 10 rpm durante 10 a 20 min, resultando num lote misto de 399 kg que é finalmente misturado com 1 kg de estearato de magnésio, utilizando um misturador adequado com uma rotação de 10 rpm durante cerca de 15 min produzindo assim a mistura final. 4. Mistura final para preparação de formulação para comprimidos:

Dois lotes de 199,5 kg de granulados calibrados produzidos de acordo com a alternativa de granulação (b), (c), (d) ou (e) são misturados utilizando um misturador adequado com uma rotação de 10 rpm durante 10 a 20 min, resultando num lote misto de 399 kg que é finalmente misturado com 1 kg de estearato de magnésio, utilizando um misturador adequado com uma rotação de 10 rpm durante cerca de 15 min produzindo assim a mistura final. 29 5. Enchimento de cápsulas A mistura final para formulação de cápsulas é cheia em cápsulas utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas adequada (100, 200 ou 400 mg por cápsula). 6. Compressão em comprimidos

Utilizando uma prensa rotativa para comprimidos adequada a mistura final para compressão em comprimidos é submetida a compressão em comprimidos. O peso alvo é 85, 170 ou 340 mg.

Parâmetros do processo para produção de comprimidos:

Prensa para comprimidos Fette 3090 Velocidade de produção de comprimidos 100000 (80000-120000) comprimidos/hora Velocidade das lâminas do agitador cerca de 30 rpm Força de compressão 7 (5-10) kN A dureza dos comprimidos pode ser ajustada por variação da força de compressão principal. 8. Produção de uma formulação seca por pulverização A solução para pulverização descrita acima é pulverizada num secador por pulverização adequado, e. g. um Niro P 6.3 equipado com bicos de atomização Schlick de 1,0 mm de diâmetro, com uma serpentina de aquecimento com circulação ligada a 30 montante do secador, e seca para dar granulados fino branco a branco sujo. 0 modo de pulverização é contracorrente a uma pressão de pulverização de cerca de 3 bar, uma temperatura do ar à entrada de cerca de 125 °C e uma taxa de pulverização de cerca de 11 kg/h, resultando assim numa temperatura do ar à saida de cerca de 85 °C. A temperatura do banho de água da serpentina de aquecimento com circulação é regulada para uma temperatura de cerca de 80 °C. 88 kg dos granulados secos por pulverização são misturados com 80,6 kg de D-manitol em pó utilizando um misturador adequado com uma rotação de 10 rpm durante cerca de 15 min e finalmente misturados com 1,4 kg de estearato de magnésio produzindo assim a mistura final pronta para enchimento em cápsulas ou para compressão para formar comprimidos.

Lisboa, 14 de Novembro de 2007 31

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo 3 a 50% em peso de telmisartan disperso numa matriz de dissolução compreendendo (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante numa quantidade de 1 a 20% em peso da composição final, (c) 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água, e (d) opcionalmente 0 a 20% em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, a soma de todos os componentes perfaz 100%.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o agente básico é um hidróxido de metal, tal como NaOH ou KOH; ou é seleccionado de NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2CO3, Na2HPC>4, K2HPO4, de aminoácidos básicos tais como arginina; e de meglumina (N-metil-D-glucamina).
3. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que os tensoactivos e emulsionantes são seleccionados de poloxâmeros ou pluronics, polietilenoglicóis, monoestearato de polietilenoglicol, polissorbatos, lauril sulfato de sódio, óleo de rícino polietoxilado e hidrogenado. 1
4. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que os tensoactivos e emulsionantes são seleccionados de poloxâmeros com um peso molecular médio de 2000 a 12000.
5. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que o poloxâmero é seleccionado de poloxâmero 182LF, poloxâmero 331 e poloxâmero 188.
6 . Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que os diluentes solúveis em água são seleccionados de hidratos de carbono tais como monossacáridos como glucose; oligossacáridos como sacarose; e álcoois de açúcares como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol e xilitol.
7. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que os outros excipientes e/ou adjuvantes são seleccionados de aglutinantes, veículos, lubrificantes, agentes de controlo da fluidez, retardadores da cristalização, solubilizantes e agentes corantes.
8. Formulação farmacêutica oral sólida pronta para utilização/ingestão produzida a partir de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7.
9. Formulação da reivindicação 8 na forma de uma cápsula ou de um comprimido.
10. Formulação da reivindicação 8 ou 9 compreendendo uma unidade de dosagem de 10 a 160 mg de telmisartan.
11. Comprimido farmacêutico em bicamada compreendendo uma primeira camada de comprimido contendo telmisartan 2 preparada a partir de uma composição farmacêutica de qualquer das reivindicações 1 a 7 e uma segunda camada de comprimido contendo um diurético e uma matriz de desintegração de comprimido.
12. Processo para a preparação da composição farmacêutica da reivindicação 1 utilizando um processo de granulação em leito fluidizado (A), caracterizado pelos seguintes passos: (i) preparação de um liquido de granulação como uma solução aquosa por dissolução de 3 a 50% em peso de telmisartan conjuntamente com os seguintes componentes em água ou numa solução de mistura de etanol e água: (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico numa quantidade de 1 a 20% em peso, (ii) colocação de 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água ngranuladosr de leito fluidizado, opcionalmente conjuntamente com 10 a 20% em peso de um aglutinante seco, incluindo um passo de pré-mistura, (iii) realização da granulação em leito fluidizado utilizando o liquido de granulação para pulverização nos componentes colocados no granulador, (iv) depois de completada a secagem do granulado e, opcionalmente, peneiração do granulado obtido, 3 (v) mistura opcional do granulado com excipientes e/ou adjuvantes adicionais de forma a preparar a composição final, e (vi) trituração opcional do granulado assim obtido de forma a produzir uma composição em pó com uma distribuição definida do tamanho das partículas; em que todas as percentagens indicadas são relativas à composição final a ser preparada.
13. Processo para a preparação da composição farmacêutica da reivindicação 1 utilizando um processo de secagem por pulverização (B), caracterizado pelos passos seguintes: (i) preparação de uma solução aquosa de pulverização por dissolução de 3 a 50% em peso de telmisartan conjuntamente com os seguintes componentes em água ou numa solução de mistura de etanol e água: (a) um agente básico numa proporção molar de agente básico:telmisartan = 1:1 a 10:1, (b) um tensoactivo ou emulsionante não iónico numa quantidade de 1 a 20% em peso, (ii) secagem por pulverização da referida solução aquosa de pulverização para se obter um granulado seco por pulverização; 4 (iii) mistura do referido granulado seco por pulverização com 25 a 70% em peso de um diluente solúvel em água para obtenção de uma pré-mistura; (iv) opcionalmente, mistura da referida pré-mistura com um lubrificante; (v) opcionalmente, adição de excipientes e/ou adjuvantes adicionais em qualquer dos passos (i) a (iv), em que todas as quantidades percentuais indicadas são relativas à composição final a ser preparada.
14. Processo para a preparação do comprimido em bicamada da reivindicação 11 utilizando os passos seguintes: (i) proporcionar uma composição de primeira camada de comprimido compreendendo telmisartan por utilização do processo da reivindicação 12 ou 13, (ii) proporcionar uma composição de segunda camada de comprimido por a) mistura e/ou granulação de um diurético com os constituintes de uma matriz de dissolução de comprimidos e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes adicionais; b) mistura intima de um lubrificante para obter uma mistura final para a segunda camada do comprimido; 5 (iii) introduzir a composição de primeira ou de segunda camada de comprimido numa prensa para comprimidos; (iv) comprimir a referida composição de camada de comprimido para formar uma camada de comprimido; (v) introduzir a outra composição de camada de comprimido na prensa para comprimidos; e (vi) comprimir ambas as composições de camada de comprimido para formar um comprimido em bicamada. Lisboa, 14 de Novembro de 2007 6