CN104688696B - 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有坎地沙坦酯的药物组合物，所述的药物组合物含有坎地沙坦酯、崩解剂、润滑剂、无水乳糖和磷酸铝。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有坎地沙坦酯的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
坎地沙坦是一种新型的血管紧张素 II 受体拮抗剂，该药物选择性地阻断 AngII在循环和组织中的作用，降压效果显著。坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。
坎地沙坦酯为白色或类白色结晶性粉末；在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。坎地沙坦酯对热、水分敏感，在口服制剂制备中微量的水也可能导致坎地沙坦酯分解。武田药品工业株式会社通过加入低熔点油性化合物（ZL93100008.4）与坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙坦酯形成可压的疏水层，避免其在制粒和压片过程中因高压摩擦等所产生热量及辅料中的微量水造成的坎地沙坦酯分解。
发明内容
本发明的目的提供了一种新的含有坎地沙坦酯的药物组合物，该组合物制成普通片剂。
本发明的目的提供了一种新的含有坎地沙坦酯的药物组合物，该含有坎地沙坦酯的药物组合物的稳定性好，溶出完全。
本发明的另一个目的在于提供一种含有坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有坎地沙坦酯的药物组合物，含有：坎地沙坦酯、崩解剂、润滑剂、无水乳糖和磷酸铝。
所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物为片剂。
所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物，各组分的重量比为：
坎地沙坦酯 10~40重量份
崩解剂 4~20重量份
润滑剂 1~5重量份
无水乳糖 35~85重量份
磷酸铝 12~15重量份。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将10~40重量份的坎地沙坦酯、35~85重量份的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80 ~100目筛，备用 ；
(3) 将12~15重量份磷酸铝、4~20重量份崩解剂、1~5重量份润滑剂分别过80 ~100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的12~15重量份磷酸铝、崩解剂、润滑剂，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80~100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片得坎地沙坦酯片。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
溶出度 取坎地沙坦酯片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以0.35%聚山梨酯20磷酸盐缓冲液（pH6.5）（取磷酸二氢钾0.68g、聚山梨酯20 0.35g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液15.2ml，加水至100ml）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液作为供试品溶液；另取坎地沙坦酯对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。
有关物质 取坎地沙坦酯片细粉适量（约相当于坎地沙坦酯8mg），置20ml量瓶中，加乙腈-水（3:2）适量，超声处理10分钟，使坎地沙坦酯溶解，放冷，用乙腈-水（3:2）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（3:2）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取坎地沙坦酯***适用性对照品5mg（含有杂质A、B和F），置10ml量瓶中，加乙腈-水（3:2）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为***适用性试验溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters Nove-Pak 3.9mm×150mm,4µm）；以乙腈-水-冰醋酸（57:43:1）为流动相A，以乙腈-水-冰醋酸（90:10:1）为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为254nm。取***适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，出峰顺序为杂质A、杂质B、坎地沙坦酯、杂质F（相对保留时间分别为0.4、0.5、1.0、2.0），坎地沙坦酯保留时间约为11分钟；理论板数按坎地沙坦酯峰计算不低于3000，杂质A与B的分离度应不小于4；精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
杂质A：
中文名：乙基2-乙氧基-1-[[2'-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯
杂质B：
中文名：（1RS）-1-[[（环己氧基）羰基]氧]乙基-2-氧代-3-[[2'-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-甲酸叔丁酯。
杂质F：
中文名：（1RS）-1-[[（环己氧基）羰基]氧]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-（2-乙基-2H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯
含量测定 照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与***适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸（57:43:1）为流动相；检测波长为254nm；取***适用性试验溶液（取苊0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，用乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀；另取坎地沙坦酯对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取苊溶液5ml、坎地沙坦酯溶液20ml同置100ml量瓶中，用乙腈-水（3:2）稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于坎地沙坦酯4mg），置100ml量瓶中，加乙腈-水（3:2）适量，超声处理10分钟，使坎地沙坦酯溶解，放冷，用乙腈-水（3:2）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取坎地沙坦酯对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用乙腈-水（3:2）稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1：粘合剂筛选
分别取坎地沙坦酯30g（含量99.9%，总杂0.09%），无水乳糖70g，交联羧甲基纤维素钠8g、微粉硅胶3g、磷酸铝15g，按下述处方制备坎地沙坦酯片剂。
表1处方设计—粘合剂筛选
制备方法：
(1) 将30g的坎地沙坦酯、70g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将15g磷酸铝、8g交联羧甲基纤维素钠、3g微粉硅胶分别过80 ~100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的15g磷酸铝、8g交联羧甲基纤维素钠、3g微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
结果见表2。
表2溶出度试验结果
由上表可知，选用磷酸铝作为粘合剂时，不同时间的累积溶出度保持稳定，说明，且均在95%以上本发明所得的产品质量稳定，溶出效果好。
试验例2：影响因素试验
取实施例3、5、6、8产品进行影响因素试验，结果见表3。
表3影响因素试验数据
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性非常优秀。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、6、8产品进行加速试验，结果见表4。
表4 加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优秀。
制备例
实施例1
处方
坎地沙坦酯 10g
无水乳糖 50g
干淀粉 4g
微粉硅胶 1.8g
磷酸铝 13.6g。
制备方法
(1) 将10g的坎地沙坦酯、50g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将13.6g磷酸铝、4g干淀粉、1.8g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将步骤（3）过筛后的磷酸铝、干淀粉、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例2
处方
坎地沙坦酯 15g
无水乳糖 45g
羧甲基淀粉钠 8g
滑石粉 2.8g
磷酸铝 12.0g。
制备方法
(1) 将15g的坎地沙坦酯、45g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将12g磷酸铝、8g羧甲基淀粉钠、2.8g滑石粉分别过80目筛后，备用；
(4) 将步骤（3）过筛后的磷酸铝、羧甲基淀粉钠、滑石粉，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例3
处方
坎地沙坦酯 20g
无水乳糖 40g
低取代羟丙基纤维素 12g
微粉硅胶 2.5g
磷酸铝 12.8g。
制备方法
(1) 将20g的坎地沙坦酯、40g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将12.8g磷酸铝、12g低取代羟丙基纤维素、2.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；
(4) 将过筛后的磷酸铝、低取代羟丙基纤维素、微粉硅，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例4
处方
坎地沙坦酯 25g
无水乳糖 35g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
硬脂酸镁 2.5g
磷酸铝 14.3g。
制备方法
(1) 将25g的坎地沙坦酯、35g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将14.3g磷酸铝、15g交联聚乙烯吡咯烷酮、2.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的磷酸铝、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例5
处方
坎地沙坦酯 30g
无水乳糖 80g
交联羧甲基纤维素钠 16g
微粉硅胶 1.2g
硬脂酸镁 0.5g
磷酸铝 13.2g。
制备方法
(1) 将30g的坎地沙坦酯、80g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将13.2g磷酸铝、16g交联羧甲基纤维素钠、1.2g微粉硅胶、0.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；
(4) 将磷酸铝、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例6
处方
坎地沙坦酯 35g
无水乳糖 85g
干淀粉 6g
羧甲基淀粉钠 4g
滑石粉 0.8g
硬脂酸镁 0.5g
磷酸铝 15.0g。
制备方法
(1) 将35g的坎地沙坦酯、85g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将15g磷酸铝、6g干淀粉、4g羧甲基淀粉钠、0.8g滑石粉、0.5g硬脂酸镁分别过100目筛后，备用；
(4) 将磷酸铝、干淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例7
处方
坎地沙坦酯 40g
无水乳糖 60g
低取代羟丙基纤维素 7g
交联羧甲基纤维素钠 5g
微粉硅胶 4g
磷酸铝 14.2g。
制备方法
(1) 将40g的坎地沙坦酯、60g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将14.2g磷酸铝、7g低取代羟丙基纤维素、5g交联羧甲基纤维素钠、4g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的磷酸铝、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例8
处方
坎地沙坦酯 10g
无水乳糖 35g
羧甲基淀粉钠 5g
低取代羟丙基纤维素 9.2g
微粉硅胶 1.5g
磷酸铝 12.3g。
制备方法
(1) 将10g的坎地沙坦酯、35g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将12.3g磷酸铝、5g羧甲基淀粉钠、9.2g低取代羟丙基纤维素、1.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；
(4) 将磷酸铝、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过100 目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例9
处方
坎地沙坦酯 20g
无水乳糖 55g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
交联羧甲基纤维素钠 3g
滑石粉 3g
磷酸铝 13.2g。
制备方法
(1) 将20g的坎地沙坦酯、55g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用 ；
(3) 将13.2g磷酸铝、6g交联聚乙烯吡咯烷酮、3g交联羧甲基纤维素钠、3g滑石粉分别过80 ~100目筛后，备用；
(4) 将磷酸铝、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 80目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
实施例10
处方
坎地沙坦酯 40g
无水乳糖 70g
甘露醇 10g
羧甲基淀粉钠 9g
低取代羟丙基纤维素 10g
微粉硅胶 5g
磷酸铝 14.1g。
制备方法
(1) 将40g的坎地沙坦酯、70g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2) 将步骤（1）所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用 ；
(3) 将14.1g磷酸铝、10g甘露醇、9g羧甲基淀粉钠、10g低取代羟丙基纤维素、5g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；
(4) 将过筛后的磷酸铝、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤（2）所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤（4）的混合物进行低温慢速粉碎，过 100目筛 ；
(6)将步骤（5）所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
Claims (4)
1.一种含有坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于药物组合物各组分的重量比为：
2.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于片剂的制备方法为：
(1)将10～40重量份的坎地沙坦酯、35～85重量份的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；
(2)将步骤(1)所得坎地沙坦酯与无水乳糖混合物进行破碎，过80～100目筛，备用；
(3)将12～15重量份坎地沙坦酯、4～20重量份崩解剂、1～5重量份润滑剂分别过80～100目筛后，备用；
(4)将过筛后的坎地沙坦酯、崩解剂、润滑剂，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤(4)的混合物进行低温慢速粉碎，过80～100目筛；
(6)将步骤(5)所得的颗粒直接压片，得坎地沙坦酯片。
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