KR20070072588A - 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형 - Google Patents

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KR20070072588A
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Abstract

본 발명은 텔미사르탄 나트륨(하기 화학식 I)의 비정질형 및 이의 제법을 제공한다. 또한 본 발명은 다형의 텔미사르탄 나트륨 결정 0∼XIII 및 XV∼XX 및 이의 제법을 제공한다. 또한 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형 또는 이의 혼합물의 약학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 포유 동물의 치료 방법을 제공한다.

Description

텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형{AMORPHOUS AND POLYMORPHIC FORMS OF TELMISARTAN SODIUM}
출원 관련
본 출원은 미국 가출원 60/624,842호 (2004년 11월 3일 출원) 및 미국 가출원 60/652,246호 (2005년 2월 11일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이는 본 명세서에 참고 인용된다.
발명 분야
본 발명은 비정질 텔미사르탄 나트륨 및 그러한 텔미사르탄 나트륨의 비정질형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다형의 텔미사르탄 나트륨 결정 구조 및 다형의 텔미사르탄 나트륨 결정 구조를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 텔미사르탄 나트륨의 다형 결정 구조 및 비정질형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
텔미사르탄은 화합물 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤지미드-아졸-2-일)벤즈이미다졸-1-일메틸]바이페닐-2-카르복실산(CAS 등록 번호 144701-48-4)의 일반 화학명이다. 텔미사르탄의 실험식은 C33H30N4O2이고 이의 분자량은 514.63이다. 텔미 사르탄의 분자 구조는 화학식 I에 표시한다.
Figure 112007036025850-PCT00001
텔미사르탄은 비펩티드 앤지오텐신 II 수용체 (AT1형) 길항제이다. 미 식품의약국(FDA)은 이를 고혈압의 치료에 승인하고 있다. 텔미사르탄은 단독 사용 또는 다른 고혈압 치료제, 예컨대 하이드로클로로티아자이드와 병용될 수 있다. Boehringer Ingelheim에서는 경구 투여로 40 및 80 mg 정제를 이용할 수 있도록, Micardis® (텔미사르탄)라는 명칭으로 텔미사르탄을 시판하고 있다. 텔미사르탄에 대한 FDA 전자 조사 보고서(Orange Book)는 두 개의 특허, 즉 미국 특허 6,358,986호 ("'986 특허") 및 미국 특허 5,591,762호 ("'762 특허")를 열거하고 있다.
'986 특허에서는 또한 텔미사르탄 및 이의 생리적 허용 염이 심장 기능 저하, 허혈 말초 순환계 질환, 심근허혈 (협심증), 당뇨병성 신경병증, 녹내장, 소화기 질환, 방광 질환을 치료하는데 사용될 수 있고, 심근경색 후 심장 기능 저하의 진행을 방지하는데 사용될 수 있음을 개시하고 있다.
상기 텔미사르탄의 치료 적용예 이외에도, '762 특허에서는 당뇨병성 신경병증, 폐질환, 예컨대 폐부종 및 만성 기관지염의 치료를 포함하는 기타 치료 적용예 를 개시하고 있다. 이는 또한 텔미사르탄을 사용하여 혈관형성술 후의 동맥 재협착증, 혈관 수술 후의 혈관벽 비후화 및 당뇨병성 혈관병증을 방지하는 것을 개시하고 있다. '762 특허에서는 텔미사르탄을 사용하여 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨 증후군, 폭식증, 및 뇌에서의 아세틸콜린 및 도파민의 방출시 앤지오텐신의 효과로 인한 인지 기능 장애를 완화시키는 것을 추가로 개시하고 있다.
유럽 출원 EP 0502314호 및 이의 대응 미국 특허인 '762 특허는 1,7'-디메틸-2'-프로필-1H,3'H-[2,5']바이벤조이미다졸릴 (BIM)을 4'-[(브로모메틸)[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르로 알킬화시킨 후 가수분해하여 텔미사르탄을 제조하는 것을 개시하고 있다.
메탄설폰산 및 오산화인의 존재하에서 2-프로필-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산을 N-메틸-o-페닐렌-디아민 또는 이의 염, 바람직하게는 인산염의 형태와 혼합하여 문헌[J. Med. Chem. (1993), 36(25)], 4040-51, 국제 특허 출원 WO 0063158 및 미국 출원 2003/0139608호]에 개시되어 있는 바와 같이 BIM을 제조하였다.
텔미사르탄 알킬-에스테르는 텔미사르탄 다형태의 제조시 출발 재료로서 사용될 수 있다. 중국 출원 CN 1344712호에서는 이러한 목적으로 텔미사르탄 메틸-에스테르를 사용하였다.
다수의 약학적 고체는 상이한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 다형성은 종종 결정 격자내 분자의 배치 및/또는 배좌가 상이한 2종 이상의 결정상으로서 존재하 는 약물의 능력을 특징으로 한다.
본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성은 텔미사르탄 나트륨을 고체 형태로 얻게되는 조건의 조절에 의해 영향을 받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은 약학적 산물, 예컨대 정제 또는 캡슐 제형으로의 공정 동안 재료의 취급 용이성에 영향을 준다. 물리적 특성은, 예를 들어 텔미사르탄 나트륨 제형에 첨가되는 부형제 종류에 영향을 준다. 또한, 약학 화합물의 고체 상태의 물리적 특성은 수성액 또는 심지어 환자의 위액에서의 용해에 중요한데, 이것은 치료 측면에서 중요하다. 용해율은 또한 액형 약품에도 고려되고 있다. 고체 상태의 화합물 형태는 또한 이의 저장 상태에도 영향을 줄 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 특징은 물질의 특정 다형에 의해 영향을 받는다. 하나의 다형은 비정질 재료 또는 기타 다형과는 상이한 열적 양상을 발생시킬 수 있다. 융점 측정관 분석, 열중량 분석(TGA) 및 시차주사열량법(DSC)과 같은 기술로 실험실에서 열적 양상을 측정하고 이를 사용하여 일부 다형을 다른 다형과 구별할 수 있다. 특정 다형에는 또한 분말 X-선 결정학, 고체 상태 13C NMR 분석법 및 적외선 분석법으로 측정이 가능한 별개의 분광적 특성이 발생할 수 있다.
US 2003/0130331호에는 4.21, 4.98, 6.32 및 6.48도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고 245±5℃의 융점을 갖는 텔미사르탄의 결정형 나트륨 염을 개시하고 있다.
WO 04/028505에는 예를 들어 캡슐 또는 정제 등의 제형에 사용하기 위한 과 립 또는 분말 형태의 텔미사르탄, 염기성제, 계면활성제 또는 유화제, 및 수용성 희석제를 포함하는 고체 약학 조성물 및 유동상 과립화 공정 또는 분무 건조 공정을 사용하여 이를 생성하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형을 제조하기 위한 추가 공정에 관한 것이다.
발명의 개요
일측면에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 2.4, 4.7, 6.2, 7.1, 7.4, 15.3 및 22.3도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 0으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.1, 5.0, 6.2, 7.0, 7.4 및 15.2도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 I로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.6, 7.4, 7.7, 15.3 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 II로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.0, 4.3 및 5.1도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 III으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.5, 4.9, 7.3, 15.2, 19.3 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 IV로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.1, 5.2, 5.6, 7.6, 8.0, 8.4, 11.9, 15.9, 19.7 및 23.2도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 V로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 6.0, 6.8, 10.4, 11.8, 16.7, 17.7, 19.3, 20.8 및 23.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 VI으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 5.6, 10.0, 14.8, 17.4 및 20.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 VII로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.0, 4.4, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 VIII로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 3.7, 4.6, 6.2 및 16.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 IX로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 3.6, 6.1, 15.0, 17.6, 20.7 및 22.1도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 X으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.2, 4.5 및 5.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XI로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 3.5, 6.0, 6.9, 16.1, 19.5 및 23.0도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XII로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 3.9, 4.6, 6.0, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XIII으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.3, 5.0, 6.9, 8.6 및 16.0도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XV로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.0, 5.6, 6.8, 10.3, 12.3, 16.8 및 17.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XVI으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.1, 4.9, 5.3, 8.1, 11.6, 15.2 및 20.7도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XVII로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.7, 5.0, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XVIII로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 4.3, 4.7, 6.9 및 7.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XIX로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 3.5, 6.0, 6.9, 15.6, 19.0, 20.6 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고, 본원에 형태 XX으로 정의되는 결정형 텔미사르탄 나트륨을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형 또는 이의 혼합물의 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 포유 동물의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 바와 같은, 약기 TLM-Me는 텔미사르탄 메틸-에스테르를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 비정질형은, 중량 대비 결정형 텔미사르탄을 약 20 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 % 미만 및 가장 바람직하게는 약 1 % 미만으로 포함하는 고체 상태를 의미한다. 비정질 고체는 분자의 배치가 불규칙하게 이루어져 있고 결정 격자 무늬를 보유하고 있지 않다. 보통 비정질 고체는 이의 결정형보다 더 잘 녹아서 생체이용성이 더 빠르다. 분말 XRD 패턴에서 피크가 없거나 또는 DSC 열분석도에서 흡열성 용융 피크가 없는 것은 비정질형의 존재를 제시할 수 있다. XRD 패턴에서 피크 아래 면적을 더하여 결정 물질의 총합을 얻을 수 있다. DSC 열분석도에 있어서 흡열의 존재는 결정 물질의 용융을 가리킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 역용매는 용매 중의 텔미사르탄 나트륨 용액에 첨가시 텔미사르탄 나트륨의 침전을 유도하는 액체이다. 텔미사르탄 나트륨의 침전은, 역용매의 첨가가 텔미사르탄 나트륨을 용액으로부터 침전시키거나, 보다 빠르게 침전시키거나, 또는 텔미사르탄 나트륨이 역용매 없이 용매로부터 침전되는 것보다 크게 침전시키는 경우에 역용매에 의해 유도된다.
본원에 사용된 바와 같은 침전은, 용액 중 현탁되어 있거나 또는 용액을 포함하는 용기의 바닥에서 회수되는 텔미사르탄 나트륨의 다양한 결정형 각각의 입자 형성 또는 용액의 혼탁에 의해 육안으로 인식할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 건조는 고체로부터 용매 또는 용액을 제거하는 것을 의미하는데, 열을 가하거나 또는 진공 오븐 내 약 100 mmHg 이하의 압력에서 대략 실온인 온도를 가하여 이룰 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "실온"은 약 20℃∼약 25℃의 온도를 의미한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄 나트륨의 비정질형을 제공한다. 비정질 텔미사르탄 나트륨은 본질적으로 비정질인 고체에 전형적인 X-선 회절 패턴을 갖는다. 비정질 텔미사르탄 나트륨의 X-선 회절은 가시적 결정 피크가 부족한 할로-패턴을 나타낸다. 도 1은 비정질 텔미사르탄 나트륨의 대표적인 x-선 회절도를 도시하고 있다. 또한, 도 22는 비정질 텔미사르탄 나트륨에 대한 시차 주사 열량법(DSC)으로부터의 대표적 열분석도를 도시하고 있다. DSC 열분석도는 결정의 용융과 같은 1차 전이와 명백하게 관련될 수 있는 어떠한 특징도 도시하지 않는다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄 C1-C4 알킬에스테르, 제1용매 및 무기 염기의 혼합물을 제공하는 단계; 혼합물을 약 65℃∼약 90℃로 가열하는 단계; 혼합물을 제2용매와 합하는 단계 및 용매를 제거하여 비정질 텔미사르탄 나트륨을 얻는 단계를 포함하는 비정질 텔미사르탄 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 텔미사르탄 C1-C4 알킬-에스테르 출발 재료에 있어서의 C1-C4 알킬-에스테르기는 메틸-에스테르, 에틸-에스테르, 이소프로필-에스테르, 프로필-에스테르, 부틸-에스테르 및 t-부틸-에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 출발 물질은 텔미사르탄 메틸-에스테르이다.
바람직하게는, 제1용매는 C1-4 알콜, C3-C7 케톤 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 제1용매는 에탄올, 메틸 에틸 케톤 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1용매는 에탄올이다.
바람직하게는, 무기 염기는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물이다. 더욱 바람직하게는, 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 무기 염기는 나트륨염이 즉시 형성되도록 하는 수산화나트륨이다.
혼합물을 가열하여 텔미사르탄 알킬에스테르를 텔미사르탄 나트륨으로 가수분해하도록 촉진한다.
바람직하게는, 대략적인 용매의 환류 온도로 바람직하게는 2시간보다 오래, 더욱 바람직하게는 약 2시간∼약 24시간, 가장 바람직하게는 약 4시간∼약 8시간 동안 혼합물을 가열한다.
바람직하게는, 제2용매는 물, C1-C4 알콜, C3-C7 케톤 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되다. 더욱 바람직하게는, 제1용매는 물, 에탄올, 메틸 에틸 케톤 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 유기 용매는 물 또는 에탄올이다.
일반적으로 유기 용매, 특히 알콜은 물보다 빙점이 낮고, 특히 (물 2 부피% 미만의) 기술 등급의 유기 용매는 바람직하게는 용매를 냉동시키지 않고 증발 제거시킨다. 용매는 감압하에, 예컨대 약 100 mmHg 이하의 압력으로 1 기압 이하에서 제거하여 공정을 촉진할 수 있다. 진공실로 용액을 주입하여 증발을 수행하여, 용매를 용이하게 증발시키고 결정 형성 전에 비정질형을 형성할 수 있다. 진공실은 대략 실온∼약 50℃, 바람직하게는 약 40℃의 온도로 가열될 수 있다.
바람직하게는, 제2용매가 물일 경우 제1용매를 증발시킨 후 용액을 동결 건조시킨다.
동결 건조는 냉동 용매를 기화시키는 온도 및 압력의 다양한 조합으로 수행될 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 동결 건조는 약 -40℃∼약 -170℃의 온도 및 약 0.2∼약 0.5 mmHg의 압력에서 충분한 시간, 바람직하게는 약 16시간∼약 1주일의 기간 동안 수성 혼합물을 유지시켜 수행할 수 있다. 바람직하게는, 동결 건조는 약 -50℃의 온도로 약 4일 동안 수행한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 텔미사르탄, 극성 유기 용매 및 무기 염기의 혼합물을 제공하는 단계; 실온에서 혼합물을 유지하는 단계 및 용매를 제거하여 비정질 텔미사르탄 나트륨을 얻는 단계를 포함하는 비정질 텔미사르탄 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 또한 용액을 여과시킨 후 용매를 증발시키는 단계를 포함할 수 있다.
얻어진 혼합물은 용액 또는 슬러리일 수 있다.
바람직하게는, 극성 유기 용매는 C1-C4 알콜, C3-C7 케톤 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 극성 유기 용매는 에탄올, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 극성 유기 용매는 에탄올이다.
바람직하게는, 무기 염기는 상기에 설명한 바와 같다.
바람직하게는, 30분 이상, 더욱 바람직하게는 약 30분∼약 7시간, 가장 바람직하게는 약 3.5시간 동안 혼합물을 유지시킨다.
바람직하게는, 용매를 상기에 설명한 바와 같이 증발 제거시킨다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같이 2.4, 4.7, 6.2, 7.1, 7.4, 15.3 및 22.3도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 0으로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 0은 또한 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 131, 217 및 255℃에서 피크를 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 가열, 바람직하게는 약 65℃∼90℃의 온도에서 용액을 가열, 더욱 바람직하게는 용액을 가열하여 환류시키는 단계; 가열된 용액을 에틸아세테이트와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물에 추가 에틸아세테이트를 첨가하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 결정형 0을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 혼합물을 교반하면서 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계, 더욱 바람직하게는 혼합물을 휘젖는 것과 같이 교반하면서 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력에서 진공 여과시킨다. 상기 방법은 침전물을 건조, 더욱 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 침전물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 O을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이 4.1, 5.0, 6.2, 7.0, 7.4 및 15.2도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 I로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 I은 또한 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 216 및 259℃에서 피크를 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 가열, 바람직하게는 용액을 약 65℃∼90℃의 온도에서 가열, 더욱 바람직하게는 용액을 가열하여 환류시키는 단계; 가열된 용액을 헥산과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 I을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 혼합물을 침전시키는 단계는 혼합물을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함하고, 더욱 바람직하게는 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 침전물을 헥산으로 세척한다. 상기 방법은 침전물을 건조, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 침전물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 이소프로필 알콜 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 가열, 바람직하게는 용액을 약 70℃∼95℃의 온도에서 가열, 더욱 바람직하게는 용액을 가열하여 환류시키는 단계; 가열된 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계; 냉각된 용액을 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)와 합하여 점착성 침전물을 형성하는 단계; 점착성 침전물의 용액을 재가열, 바람직하게는 용액을 약 45℃∼65℃의 온도에서 재가열, 더욱 바람직하게는 용액을 재가열하여 환류시키는 단계; 재가열된 용액을 이소프로필 알콜과 합하여 균일한 슬러리를 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 I을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 슬러리를 침전시키는 단계는 슬러리를 약 20∼40℃로 냉각, 더욱 바람직하게는 슬러리를 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 침전물을 MTBE로 세척한다. 또한 상기 방법은 침전물을 건조, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 침전물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같이 4.6, 7.4, 7.7, 15.3 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 II로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 II는 또한 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같이 특징적인 시차 주사 열량계의 열분석도로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 이소프로필 알콜 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하고 용액을 가열, 바람직하게는 약 70℃∼95℃의 온도에서 용액을 가열, 더욱 바람직하게는 가열하여 환류시키는 단계; 용액을 MTBE와 합해 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 I 및 II을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 혼합물을 약 20∼40℃로 냉각, 더욱 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 침전물을 MTBE로 세척한다. 상기 방법은 침전물을 건조, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 침전물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I 및 II를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 가열, 바람직하게는 용액을 약 65℃∼90℃의 온도에서 가열, 더욱 바람직하게는 용액을 가열하여 환류시키는 단계; 가열된 용액을 MTBE와 합하고 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 II를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃, 더욱 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 침전물을 MTBE로 세척한다. 상기 방법은 침전물을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 II를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 가열, 바람직하게는 용액을 약 65℃∼90℃의 온도에서 가열하여, 더욱 바람직하게는 환류시키는 단계; 가열된 용액을 디에틸-에테르와 합하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 I 및 결정형 II의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 침전물을 디에틸-에테르로 세척한다. 상기 방법은 침전물을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 I 및 II를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같이 4.0, 4.3 및 5.1도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 III로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 III는 또한 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같이 특징적인 시차 주사 열량계의 열분석도로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 메탄올 중에 텔미사르탄 나트륨을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 가열, 바람직하게는 용액을 약 55℃∼75℃의 온도에서 가열하여, 더욱 바람직하게는 환류시키는 단계; 가열된 용액을 MTBE와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 III를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 혼합물을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 상기 방법은 침전물을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 III를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같이 4.5, 4.9, 7.3, 15.2, 19.3 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 IV로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 IV는 또한 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같이 특징적인 시차 주사 열량계의 열분석도로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 결정형 XI를 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 IV 산물을 형성하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 IV을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 메탄올 및 수산화나트륨 중에 텔미사르탄을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 여과하는 단계; 용액을 증발시켜 잔류물을 형성하는 단계; 에탄올 중에 잔류물을 가열하여 바람직하게는 용액을 약 65℃∼90℃의 온도에서 가열하고 더욱 바람직하게는 환류시켜 용해시키는 단계; 가열된 용액을 MTBE와 합하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 IV를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃, 더욱 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 MTBE로 세척한다. 또한 상기 방법은 침전물을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 IV를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같이 4.1, 5.2, 5.6, 7.6, 8.0, 8.4, 11.9, 15.9, 19.7 및 23.2도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 V로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 V는 또한 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 214 및 259℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 톨루엔 중의 텔미사르탄 나트륨 결정형 IV를 약 95℃∼125℃의 온도에서 가열하여, 바람직하게는 환류시키고 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 V를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 슬러리를 침전시키는 단계는 슬러리를 약 20∼40℃, 더욱 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 톨루엔으로 세척한다. 상기 방법은 세척된 침전물을 건조, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 상기 침전물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 V를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 톨루엔 중의 비정질 텔미사르탄 나트륨의 혼합물을 약 95℃∼125℃의 온도에서 가열하고, 바람직하게는 톨루엔 중에서 혼합물을 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 침전시키는 단계 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 V을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 슬러리를 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃, 더욱 바람직하게는 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 톨루엔으로 세척한다. 상기 방법은 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 세척된 여과물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 V를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같이 6.0, 6.8, 10.4, 11.8, 16.7, 17.7, 19.3, 20.8 및 23.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 VI로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 VI는 또한 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 286℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 결정형 IV와 메틸 에틸 케톤의 혼합물을 약 65℃∼95℃의 온도에서 가열하고, 바람직하게는 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 침전시키는 단계 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 슬러리를 침전시키는 단계는 슬러리를 교반하면서 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 메틸 에틸 케톤으로 세척한다. 상기 방법은 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 세척된 여과물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중의 텔미사르탄 나트륨의 용액을 약 65℃∼90℃의 온도에서 가열시키고, 바람직하게는 텔미사르탄 나트륨을 가열하여 환류시켜 용액을 형성시키는 단계; 용액을 아세토니트릴과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 교반하면서 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴로 세척한다. 상기 방법은 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 세척된 여과물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 결정형 XII를 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 결정형 XX을 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X을 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI 산물을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VI을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같이 5.6, 10.0, 14.8, 17.4 및 20.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 VII로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 VII은 또한 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 50 및 173℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 텔미사르탄 나트륨을 가열하여 용액을 형성하는데, 바람직하게는 이 용액을 약 75℃∼약 95℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃의 온도로 가열하는 단계; 가열된 용액을 에틸아세테이트와 합하여 가열된 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키고; 교반하면서 에틸아세테이트를 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매로 세척, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트로 세척한다. 상기 방법은 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 세척된 여과물을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VII을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같이 4.0, 4.4, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 VIII로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 VIII은 또한 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 221℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디클로로메탄 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 약 30℃∼55℃의 온도에서 가열하고, 바람직하게는 가열하여 환류시켜 용액을 얻는 단계; 용액을 MTBE와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 결정형 VIII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃에서 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 MTBE로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII을 얻는다. 상기 방법은 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII을 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 VIII을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디클로로메탄 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 약 30℃∼55℃의 온도에서 가열하고, 바람직하게는 가열하여 환류시켜 용액을 형성하는 단계; 용액을 n-헥산과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 결정형 VIII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃에서 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 n-헥산으로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같이 3.7, 4.6, 6.2 및 16.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 IX로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 IX은 또한 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 220 및 247℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 결정형 VIII을, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 IX 산물을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 결정형 IX를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같이 3.6, 6.1, 15.0, 17.6, 20.7 및 22.1도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 X으로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 X은 또한 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 117 및 287℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디메틸포름아미드 중의 텔미사르탄 나트륨을 가열하여 용액을 형성하는데, 바람직하게는 약 75℃∼약 95℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 가열하는 단계; 용액을 아세토니트릴과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 X을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 DMSO 중의 텔미사르탄 나트륨을 가열하여 용액을 형성하는데, 바람직하게는 약 75℃∼약 95℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 가열하는 단계; 용액을 아세토니트릴과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 X을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃에서 냉각시키고; 추가 아세토니트릴을 냉각된 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같이 4.2, 4.5 및 5.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XI로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XI은 또한 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 83, 110, 187 및 214℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 1-부탄올 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 약 100℃∼150℃의 온도에서 가열하고, 바람직하게는 가열하여 환류시키는 단계; 용액을 디에틸에테르와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XI을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 용액을 냉각, 더욱 바람직하게는 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XI을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같이 3.5, 6.0, 6.9, 16.1, 19.5 및 23.0도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XII로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XII은 또한 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 288℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 1-부탄올 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 약 100℃∼150℃의 온도에서 가열하여, 바람직하게는 환류시키는 단계; 용액을 아세토니트릴과 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XII를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 냉각, 더욱 바람직하게는 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XII를 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같이 3.9, 4.6, 6.0, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XIII으로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XIII은 또한 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 225 및 287℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디클로로메탄 중의 텔미사르탄 나트륨 용액을 약 30℃∼55℃의 온도에서 가열하여, 바람직하게는 환류시키고 용액을 형성하는 단계; 용액을 에틸아세테이트와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 대략 실온에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XIII을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 에탄올 중의 텔미사르탄 나트륨을 가열, 바람직하게는 약 65℃∼90℃의 온도에서 용액을 가열하여, 바람직하게는 환류시키는 단계; 용액을 아세톤과 합하는 단계; 용액을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃, 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키는 단계; 및 교반하면서 추가 아세톤을 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시켜 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII을, 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII 및 텔미사르탄 나트륨 형태 VI의 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII 및 텔미사르탄 나트륨 형태 VI의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같이 4.3, 5.0, 6.9, 8.6 및 16.0도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XV로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XV는 또한 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 214 및 247℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 메탄올 중의 텔미사르탄 나트륨의 용액을 약 55℃∼75℃의 온도에서 용액을 가열하여, 바람직하게는 환류시키는 단계; 용액을 에틸아세테이트와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XV를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XV를 얻는다. 상기 방법은 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같이 4.0, 5.6, 6.8, 10.3, 12.3, 16.8 및 17.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XVI으로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XVI은 또한 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 99, 186, 213 및 247℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 형태 IV와 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 약 50℃∼80℃의 온도에서 가열하는데, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 중에서 텔미사르탄 나트륨 형태 IV를 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 슬러리를 침전시키는 단계는 슬러리를 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XVI을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같이 4.1, 4.9, 5.3, 8.1, 11.6, 15.2 및 20.7도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XVII로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XVII은 또한 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 247℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI을 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨과 테트라하이드로퓨란의 용액을 약 50℃∼80℃의 온도에서 가열하는데, 바람직하게는 가열하여 환류시키는 단계 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XVII을 얻는다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같이 4.7, 5.0, 6.3 및 6.8도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XVIII로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XVIII은 또한 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 220 및 253℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII을 바람직하게는 진공 오븐 내에서 약 100 mmHg 이하의 압력으로 대략 실온에서 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XVIII을 얻는 단계를 포함하는 텔미사르탄 나트륨 형태 XVIII을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같이 4.3, 4.7, 6.9 및 7.5도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XIX로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XIX는 또한 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 245℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디메틸포름아미드 중의 텔미사르탄 나트륨을 바람직하게는 약 75℃∼95℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 가열하여 용액을 형성하는 단계; 용액을 디에틸에테르와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃로 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XIX를 얻는다. 상기 방법은 침전물을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX 산물을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같이 3.5, 6.0, 6.9, 15.6, 19.0, 20.6 및 22.4도 2-θ±0.2도 2-θ에서 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 본원에 형태 XX으로 정의된 바와 같은 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 제공한다. 형태 XX은 또한 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량계 열분석도의 약 132 및 287℃에서 피크로 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 디메틸포름아미드 중의 텔미사르탄 나트륨을 바람직하게는 약 75℃∼95℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 가열하여 용액을 형성하는 단계; 용액을 에틸아세테이트와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 침전시키는 단계; 및 침전물을 회수하는 단계를 포함하여 텔미사르탄 나트륨 형태 XX을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물을 침전시키는 단계는 용액을 약 20∼40℃에서 냉각시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 통해 침전물을 회수하는데, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하의 압력으로 진공 여과시킨다. 바람직하게는, 침전물을 용매, 더욱 바람직하게는 디에틸아세테이트로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 결정형 XX을 얻는다.
본 발명의 약학 조제물은 예컨대 본원에 개시된 것 중 하나인 비정질 텔미사르탄 나트륨을 포함한다. 본 발명은 또한 텔미사르탄 나트륨의 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조제물은 경우에 따라 텔미사르탄 나트륨의 기타 결정형(들)과 함께, 본원에 설명된 텔미사르탄 나트륨 활성 성분의 각종 결정형을 포함한다. 활성 성분(들) 이외에도 본 발명의 약학 조제물은 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 다수의 목적을 위해 조제물에 부형제를 첨가한다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물을 포함하는 약학 제형을 환자 및 간병인이 취급하기 더 용이하게 할 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는 예컨대 미정질 셀룰로스(예, Avicel®), 마이크로파인 셀룰로스, 유당, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 자당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메트아크릴레이트 (예, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다..
정제와 같은 제형으로 압착되는 고체 약학 조성물은 부형제를 포함할 수 있는데, 이 부형제는 압착 후에 활성 성분 및 기타 부형제들이 함께 결합하도록 보조하는 기능을 한다. 고체 약학 조성물을 위한 바인더는 아카시아, 알긴산, 카르보머 (예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 경화 식물유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 (예, Klucel®), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, Methocel®), 액상 포도당, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메트아크릴레이트, 포비돈 (예, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산 나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위 내에서의 압착된 고체 약학 조성물의 용해율은 붕해제를 조성물에 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콘산 나트륨 (예, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
유동화제를 첨가하는 것은 비압착 고체 조성물의 유동성 및 투여량의 정확성을 향상시킬 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 3규산 마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 3염기성 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 제형을 분말 조성물의 압착으로 제조할 경우, 펀치 및 다이로 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 달라붙는 경향이 있어서 산물에 공식(pitting) 및 기타 표면의 불균일성을 야기할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 점착성을 감소시키고 다이로부터 산물을 용이하게 분리할 수 있다. 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 모노스테아린산글리세린, 팔미토스테아린산글리세린, 경화 피마자유, 경화 식물유, 무기유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석 및 스테아린산아연을 포함한다.
착향료 및 향 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 약학적 산물을 위한 일반적인 착향료 및 향 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다. 또한 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 고체 및 액체 조성물을 착색시켜 이의 외관을 향상시키고 및/또는 환자에게 제품 및 단위 용량 수준의 확인을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에 있어서, 텔미사르탄 나트륨 및 임의의 기타 고체 부형제는 액상 담체, 예컨대 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 중에 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 유화제를 포함하여 조성물 전반에 걸쳐 액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 균일하게 분산시킬 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제는 예를 들어 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
또한 본 발명의 액체 약학 조성물은 점도 강화제를 포함하여 제품의 입맛을 향상시키고 및/또는 위장관의 내막을 코팅할 수 있다. 그러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산프로필렌 글리콜, 알긴산나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 전분 트래거캔스 및 잔탄검을 포함한다.
감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 사카린나트륨, 자당, 아스파테임, 과당, 만니톨 및 전화당을 첨가하여 미감을 향상시킬 수 있다. 보존제 및 킬레이트제, 예컨대 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 하이드록실 톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산은 안전한 섭취량 수준으로 첨가되여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물은 또한 완충제, 예컨대 구콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 구콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다. 당분야에서의 실험 및 표준 절차 및 참조 문헌의 고려 사항을 기초로 조제 당업자는 부형제의 선택 및 사용량을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압착 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, (피하, 근육내, 정맥을 포함하는) 비경구, 흡입 및 안구 투여에 적절한 투여량을 포함한다. 임의로 제시된 경우에 있어서, 최상의 적절한 투여는 치료되고 있는 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라지게 되겠지만, 본 발명의 최상의 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 편리하게 단위 용량 형태로 존재하고 약학 분야에 잘 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 봉지약, 트로키제 및 로젠즈를 포함하며 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 또한 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 쉘 내에, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립 고체 조성물을 포함하는 캡슐일 수 있다. 상기 쉘은 젤라틴으로 제조될 수 있고 경우에 따라 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 불투명화제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당분야에 공지되어 있는 방법에 따른 조성물 및 제형으로 조제될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습식 과립화로 제조될 수 있다. 습식 과립화에 있어서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후 추가로 액체, 전형적으로는 물의 존재하에 혼합하여 분말을 과립으로 응집시킨다. 과립을 선별하고 및/또는 분쇄하고 건조한 후 선별하고 및/또는 분쇄하여 목적하는 입자 크기를 얻는다. 과립을 타정/압착할 수 있거나 또는 타정에 앞서 기타 부형제, 예컨대 유동화제 및/또는 윤활제를 첨가할 수 있다.
일반적으로 건식 혼합하여 타정 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 혼합 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축하여 압축된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이후, 압축 과립은 정제로 압착될 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 직접 압착 기술을 사용하여 혼합된 조성물을 압축 제형으로 직접 압착할 수 있다. 직접 압착은 과립이 없는 더욱 균일한 정제를 생산한다. 직접 압착 타정에 특히 더 적절한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 유당, 인산2칼슘 2수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정에 있어서 이들 및 기타 부형제의 바람직한 용도는 특히 직접 압착 타정의 조제 문제에 관한 경험 및 기술을 갖고 있는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 상기에서 타정에 관련하여 설명하였던 임의의 혼합물 및 과립을 포함할 수 있지만 이들은 최종 타정 단계를 실시하지 않는다.
또한, 비정질 텔미사르탄 나트륨은 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 주사를 통해 투여하기 위해 조제되는 것이 바람직하다. 비정질 텔미사르탄 나트륨은 예를 들어 점성 액상 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 투명한 용액으로서 주사를 위해 조제될 수 있다. 조제물은 용매를 포함할 수 있다. 그러한 용매를 위한 고려 사항은 다양한 pH 수준에서의 용매의 물리적 및 화학적 안정성, (시린지로 주사할 수 있는 정도의) 점성, 유동성, 비등점, 혼화성 및 순도를 포함한다. 적절한 용매는 알콜 USP, 벤질 알콜 NF, 벤질 벤조에이트 USP 및 피마자유 USP를 포함한다. 조제물에, 예컨대 완충액, 가용화제, 항산화제 등의 추가 물질을 첨가할 수 있다. 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed] 참조.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유 동물을 치료하는 방법에 사용되는 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 텔미사르탄 나트륨의 다형의 약학 조성물을 제공한다. 텔미사르탄은 고혈압 치료에 승인된 비펩티드 앤지오텐신 II 수용체 (AT1형) 길항제이다. 비정질 텔미사르탄 나트륨 및 텔미사르탄 나트륨 결정형 0, I∼XIII, XV∼XX으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 텔미사르탄 나트륨의 1종 이상의 형태를 포함하는 본 발명에서와 같은 약학 조성물은 고혈압으로 고통받는 포유 동물에게 그러한 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 치료 방법에 사용될 수 있다.
일부 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 설명하였지만, 기타 구체예는 본 명세서의 고찰로 당업자에게 명백해질 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 자세히 설명한 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 발명의 범위에 벗어나지 않고 재료 및 방법 모두에 다수의 변형이 시행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 비정질 텔미사르탄 나트륨의 대표적인 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 텔미사르탄 나트륨 형태 0의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 3은 텔미사르탄 나트륨 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 4는 텔미사르탄 나트륨 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 5는 텔미사르탄 나트륨 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 6은 텔미사르탄 나트륨 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 7은 텔미사르탄 나트륨 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 8은 텔미사르탄 나트륨 형태 VI의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 9는 텔미사르탄 나트륨 형태 VII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 10은 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 11은 텔미사르탄 나트륨 형태 IX의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 12는 텔미사르탄 나트륨 형태 X의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 13은 텔미사르탄 나트륨 형태 XI의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 14는 텔미사르탄 나트륨 형태 XII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 15는 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 16은 텔미사르탄 나트륨 형태 XV의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 17은 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 18은 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 19는 텔미사르탄 나트륨 형태 XVIII의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 20은 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 21은 텔미사르탄 나트륨 형태 XX의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 22는 텔미사르탄 나트륨 비정질형의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 23은 텔미사르탄 나트륨 형태 0의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 24는 텔미사르탄 나트륨 형태 I의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 25는 텔미사르탄 나트륨 형태 II의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 26은 텔미사르탄 나트륨 형태 III의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 27은 텔미사르탄 나트륨 형태 IV의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 28은 텔미사르탄 나트륨 형태 V의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 29는 텔미사르탄 나트륨 형태 VI의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 30은 텔미사르탄 나트륨 형태 VII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 31은 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 32는 텔미사르탄 나트륨 형태 IX의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 33은 텔미사르탄 나트륨 형태 X의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 34는 텔미사르탄 나트륨 형태 XI의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 35는 텔미사르탄 나트륨 형태 XII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 36은 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 37은 텔미사르탄 나트륨 형태 XV의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 38은 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 39는 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 40은 텔미사르탄 나트륨 형태 XVIII의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 41은 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
도 42는 텔미사르탄 나트륨 형태 XX의 DSC 열분석도를 도시하고 있다.
기기:
X-선 회절
다양한 각도 측정 기기, Cu-튜브, 고체 상태 검출기 및 원형 제로 백그라운드를 가지는 원형 표준 샘플 홀더가 구비된 X-선 분말 회절 분석기, Scintag 상에서 X-선 회절 (XRD) 분석을 수행하였다. 주사 변수는 약 2∼40도 2θ(± 0.2 도)의 범위이고 연속되는 주사는 약 3 도/분의 속도이다. 기기 사용, 샘플 제조 또는 기타 요인의 차로 인해 실험 오차가 발생할 수 있음을 당업자는 이해하고 있다.
열 분석
샘플 중량 약 3∼5 mg을 약 10℃/분의 가열 속도로 3개 홀이 있는 도가니를 통해 Mettler Toledo DSC821e를 사용하여 시차 주사 열량법(DSC)을 실시하였다.
실시예 1
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 TLM-Me (8 gr), 무수 에탄올 (80 ㎖) 및 NaOH 용액 (28 %, 1.1 당량)을 적재하였다. 혼합물을 10.5시간 동안 가열하여 환류시킨 후 두 부분으로 나누었다:
A) 물(40 ㎖)을 첨가하고 에탄올을 증발시켰다. 수용액을 동결 건조하여 비정질 TLM-Na (3.46 gr)을 얻었다.
B) 무수 에탄올(25 ㎖)을 첨가하고 용매를 증발시켜 비정질 TLM-Na (3.25 gr)을 얻었다.
실시예 2
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 (5 g), 에탄올 (96 %, 100 ㎖) 및 수산화나트륨 (47 %, 0.8 ㎖)을 적재하였다. 0.5시간 동안 실온에서 용액을 교반하였고 용매를 증발시켜 비정질 텔미사르탄 나트륨 (5.5 g)을 얻었다.
실시예 3
1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 (20 g), 에탄올(96 %, 200 ㎖) 및 수산화나트륨 (47 %, 2.2 ㎖)을 적재하였다. 3.5시간 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후 여과시켜 용액을 얻었다. 모액을 증발시켜 비정질 텔미사르탄 나트륨 (20.41 g)을 얻었다.
실시예 4
가열하여 환류시켜 무수 에탄올 (15 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g)을 용해시켰다. 25분에 걸쳐 헥산 (75 ㎖)을 합하고 혼합물을 실온으로 냉각시키고 7시간 동안 교반하였다. 침전 산물을 형성하였고 진공 여과에 의해 분리하고 헥산 (10 ㎖)으로 세척하여 텔미사르탄 나트륨 형태 I (2.26 g)을 얻었다. 5O℃의 진공 오븐 내에서 밤새 습윤 샘플을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I (1.28 g, 43 % 수율)을 얻었다.
실시예 5
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 무수 에탄올 (15 ㎖)을 적재하고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 30분에 걸쳐 에틸아세테이트 (75 ㎖)를 합하였고 이 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트를 합하고 (100 ㎖) 이 혼합물을 몇 시간 동안 교반하였다.
산물을 진공 여과에 의해 분리하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 0 (1.87 g)를 얻었다. 50℃의 진공 오븐 내에서 20시간 동안 샘플을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 0 (1.44 g, 48 % 수율)을 얻었다.
실시예 6
가열하여 환류시켜 이소프로필 알콜 (20 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (6 g)을 용해시켰고 이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를 첨가하였다(20 ㎖). 점착성 침전물을 얻었다. 점착성 침전물을 다시 가열하여 환류시키고 이소프로필 알콜 (20 ㎖)을 합하였다. 1시간 후 균일한 슬러리를 얻었고 실온으로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 MTBE (10 ㎖)로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I (3 g, ∼55 % 수율)을 얻었다.
실시예 7
혼합물을 가열하여 환류시켜 이소프로필 알콜 (30 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (비정질, 4 g)을 용해시켰고 탁한 용액을 얻었다. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (100 ㎖)를 합하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 MTBE (7 ㎖)로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I 및 형태 II의 혼합물 (3.04 g, ∼76 % 수율)을 얻었다.
실시예 8
가열하여 환류시켜 무수 에탄올 (10 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (비정질, 4 g)을 용해시켰다. 1.33시간에 걸쳐 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (50 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 MTBE (10 ㎖)로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 II (3.04 g, ∼83 % 수율)를 얻었다.
실시예 9
가열하여 환류시켜 무수 에탄올 (15 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g)을 용해시켰다. 1.25시간에 걸쳐 디에틸 에테르 (75 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 6시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 I 및 형태 II의 혼합물 (4.32 g)을 얻었다. 샘플을 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 I 및 형태 II의 혼합물 (2.34 g, ∼78 % 수율)을 얻었다.
실시예 10
가열하여 환류시켜 메탄올 (10 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (비정질, 4 g)을 용해시켰다. 1.5시간 동안 메틸 t-부틸 에테르 (50 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 III (1.9 g, ∼45 % 수율)을 얻었다.
실시예 11
50℃의 진공 오븐 내에서 20시간 동안 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XI (9.93 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 IV (2.77 g, 92 % 수율)를 얻었다.
실시예 12
2 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 (80 g), 무수 메탄올 (800 ㎖) 및 수산화나트륨 (47 %, 8.83 ㎖)을 적재하였다. 2시간 동안 실온에서 용액을 교반하고 여과하여 증발시켰다. 가열하여 환류시켜 무수 에탄올 (200 ㎖) 중에 잔류물 (88.68 g)을 용해시켰다. 3.5시간에 걸쳐 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (1 ℓ)를 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 1시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 MTBE (40 ㎖)로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 16.5시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 IV (79.45 g, 95 % 수율)를 얻었다.
실시예 13
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 톨루엔 (100 ㎖)을 적재하였고 슬러리를 가열하여 환류시켰다. 이 슬러리를 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리하고 톨루엔 (10 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 21시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 V (2.62 g, 87 % 수율)를 얻었다.
실시예 14
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 비정질 텔미사르탄 나트륨 (3 g) 및 톨루엔 (60 ㎖)을 적재하였고 혼합물을 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 톨루엔 (5 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 21시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 V (2.46 g, 82 % 수율)를 얻었다.
실시예 15
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 톨루엔 (60 ㎖)을 적재하고 혼합물을 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하였다. 1.5시간 동안 슬러리를 교반한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 톨루엔 (5 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 23시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 V (2.86 g, 95 % 수율)를 얻었다.
실시예 16
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 형태 IV (3 g) 및 메틸 에틸 케톤 (100 ㎖)을 적재하고 혼합물을 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하였다. 2.5시간 동안 슬러리를 교반한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 메틸 에틸 케톤 (10 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 21시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (2.72 g, 91 % 수율)을 얻었다.
실시예 17
가열하여 환류시켜 무수 에탄올 (15 ㎖) 중의 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3g)을 용해시켰다. 50분 동안 아세토니트릴 (75 ㎖)을 합하였다. 추가 10분 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 6시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 아세토니트릴 (3.5 ㎖)로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 13시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (1.06 g, 35 % 수율)을 얻었다.
실시예 18
50℃의 진공 오븐 내에서 20시간 동안 텔미사르탄 나트륨 형태 XII (4.22 g) 을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (2.1g, 70 % 수율)을 얻었다.
실시예 19
50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 텔미사르탄 나트륨 형태 XX (2.97 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (1.85 g, 62 % 수율)을 얻었다.
실시예 20
50℃의 진공 오븐 내에서 16시간 동안 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X (4.33 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (2.37 g, 80 % 수율)을 얻었다.
실시예 21
50℃의 진공 오븐 내에서 17시간 동안 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X (2.29 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VI (1.62 g, 63 % 수율)을 얻었다.
실시예 22
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디메틸설폭사이드 (15 ㎖)를 적재하였고 이 혼합물을 75℃로 가열하였다. 35분에 걸쳐 에틸아세테이트 (92 ㎖)를 합하였고 이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트 (150 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 에틸아세테이트 (6 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VII를 얻었고 이를 50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VII (98.7 % 수율)을 얻었다.
실시예 23
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디클로 로메탄 (40 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 35분 동안 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (92 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 MTBE (4 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII를 얻었고, 이를 50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII (98.8 % 수율)을 얻었다.
실시예 24
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디클로로메탄 (40 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 35분에 걸쳐 n-헥산 (100 ㎖)을 합하였고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 n-헥산 (4 ㎖)으로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII (3.77 g)을 얻었다.
실시예 25
50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 텔미사르탄 나트륨 형태 VIII (3.21 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 IX (2.57 g, 100 % 수율)을 얻었다.
실시예 26
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디메틸포름아미드 (15 ㎖)를 적재하였고 이 혼합물을 90℃로 가열하여 용해시켰다. 10분 동안 아세토니트릴 (75 ㎖)을 합하였다. 온도를 68℃로 낮추고 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 아세토니트릴 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X (4.94 g)을 얻었다.
실시예 27
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디메틸설폭사이드 (15 ㎖)를 적재하였고 이 혼합물을 9O℃로 가열하여 용해시켰다. 20분 동안 아세토니트릴 (75 ㎖)을 합하고 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 추가의 아세토니트릴 (50 ㎖)을 합하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 아세토니트릴 (2 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 X (2.68 g)을 얻었다.
실시예 28
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 형태 IV (3 g) 및 1-부탄올 (15 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열로 환류하여 용해시켰다. 디에틸에테르 (75 ㎖)를 합하였고 41℃로 온도를 낮추고 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 디에틸에테르 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XI을 얻었다.
실시예 29
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (비정질, 3 g) 및 1-부탄올 (15 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열로 환류하여 용해시켰다. 아세토니트릴 (75 ㎖)을 합하였고 온도를 70℃로 낮추고 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 아세토니트릴 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XII (4.83 g)를 얻었다.
실시예 30
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디클로로메탄 (40 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열로 환류하여 용해시켰다. 15분에 걸쳐 에틸아세테이트 (150 ㎖)를 합하였고 온도를 55도로 낮추고 혼합물을 실온으로 냉각시키고 19시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 에틸아세테이트 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII (9.12 g)을 얻었다.
실시예 31
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 무수 에탄올 (15 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 50분에 걸쳐 아세톤 (75 ㎖)을 합하였다. 온도를 58℃로 낮추고 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 아세톤을 합하였고(100 ㎖) 이 혼합물을 하룻밤 더 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시켜 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII (2.06 g)을 얻었다.
실시예 32
50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII (1.92g)을 건조시켜 형태 XIII 및 형태 VI의 텔미사르탄 나트륨 혼합물 (1.13 g, 40 % 수율)을 얻었다.
실시예 33
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 메탄올 (12 ㎖)을 적재하였고 이 혼합물을 가열로 환류하여 용해시켰다. 10분에 걸쳐 에틸아세테이트 (70 ㎖)를 합하였고 침전물 형성없이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 에 틸아세테이트 (200 ㎖)를 합하였고 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다.
진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 에틸아세테이트 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XV를 얻었고 이를 50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XV (1.7 g, 57 % 수율)를 얻었다.
실시예 34
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 형태 IV (3 g) 및 테트라하이드로퓨란 (45 ㎖)을 적재하고 가열하여 환류시켜 슬러리를 형성하였다. 1시간 동안 슬러리를 교반한 후 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)으로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI을 얻었다.
실시예 35
50℃의 진공 오븐 내에서 22시간 동안 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XVI (5.39 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XVII (2.44 g, 81 % 수율)을 얻었다.
실시예 36
50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 텔미사르탄 나트륨 형태 XIII (8.74 g)을 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XVIII (2.82 g, 94 % 수율)을 얻었다.
실시예 37
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디메틸포름아미드 (15 ㎖)를 적재하였고 이 혼합물을 90℃로 가열하여 용해시켰다. 5분 동안 디에틸 에테르 (75 ㎖)를 합하였다. 온도를 41℃로 낮추고 0.5시간 후에 혼합 물을 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다.
진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 디에틸에테르 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX을 얻었고 이를 50℃의 진공 오븐 내에서 24시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 형태 XIX (1.9 g, 63 % 수율)을 얻었다.
실시예 38
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 텔미사르탄 나트륨 (형태 IV, 3 g) 및 디메틸포름아미드 (15 ㎖)를 적재하였고 이 혼합물을 90℃로 가열하여 용해시켰다. 20분에 걸쳐 에틸아세테이트 (75 ㎖)를 합하였다. 온도를 68℃로 낮추고 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 에틸아세테이트 (10 ㎖)로 세척하여 습윤 텔미사르탄 나트륨 형태 XX (3.5 g)을 얻었다.
실시예 39
가열하여 환류시켜 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖) 중에 텔미사르탄 나트륨 (비정질, 3g)을 용해시켰다. 10분 후 침전물이 발생하였고 이 혼합물을 추가 0.5시간 동안 환류액에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3일 교반하였다. 진공 여과에 의해 산물을 분리시키고 테트라하이드로퓨란 (6 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐 내에서 21시간 동안 건조시켜 텔미사르탄 나트륨 결정형 XVII (35.5 % 수율)을 얻었다.

Claims (7)

  1. 텔미사르탄 나트륨의 비정질형.
  2. 2.4, 4.7, 6.2, 7.1, 7.4, 15.3 및 22.3도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.1, 5.0, 6.2, 7.0 및 15.2도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.6, 7.4, 7.7, 15.3 및 22.4도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.0, 4.3 및 5.1도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.5, 4.9, 7.3, 15.2, 19.3 및 22.4도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.1, 5.2, 5.6, 7.6, 8.0, 8.4, 11.9, 15.9, 19.7 및 23.2도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    6.0, 6.8, 10.4, 11.8, 16.7, 17.7, 19.3, 20.8 및 23.5도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    5.6, 10.0, 14.8, 17.4 및 20.4도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.0, 4.4, 6.3 및 6.8도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    3.7, 4.6, 6.2 및 16.4도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    3.6, 6.1, 15.0, 17.6, 20.7 및 22.1도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.2, 4.5 및 5.5도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    3.5, 6.0, 6.9, 16.1, 19.5 및 23.0도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    3.9, 4.6, 6.0, 6.3 및 6.8도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.3, 5.0, 6.9, 8.6 및 16.0도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.0, 5.6, 6.8, 10.3, 12.3, 16.8 및 17.5도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.1, 4.9, 5.3, 8.1, 11.6, 15.2 및 20.7도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.7, 5.0, 6.3 및 6.8도 2θ, ± 0.2 도 2θ;
    4.3, 4.7, 6.9 및 7.5도 2θ, ± 0.2 도 2θ; 및
    3.5, 6.0, 6.9, 15.6, 19.0, 20.6 및 22.4도 2θ, ± 0.2 도 2θ
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 텔미사르탄 나트륨 결정형.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 1종 이상의 텔미사르탄 나트륨 형태를 사용하여 제조된 텔미사르탄 나트륨 및 1종 이상의 부형제의 약학 조성물.
  4. 고혈압이 있는 포유 동물에게 제3항의 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물을 치료하는 방법.
  5. 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 텔미사르탄 나트륨.
  6. 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 텔미사르탄 나트륨.
  7. 고혈압을 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 텔미사르탄 나트륨의 용도.
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