DE202020104285U1 - Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure - Google Patents

Abstract

Eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel;
wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält;
wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; und
wobei die in der Darreichungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.

Description

• Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel; wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält; wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; und wobei die in der Darreichungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
• Tapentadol (Nucynta^®, Palexia^®) ist ein orales Opioidanalgetikum aus der Benzenoidklasse mit einem dualen Wirkungsmechanismus ähnlich Tramadol; es ist ein µ-Opioidrezeptor-Agonist und hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Norepinephrin. Tapentadol ist gegenwärtig als Tablette erhältlich, welche Tapentadol Hydrochlorid enthält und eine sofortige Freisetzung oder retardierte Freisetzung bietet. Derzeit sind Dosisstärken von 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg erhältlich (jeweils ausgedrückt als gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol bezogen auf die freie Base von Tapentadol), wobei die Tabletten für die zweimal tägliche Verabreichung vorgesehen sind.
• Gemäß der Gebrauchsanweisung enthalten die im Handel erhältlichen Tapentadol-Tabletten Palexia^® retard Tapentadol als Hydrochlorid, wobei der Tablettenkern zusätzlich Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, feinteiliges Siliziumdioxid und Magnesiumstearat enthält. Palexia^® retard-Tabletten enthalten somit Hypromellose als Matrix mit retardierter Freisetzung. Die Tablettenkerne sind mit einer Hypromellose, Lactose-monohydrat, Talkum, Macrogol 6000 und Farbstoffe umfassenden Zusammensetzung filmbeschichtet.
• Die Tabletten mit retardierter Freisetzung enthalten Tapentadol Hydrochlorid in einer Polymermatrix, aus welcher der Wirkstoff retardiert freigesetzt wird (Matrixretardierung). Die Polymermatrix wird aus pharmazeutischen Hilfsstoffen gebildet, welche in einer gewissen Mindestmenge vorliegen müssen, um die gewünschte retardierende Wirkung zu entfalten. Als Folge davon haben insbesondere die höher dosierten Tabletten ein beträchtliches Gesamtgewicht und damit auch eine beträchtliche Größe, welche bei einigen Patienten dazu führt, dass sie Schwierigkeiten bei der Einnahme haben, insbesondere beim Herunterschlucken. Auch die Art des Salzes (Hydrochlorid) trägt zum Gewicht des Wirkstoffs und damit zum Gesamtgewicht und Größe der Tabletten bei. So haben 250 mg der freien Base von Tapentadol in Form des Hydrochlorids ein Äquivalentgewicht von ca. 291 mg.
• Andere physiologisch verträgliche Salze von Tapentadol haben ein noch deutlich höheres Äquivalentgewicht. 250 mg der freien Base von Tapentadol haben beispielsweise in Form des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in einem stöchiometrischen Verhältnis von 1:1 (Dihydrogenphosphat) ein Äquivalentgewicht von ca. 361 mg. Will man solche Salze von Tapentadol in Formulierungen mit retardierter Freisetzung bereitstellen, sind insbesondere bei den höheren Dosisstärken die mit dem beträchtlichen Gesamtgewicht und damit auch der beträchtlichen Größe einhergehenden Schwierigkeiten im Hinblick auf die Patientencompliance noch ausgeprägter.
• Es besteht ein Bedarf an Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von Tapentadol mit retardierter Freisetzung, welche Tapentadol nicht in Form des Hydrochlorids, sondern als Salze mit anderen Säuren, insbesondere Phosphorsäure enthalten, ohne dass sich die damit verbundene Gewichtszunahme nachteilig auf die Patientencompliance auswirkt. Aus regulatorischen Gründen sollten die Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von Tapentadol mit retardierter Freisetzung zu den bereits marktgeführten Produkten bioäquivalent sein.
• Es ist eine Aufgabe der Erfindung, pharmazeutischer Darreichungsformen von Tapentadol bereitzustellen, welche im Vergleich zu den pharmazeutischen Darreichungsformen aus dem Stand der Technik Vorteile bieten. Die pharmazeutischen Darreichungsformen sollten sicher und leicht auf ökonomische Weise herzustellen sein und sollten eine vorteilhafte Patientencompliance bieten.
• Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Schutzansprüche gelöst.
• KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel bereit; wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält; wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; und wobei die in der Darreichungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol (M_r = 221,3 g/mol).
• Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure (H₃PO₄) von besonderem Nutzen für pharmazeutische Darreichungsformen sind, welche eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltende Darreichungsformen in vitro eine langsamere Freisetzung von Tapentadol in ethanolischem Medium als in nichtethanolischem Medium bereitstellen. Es steht daher zu erwarten, dass diese Darreichungsformen die Arzneimittelfreisetzung in vivo bei einer gleichzeitigen Aufnahme mit Ethanol weiter verlängern. Dieser Effekt hängt weder von der Teilchengröße der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure noch von der polymorphen Form der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure ab.
• Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, dass im Vergleich zu Tapentadol Hydrochlorid, welches in den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen pharmazeutischen Darreichungsformen von Tapentadol mit retardierter Freisetzung enthalten ist, solche Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure eine geringere thermodynamische Löslichkeit sowie eine langsamere intrinsische Auflösungsrate haben. Aufgrund dieser Auflösungseigenschaften der Phosphatsalze von Tapentadol sind sie besonders für die Herstellung von Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung geeignet.
• Ferner wurde überraschenderweise gefunden, dass sich das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in multipartikulären Darreichungsformen formulieren lässt, welche die Retardierung nicht durch eine Matrix aus pharmazeutischen Hilfsstoffen, sondern durch einen Überzug steuern (Überzugsretardierung). Da sich die Freisetzungskinetik durch die Menge, insbesondere Schichtdicke des Überzugs steuern lässt, können auf vergleichsweise einfache Art und Weise unterschiedlich beschichtete Partikel hergestellt werden, welche sich hinsichtlich ihrer jeweiligen Freisetzungskinetik voneinander unterscheiden. Durch Mischungen geeigneter Mengen solcher unterschiedlich beschichteter Partikel kann gegebenenfalls Bioäquivalenz zu den bereits marktgeführten Produkten erreicht werden. Bioäquivalenz kann jedoch auch durch im Wesentlichen gleiche beschichtete Partikel erreicht werden, sofern Art und Menge des Überzugs richtig gewählt werden.
• Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, dass die Patientencompliance trotz des höheren Äquivalentgewichts des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure besonders vorteilhaft ist. So können Patienten, welche Schwierigkeiten bei der Einnahme von Darreichungsformen haben, insbesondere bei den höheren Dosisstärken, die in der Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel vereinzeln und gesondert einnehmen, ohne dass dadurch die retardierte Wirkstofffreisetzung beeinträchtigt wird. So lassen sich beispielsweise Hartgelatinekapseln, welche eine Vielzahl beschichteter Partikel enthalten, ohne Mühe öffnen und die einzelnen beschichteten Partikel daraus entnehmen. Da diese einzelnen beschichteten Partikel ein viel geringeres Gewicht und damit auch eine viel geringere Größe als die Darreichungsform als solche aufweisen, bereitet die Einnahme der einzelnen beschichteten Partikel kaum Schwierigkeiten. Auf diese Weise kann Tapentadol sogar Patienten oral verabreicht werden, welche im Mund- oder Rachenraum Verletzungen haben.
• Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure sind bekannt, z.B. aus WO 2010/096045 , WO 2012/010316 A1 , WO 2012/051246 A1 und WO 2017/182438 A1 .
• Darreichungsformen, welche eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen, sind ebenfalls bekannt, z.B. aus WO 03/035053 A1 , WO 2006/002886 A1 und WO 2009/092601 A1 .
• Figurenliste
• 1 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.1 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form).
• 2 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat.
• 3 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat.
• 4 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat.
• 5 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat.
• 6 zeigt drei Fotografien von unterschiedlichen Teilchengrößen des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure (6A zeigt relativ feine Partikel, 6B relativ grobe Partikel) und des Salzes von Tapentadol mit Salzsäure, d.h. dem Hydrochlorid (6C).
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel; wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält; wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; und wobei die in der Darreichungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform enthält eine Vielzahl beschichteter Partikel.
• In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind, d.h. im Wesentlichen den gleichen Aufbau haben sowie die gleichen Inhaltsstoffe in im Wesentlichen gleichen Mengen enthalten. Die beschichteten Partikel haben demnach vorzugsweise im Wesentlichen das gleiche Gewicht, die gleiche Größe und gleiche Zusammensetzung.
• Zum Zwecke der Beschreibung bedeutet „im Wesentlichen“ bevorzugt, dass die mittlere quantitative Abweichung nicht mehr als 5%, bevorzugt nicht mehr als 2% beträgt.
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform mindestens zwei unterschiedliche Arten von beschichteten Partikeln, welche sich in wenigstens einer Eigenschaft voneinander unterscheiden. Bevorzugt ist die wenigstens eine Eigenschaft ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gehalt an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, Art eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, Gehalt eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, und Gehalt an Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
• So können bestimmte Freisetzungsprofile eingestellt werden, wenn erfindungsgemäß beschichtete Partikel mit retardierter Freisetzung von Tapentadol gemischt werden mit
• - anderen beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung von Tapentadol;
• - Partikeln mit spontaner Freisetzung von Tapentadol; und/oder
• - Tapentadol oder dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in Pulverform.
• Die Anzahl der in der Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel kann im Bereich von 1, 2, 3, 4 oder 5 bis 10, 20, 30, 40 bis 100, 200 und mehr liegen.
• Bevorzugt liegt die Größe der beschichteten Partikel im Bereich von 0,2 bis 3,5 mm; bevorzugt 0,2 bis 1,2 mm; oder 0,7 bis 1,7 mm; oder 1,2 bis 2,2 mm; oder 1,7 bis 2,7 mm; oder 2,2 bis 3,2 mm. In bevorzugten Ausführungsformen liegt die Größe der beschichteten Partikel im Bereich von 0,2 bis 0,6 mm; oder 0,3 bis 0,7 mm; oder 0,4 bis 0,8 mm; oder 0,5 bis 0,9 mm; oder 0,6 bis 1,0 mm; oder 0,7 bis 1,1 mm; oder 0,8 bis 1,2 mm; oder 0,9 bis 1,3 mm; oder 1,0 bis 1,4 mm; oder 1,1 bis 1,5 mm; oder 1,2 bis 1,6 mm; oder 1,3 bis 1,7 mm; oder 1,4 bis 1,8 mm; oder 1,5 bis 1,9 mm; oder 1,6 bis 2,0 mm; oder 1,7 bis 2,1 mm; oder 1,8 bis 2,2 mm; oder 1,9 bis 2,3 mm; oder 2,0 bis 2,4 mm; oder 2,1 bis 2,5 mm; oder 2,2 bis 2,6 mm; oder 2,3 bis 2,7 mm; oder 2,4 bis 2,8 mm; oder 2,5 bis 2,9 mm; oder 2,6 bis 3,0 mm; oder 2,7 bis 3,1 mm; oder 2,8 bis 3,2 mm; oder 2,9 bis 3,3 mm; oder 3,0 bis 3,4 mm; oder 3,1 bis 3,5 mm.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die beschichteten Partikel einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die Partikel einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält (z.B. Zuckerkügelchen), eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
• In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform um eine Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel, HPMC-Kapsel, etc.), einen Beutel, ein Stickpack etc., worin die beschichteten Partikel jeweils enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind. Im letzteren Fall enthalten die Kapseln mindestens zwei verschiedene Typen von Partikeln, nämlich Partikel, welche Tapentadol enthalten, und Partikel, welche kein Tapentadol enthalten.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform um eine Tablette, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, und die ein extrapartikuläres Material enthält. Die retardierend beschichteten Partikel bilden dann bevorzugt mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen des extrapartikulären Materials eine sofort zerfallende Matrix, welche zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert wurde. Bevorzugt enthält das extrapartikuläre Material mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff ausgewählt aus Bindemitteln, Sprengmitteln und Schmiermitteln.
• Tapentadol, d. h. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol, ist ein synthetisches, zentral wirkendes Analgetikum, welches bei der Behandlung von mäßigen bis schweren akuten oder chronischen Schmerzen wirkt. Die Synthese der freien Base von Tapentadol ist z.B. aus EP-A 693 475 bekannt.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure. Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform Mischungen verschiedener Salze von Tapentadol oder Mischungen von Salz(en) der freien Base von Tapentadol (z.B. die Nichtsalzform von Tapentadol) enthalten kann, jedoch liegt vorzugsweise die Gesamtmenge an in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vor.
• Erfindungsgemäße Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure schließen im Prinzip die Orthophosphatsalze (PO₄ ^3-), die Monohydrogenphosphatsalze (HPO₄ ^2-) und das Dihydrogenphosphat (H₂PO₄ ^-) ein. Kondensationsprodukte von Phosphorsäure wie Metaphosphatsalze oder Pyrophosphatsalze werden ebenfalls in Betracht gezogen, sind jedoch weniger bevorzugt. Die Tapentadol Dihydrogenphosphate sind besonders bevorzugt.
• Bevorzugt weist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein stöchiometrisches Verhältnis von Tapentadol : Phosphorsäure im Bereich von 2,0 : 1,0 bis 1,0 : 2,0 auf, bevorzugter im Bereich von 1,5 : 1,0 bis 1,0 : 1,5.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein gemischtes Salz, welches neben der protonierten Form von Tapentadol mindestens ein weiteres Kation enthält, wobei das weitere Kation bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH₄ ⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ und Ca²⁺ oder deren Mischungen.
• Solche gemischten Salze sind u.a. beschrieben in WO2017182438A1 . In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in Kombination mit MHPO₄ oder M(H₂PO₄)₂, vor, wobei M ein zweiwertiges Kation ist, oder in Kombination mit M'(H₂PO₄) oder M'₂HPO₄, wobei M' ein einwertiges Kation ist. MHPO₄, M(H₂PO₄)₂, M'(H₂PO₄) oder M'₂HPO₄ können dabei jeweils Hydrate sein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das einwertige Kation M' ein Kation eines Alkalimetalls sein. Beispiele für Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. In einer bevorzugteren Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in Kombination mit MHPO₄ vor, wobei M ein zweiwertiges Kation ist. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das zweiwertige Kation M ein Kation eines Erdalkalimetalls sein. Beispiele für Erdalkalimetalle sind Magnesium oder Calcium. Besonders bevorzugt ist Calcium. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Molverhältnis von Tapentadol und M(H₂PO₄)₂ oder M'(H₂PO₄) 2 : 1 bis 1 : 1,7, vorzugsweise 1,8 : 1 bis 1 : 1,5, bevorzugter 1,7 : 1 bis 1 : 1.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat von Tapentadol, welches gegebenenfalls solvatisiert (z.B. hydratisiert) oder ansolvatisiert (z.B. anhydratisiert) sein kann. Vorzugsweise ist das Dihydrogenphosphat von Tapentadol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem ansolvatisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem anhydratisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem solvatisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem hydratisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol und beliebigen Mischungen davon.
• Das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure kann in Form einer einzelnen polymorphen Form oder als Mischung verschiedener polymorpher Formen in einem beliebigen Mischverhältnis vorliegen.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat vorliegt.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat, dass in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat vorliegt.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität%) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,7 (10), 10,1 (1), 12,5 (3), 13,4 (4), 14,4 (37), 15,3 (4), 17,6 (12), 17,7 (15), 18,3 (27), 19,1 (7), 20,3 (11), 21,0 (25), 21,6 (9), 22,1 (18), 23,4 (14), 24,8 (7), 25,0 (17), 25,3 (12), 26,0 (9), 26,5 (7), 26,8 (9), 28,0 (5), 28,4 (4), 28,9 (10), 29,2 (6), 29,4 (4) und 29,6 (2). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,7, 10,1, 12,5, 13,4, 14,4, 15,3, 17,6, 17,7, 18,3, 19,1, 20,3, 21,0, 21,6, 22,1, 23,4, 24,8, 25,0 und 25,3.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität%) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,9 (3), 12,4 (5), 13,5 (4), 14,3 (42), 15,2 (4), 17,6 (21), 18,5 (18), 19,1 (7), 20,5 (14), 21,1 (28), 21,7 (9), 22,4 (14), 23,5 (15), 24,3 (6), 24,9 (19), 25,1 (16), 25,8 (3), 26,2 (12), 26,4 (13), 26,7 (5), 27,3 (2), 28,2 (5), 28,8 (8), 29,1 (11), 29,4 (5) und 29,6 (5). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,9, 12,4, 13,5, 14,3, 15,2, 17,6, 18,5, 19,1, 20,5, 21,1, 21,7, 22,4, 23,5, 24,3, 24,9 und 25,1.
• Röntgenpulverbeugungsmessungen werden mit Cu K_α Strahlung bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein geeignetes Gerät ist z.B. D8 ADVANCE Eco, Bruker. DSC Messungen werden gemäß ASTM D3418 durchgeführt.
• Vorzugsweise hat das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure eine durchschnittliche Teilchengröße, ausgedrückt als Oberflächenmittelwert D[3,2] (Sauterdurchmesser) und bestimmt durch Laserbeugung im Trockenmodus gemäß ISO 13320:2020, im Bereich von 5,0 bis 500 µm, vorzugsweise 50±40 µm, oder 75±40 µm, oder 100±40 µm, oder 125±40 µm, oder 150±40 µm, oder 175±40 µm, oder 200±40 µm, oder 225±40 µm, oder 250±40 µm, oder 275±40 µm, oder 300±40 µm, oder 325±40 µm, oder 350±40 µm, oder 375±40 µm, oder 400±40 µm, oder 425±40 µm, oder 450±40 µm.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in kristalliner Form vor.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in amorpher Form vor. Beispielsweise kann dazu das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure zusammen mit geeigneten Bindemitteln (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon) in geeigneten Lösemitteln gelöst und auf einen inerten Kern aufgebracht werden (Aufbaupellets). Durch geeignete Art und Menge an Bindemittel kann so erreicht werden, dass das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure beim Verdampfen des Lösemittels nicht kristallisiert, sondern sich in amorpher Form zusammen mit dem Bindemittel (feste Lösung) als Wirkstoffschicht auf dem inerten Kern ablagert.
• Es wird weiterhin in Betracht gezogen, dass die pharmazeutische Darreichungsform Mischungen von kristallinem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure mit amorphem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in einem beliebigen Mischverhältnis enthalten kann. Vorzugsweise ist im Wesentlichen die gesamte Menge des in der pharmazeutischen Darreichungsform vorhandenen Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure kristallin.
• Für die Zwecke der Beschreibung ist das Dihydrogenphosphat von Tapentadol als das Säureadditionssalz von 1 mol Orthophosphorsäure mit 1 mol Tapentadol anzusehen. Es wird angenommen, dass ein Proton von Orthophosphorsäure (H₃PO₄) die Aminogruppe von Tapentadol protoniert und so ein Ammoniumion bildet, während der Rest der Orthophosphorsäure, d. h. das Dihydrogenphosphatanion (H₂PO₄ ^-), das Gegenion bildet:

  
• Für die Zwecke der Beschreibung soll ein Verweis auf „Tapentadol“ das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure einschließen.
• Das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, vorzugsweise das Dihydrogenphosphat von Tapentadol, kann in Form eines beliebigen Solvats, z.B. Hydrats, Ansolvats, z.B. Anhydrats, und einer beliebigen polymorphen Form, z.B. kristallinen Form und/oder amorphen Form, vorliegen. Im Hinblick auf diese Formen und deren Zubereitung sei auf WO 2012/010316 A1 und WO 2017/182438 A1 verwiesen.
• Die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, liegt im Bereich von 10 bis 300 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, z.B. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg. Die freie Base von Tapentadol (d. h. das freie Molekül) hat ein Molekulargewicht von 221,3 g/mol. 10 mg der freien Base von Tapentadol entsprechen somit 0,0452 mmol, während 300 mg der freien Base von Tapentadol 1,3556 mmol entsprechen. In anderen Worten: die pharmazeutische Darreichungsform enthält eine moläquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 0,0452 bis 1,3556 mmol.
• Das Hydrochlorid von Tapentadol (Anhydrat) hat ein Molekulargewicht von 257,8 g/mol, während das Dihydrogenphosphat von Tapentadol (Anhydrat) ein Molekulargewicht von 319,3 g/mol hat. Somit enthält, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform z.B. eine gewichtsäquivalente Dosis von 100 mg bezogen auf die freie Base von Tapentadol (0,4518 mmol) enthält, sie eigentlich 144,3 mg des Dihydrogenphosphats von Tapentadol (0,4518 mmol).
• Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, wird die Dosisinformation für Tapentadol somit als Äquivalentgewicht bezogen auf die freie Base an Tapentadol, d. h. die Nichtsalzform, die Nichtsolvatform, die Nichtkokristallform und die Nichtaggregatform von Tapentadol mit beliebigen anderen Molekülen ausgedrückt. Es wird in Betracht gezogen, dass die eigentlich in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene Form von Tapentadol, d. h. das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, in Form einer beliebigen polymorphen Form und/oder eines beliebigen Solvats und/oder eines beliebigen Kokristalls und/oder eines beliebigen anderen Aggregats eines solchen Salzes mit anderen Molekülen vorliegen kann.
• Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind alle Prozentzahlen Gewichtsprozent und beziehen sich auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Darreichungsform.
• Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform neben Tapentadol zusätzliche pharmakologische Wirkstoffe enthalten kann; jedoch ist Tapentadol vorzugsweise der einzige in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene pharmakologische Wirkstoff.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält vorzugsweise keinen Opioidantagonisten. Opioidantagonisten sind Einheiten, welche die Reaktion von Opioidrezeptoren modifizieren. Opioidantagonisten schließen Naloxon, Naltrexon, Diprenorphin, Etorphin, Dihydroetorphin, Nalinefen, Cyclazacin, Levallorphan, pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon und Mischungen davon ein.
• Außerdem wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße Darreichungsform neben dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure zusätzlich anderen Formen von Tapentadol enthält, beispielsweise die freie Base von Tapentadol oder zusätzliche Salze von Tapentadol, beispielsweise Tapentadol Hydrochlorid; jedoch ist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure vorzugsweise die einzige in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene Form von Tapentadol.
• Ferner wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße Darreichungsform mehrere unterschiedliche Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält; jedoch enthält die pharmazeutischen Darreichungsform bevorzugt nur ein einziges Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform ist für die orale Verabreichung vorgesehen, vorzugsweise durch Schlucken der pharmazeutischen Darreichungsform als Ganzes oder der isolierten beschichteten Partikel. Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Darreichungsform ist somit vorzugsweise nicht für die bukkale oder sublinguale Verabreichung vorgesehen, bei der die pharmazeutische Darreichungsform in der Mundhöhle verbleiben würde.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform ist bevorzugt für die zweimal tägliche Verabreichung vorgesehen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält somit bevorzugt 50% der für die Verabreichung zum Herbeiführen der gewünschten therapeutischen Wirkung vorgesehenen Tagesdosis an Tapentadol.
• Die zweimal tägliche Verabreichung kann in Abständen von etwa allen 12 Stunden erfolgen, wenngleich ein solches Protokoll nicht streng befolgt werden muss. Für die Zwecke der Beschreibung soll zweimal täglich auch ein Verabreichungsprotokoll umfassen, bei dem die beiden erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden verabreicht werden, wobei die beiden Verabreichungen mindestens 4 Stunden getrennt voneinander erfolgen müssen, vorzugsweise mindestens 8 Stunden.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereit. Für die Zwecke der Beschreibung bedeutet retardierte Freisetzung eine nicht sofortige Freisetzung. Die retardierte Freisetzung schließt die kontrollierte Freisetzung, die verzögerte Freisetzung, die verlängerte Freisetzung, die stufenweise Freisetzung, die wiederholte Freisetzung, die anhaltende Freisetzung und die gleichmäßig anhaltende Freisetzung ein. Verlängerte Freisetzung bedeutet vorzugsweise eine Freisetzung mit einer reduzierten Freisetzungsrate, zum Aufrechterhalten einer therapeutischen Wirkung, zur Verminderung von toxischen Effekten oder für einen anderen therapeutischen Zweck.
• Die retardierte Freisetzung basiert auf einem Überzug, mit dem die Vielzahl von Partikeln beschichtet ist und der Ethylcellulose umfasst.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt nach oraler Verabreichung vorzugsweise Plasmaspiegel von Tapentadol bereit, welche über eine Dauer von mindestens 6 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 10 Stunden, am meisten bevorzugt mindestens 12 Stunden Schmerzlinderung (Analgesie) bereitstellen.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60± 10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
• - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.%;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.%;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60± 10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
• - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.%;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.%;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60± 10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
• - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; vorzugsweise 40±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 40±5,0 Gew.%;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60± 10 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±5,0 Gew.%;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.%;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereit.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere In-vitro-Auflösung von Tapentadol in wässrigem ethanolhaltigem Medium als in nicht ethanolhaltigem Medium bereit.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 20 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 20 Vol.% Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 40 Vol.% Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 25 mg, 50 mg oder 100 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 150 bis 750 mg.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 300 bis 1200 mg.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform umfasst vorzugsweise einen, zwei oder mehr physiologisch unbedenkliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
• Pharmazeutische Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt (vgl. z.B. R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6. Auflage 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler-Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6. Auflage 2008). Für die Zwecke der Beschreibung wird ein „pharmazeutischer Hilfsstoff‟ vorzugsweise als eine beliebige pharmakologisch inaktive Substanz angesehen, welche typischerweise als Träger für die Wirkstoffe eines Medikaments verwendet wird. Der pharmazeutische Hilfsstoff kann eine physiologische Wirkung haben, z.B. wie ein Vitamin, jedoch keine pharmakologische Wirkung wie ein Arzneimittel. Typische Beispiele für pharmazeutische Hilfsstoffe schließen Antihaftmittel, Bindemittel, Filmbildner (Überzugsmaterialien), Sprengmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Fließregulierungsmittel (Gleitmittel), Schmiermittel, Konservierungsstoffe, Sorbentien, Tenside, Süßstoffe, Färbemittel, Pigmente und dergleichen ein.
• Beliebige der obigen pharmazeutischen Hilfsstoffe können jeweils in Untergruppen eingeteilt werden. Konservierungsstoffe beispielsweise können in Antioxidationsmittel, Puffer, antimikrobielle Substanzen und dergleichen unterteilt werden, während Bindemittel in Lösungsbindemittel und Trockenbindemittel unterteilt werden können. Mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe zeigen gleichzeitig verschiedene Eigenschaften, so dass sie verschiedenen Zwecken dienen können. Polyethylenglykol beispielsweise kann als Bindemittel, Weichmacher und dergleichen eingesetzt werden.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten (z.B. Celluloseethern), Magnesiumaluminiumsilicaten (z.B. Bentonit), Mono-, Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrose, Lactose, Mannose), Zuckeralkoholen (z.B. Lactit, Mannit), Stärken (z.B. vorgelatinisierter Stärke, hydrolysierter Stärke, modifizierter Stärke), Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; bevorzugt mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylcellulose.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Cellulosederivate sind Celluloseether, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Schmiermittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren (z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat), Fettsäuren (z.B. Stearinsäure, Palmitinsäure), Glycerylfettsäureestern (z.B. Glycerylmonostearat, Glycerylmonobehenat, Glyceryldibehenat, Glyceryltribehenat), Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk; bevorzugt Magnesiumstearat.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Fließregulierungsmittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat; bevorzugt kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Filmbildner sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon; bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Weichmacher für den Überzug, welcher Ethylcellulose umfasst, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; bevorzugt Triethylcitrat. Andere wasserunlösliche Weichmacher sind acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rhizinusöl, etc.
• Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel können unterschiedlichen Aufbau haben. In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich dabei um mit dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol beschichtete
1. (i) Pellets, welche durch Extrusion und gegebenenfalls anschließende Sphäronisierung;
2. (ii) Mikrotabletten, welche durch Verpressen von Pulvermischungen oder Granulaten
3. (iii) Pellets, welche durch Pulverbeschichtung inerter Kügelchen (Zucker / Maisstärke) (sog. „Non-Pareilles“ oder „Nu-Pareilles“) in Beschichtungspfannen;
4. (iv) Pellets, welche durch Beschichten inerter Kügelchen (Zucker / Maisstärke) (sog. „Non-Pareilles“ oder „Nu-Pareilles“) mit Lösungen oder Suspensionen;
5. (v) Pellets, welche durch Beschichten von Cellulosekügelchen (sog. „Cellets“); oder
6. (vi) Pellets, welche durch Beschichten von groben Laktosekristallen;
erhalten wurden.
• Dabei haben Ausführungsformen (i) und (ii) gemeinsam, dass der Kern der beschichteten Partikel das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält, vorzugsweise in homogener Verteilung, wohingegen Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi) gemeinsam haben, dass der Kern inert und von einer Wirkstoffschicht eingekapselt ist, die das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält (Aufbaupellets).
• In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere im Hinblick auf Ausführungsformen (i) und (ii), enthalten die beschichteten Partikel
• - einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
• - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern verkapselt.
• Bevorzugt liegt dabei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen im Kern verteilt vor.
• Bevorzugt liegt der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure im Kern im Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• Bevorzugt enthält der Kern ein Bindemittel oder mehrere Bindemittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten, Magnesiumaluminiumsilicaten, Mono-, Oligo- und Polysacchariden, Zuckeralkoholen, Stärken, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; bevorzugt mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylcellulose. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Bindemittel im Kern im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• Bevorzugt enthält der Kern ein Schmiermittel oder mehrere Schmiermittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren, Fettsäuren, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk; bevorzugt Magnesiumstearat. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Schmiermittel im Kern im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Kern extrudierte und gegebenenfalls sphäronisierte Pellets (vgl. Ausführungsform (i)).
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Kern Mikrotabletten (vgl. Ausführungsform (ii)).
• In bevorzugten Ausführungsformen enthält der Kern mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen enthält der Kern verkieselte mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Magnesiumstearat mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich, welches die folgenden Schritte umfasst:
1. (A) Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
2. (B) Herstellen von Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten aus der in Schritt (A) bereitgestellten Mischung durch Trockengranulation, Nassgranulation, Extrusion oder Direktverpressung;
3. (C) gegebenenfalls Trocknen und/oder Sphäronisieren der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten unter Erhalt getrockneter und/oder sphäronisierter Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten;
4. (D) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
5. (E) Beschichten der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten oder der in Schritt (C) erhaltenen getrockneten und/oder sphäronisierten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten mit der in Schritt (D) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen im Wesentlichen die Gesamtmenge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure umfassenden Kern, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten;
6. (F) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und
7. (G) entweder Abfüllen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln; oder Mischen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel mit extrapartikulären pharmazeutischen Hilfs-stoffen und Verpressen der Mischung zu Tabletten.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere im Hinblick auf Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi), enthalten die beschichteten Partikel
• - einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält,
• - eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
• - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselt.
• Bevorzugt wird der inerte Kern durch ein Kügelchen aus Zucker und/oder Maisstärke (vgl. Ausführungsformen (iii) und (iv)), Kügelchen aus mikrokristalliner Cellulose (vgl. Ausführungsform (v)) oder Lactosekristall (vgl. Ausführungsform (vi)) gebildet.
• Bevorzugt liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen in der Wirkstoffschicht verteilt vor.
• Bevorzugt liegt der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in der Wirkstoffschicht im Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• Bevorzugt enthält die Wirkstoffschicht ein Fließregulierungsmittel oder mehrere Fließregulierungsmittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat; bevorzugt kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Fließregulierungsmittel in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• Bevorzugt enthält die Wirkstoffschicht einen Filmbildner oder mehrere Filmbildner, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon; bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Filmbildner in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In bevorzugten Ausführungsformen bildet der inerte Kern mit der Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt, ein Aufbaupellet (vgl. Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi)).
• In bevorzugten Ausführungsformen enthält die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Ethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen enthält die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich, welches die folgenden Schritte umfasst:
1. (A) Bereitstellen inerter Kerne, welche einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe, jedoch kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten;
2. (B) Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
3. (C) Beschichten der in Schritt (A) bereitgestellten inerten Kerne mit der in Schritt (B) bereitgestellten Zusammensetzung unter Erhalt von Zwischenproduktpartikeln, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern und eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen umfasst;
4. (D) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel unter Erhalt getrockneter Zwischenproduktpartikel;
5. (E) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
6. (F) Beschichten der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel oder der in Schritt (D) erhaltenen getrockneten Zwischenproduktpartikel mit der in Schritt (E) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern, eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den inerten Kern und die Wirkstoffschicht verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten;
7. (G) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und
8. (H) entweder Abfüllen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln; oder Mischen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel mit extrapartikulären pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verpressen der Mischung zu Tabletten.
• Bevorzugt ist die in Schritt (B) bereitgestellte Zusammensetzung eine Dispersion oder Lösung in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon.
• In bevorzugten Ausführungsformen erfolgt Schritt (C) durch Pulverbeschichtung in einer Beschichtungspfanne (vgl. Ausführungsform (iii), gegebenenfalls auch (v) und (vi)).
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen erfolgt Schritt (C) durch Besprühen der inerten Kerne in einem Wirbelschichtbeschichter (vgl. Ausführungsform (iv), gegebenenfalls auch (v) und (vi)).
• Die beschichteten Partikel, welche in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthalten sind, weisen einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol auf, welcher Ethylcellulose enthält. Zusammensetzungen, welche Ethylcellulose enthalten und zur Herstellung von Überzügen zur retardierten Freisetzung von Wirkstoffen geeignet sind, sind kommerziell erhältlich (z.B. Ethocel^® 20, Aquacoat^® ECD 30, Surelease^® B NF).
• Bevorzugt weist die Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt im Bereich von 48 bis 49,5 Gew.-% auf.
• Die Freisetzung von Tapentadol lässt sich u.a. steuern durch Art und Menge von Weichmachern, Molekulargewicht der Ethylcellulose sowie die Schichtdicke des Überzugs (d.h. aufgebrachtem Gewicht).
• Bevorzugt umfasst der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; bevorzugt Triethylcitrat. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs.
• In bevorzugten Ausführungsformen weist die Ethylcellulose eine Viskosität auf
• - im Bereich von 3 bis 5,5 mPa·s (z.B. Ethocel^® 4 Premium),
• - im Bereich von 6 bis 8 mPa·s (z.B. Ethocel^® 7 Premium),
• - im Bereich von 9 bis 11 mPa·s (z.B. Ethocel^® 10 Premium),
• - im Bereich von 18 bis 22 mPa·s (z.B. Ethocel^® 20 Premium),
• - im Bereich von 41 bis 49 mPa·s (z.B. Ethocel^® 45 Premium), oder
• - im Bereich von 90 bis 110 mPa·s (z.B. Ethocel^® 100 Premium).
• In bevorzugten Ausführungsformen liegt der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von
• - 5,0 bis 20 Gew.-%;
• - 15 bis 30 Gew.-%;
• - 25 bis 40 Gew.-%;
• - 35 bis 50 Gew.-%; oder
• - 45 bis 60 Gew.-%;
jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
• Die Freisetzung von Tapentadol lässt sich gegebenenfalls durch Zugabe eines oder mehrerer freisetzungsmodifizierender Mittel oder durch Bereitstellung einer oder mehrerer Passagen durch den Überzug beeinflussen, d. h. auf eine gewünschte Rate einstellen. Die als Porenbildner fungierenden freisetzungsmodifizierenden Mittel können organisch oder anorganisch sein und Materialien einschließen, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können. Das Verhältnis von Ethylcellulose zu wasserlöslichem Material wird neben anderen Faktoren durch die erforderliche Freisetzungsrate und die Löslichkeitscharakteristika der gewählten Materialien bestimmt. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose umfassen. Die Überzüge für die retardierte Freisetzung können außerdem erosionsfördernde Mittel wie Stärken und Gummen einschließen. Die Überzüge für die retardierte Freisetzung können außerdem Materialien einschließen, welche sich zur Bildung von mikroporösen Lamina in der Anwendungsumgebung eignen, wie aus geradkettigen Kohlensäurepolyestern bestehende Polycarbonate, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftreten.
• Bevorzugt enthält der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose Talk, bevorzugt in erheblichen Mengen. Bevorzugt liegt das relative Gewichtsverhältnis Ethylcellulose : Talk im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 20; bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, oder 1 : 8 bis 1 : 12.
• Das Auftragen des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol auf die Kerne der Partikel kann erfindungsgemäß auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. Bevorzugt wird der Überzug direkt auf die Kerne aufgetragen (vgl. Ausführungsformen (i) und (ii)) bzw. auf die Wirkstoffschicht, welche die inerten Kerne einkapselt (vgl. Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi)). Demnach befindet sich zwischen dem Überzug und dem Kern bzw. der Wirkstoffschicht bevorzugt keine weitere Schicht aus einem anderen Material, wobei solche Ausführungsformen mit einer weiteren Schicht erfindungsgemäß nicht ausgeschlossen sind.
• In bevorzugten Ausführungsformen wird das Überzugsmaterial, welches den Überzug zur retardieren Freisetzung von Tapentadol bildet, in Form von ethanolischen Lösungen oder wässrigen Dispersionen aufgetragen, wobei das Lösemittel (Ethanol bzw. Wasser) im Zuge der Auftragung verdampft wird.
• Die plastizierte wässrige Dispersion oder organische Dispersion oder organische Lösung kann durch Sprühen mittels eines beliebigen im Stand der Technik bekannten geeigneten Sprühgeräts auf das das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure umfassende Substrat aufgebracht werden. Bei einem bevorzugten Verfahren verwendet man ein Wurster-Wirbelschichtsystem, bei dem ein von unten eingeführter Luftstrahl das Kernmaterial fluidisiert und beim Aufsprühen des Überzugs eine Trocknung bewirkt. Vorzugsweise bringt man eine zum Erhalt einer vorbestimmten retardierten Freisetzung von Tapentadol bei Exposition des überzogenen Substrats mit wässrigen Lösungen, z.B. Magensaft, ausreichende Menge der wässrigen Dispersion oder organischen Dispersion oder organischen Lösung auf, unter Berücksichtigung der Weise, in der der Weichmacher eingearbeitet wurde, usw. Nach dem Beschichten mit dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol kann man gegebenenfalls eine weitere Ummantelung eines Filmbildners wie Opadry^® auf die Partikel aufbringen. Diese Umwandlung wird, wenn überhaupt, nur bereitgestellt, um die Agglomeration der Partikel wesentlich zu verringern.
• Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die wie oben beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, wobei die Darreichungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
• Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure zur Herstellung einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform zur Behandlung von Schmerzen, wobei die Darreichungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
• Bei den Schmerzen handelt es sich vorzugsweise um chronische Schmerzen.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen stellt die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten, vorzugsweise mindestens 50 Patienten, nach oraler Verabreichung einen durchschnittlichen T_max-Wert innerhalb des Bereichs von 5,0±3,0 Stunden bereit.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 50 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 12±3 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 204±50 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 214±50 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 100 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - Cmax im Bereich von 29±6 ng/ml; und/oder
• - AUCiast im Bereich von 440±100 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 447±100 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - Cmax im Bereich von 47±9 ng/ml; und/oder
• - AUCiast im Bereich von 662±150 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 665±150 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 200 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 64±12 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 890±200 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 895±200 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 250 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 85±15 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 1.141±250 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 1.145±250 ng·h/ml bereitstellt.
• BEISPIELE
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, sollten jedoch nicht als deren Umfang einschränkend ausgelegt werden.
• Beispiel 1 - Herstellung von Tapentadol-Dihydrogenphosphatsalz:
• Es wurden drei verschiedene Chargen von Tapentadol Dihydrogenphosphat hergestellt, eine Charge von im Wesentlichem reinem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat, eine Charge von im Wesentlichen reinem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat und eine Mischung der beiden polymorphen Formen umfassende Charge (= gemischte Form).
• Beispiel 1.1 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (200 mg) wurde mittels eines Spatels gründlich mit Phosphorsäure (104 mg, 61,7 µl, 85 Gew.-%) gemischt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage bei 20 °C bis 25 °C reifen gelassen, wodurch man 292 mg eines weißen kristallinen Feststoffs erhielt. Das erhaltene Produkt wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert (1). Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 172 °C ein Gewichtsverlust von 2,8% festgestellt.
• Beispiel 1.2 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Essigsäureethylester (81 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) suspendiert. Die Mischung wurde auf 55 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60 °C wurde die Suspension über 45 min auf 5 °C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5 °C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,5 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113 °C ein Gewichtsverlust von 3,1% festgestellt.
• Beispiel 1.3 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (80 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) gelöst. Die Mischung wurde auf 55 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60 °C wurde die Suspension über 45 min auf 5 °C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5 °C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,6 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 120 °C ein Gewichtsverlust von 1,9% festgestellt.
• Beispiel 1.4 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat:
• Tapentadolbase (497 mg) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Aceton (2,72 g, 3,44 ml) und Wasser (50 mg, 50 µl) gelöst, was eine klare Lösung lieferte. Phosphorsäure (259 mg, 153 µl, 85 Gew.-%) wurde zugefügt und nach einer kurzen Zeit wurde die klare Lösung eine Suspension. Die Suspension wurde 30 min bei 20 °C bis 25 °C gemischt und anschließend auf 5 °C abgekühlt und weiter 30 min bei 5 °C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (404 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (2) und DSC (3) analysiert. Der erste DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 149.2 J·g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 56,7 °C und einer Peaktemperatur von 89,2 °C. Der zweite DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 22.0 J· g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 130,1 °C und einer Peaktemperatur von 133,4 °C. Bei etwa 200 °C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 119 °C ein Gewichtsverlust von 3,7% festgestellt.
• Beispiel 1.5 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat (grobes Material):
• Tapentadolbase (60 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (1,5 kg, 1,641) und Wasser (82 g, 82 ml) gelöst. Phosphorsäure (31,25 g, 18,5 ml, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (5 mg) wurden zugegeben. Während der Zugabe wurde die Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde über 30 min auf 10 °C abgekühlt. Die Mischung wurde auf 35 °C erhitzt und 30 min gemischt, gefolgt von Abkühlen auf 5 °C über 30 min. Die Suspension wurde 45 min bei 5 °C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (84,6 g, weißer kristalliner Feststoff) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113 °C ein Gewichtsverlust von 4,5% festgestellt.
• Beispiel 1.6 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat:
• Tapentadolbase (150 mg) wurde bei 20 °C bis 25 °C in 1-Butanol (1,2 g, 1,5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 50 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Phosphorsäure (78,1 mg, 46,3 µl, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (5 mg) wurden bei 50 °C zugegeben. Während der Zugabe wurde die klare Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde auf 115 °C erhitzt. Um die Suspension mischbar zu halten, wurde 1-Butanol (400 mg, 0,5 ml) zugefügt und es wurde weitere 45 min bei 115 °C gemischt. Die Mischung wurde dann über 3 h auf 30 °C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (157 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (4) und DSC (5) analysiert. Der DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 72.1 J·g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 146,5 °C und einer Peaktemperatur von 149,1 °C. Bei etwa 200 °C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 134 °C ein Gewichtsverlust von 0,9% festgestellt.
• Beispiel 1.7 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat:
• Tapentadol Dihydrogenphosphat (500 mg, Mischung von Hemihydrat und Anhydrat) wurde bei 20 °C bis 25 °C in 2-Butanon (4,8 g, 6 ml) und Wasser (5 mg, 5 µl) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 60 °C erhitzt und 3 h gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch heißes Filtrieren unter Vakuum isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (452 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 129 °C ein Gewichtsverlust von 1,0% festgestellt.
• 6 zeigt drei Fotografien verschiedener Salze von Tapentadol, welche zur Herstellung von Tabletten verwendet wurden. 6A zeigt relativ feine Teilchen der gemischten Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 10-20 µm). 6B zeigt relativ grobe Partikel des reinen Hemihydrats von Tapentadol Dihydrogenphosphat gemäß Beispiel 1.5 (nadelähnliche Kristalle, durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-200 µm). 6C zeigt relativ grobe Teilchen von Tapentadol Hydrochlorid (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-150 µm).
• Beispiel 2 - intrinsische Auflösung (Auflösungsrate):
• 100 mg Tapentadol, entweder in Form des Hydrochloridsalzes oder des Dihydrogenphosphatsalzes (gemischte Form [Charge mit feinen Teilchen], reines Hemihydrat oder reines Anhydrat) wurden mit einer Kompressionskraft von 200 kg (gravitativ) bei einer Oberfläche von 0,5 cm² 1 Minute verpresst. Die so erhaltenen verpressten Proben wurden in einem Wood-Apparat bei 37 °C in 900 ml Auflösungsmedium bei verschiedenen pH-Werten und einer Paddeldrehgeschwindigkeit von 50 U/min auf ihre Auflösungsrate untersucht.
• Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadol Hydrochlorid und für Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) sind in der Tabelle unten zusammengestellt:

  [%]	Tapentadol Hydrochlorid (Vergleich)					Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
  min	pH 1,0	pH 4,5	pH 7,4	pH 6,8		pH 1,0	pH 4,5	pH 7,4	pH 6,8
  0	0	0	0	0		0	0	0	0
  1	52	60	27	38		14	12	12	11
  3	95	91	65	79		35	30	30	29
  5	99	95	80	92		56	49	46	48
  7	99	95	89	94		78	73	63	66
  9	99	96	92	94		84	86	78	77

• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) unter alle experimentellen Bedingungen, d. h. bei allen getesteten pH-Werten, eine signifikant langsamere Auflösungsrate als Tapentadol Hydrochlorid hat.
• Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat und für Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat sind in der Tabelle unten zusammengestellt

  [%]	Tapentadol Dihydrogenphosphat (erfindungsgemäß)
  	Hemihydrat		Anhydrat
  min	pH 6,8	pH 1,2	pH 6,8	pH 1,2
  0	0	0	0	0
  1	12	14	13	15
  3	36	37	36	37
  5	66	54	66	57
  7	80	72	90	75
  9	83	84	96	85

• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die langsamere Auflösungsrate von Tapentadol Dihydrogenphosphat im Vergleich zu Tapentadol Hydrochlorid unabhängig von der polymorphen Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat ist.
• Beispiel 3 - Thermodynamische Löslichkeit:
• Die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadol Hydrochlorid und von Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form, Charge mit feinen Teilchen) wurde als Sättigungslöslichkeit in verschiedenen Medien bei verschiedenen pH-Werten bestimmt. Die Lösungen wurden 24 Stunden bei 25 °C gerührt und die pH-Werte der Lösungen zu Beginn und am Ende der Experimente wurden gemessen. Die gelöste Menge an Tapentadol wurde durch HPLC quantifiziert (freie Base von Tapentadol). Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengestellt:

  	Tapentadol Hydrochlorid (Vergleich)				Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
  	pH		Assay ausgedrückt als Base		pH		Assay ausgedrückt als Base
  	Start	Ende	g/100 ml		Start	Ende	g/100 ml
  0,1 M HCl	1,11	0,83	31,2		1,11	2,55	24,3
  Acetat pH 4,5	4,54	4,29	32,7		4,54	2,81	21,2
  Wasser	n.b.	4,63	33,0		n.b.	2,75	21,4
  Citrat pH 6,8	6,83	6,17	31,8		6,83	3,15	19,3
  SIF sp pH 6,8	6,82	6,23	32,4		6,82	2,81	20,2
  Citrat pH 7.4	7,39	6,33	31,9		7,39	3,16	19,0
  0,15N NaOH	13,08	8,21	6,6		13,08	8,09	6,5
  n.b. = nicht bestimmt

• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass unter allen getesteten Bedingungen die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) unter der von Tapentadol Hydrochlorid liegt.
• Beispiel 4 - pharmazeutische Darreichungsformen:
• Es werden sechs verschiedene erfindungsgemäße multipartikuläre Darreichungsformen hergestellt.
• Beispiel 4-1: Extrusionssphäronisierung von Pellets, retardierend beschichtet

• Inhalts stoffe	Range [%]	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  		pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	50 - 90	4000	143,8
  Mikrokristalline Cellulose, (mittlere Partikelgröße 20 µm, Avicel® PH 105, FMC)	5-25	500	18,0
  niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-31, Shin Etsu)	5-25	500	18,0
  Retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	5-50	278	10,0
  Talk	50-95	2780	100,0

• Extrusionssphäronisierung von Pelletkernen:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und die Hilfsstoffe werden in einem Diosna P25-Hochschergranulator 10 Minuten lang gemischt, gefolgt von einer Granulierung mit 950 ml Wasser für etwa 10 Minuten. Die feuchte Masse wird mit einem NICA E140-Extruder durch eine 1 × 2 mm Düsenplatte extrudiert und auf einem NICA S450-Sphäronisierer etwa 10 min bei 900 U / min in Portionen von etwa 3 kg gerundet. Die gerundeten Pellets werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und anschließend in einen Bereich von 0,63 bis 1,4 mm eingeteilt.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (334 g Ethylcellulose, 3336 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 50 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 61% erreicht ist.
• Um unterschiedliche Dosen der Tapentadol-Basis zu erzielen, werden die retardierend beschichteten -Pellets in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe oder in Beutel mit den folgenden Mengen gefüllt:

  Äquivalentdosis Tapentadol freie Base	Gewicht der retardierend beschichteten Pellets
  50 mg	144,9 mg
  100 mg	289,8 mg
  150 mg	434,7 mg
  200 mg	579,6 mg
  250 mg	724,5 mg

• Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-2: Pfannenbeschichtete Pellets, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	4000	143,8
  Neutral Zuckerkügelchen 0.5-0.6 mm Durchmesser (Saccharose, Maisstärke)	1000	35,8
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid (Aerosil® 200)	20	0,7
  Ethylcellulose 20 mPa·s Teil 1 (Ethocel® 20, Dupont)	230	8,3
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s Teil 2 (Ethocel® 20, Dupont)	420	15,0
  Talk	4200	150,0

• Pulverbeschichtung von Pellets:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt. Ethylcellulose Teil 1 wird in etwa 1200 ml Ethanol (96% V / V) gelöst. Die Zuckerkügelchen werden in eine Beschichtungspfanne gegeben, gedreht und warme Luft durch die Beschichtungspfanne geleitet. Die Ethylcelluloselösung wird in Portionen zu den Zuckerkügelchen gegeben. Nach jedem Benetzen der Kugeln wird die Tapentadol-Silica-Mischung in Portionen zugegeben und teilweise getrocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die gesamte Ethylcelluloselösung und das gesamte Tapentadolpulver zu den Kugeln gegeben und die Kugeln getrocknet sind. Die Kugeln wachsen dabei auf einen Durchmesser von 0,8 - 1,5 mm.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (504 g Ethylcellulose) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 7 1 Ethanol (96%) gelöst. Das Ethylcellulose wird auf die Tapentadol-Pellets gesprüht, welche sich in einer Beschichtungspfanne mit einer Sprühgeschwindigkeit drehen, welche zu einer feuchten Oberfläche führt. Um ein Anhaften der feuchten Pellets aneinander zu vermeiden, wird kontinuierlich Talk auf die Pellets dosiert. Sprührate und Talkzugaberate sind miteinander synchronisiert. Das Verfahren wird durchgeführt, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 92% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-3: Beschichtung auf Zuckerkügelchen in Wirbelschichtbeschichters, retardierend beschichtet

• Inhalts stoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	2000	143,8
  Neutrale Zuckerkügelchen 0.4-0.6 mm Durchmesser (Saccharose, Maisstärke)	1000	72,0
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	100	7,2
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	50	3,6
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose Dispersion 30% (Aquacoat ECD 30, Dupont), Gewicht als Trockensubstanz	1667 (30% Dispersion = 500 g Trockensubstanz)	30,8 (Trockensubstanz)
  Triethylcitrat	150	9,2
  Talk	450	27,7

• Schichtaufbau von Pellets:
• 5 l Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 10 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Zuckerkügelchen werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gegeben und die Tapentadoldispersion auf die Pellets gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (etwa 2100 g Aquacoat, 158 g Triethylcitrat, 525 g Talk) hergestellt. Triethylcitrat wird unter leichtem Rühren einige Stunden lang zugegeben. Talk wird unter heftigem Rühren in etwa 1 1 Wasser suspendiert und unter leichtem Rühren zur Aquacoat-Dispersion gegeben. Die Suspension wird in einem mit einer Wurster-Säule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter auf die Tapentadol-Pellets gesprüht. Das Verfahren wird durchgeführt, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 30% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-4: Beschichtung auf Cellulosekügelchen im Wirbelschichtbeschichter, retardierend beschichtet

• Inhalts stoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	2000	143,8
  Mikrokristalline Cellulosekügelchen 0.35-0.5 mm Durchmesser (Cellets® 350, Harke)	1000	72,0
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	100	7,2
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	50	3,6
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	175	12,6
  Talk	1750	125,8

• Schichtaufbau von Pellets:
• 5 l Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 10 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Cellulosekügelchen werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gegeben und die Tapentadoldispersion auf die Pellets gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (210 g Ethylcellulose, 2100 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 30 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 63% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-5: Beschichtung auf Laktosekristallen in Wirbelschichtbeschichters, retardierend beschichtet

• Inhalts stoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	3000	143,8
  Laktosemonohydratkristalle D50 = 150 µm (Lactochem® grobe Kristalle, DFE)	1000	47,9
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	300	14,4
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	75	3,6
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	250	12,0
  Talk	2500	119,8

• Beschichtung von Kristallen:
• 7,5 l Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 15 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Lactosekristalle werden in einen Wirbelschichtbeschichter gegeben, welcher mit einer Wurstersäule ausgestattet ist, und die Tapentadoldispersion wird auf die Kristalle gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (300 g Ethylcellulose, 3000 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 40 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 63% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-6: Mikrotabletten, retardierend beschichtet

• Inhalts stoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro Mikrotablette [mg]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	3595,5	5,75	143,8
  Verkieselte mikrokristalline Cellulose (PROSOLV® SMCC, JRS Pharma)	1354,5	2,17	47,9
  Magnesiumstearat	50,0	0,08	14,4
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	70	0,11	2,80
  Talk	700	1,12	28,00

• Herstellung von Mikrotabletten:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und verkieselte mikrokristalline Cellulose werden in einem Bohle-Behältermischer (20-1-Behälter) 30 Minuten lang gemischt, und dann wird Magnesiumstearat zugegeben und weitere 5 Minuten lang gemischt. Die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine, welche mit Stempeln und Matrizen für Mikrotabletten mit 2 mm Durchmesser ausgestattet ist, zu Mikrotabletten mit einem Gewicht von 8 mg komprimiert.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (300 g Ethylcellulose, 3000 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 40 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die Mikrotabletten werden in einen rotierenden GS-Pfannenbeschichter gefüllt und mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 15% erreicht ist.
• Um unterschiedliche Dosen der Tapentadol-Basis zu erzielen, werden die retardierend beschichteten -Pellets in Beutel mit der folgenden Anzahl retardierend beschichteter Mikrotabletten gefüllt:

  Äquivalentdosis Tapentadol freie Base	Anzahl retardierend beschichteter Mikrotabletten
  50 mg	10
  100 mg	20
  150 mg	30
  200 mg	40
  250 mg	50

• Alternative retardierende Beschichtung:
• Die unbeschichteten Mikrotabletten werden mit einer Lösung von 5% Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel^® 20, Dupont) in Ethanol 96% (V / V) beschichtet, bis eine Gewichtszunahme von 8% erreicht ist.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
• Zitierte Patentliteratur
• WO 2010/096045 [0014]
• WO 2012/010316 A1 [0014, 0047]
• WO 2012/051246 A1 [0014]
• WO 2017/182438 A1 [0014, 0047]
• WO 03/035053 A1 [0015]
• WO 2006/002886 A1 [0015]
• WO 2009/092601 A1 [0015]
• EP 693475 A [0028]
• WO 2017182438 A1 [0033]
• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• ISO 13320:2020 [0041]

Claims (68)

1. Eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel; wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält; wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; und wobei die in der Darreichungsform enthaltene gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 10 bis 300 mg liegt, bezogen auf die freie Base von Tapentadol.
2. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind.
3. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Darreichungsform mindestens zwei unterschiedliche Arten von beschichteten Partikeln umfasst, welche sich in wenigstens einer Eigenschaft voneinander unterscheiden.
4. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 3, wobei die wenigstens eine Eigenschaft ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gehalt an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, Art eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, Gehalt eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, und Gehalt an Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
5. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein stöchiometrisches Verhältnis von Tapentadol : Phosphorsäure im Bereich von 2,0 : 1,0 bis 1,0 : 2,0 aufweist, bevorzugt im Bereich von 1,5 : 1,0 bis 1,0: 1,5.
6. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein gemischtes Salz ist, welches neben der protonierten Form von Tapentadol mindestens ein weiteres Kation enthält.
7. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 6, wobei das weitere Kation ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH₄ ⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ und Ca²⁺.
8. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure amorph ist.
9. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure kristallin ist.
10. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist.
11. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 10, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphat ist, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat vorliegt.
12. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 10, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphat ist, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat vorliegt.
13. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 10, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
14. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 13, wobei das kristallines Dihydrogenphosphat durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) gekennzeichnet ist.
15. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 10, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
16. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 15, wobei das kristallines Dihydrogenphosphat durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) gekennzeichnet ist.
17. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um eine Kapsel handelt, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind.
18. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei der es sich um eine Tablette handelt, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, und die ein extrapartikuläres Material enthält.
19. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 18, wobei das extrapartikuläre Material mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff ausgewählt aus Bindemitteln, Sprengmitteln und Schmiermitteln enthält.
20. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Darreichungsform neben dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure keine anderen Formen von Tapentadol enthält.
21. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die beschichteten Partikel - einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern verkapselt, enthalten.
22. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 21, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen im Kern verteilt vorliegt.
23. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 21 oder 22, wobei der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure im Kern im Bereich von 50 bis 90 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
24. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei der Kern ein Bindemittel oder mehrere Bindemittel enthält.
25. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 24, wobei das Bindemittel oder die mehreren Bindemittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten, Magnesiumaluminiumsilicaten, Mono-, Oligo- und Polysacchariden, Zuckeralkoholen, Stärken, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; bevorzugt mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylcellulose.
26. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 24 oder 25, wobei der Gesamtgehalt aller Bindemittel im Kern im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
27. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 26, wobei der Kern ein Schmiermittel oder mehrere Schmiermittel enthält.
28. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 27, wobei das Schmiermittel oder die mehreren Schmiermittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren, Fettsäuren, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk; bevorzugt Magnesiumstearat.
29. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 27 oder 28, wobei der Gesamtgehalt aller Schmiermittel im Kern im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
30. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 29, wobei der Kern extrudierte und gegebenenfalls sphäronisierte Pellets umfasst.
31. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 29, wobei der Kern Mikrotabletten umfasst.
32. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 31, wobei der Kern mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, enthält.
33. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 31, wobei der Kern verkieselte mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Magnesiumstearat mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, enthält.
34. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 21 bis 33, wobei die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich ist, welches die folgenden Schritte umfasst: (A) Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (B) Herstellen von Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten aus der in Schritt (A) bereitgestellten Mischung durch Trockengranulation, Nassgranulation, Extrusion oder Direktverpressung; (C) gegebenenfalls Trocknen und/oder Sphäronisieren der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten unter Erhalt getrockneter und/oder sphäronisierter Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten; (D) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (E) Beschichten der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten oder der in Schritt (C) erhaltenen getrockneten und/oder sphäronisierten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten mit der in Schritt (D) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen im Wesentlichen die Gesamtmenge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure umfassenden Kern, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten; (F) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und (G) entweder Abfüllen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln; oder Mischen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel mit extrapartikulären pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verpressen der Mischung zu Tabletten.
35. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die beschichteten Partikel - einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält, - eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselt, enthalten.
36. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 35, wobei der inerte Kern durch ein Zuckerkügelchen, mikrokristallines Cellulosekügelchen oder Lactosekristall gebildet wird.
37. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 35 oder 36, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen in der Wirkstoffschicht verteilt vorliegt.
38. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 37, wobei der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in der Wirkstoffschicht im Bereich von 50 bis 90 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
39. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 38, wobei die Wirkstoffschicht ein Fließregulierungsmittel oder mehrere Fließregulierungsmittel enthält.
40. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 39, wobei das Fließregulierungsmittel oder die mehreren Fließregulierungsmittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat; bevorzugt kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid.
41. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 39 oder 40, wobei der Gesamtgehalt aller Fließregulierungsmittel in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
42. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 41, wobei die Wirkstoffschicht einen Filmbildner oder mehrere Filmbildner enthält.
43. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 42, wobei der Filmbildner oder die mehreren Filmbildner unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon; bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose.
44. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 42 oder 43, wobei der Gesamtgehalt aller Filmbildner in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
45. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 44, wobei der inerte Kern mit der Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt, ein Aufbaupellet bildet.
46. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 45, wobei die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Ethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, enthält.
47. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 45, wobei die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, enthält.
48. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 35 bis 47, wobei die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich ist, welches die folgenden Schritte umfasst: (A) Bereitstellen inerter Kerne, welche einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe, jedoch kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten; (B) Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (C) Beschichten der in Schritt (A) bereitgestellten inerten Kerne mit der in Schritt (B) bereitgestellten Zusammensetzung unter Erhalt von Zwischenproduktpartikeln, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern und eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen umfasst; (D) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel unter Erhalt getrockneter Zwischenproduktpartikel; (E) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (F) Beschichten der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel oder der in Schritt (D) erhaltenen getrockneten Zwischenproduktpartikel mit der in Schritt (E) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern, eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den inerten Kern und die Wirkstoffschicht verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten; (G) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und (H) entweder Abfüllen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln; oder Mischen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel mit extrapartikulären pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verpressen der Mischung zu Tabletten.
49. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 48, wobei die in Schritt (B) bereitgestellte Zusammensetzung eine Dispersion oder Lösung in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon ist.
50. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 48 oder 49, wobei Schritt (C) durch Pulverbeschichtung in einer Beschichtungspfanne erfolgt.
51. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 48 oder 49, wobei Schritt (C) durch Besprühen der inerten Kerne in einem Wirbelschichtbeschichter erfolgt.
52. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose Talk enthält.
53. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 52, wobei das relative Gewichtsverhältnis Ethylcellulose : Talk im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 20 liegt; bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, oder 1 : 8 bis 1 : 12.
54. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst.
55. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 54, wobei der Weichmacher oder die mehreren Weichmacher unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; bevorzugt Triethylcitrat.
56. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 54 oder 55, wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs.
57. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
58. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 56, wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 15 bis 30 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
59. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 56, wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
60. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 56, wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 35 bis 50 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
61. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 56, wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 45 bis 60 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
62. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
63. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; und - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
64. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60± 10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
65. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
66. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60± 10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
67. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
68. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.

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