DE112006000921T5 - Nanopartikuläre Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die Prostaglandin-Derivate umfassen - Google Patents

Nanopartikuläre Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die Prostaglandin-Derivate umfassen Download PDF

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Abstract

Stabile Zusammensetzung von nanopartikulärem Prostaglandin-Derivat, umfassend:
(a) Partikel eines Prostaglandin-Derivats; und
(b) in Verbindung mit deren Oberfläche mindestens einen Oberflächenstabilisator,
wobei die Prostaglandin-Derivat-Partikel eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweisen.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Behandlung von Patienten, die ischämische Symptome aufweisen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Dosierungsformen zur kontrollierten Abgabe eines Prostaglandin-Derivats wie etwa Limaprost Alfadex. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Zusammensetzungen eines nanopartikulären Prostaglandin-Derivats, vorzugsweise Limaprost, oder Salzen oder Derivaten davon, die eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Dosierungsformen zur kontrollierten Abgabe einer Zusammensetzung eines nanopartikulären Prostaglandin-Derivats, wie etwa Limaprost oder eines Salzes oder Derivats davon, zur Behandlung von ischämischen Symptomen bei einem Patienten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • A. Hintergrund bezüglich Prostaglandin-Derivaten
  • Prostaglandine (PG) sind in der Zellmembran hergestellte Substanzen, die für das Auslösen einer biophylaktischen Reaktion auf verschiedene Stimuli verantwortlich sind. Es wurde festgestellt, dass eine Störung des Gleichgewichts an PGs im Körper mit Krankheit in Verbindung steht. Da PGs in Spurenmengen verschiedene wichtige biologische Wirkungen zeigen, wurden die Synthese und die biologische Aktivität natürlicher PGs und einer großen Anzahl an PG-Derivaten auf eine therapeutische Verwendung untersucht.
  • Prostaglandin E2 (PGE2) ist das häufigste und biologisch aktivste der Säuger-PGs; es zeigt die meisten biologischen Aktivitäten, die für PGs charakteristisch sind, darunter Vasodilatation, immun-modulatorische Effekte, Kontraktion oder Relaxation glatter Muskeln, Inhibierung der gastrischen Sekretion und Inhibierung der Natriumresorption, und es wurde umfangreich als oxytoxischer Wirkstoff verwendet und zeigt eine schützende Wirkung auf die Darmschleimhaut.
  • Prostaglandin E1 (PGE1) besitzt viele der gleichen Eigenschaften wie PGE2 und inhibiert ebenfalls die Aggregation von Blutplättchen. PGE1 ist ein Metabolit von Dihomogammalinolensäure (DGLA) und ist ein im Menschen natürlich vorkommendes PG. PGE1 ist ein potenter Vasodilatationswirkstoff, der den peripheren Blutfluss erhöht. PGE1 besitzt auch viele andere biologische Wirkungen wie etwa Bronchodilatation und als Mediator bei Entzündungen.
  • Da PGE2 und PGE1 jedoch chemisch instabil sind, können sie ihre pharmakologischen Wirkungen nur schlecht aufrechterhalten und es ist schwierig, sie in der praktischen Verwendung einzusetzen. Hoher Eifer bei der Entwicklung nativer PGs und ihrer strukturellen Analoga und Derivate für die Humantherapie bewirkte die Formulierung mehrerer auf PG-Derivaten basierende Arzneimittel, die inzwischen vertrieben werden. Zum Beispiel ist Limaprost ein Derivat von PGE1 mit strukturellen Modifikationen, die dazu dienen sollen, diesem eine verlängerte Halbwertszeit und eine höhere Potenz zu verleihen.
  • Limaprost wird unter der registrierten Marke OPALMON( R ) von Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Japan angeboten. Der chemische Name für OPALMON( R ) ist (E)-7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(3S,5S)-E-3-hydroxy-5-methyl-1-nonenyl]-5-oxocyclopentyl}-2heptansäure-α-Cyclodextrin-Einschlussverbindung. OPALMON( R ) enthält Limaprost als ein Cyclodextrin-Clathrat (Limaprost), das die molekulare Formel C22H36O5·αC36H60O30 und die folgende Strukturformel besitzt:
    Figure 00030001
    Limaprost erscheint als ein weißes Pulver. Es ist in Wasser frei löslich, in Ethanol sehr geringfügig löslich und in Ethylacetat und Diethylether praktisch unlöslich. Es ist hygroskopisch.
  • OPALMON( R )-Tabletten sind ein oral zu verabreichendes PGE1-Derivat. Eine typische Dosierung von Limaprost für einen Erwachsenen beträgt 15-30 μg pro Tag in drei getrennten Dosierungen, die als orale Tablette verabreicht werden.
  • Als modifizierte Form von PGE1 ist Limaprost 10-1000 mal wirksamer als PGE1 als Inhibitor der Adhäsivität von Blutkörperchen, in vitro gemessen. Eine intrakoronäre Injektion (100 ng/kg) oder eine intravenöse Injektion (3 μg/kg) in anästhesierten Hunden bewirkt eine Vasodilatation und einen um 60-80 % erhöhten koronären Blutfluss. Signifikante blutdrucksenkende Wirkungen wurden bei 100 bis 300 μg/kg oral in Ratten festgestellt. Limaprost übt starke Effekte auf die Vasodilatation, den Anstieg des Blutfusses und die Inhibierung der Aggregation von Blutplättchen aus, und besitzt damit nachgewiesene klinische Effekte auf verschiedene ischämische Symptome wie etwa Geschwüre, Schmerzen und Kältegefühl, die mit Thromboangiitis obliterans in Verbindung stehen, wie auch auf subjektive Symptome (Schmerzen und Taubheit der Unterschenkel) und Gehprobleme, die mit erworbener Lendenwirbelstenose in Verbindung stehen.
  • Die Tatsache, dass PG-Derivate, vorzugsweise PGE1, den Effekt haben, den Blutfluss zu erhöhen, bewirkt, dass man sie bei der Vorbeugung und/oder Behandlung einer Vielzahl ischämischer Symptome verwenden kann. Eine Ischämie tritt als Folge einer unzureichenden Blutzufuhr zu einem Organ auf, für gewöhnlich aufgrund einer blockierten Arterie, jedoch nicht immer. Myocardiale Ischämie ist ein Zwischenzustand bei der Erkrankung koronärer Arterien, während der das Herzgewebe langsam oder plötzlich an Sauerstoff und anderen Nährstoffen verarmt. Letztendlich stirbt das betroffene Herzgewebe ab. Wenn der Blutfluss zum Herzen völlig blockiert ist, kann eine Ischämie zu einem Herzinfarkt führen. Eine Ischämie kann auch in den Arterien des Gehirns auftreten, wo Blockaden zu einem Schlaganfall führen können. Etwa 80-85 % aller Schlaganfälle sind ischämischer Natur. Die meisten Blockaden in den cerebralen Arterien sind auf ein Blutgerinnsel zurückzuführen, oft in einer Arterie, die durch Ablagerungen verengt ist. Eine Ischämie kann auch erektile Funktionsstörungen verursachen durch Blockieren des Zuflusses von sauerstoffreichem Blut durch die Blutgefäße zum Penis. Die Verabreichung des Vasodilatators PGE1 oder von Derivaten davon wurde auch als wirksame Behandlung dieser und anderer ischämischer Symptome in Betracht gezogen.
  • PG-Derivate sind zum Beispiel in US-Patent Nr. 5 690 957 für "Prostaglandin Derivatives" beschrieben. Dieses Patent beschreibt PGE1-Esterderivate oder Cyclodextrin-Clathrate davon, Liposom-Formulierungen, die diese enthalten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren der Verwendung von PGE1-Derivaten zur Vorbeugung und Behandlung von Störungen des peripheren Blutkreislaufs, Decubitis, Hautgeschwüren oder zur Aufrechterhaltung des Blutflusses nach einer vaskulären Wiederherstellungsoperation.
  • PG-Derivate sind bei der Behandlung von ischämischen Symptomen von hohem therapeutischem Wert. Da jedoch PG-Derivate, zum Beispiel Limaprost Alfadex, eine dreimal tägliche orale Verabreichung erfordern, ist eine strikte Befolgung durch den Patienten ein kritischer Faktor bei der Wirksamkeit von PG-Derivaten bei der Behandlung ischämischer Symptomen. Darüber hinaus erfordert solch eine häufige Verabreichung oft die Aufsicht durch medizinisches Personal und trägt zu den hohen Kosten bei, die mit Behandlungen mit PG-Derivaten, wie etwa Limaprost Alfadex, in Verbindung stehen. Somit besteht auf dem Gebiet ein Bedarf an PG-Derivat-Zusammensetzungen, die diese und andere Probleme überwinden, die mit deren Verwendung bei der Behandlung ischämischer Symptome in Verbindung stehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine nanopartikuläre Formulierung von Limaprost oder einem Salz oder Derivat davon, die eine verbesserte Bioverfügbarkeit besitzt. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, zum Beispiel nanopartikuläres Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, wie hier im Detail beschrieben wird. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die bei der Anwendung ein PG-Derivat oder ein nanopartikuläres PG-Derivat in einer pulsartigen oder in einer konstanten Freisetzungsweise nullter Ordnung oder in einer nanopartikulären Zusammensetzung zur sofortigen Freisetzung mit verbesserter Bioverfügbarkeit abgeben. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin feste orale Dosierungsformen, die solch eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung oder zur sofortigen Freisetzung enthalten.
  • B. Hintergrund bezüglich nanopartikulärer Zusammensetzungen
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die zuerst in US-Patent Nr. 5 145 684 ("das '684-Patent") beschrieben wurden, sind Teilchen, die aus einem schlecht löslichen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoff bestehen, auf dessen Oberfläche ein nicht-quervernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Das '684-Patent beschreibt keine nanopartikulären Zusammensetzungen von Prostaglandinen und Derivaten davon.
  • Verfahren der Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 5 518 187 und 5 862 999 , beide für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5 718 388 , für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; und US-Patent Nr. 5 510 118 , für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben.
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind zum Beispiel auch in den US-Patenten Nr. 5 298 262 , für "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5 302 401 , für "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5 318 767 , für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5 326 552 , für "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5 328 404 , für "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5 336 507 , für "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5 340 564 , für "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5 346 702 , für "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5 349 957 , für "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5 352 459 , für "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5 399 363 und 5 494 683 , beide für "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5 401 492 , für "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5 429 824 , für "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5 447 710 , für "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5 451 393 , für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5 466 440 , für "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5 470 583 , für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5 472 683 , für "Nanoparticulate Dianostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 500 204 , für "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 518 738 , für "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5 521 218 , für "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5 525 328 , für "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 543 133 , für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5 552 160 , für "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5 560 931 , für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5 565 188 , für "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5 569 448 , für "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5 571 536 , für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5 573 749 , für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging", 5 573 750 , für "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5 573 783 , für "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5 580 579 , für "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5 585 108 , für "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5 587 143 , für "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5 591 456 , für "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5 593 657 , für "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5 622 938 , für "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5 628 981 , für "Improved Formulations of Oral Gastointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5 643 552 , für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 718 388 , für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5 718 919 , für "Nanoparticles Containing the (R)-Enantiomer of Ibuprofen"; 5 747 001 , für "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5 834 025 , für "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6 045 829 für "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficieny Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabiizers"; 6 068 858 , für "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6 153 225 , für "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6 165 506 , für "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6 221 400 , für "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6 264 922 , für "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6 267 989 , für "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6 270 806 , für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6 316 029 , für "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6 375 986 , für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6 428 814 , für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6 431 478 , für "Small Scale Mill" und 6 432 381 für "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastointestinal Tract", beschrieben, auf die alle Bezug genommen wird und deren Inhalt hier spezifisch einbezogen wird. Darüber hinaus beschreibt die US-Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1 , veröffentlicht am 31. Januar 2002 für "Controlled Release Nanoparticulate Copositions", nanopartikuläre Zusammensetzungen und auf diese wird Bezug genommen und deren Inhalt wird spezifisch hier einbezogen.
  • Zusammensetzungen amorpher kleiner Teilchen sind zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 4 783 484 , für "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4 826 689 , für "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4 997 454 , für "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5 741 522 , für "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" und 5 776 496 , für "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter", beschrieben.
  • Weil Limaprost in Wasser praktisch unlöslich ist, kann eine signifikante Bioverfügbarkeit problematisch sein. Es besteht daher auf dem Gebiet ein Bedarf an nanopartikulären Limaprost-Formulierungen, die dieses und weitere Probleme, die mit der Verwendung von Limaprost bei der Behandlung ischämischer Symptome in Verbindung stehen, überwinden. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, zur Behandlung ischämischer Symptome. Wie hier beschrieben wird, betrifft die vorliegende Erfindung außerdem Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die solch ein nanopartikuläres PG-Derivat umfassen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nanopartikuläre Zusammensetzungen, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfassen. Die Zusammensetzungen umfassen nanopartikuläre PG-Derivat-Partikel und mindestens einen Oberflächenstabilisator, der auf der Oberfläche der PG-Derivat-Partikel adsorbiert ist. Die nanopartikulären PG-Derivat-Partikel haben eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Dosierungsform ist eine feste Dosierungsform, obwohl jede pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform eingesetzt werden kann.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein nanopartikuläres PG-Derivat umfassen, vorzugsweise Limaprost-Nanopartikel, und mindestens einen Oberflächenstabilisator, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger wie auch jeglichen erwünschten Hilfsstoff.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf eine Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise nanopartikuläres Limaprost, die ein verbessertes pharmakokinetisches Profil im Vergleich zu herkömmlichen Limaprost-Formulierungen aufweist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform richtet sich auf nanopartikuläre Limaprost-Zusammensetzungen, die eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung ischämischer Symptome nützlich sind.
  • Diese Erfindung offenbart außerdem ein Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen nanopartikulären Limaprost-Zusammensetzung. Solch ein Verfahren umfasst das Inkontaktbringen des nanopartikulären Limaprosts mit mindestens einem Oberflächenstabilisator über einen bestimmten Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen, für eine stabilisierte nanopartikuläre Limaprost-Zusammensetzung zu sorgen.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf Behandlungsverfahren, die die Behandlung ischämischer Symptome unter Verwendung der neuen partikulären Limaprost-Zusammensetzungen, die hier offenbart sind, umfassen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind. Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, an ein Subjekt. Weitere Behandlungsverfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen sind dem Fachmann bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen IR-Dosierungsformen erzeugt wird.
  • Herkömmliche Protokolle mit häufiger Dosierung, in denen eine Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung (IR) in periodischen Intervallen verabreicht wird, erzeugt ein pulsartiges Plasmaprofil. In diesem Fall wird eine Spitze der Arzneimittelkonzentration im Plasma nach der Verabreichung jeder IR-Dosis beobachtet mit Tälern (Bereichen geringer Arzneimittelkonzentration), die zwischen aufeinander folgenden Verabreichungszeitpunkten entstehen. Solche Dosierungsprotokolle (und die sich aus ihnen ergebenden pulsartigen Plasmaprofile) haben bestimmte pharmakologische und therapeutische Wirkungen, die mit ihnen assoziiert sind. Zum Beispiel wurde angenommen, dass die Ausschwemmperiode, die durch das Abfallen der Plasmakon zentration des Wirkstoffs zwischen Spitzen entsteht, ein Faktor ist, der dazu beiträgt, eine Toleranz der Patienten gegenüber verschiedenen Arten von Arzneimitteln zu reduzieren oder zu verhindern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das die "Spitzen" und 'Täler", die durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen IR-Dosierungsformen erzeugt werden, eliminieren, wenn ein derartiges Profil von Vorteil ist. Diese Art von Profil kann unter Verwendung eines Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung, der eine Abgabe "nullter Ordnung" ermöglicht, erhalten werden.
  • Multipartikuläre modifizierte Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung ähnlich jenen, die hier offenbart sind, sind in den US-Patenten Nrn. 6 228 398 und 6 730 325 von Devane et al. offenbart und beansprucht, auf die beide Bezug genommen und deren Inhalt hier einbezogen wird. Der gesamte relevante Stand der Technik auf diesem Gebiet kann ebenfalls dort gefunden werden.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die bei der Anwendung ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, in einer pulsartigen Weise oder auf eine Weise nullter Ordnung abgeben.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die im Wesentlichen die pharmakologischen und therapeutischen Effekte nachahmt, die durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommene IR-Dosierungsformen erzeugt werden.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die die Entwicklung einer Toleranz bei Patienten gegenüber einem PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder einem nanopartikulären PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, der Zusammensetzung wesentlich reduziert oder eliminiert.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, in der in einer bimodalen Weise ein erster Teil der Zusammensetzung, d.h. ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, sofort nach der Verabreichung freigesetzt wird und ein zweiter Teil des aktiven Inhaltsstoffs rasch nach einer anfänglichen Verzögerungsperiode freigesetzt wird.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, die Dosierung in Form abtragbarer Formulierungen, diffusionskontrollierter Formulierungen oder osmotisch kontrollierter Formulierungen zu formulieren.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, auf eine bimodale oder multimodale Weise freizusetzen, in der ein erster Teil des Wirkstoffs entweder sofort oder nach einer zeitlichen Verzögerung freigesetzt wird, um für einen Puls der Arzneimittelfreisetzung zu sorgen, und ein oder mehrere weitere Teile des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, nach einer jeweiligen Verzögerung freigesetzt wird, um für zusätzliche Pulse der Arzneimittelfreisetzung über einen Zeitraum von bis zu vierundzwanzig Stunden zu sorgen.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, feste orale Dosierungsformen bereitzustellen, die eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung umfassen, welche ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, umfasst.
  • Weitere Ziele der Erfindung umfassen die Bereitstellung einer einmal täglich einzunehmenden Dosierungsform eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, die bei der Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das durch die Verabreichung von zwei nacheinander eingenommenen Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung erzeugt wird, und ein Verfahren zur Behandlung ischämischer Symptome, das auf der Verabreichung solch einer Dosierungsform beruht.
  • Die obigen Ziele werden durch eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung verwirklicht, die eine erste Komponente aufweist, welche eine erste Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfasst, und eine zweite Komponente oder Formulierung, welche eine zweite Population eines PG-Derivats, vorzugsweise von Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfasst. Die Inhaltsstoff enthaltenden Teilchen der zweiten Komponente umfassen außerdem einen Bestandteil zur modifizierten Freisetzung, der eine Beschichtung zur Freisetzung oder ein Matrixmaterial zur Freisetzung oder beides umfasst. Im Anschluss an eine orale Verabreichung gibt die Zusammensetzung bei der Anwendung ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, auf eine pulsartige Weise oder eine Weise nullter Ordnung ab.
  • Die vorliegende Erfindung verwendet die Abgabe zur kontrollierten Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus einer festen oralen Dosierungsformulierung, um eine weniger häufige Dosierung als früher zu ermöglichen, und vorzugsweise eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung, wodurch die Verbraucherfreundlichkeit für und die Befolgung durch den Patienten ansteigen. Der Mechanismus der kontrollierten Freisetzung verwendet vorzugsweise abtragbare Formulierungen, diffusionskontrol lierte Formulierungen und osmotisch kontrollierte Formulierungen, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Ein Teil der Gesamtdosis kann sofort freigesetzt werden, um einen raschen Beginn der Wirkung zu ermöglichen. Die Erfindung könnte nützlich sein, die Befolgung und damit das therapeutische Ergebnis aller Behandlungen zu verbessern, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, erfordern, darunter eine Behandlung ischämischer Symptome, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Dieser Ansatz würde herkömmliche Limaprost-Tabletten und -Lösungen, die zweimal täglich als Verbundtherapie bei der Behandlung ischämischer Symptome verabreicht werden, ersetzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur modifizierten kontrollierten Freisetzung für die kontrollierte Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die bei der Anwendung ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, in einer pulsartigen Weise oder einer Weise nullten Ordnung freisetzt, vorzugsweise über einen Zeitraum von bis zu vierundzwanzig Stunden. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem feste orale Dosierungsformen, die eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung enthalten.
  • Bevorzugte Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung sind abtragbare Formulierungen, diffusionskontrollierte Formulierungen und osmotisch kontrollierte Formulierungen. Gemäß der Erfindung kann ein Teil der Gesamtdosis sofort freigesetzt werden, um einen raschen Beginn der Wirkung zu ermöglichen, wobei der restliche Teil der Gesamtdosis über einen verlängerten Zeitraum freigesetzt wird. Die Erfindung wäre auch nützlich bei der Verbesserung der Befolgung und damit des therapeutischen Ergebnisses bei allen Behandlungen, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, erfordern, darunter die Behandlung ischämischer Symptome, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Sowohl die vorausgegangene allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung sind exemplarisch und sollen einer weiteren Erklärung der Erfindung, wie sie beansprucht wird, dienen. Andere Ziele, Vorteile und neue Eigenschaften werden sich für den Fachmann sofort aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ergeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • I. Nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung ist auf nanopartikuläre Zusammensetzungen gerichtet, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, umfassen. Die Zusammensetzungen umfassen ein PG-Derivat und vorzugsweise mindestens einen Oberflächenstabilisator, der auf der Oberfläche des Arzneimittels adsorbiert ist. Die PG-Derivat-Partikel haben eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser. Mit "effektive durchschnittliche Teilchengröße" von weniger als einem spezifischen Wert ist gemeint, dass mindestens 50 % der Partikel eine Teilchengröße von weniger als etwa diesem Wert besitzen.
  • Wie aus dem '684-Patent hervorgeht und in den nachstehenden Beispielen exemplarisch dargelegt wird, ergibt nicht jede Kombination von Oberflächenstabilisator und Wirkstoff eine stabile nanopartikuläre Zusammensetzung. Es wurde überraschend entdeckt, dass stabile nanopartikuläre Formulierungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, hergestellt werden können.
  • Vorteile der erfindungsgemäßen nanopartikulären Formulierung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: (1) geringere Größe der Tabletten oder anderen festen Dosierungsformen; (2) geringere Dosierungen an Arzneimittel sind erforderlich, um dieselbe pharmakologische Wirkung im Vergleich zu herkömmlichen mikrokristallinen Formen von Limaprost zu erhalten; (3) verbesserte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu herkömmlichen mikrokristallinen Formen von Limaprost; (4) verbesserte pharmakokinetische Profile; (5) eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit der Limaprost-Zusammensetzungen im Vergleich zu herkömmlichen mikrokristallinen Formen desselben Limaprost; und (6) die Limaprost-Zusammensetzungen können in Verbindung mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, die bei der Vorbeugung und Heilung ischämischer Symptome nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch nanopartikuläre Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zusammen einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die gemeinschaftlich als Träger bezeichnet werden. Die Zusammensetzungen können zur parentalen Injektion (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form oder in Form eines Aerosol, vaginal, nasal, rektal, Okular, lokal (Pulver, Salben und Tropfen), über den Mund, intrazisternal, intraperitoneal oder zur topischen Anwendung und ähnlichen formuliert sein.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Dosierungsform ist eine feste Dosierungsform, obwohl jede pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform eingesetzt werden kann. Exemplarische feste Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Portionierungen, Lutschpastillen, Pulver, Pillen oder Granulate, sind jedoch nicht auf diese beschränkt, und die feste Dosierungsform kann zum Beispiel eine schnell schmelzende Dosierungsform, eine Dosierungsform zur kontrollierten Freisetzung, eine lyophilisierte Dosierungsform, eine Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung, eine Dosierungsform zur verlängerten Freisetzung, eine Dosierungsform zur pulsartigen Freisetzung, eine Dosierungsform zur gemischten sofortigen Freisetzung und kontrollierten Freisetzung oder eine Kombination davon sein. Eine Formulierung als feste Dosistablette wird bevorzugt.
  • A. Bevorzugte Eigenschaften der nanopartikulären PG-Derivat-Zusammensetzungen der Erfindung
  • 1. Verbesserte Bioverfügbarkeit
  • Es ist beabsichtigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, im Vergleich zu früheren herkömmlichen Limaprost-Formulierungen eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen und geringere Dosierungen erfordern.
  • 2. Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Es ist beabsichtigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, unerwartet überraschende Auflösungsprofile besitzen. Eine rasche Auflösung eines verabreichten Wirkstoffs wird bevorzugt, da eine schnellere Auflösung im Allgemeinen zu einem schnelleren Beginn der Wirkung und einer höheren Bioverfügbarkeit führen. Um das Auflösungsprofil und die Bioverfügbarkeit des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zu verbessern, wäre es nützlich, die Auflösung des Arzneimittels zu erhöhen, so dass sie ein Niveau nahe 100 % erreichen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besitzen ein Auflösungsprofil, in dem innerhalb von 5 Minuten mindestens etwa 20 % der Zusammensetzung aufgelöst wird. In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden mindestens etwa 30 % oder etwa 40 % der Limaprost-Zusammensetzung innerhalb von etwa 5 Minuten aufgelöst. In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung werden vorzugsweise mindestens 40 %, etwa 50 %, etwa 60 %, etwa 70 % oder etwa 80 % der Limaprost-Zusammensetzung innerhalb von etwa 10 Minuten aufgelöst. Schließlich werden in einer anderen Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise mindestens etwa 70 %, etwa 80 %, etwa 90 % oder etwa 100 % der Limaprost-Zusammensetzung innerhalb von etwa 20 Minuten aufgelöst.
  • Die Auflösung wird vorzugsweise in einem Medium gemessen, in dem ein Unterschied auftritt. Solch ein Auflösungsmedium erzeugt zwei sehr unterschiedliche Auflösungskurven für zwei Produkte, die sehr unterschiedliche Auflösungsprofile in den Magensäften aufweisen; d.h. anhand des Auflösungsmediums ist die in vivo-Auflösung einer Zusammensetzung vorauszusagen. Ein Beispiel für ein Auflösungsmedium ist ein wässriges Medium, das das Tensid Natriumlaurylsulfat zu 0,025 M enthält. Die Bestimmung der aufgelösten Menge kann durch Spektrophotometrie erfolgen. Das Verfahren rotierender Klingen (Europäische Pharmacopoeia) kann verwendet werden, um die Auflösung zu messen.
  • 3. Wiederdispergierbarkeit der erfindungsgemäßen PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Ein weiteres Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besteht darin, dass die Zusammensetzungen wieder eine Dispersion bilden, so dass die effektive durchschnittliche Teilchengröße der durch erneutes Dispergieren erhaltenen Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, weniger als etwa 2 μm beträgt. Dies ist signifikant, da, wenn nach der Verabreichung die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, nicht wieder eine Dispersion einer im Wesentlichen nanopartikulären Größe bildeten, würde die Dosierungsform die Vorzüge verlieren, die sie durch die Formulierung des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in eine nanopartikuläre Größe erhalten haben.
  • Dies liegt daran, dass nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen von der geringen Teilchengröße des Wirkstoffs profitieren; falls der Wirkstoff nicht nach der Verabreichung wieder eine Dispersion kleiner Teilchengröße bilden, bilden sich "Klumpen" oder agglomerierte Wirkstoffpartikel aufgrund der extrem hohen freien Oberflächenenergie des nanopartikulären Systems und der thermodynamischen Triebkraft zur Erzielung einer Gesamtreduktion der freien Energie. Mit der Formulie rung solcher agglomerierter Partikel sinkt die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform weit unter den Wert, der mit der flüssigen Dispersionsform des nanopartikulären Wirkstoffs beobachtet wird.
  • In weiteren Ausführungsformen der Erfindung besitzen die wiederdispergierten erfindungsgemäßen Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 1900 nm im Durchmesser, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm, gemessen durch Lichtbeugungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren.
  • 4. PG-Derivat-Zusammensetzungen, die gemeinsam mit anderen Wirkstoffen verwendet werden
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können zusätzlich eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung ischämischer Symptome nützlich sind, oder die PG-Derivat-Zusammensetzungen können gemeinsam mit solch einer Verbindung verabreicht werden. Beispiele solcher Verbindungen umfassen jene, die bei der Behandlung von Thromboangiitis obliterans, Schmerzen und Taubheit der Unterschenkel, Gehproblemen in Verbindung mit erworbener Lendenwirbelstenose, myocardialer Ischämie, Schlaganfall, erektilen Funktionsstörungen, Störungen des peripheren Blutkreislaufs oder Decubitis nützlich sind. Solche Verbindungen sind der Fachwelt bekannt.
  • B. Nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Die Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, und mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. Die Oberflächenstabilisatoren werden vorzugsweise auf oder in Verbindung mit der Oberfläche der PG-Derivat-Partikel adsorbiert. Oberflächenstabilisatoren, die hierbei besonders nützlich sind, haften vorzugsweise physikalisch auf oder assoziieren mit der Oberfläche der nanopartikulären PG-Derivat-Partikel, reagieren jedoch nicht chemisch mit den PG-Derivat-Partikeln oder sich selbst. Individuell adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls PG-Derivat-Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die gemeinsam als Träger bezeichnet werden. Die Zusammensetzungen können zur parenteralen Injektion (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form oder in Form eines Aerosols, zur vaginalen, nasalen, rektalen, okularen, lokalen (Pulver, Salben oder Tropfen), über den Mund, intrazisternalen, intraperitonealen oder topischen Verabreichung oder ähnlichen formuliert sein.
  • 1. Oberflächenstabilisatoren
  • Die Auswahl eines Oberflächenstabilisators für ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, ist nicht trivial und erfordert umfangreiche Versuche, um eine angestrebte Formulierung zu erhalten. Demgemäß richtet sich die vorliegende Erfindung auf die überraschende Entdeckung, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, hergestellt werden können.
  • Kombinationen von mehr als einem Oberflächenstabilisator können erfindungsgemäß verwendet werden. Nützliche Oberflächenstabilisatoren, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen bekannte organische und anorganische pharmazeu tische Hilfsstoffe, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Solche Hilfsstoffe umfassen verschiedene Polymere, Oligomere mit geringem Molekulargewicht, natürliche Produkte und Tenside. Oberflächenstabilisatoren umfassen nicht-ionische, anionische, kationische, ionische und zwitterionische Tenside.
  • Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren umfassen Hydroxypropylmethylcellulose (inzwischen als Hypromellose bekannt), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummi arabicum, Cholesterin, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol emulgierendes Wachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z.B. Macrogolether wie etwa Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäure-Ester (z.B. die im Handel erhältlichen Tween(R)-Reagenzien wie z.B. Tween 20(R) und Tween 80(R) (ICI Speciality Chemicals)); Polyethylenglykole (z.B. die Carbowachse 3550(R) und 934(R) (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch als Tyloxapol, Superion und Triton bekannt), Poloxamere (z.B. Pluronics F68(R) und F108(R), die Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid sind); Poloxamine (z.B. Tetronic 908(R), auch als Poloxamin 908(R) bekannt, das ein tetrafunktionales Blockcopolymer ist, das aus der nacheinander folgenden Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin stammt (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508(R) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Triton X-200(R), das ein Alkylarylpolyethersulfat ist (Rohm und Haas); Crodestas F-110(R), das ein Gemisch aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch als Olin-10G(R) oder Surfactant 10-G(R) bekannt (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40(R) (Croda, Inc.) und SA9OHCO, das C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; n-Deal-β-D-blucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; N-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid; PEG-Cholesterin; PEG-Cholesterinderivat; PET-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, zufällige Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, und ähnliche.
  • Beispiele nützlicher kationischer Oberflächenstabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, Cellulosen, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen, wie etwa zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
  • Andere nützliche kationische Stabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie etwa Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)-ethylammoniumbromid, Kokosnuss-trimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl(C12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl(C14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchiorid-monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchiorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-monohydrat, N-Alkyl(C12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-, C15-, C17-Trimethylammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchiorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336TM), POLYQUAT 10TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie etwa Cholinester der Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen (wie etwa Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenidsalze quartärer Polyoxyethylalkylamine, MIRAPOLTM und ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie etwa Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie etwa Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliumsalz, und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quartäre Acrylamide; methylierte quartäre Polymere, wie etwa Poly-[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationisches Guar.
  • Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere nützliche kationischen Oberflächenstabilisatoren sind in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biologid Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Hrsg.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.
  • Nicht-polymere Oberflächenstabilisatoren sind jede nicht-polymere Verbindung, wie etwa Benzalkoniumchlorid, eine Carbonium-Verbindung, eine Phosphonium-Verbindung, eine Oxonium-Verbindung, eine Halonium-Verbindung, eine kationische organometallische Verbindung, eine quartäre Phosphor-Verbindung, eine Pyridinium-Verbindung, eine Anilinium-Verbindung, eine Ammonium-Verbindung, eine Hydroxylammonium-Verbindung, eine primäre Ammonium-Verbindung, eine sekundäre Ammonium-Verbindung, eine tertiäre Ammonium-Verbindung und quartäre Ammonium-Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+). Für Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+) gilt:
    • (i) keiner der R1-R4 sind CH3;
    • (ii) einer der R1-R4 ist CH3;
    • (iii) drei der R1-R4 sind CH3;
    • (iv) alle der R1-R4 sind CH3;
    • (v) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 ist eine Alkylkette von sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
    • (vi) zwei der R1-R4 sind CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2, und einer von R1-R4 ist eine Alkylkette von neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
    • (vii) zwei der R1-R4 sind CH3 und einer der R1-R4 ist die Gruppe C6H5(CH2)n, wobei n > 1;
    • (viii) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein Heteroatom;
    • (ix) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein Halogen;
    • (x) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein cyclisches Fragment;
    • (xi) zwei der R1-R4 sind CH3 und einer der R1-R4 ist ein Phenylring; oder
    • (xii) zwei der R1-R4 sind CH3 und zwei der R1-R4 sind rein aliphatische Fragmente.
  • Solche Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Laurylalkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetriminiumchlorid, Cetylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oleyletherphosphat, Diethanolammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talg-alkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Lauryltrimoniumchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamin-dihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
  • Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können mittels der Fachwelt bekannten Methoden hergestellt werden. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail im Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) beschrieben, auf das Bezug genommen und dessen Inhalt hier speziell einbezogen wird.
  • 2. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können ebenso ein oder mehrere Bindemittel, Füllmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Netzmittel, Trennmittel, Brausemittel und andere Hilfsstoffe umfassen. Solche Hilfsstoffe sind auf dem Gebiet bekannt.
  • Beispiele für Füllmittel sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärkearten; Beispiele für Bindemittel sind verschiedene Cellulosen und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie etwa Avicel(R) PH101 und Avicel(R) PH102, mikrokristalline Cellulose und silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCCTM).
  • Geeignete Gleitmittel, die auch Mittel umfassen, die auf die Fließfähigkeit des zu verpressenden Pulvers wirken, sind kolloidales Siliziumdioxid, wie etwa Aerosil(R) 200, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel.
  • Beispiele für Süßstoffe sind jegliche natürlichen und künstlichen Süßstoffe, wie etwa Saccharose, Xylit, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acesulfam. Beispiele für Geschmacksstoffe sind Magnasweet(R) (Marke von MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtgeschmack, und ähnliche.
  • Beispiele für Konservierungsstoffe sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und deren Salze, andere Ester der Parahydroxybenzoesäure wie etwa Butylparaben, Alkohole wie etwa Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen wie etwa Phenol, oder quartäre Verbindungen wie etwa Benzalkoniumchlorid.
  • Geeignete Verdünnungsmittel umfassen pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe wie etwa mikrokristalline Cellulose, Lactose, zweibasiges Calciumphosphat, Saccharide und/oder Gemische jeglicher der Vorhergehenden. Beispiele für Verdünnungsmittel umfassen mikrokristalline Cellulose wie etwa Avicel(R) PH101 und Avicel(R) PH102; Lactose wie etwa Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose, und Pharmatose(R) DCL21; zweibasiges Calciumphosphat wie etwa Emcompress(R); Mannit; Stärke; Sorbit; Saccharose und Glucose.
  • Geeignete Trennmittel umfassen wenig quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärkearten, Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natrium-stärkeglycolat und Gemische davon.
  • Beispiele für Brausemittel sind schäumende Paare wie etwa organische Säure und ein Carbonat oder Hydrogencarbonat. Geeignete organische Säuren umfassen zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäuren und -anhydride und -säuresalze. Geeignete Carbonate und Hydrogencarbonate umfassen zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat. Alternativ dazu kann nur die Natriumhydrogencarbonat-Komponente des schäumenden Paars vorliegen.
  • 3. Nanopartikuläre PG-Derivat-Teilchengröße
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten nanopartikuläre partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, die eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm (d.h. 2 μm) im Durchmesser, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm aufweisen, wie sie über Lichtbrechungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen wird.
  • Unter einer "effektiven durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als" einer spezifischen Menge wird verstanden, dass mindestens 50 % der Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, eine Teilchengröße von weniger als der spezifischen Menge aufweisen, d.h. weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, 1900 nm, 1800 nm, usw., wenn sie mittels der oben angeführten Methoden gemessen wird. Vorzugsweise haben mindestens etwa 70 %, etwa 90 % oder etwa 95 % der Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, eine Teilchengröße von weniger als dem effektiven Durchschnitt, d.h. weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, usw.
  • In der vorliegenden Erfindung ist der Wert für D50 einer Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, die Teilchengröße, unterhalb der 50 Gew.-% der Limaprost-Partikel liegen. In ähnlicher Weise ist der D90-Wert die Teilchengröße, unterhalb der 90 Gew.-% der Limaprost-Partikel liegen.
  • 4. Konzentration von PG-Derivat und Oberflächenstabilisatoren
  • Die relativen Mengen an PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, und einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren, können stark variieren. Die optimale Menge der individuellen Komponenten kann zum Beispiel von dem bestimmten PG-Derivat, das gewählt wird, dem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB), dem Schmelzpunkt und der Oberflächenspannung der wässrigen Lösungen des Stabilisators, usw. abhängen.
  • Die Konzentration des PG-Derivats kann von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% variieren, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des PG-Derivats und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, ohne dass andere Hilfsstoffe enthalten sind.
  • Die Konzentration des mindestens einen Oberflächenstabilisators kann von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% oder von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% variieren, basierend auf dem kombinier ten Gesamttrockengewicht des PG-Derivats und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, ohne dass andere Hilfsstoffe enthalten sind.
  • 5. Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierungen
  • Mehrere beispielhafte Limaprost-Tablettenformulierungen sind nachstehend angegeben. Diese Beispiele dienen nicht dazu, die Ansprüche in irgendeiner Hinsicht einzuschränken, sondern stattdessen dazu, exemplarische Tablettenformulierungen von Limaprost anzubieten, die in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Solche exemplarischen Tabletten können ebenso ein Beschichtungsmittel umfassen.
    Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierung #1
    Komponente g/kg
    Limaprost etwa 50 bis etwa 500
    Hypromellose, USP etwa 10 bis etwa 70
    Natriumdocusat, USP etwa 1 bis etwa 10
    Saccharose, NF etwa 100 bis etwa 500
    Natriumlaurylsulfat, NF etwa 1 bis etwa 40
    Lactosemonohydrat, NF etwa 50 bis etwa 400
    silifizierte mikrokristalline Cellulose etwa 50 bis etwa 300
    Crospovidon, NF etwa 20 bis etwa 300
    Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 5
    Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierung #2
    Komponente g/kg
    Limaprost etwa 100 bis etwa 300
    Hypromellose, USP etwa 30 bis etwa 50
    Natriumdocusat, USP etwa 0,5 bis etwa 10
    Saccharose, NF etwa 100 bis etwa 300
    Natriumlaurylsulfat, NF etwa 1 bis etwa 30
    Lactosemonohydrat, NF etwa 100 bis etwa 300
    silifizierte mikrokristalline Cellulose etwa 50 bis etwa 200
    Crospovidon, NF etwa 50 bis etwa 200
    Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 5
    Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierung #3
    Komponente g/kg
    Limaprost etwa 200 bis etwa 225
    Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46
    Natriumdocusat, USP etwa 2 bis etwa 6
    Saccharose, NF etwa 200 bis etwa 225
    Natriumlaurylsulfat, NF etwa 12 bis etwa 18
    Lactosemonohydrat, NF etwa 200 bis etwa 205
    silifizierte mikrokristalline Cellulose etwa 130 bis etwa 135
    Crospovidon, NF etwa 112 bis etwa 118
    Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 3
    Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierung #4
    Komponente g/kg
    Limaprost etwa 119 bis etwa 224
    Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46
    Natriumdocusat, USP etwa 2 bis etwa 6
    Saccharose, NF etwa 119 bis etwa 224
    Natriumlaurylsulfat, NF etwa 12 bis etwa 18
    Lactosemonohydrat, NF etwa 119 bis etwa 224
    silifizierte mikrokristalline Cellulose etwa 129 bis etwa 134
    Crospovidon, NF etwa 112 bis etwa 118
    Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 3
  • C. Verfahren der Herstellung nanopartikulärer PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Die nanopartikulären Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugweise Limaprost, können unter Verwendung von zum Beispiel Mahl-, Homogenisierungs-, Fällungs-, Gefrier- oder "Template-Emulsions"-Methoden hergestellt werden. Beispielhafte Herstellungsverfahren nanopartikulärer Zusammensetzungen sind in dem '684-Patent beschrieben. Herstellungsverfahren nanopartikulärer Zusammensetzungen sind ebenfalls beschrieben in US-Patent Nr. 5 518 187 , für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5 718 388 , für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5 862 999 , für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5 665 331 , für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patent Nr. 5 662 883 , für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patent Nr. 5 560 932 , für "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; US-Patent Nr. 5 543 133 , für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5 534 270 , für "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5 510 118 , für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; und US-Patent Nr. 5 470 583 , für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", auf die alle Bezug genommen wird und deren Inhalt hier speziell einbezogen wird.
  • Die sich ergebenden Zusammensetzungen oder Dispersionen eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen eingesetzt werden, wie etwa flüssigen Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, schnell schmel zenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Formulierungen zur verlängerten Freisetzung, Formulierungen zur pulsartigen Freisetzung, Formulierungen zur gemischten sofortigen Freisetzung und kontrollierten Freisetzung, usw.
  • 1. Mahlen um nanopartikuläre PG-Derivat-Dispersionen zu erhalten
  • Das Mahlen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, um eine nanopartikuläre Dispersion zu erhalten, umfasst das Dispergieren der Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in einem flüssigen Dispersionsmedium, in dem das PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, schlecht löslich ist, gefolgt von der Anwendung mechanischer Mittel in Gegenwart von Reibemitteln, um die Teilchengröße des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, auf die gewünschte effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Das Dispersionsmedium kann zum Beispiel Wasser, Distelöl, Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein. Ein bevorzugtes Dispersionsmedium ist Wasser.
  • Die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator in ihre Größe reduziert werden. Alternativ dazu können die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, mit einem oder mehreren Oberfächenstabilisatoren nach dem Verreiben in Kontakt gebracht werden. Weitere Verbindungen wie etwa ein Verdünnungsmittel können zu der PG-Derivat-/-Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung während des Größenverringerungsprozesses zugegeben werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Batch-Verfahren hergestellt werden.
  • Es versteht sich für einen Fachmann, dass es der Fall sein kann, dass im Anschluss an das Mahlen nicht alle Partikel oder die gesamte PG-Derivat enthaltende Materie auf die gewünschte Größe zerkleinert sein kann. In solch einem Fall können die Partikel der gewünschten Größe abgetrennt werden und bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
  • 2. Fällung um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Ein weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besteht in der Mikrofällung. Dies ist ein Verfahren der Herstellung stabiler Dispersionen schlecht löslicher Wirkstoffe in Gegenwart von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren und einem oder mehreren die Kolloidstabilität verstärkenden oberflächenaktiven Mitteln, frei von jeglichen Spuren toxischer Lösungsmittel oder solubilisierter Schwermetallverunreinigungen. Solch ein Verfahren umfasst zum Beispiel: (1) das Auflösen des PG-Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) die Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, die mindestens einen Oberflächenstabilisator umfasst; und (3) das Fällen der Formulierung ausn Schritt (2) unter Verwendung eines passenden Nicht-Lösungsmittels. Im Anschluss an das Verfahren kann ein Entfernen von gebildetem Salz, falls vorhanden, mittels Dialyse oder Diafiltration und eine Konzentration der Dispersion auf herkömmlichem Wege erfolgen.
  • 3. Homogenisierung um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Beispielhafte Homogenisierungsverfahren der Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen von Wirkstoffen sind in US-Patent Nr. 5 510 118 , für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben. Solch ein Verfahren umfasst das Dispergieren von Partikeln eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in einem flüssigen Dispersionsmedium, woraufhin die Dispersion einer Homogenisierung unterzogen wird, um die Teilchengröße eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, auf die gewünschte effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können in ihrer Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator reduziert werden. Alternativ dazu können die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach dem Verreiben in Kontakt gebracht werden. Weitere Verbindungen, wie etwa ein Verdünnungsmittel, können zu der PG-Derivat-/Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung entweder vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zugegeben werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Batch-Verfahren hergestellt werden.
  • 4. Kryogene Verfahrensweisen um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Ein weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besteht im Sprühgefrieren in eine Flüssigkeit (Spray Freezing into Liquid, SFL). Diese Technologie umfasst eine organische oder organowässrige Lösung eines PG-Derivats mit Stabilisatoren, die in eine kryogene Flüssigkeit, wie etwa flüssigen Stickstoff, injiziert wird. Die Tröpfchen der PG-Derivat-Lösung gefrieren in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um das Kristallisieren und das Teilchenwachstum zu minimieren, wodurch nanostrukturierte PG-Derivat-Partikel formuliert werden. In Abhängigkeit von der Wahl des Lösungsmittelsystems und der Verarbeitungsbedingungen können die nanopartikulären PG-Derivat-Partikel eine unterschiedliche Teilchenmorphologie aufweisen. Im Isolierungsschritt werden der Stickstoff und das Lösungsmittel unter Bedingungen entfernt, die eine Agglomeration oder ein Reifen der PG-Derivat-Partikel verhindern.
  • Als komplementäre Technologie zu SFL kann ebenso ultrarasches Gefrieren (URF) verwendet werden, um entsprechende nanostrukturierte PG-Derivat-Partikel mit einer enorm vergrößerten Oberfläche zu erzeugen. URF umfasst, dass eine mit Wasser mischbare, wasserfreie, organische oder organowässrige Lösung eines PG-Derivats mit Stabilisatoren genommen und auf ein kryogenes Substrat aufgetragen wird. Das Lösungsmittel wird anschließend auf Wegen wie etwa durch Lyophilisation oder Gefriertrocknen bei Atmosphärendruck entfernt, wobei das sich ergebende nanostrukturierte PG-Derivat zurückbleibt.
  • 5. Emulsionsverfahrensweisen um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Ein weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besteht in "Template-Emulsion". "Template-Emulsion" erzeugt nanostrukturierte PG-Derivat-Partikel mit einer kontrollierten Teilchengrößenverteilung und der Fähigkeit zur raschen Auflösung. Das Verfahren umfasst eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die zubereitet wird, anschließend mit einer nicht-wässrigen Lösung, welche das PG-Derivat und die Stabilisatoren umfasst, aufgequollen wird. Die Teilchengrößenverteilung der PG-Derivat-Partikel ist eine direkte Folge der Größe der Emulsionströpfchen vor dem Beladen mit dem PG-Derivat, eine Eigenschaft, die in diesem Prozess kontrolliert und optimiert werden kann. Außerdem wird durch die ausgewählte Verwendung von Lösungsmitteln und Stabilisatoren eine Emulsionsstabilität erreicht, ohne oder mit unterdrückter Ostwald-Reifung. Anschließend werden das Lösungsmittel und das Wasser entfernt und die stabilisierten nanostrukturierten PG-Derivat-Partikel gewonnen. Verschiedene PG-Derivat-Partikelmorphologien können durch eine passende Kontrolle der Verarbeitungsbedingungen erzielt werden.
  • D. Verfahren der Verwendung der erfindungsgemäßen nanopartikulären PG-Derivat-Zusammensetzungen
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren der Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in einem Subjekt bereit. Solch ein Verfahren umfasst eine orale Verabreichung einer effektiven Menge einer Zusammensetzung, die ein PG-Derivat umfasst, an ein Subjekt. Die PG-Derivat-Zusammensetzung besitzt nach pharmakokinetischer Standardpraxis eine Bioverfügbarkeit, die etwa 50 %, etwa 40 % höher, etwa 30 % höher, etwa 20 % oder etwa 10 % höher höher liegt als bei einer herkömmlichen Dosierungsform.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind bei der Behandung ischämischer Schmerzen nützlich, darunter Geschwüren, Schmerzen und Kältegefühl, die mit Thromboangiitis obliterans einhergehen, Schmerzen und Taubheit der Unterschenkel, Gehprobleme in Verbindung mit erworbener Lendenwirbelstenose, myocardiale Ischämie, Schlaganfall, erektile Funktionsstörungen, Störung des peripheren Blutkreislaufs oder Decubitis, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Die erfindungsgemäßen PG-Derivat-Verbindungen können einem Subjekt auf jeden herkömmlichen Weg verabreicht werden, darunter, jedoch nicht beschränkt auf oral, rektal, Okular, parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, lokal (z.B. Puder, Salben oder Tropfen), oder als Mund- oder Nasenspray. Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Subjekt" ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, darunter einen Menschen oder ein nicht-menschliches Tier, bedeuten. Die Ausdrücke "Patient" und "Subjekt" können wechselweise verwendet werden.
  • Zusammensetzungen, die zur parenteralen Injektion geeignet sind, können physiologisch annehmbare sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen wie auch sterile Pulver zur Rekonstitution von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter wässriger oder nicht-wässriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und ähnliche), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie etwa Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie etwa Ethyloleat. Eine geeignete Fluidität kann zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung wie etwa Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden.
  • Die nanopartikulären PG-Derivat-Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie etwa Konservierungs-, Netz-, emulgierende und dispergierende Mittel. Eine Vermeidung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, wie etwa Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und ähnliche sichergestellt werden. Es kann auch erstrebenswert sein, isotonische Mittel wie etwa Zucker, Natriumchlorid und ähnliche einzuschließen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, wie etwa Aluminiummonostearat und Gelatine, bewirkt werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In solchen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem der Folgenden vermischt. (a) einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen (oder Trägern) wie etwa Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffen oder Streckmitteln wie etwa Stärkearten, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (c) Bindemitteln wie etwa Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummi arabicum; (d) Feuchthaltemitteln wie etwa Glycerin; (e) Trennmitteln wie etwa Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silicate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverzögerern wie etwa Paraffin; (g) Absorptionsbeschleunigern wie etwa quartäre Ammonium-Verbindungen; (h) Netzmitteln wie etwa Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (i) Adsorptionsmitteln wie etwa Kaolin und Bentonit; und (j) Gleitmitteln wie etwa Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder deren Gemischen. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch puffernde Substanzen umfassen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu einem PG-Derivat können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel umfassen, wie sie für gewöhnlich auf dem Gebiet verwendet werden, wie etwa Wasser und andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren. Beispiele für Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle wie etwa Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und ähnliche.
  • Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe umfassen, wie etwa Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge", wie hier unter Bezug auf eine Dosis eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, verwendet, soll die Dosierung bedeuten, die für die spezifische pharmakologische Reaktion sorgt, für die ein PG-Derivat in einer signifikanten Anzahl von Subjekten, die solch einer Behandlung bedürfen, verabreicht wird. Es sei betont, dass eine "therapeutisch wirksame Menge", die einem bestimmten Subjekt in einem bestimmten Moment verabreicht wird, nicht stets bei der Behandlung der hier beschriebenen Krankheiten wirksam sein wird, auch wenn solch eine Dosierung durch den Fachmann als eine "therapeutisch wirksame Menge" angesehen wird. Es versteht sich weiterhin, dass PG-Derivat-Dosierungen in bestimmten Fällen als orale Dosierungen gemessen werden oder unter Bezug auf Arzneimittelkonzentrationen, wie sie im Blut gemessen werden.
  • Ein Durchschnittsfachmann weiß, dass wirksame Mengen eines PG-Derivats empirisch bestimmt werden können und in reiner Form oder, wenn solch eine Form existiert, in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes, Esters oder Propharmakons eingesetzt werden kann. Die tatsächlichen Dosierungskonzentrationen eines PG-Derivats in den erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen können variiert werden, um eine Menge eines PG-Derivats zu erhalten, die darin wirksam ist, eine erwünschte therapeutische Reaktion bei einer bestimmten Zusammensetzung und einem bestimmten Verfahren der Verabreichung zu erhalten. Die ausgewählte Dosierungskonzentration hängt daher von dem erwünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung, der Wirksamkeit des verabreichten PG-Derivats, der erwünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab.
  • Zusammensetzungen von Dosiereinheiten können solche Mengen solcher Teile davon enthalten, wie sie verwendet werden können, um eine tägliche Dosis zu ergeben. Es versteht sich jedoch, dass die spezifische Dosiskonzentration für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt: der Art und dem Grad der zellulären oder physiologischen Reaktion, die erzielt werden soll; der Aktivität des/der spezifischen eingesetzten Wirkstoffs oder Zusammensetzung; den spezifischen eingesetzten Wirkstoffe oder Zusammensetzungen; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten; der Dauer der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Ausscheidungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in Kombination oder zufällig zusammen mit dem spezifischen Wirkstoff eingesetzt werden; und ähnlichen Faktoren, die auf dem medizinischen Fachgebiet wohlbekannt sind.
  • II. PG-Derivat-Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung
  • Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die PG-Derivate umfassen, werden beschrieben. In allen Aspekten der Erfindung wird bevorzugt, dass das PG-Derivat Limaprost Alfadex ist. Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die nanopartikuläre PG-Derivate umfassen, werden ebenfalls beschrieben. In allen Aspekten der Erfindung wird bevorzugt, dass das nanopartikuläre PG-Derivat Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon ist.
  • A. Multipartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung
  • Die obigen Ziele werden durch eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung erzielt, die eine erste Komponente aufweist, welche eine erste Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfassen, und eine zweite Komponente, welche eine zweite Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder nanopartikuläre Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfassen. Die Inhaltsstoff ent haltenden Partikel der zweiten Komponente sind mit einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung überzogen. Alternativ oder zusätzlich dazu umfasst die zweite Population an Partikeln, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, enthalten, außerdem ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung. Im Anschluss an eine orale Aufnahme gibt die Zusammensetzung bei der Anwendung das PG-Derivat in einer pulsartigen oder in einer Weise nullter Ordnung ab.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung der vorliegenden Erfindung eine erste Komponente, die eine Komponente zur sofortigen Freisetzung ist.
  • Die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung, die auf der zweiten Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, angebracht wird, verursacht eine Verzögerung zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus der ersten Population an aktiven PG-Derivat enthaltenden Partikeln und der Freisetzung von Wirkstoff aus der zweiten Population an aktiven PG-Derivat enthaltenden Partikeln. In ähnlicher Weise verursacht das Vorhandensein eines Matrixmaterials zur modifizierten Freisetzung in der zweiten Population an aktiven PG-Derivat enthaltenden Partikeln eine Verzögerung zwischen der Freisetzung von PG-Derivat aus der ersten Population an PG-Derivat enthaltenden Partikeln und der Freisetzung von aktivem Inhaltsstoff aus der zweiten Population an aktivem Inhaltsstoff enthaltenden Partikeln. Die Dauer der Verzögerung kann durch Änderung der Zusammensetzung und/oder der Menge an Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder Änderung der Zusammensetzung und/oder Menge an Matrixmaterial zur kontrollierten Freisetzung, das eingesetzt wird, variiert werden. So kann die Dauer der Verzögerung so gestaltet werden, dass ein gewünschtes Plasmaprofil nachgeahmt wird.
  • Weil das durch die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bei der Verabreichung erzeugte Plasmaprofil im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen IR-Dosierungsformen erzeugt wird, ist die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, für das eine Toleranz von Patienten problematisch sein kann. Diese Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung hat daher den Vorteil, die Entwicklung einer Toleranz des Patienten gegen den aktiven Inhaltsstoff in der Zusammensetzung zu reduzieren oder zu minimieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt das PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder das nanopartikuläre PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, und die Zusammensetzung bei der Verwendung das PG-Derivat in einer bimodalen oder pulsartigen Weise oder in einer Weise nullter Ordnung ab. Solch eine Zusammensetzung erzeugt bei der Verwendung ein Plasmaprofil, das im Wesentlichen jenes nachahmt, das durch eine aufeinander folgende Verabreichung von zwei IR-Dosierungen, wie beispielsweise in einem typischen Behandlungsprotokoll erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das die "Spitzen" und "Täler" eliminiert, die durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen IR-Dosierungsformen erzeugt werden, wenn solch ein Profil von Vorteil ist. Diese Art von Profil kann unter Verwendung eines Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung erhalten werden, der eine Abgabe "nullter Ordnung" ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls feste orale Dosierungsformen bereit, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfassen.
  • Der Ausdruck "partikulär", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Stoffzustand, der durch das Vorliegen diskreter Partikel, Pellets, Kügelchen oder Körnchen charakterisiert ist, unabhängig von deren Größe, Form oder Morphologie. Der Ausdruck "multipartikulär", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Vielzahl diskreter oder aggregierter Partikel, Pellets, Kügelchen, Körnchen oder Mischungen davon, unabhängig von deren Größe, Form oder Morphologie.
  • Der Ausdruck "modifizierte Freisetzung", wie er hier unter Bezug auf die Beschichtung oder das Beschichtungsmaterial oder in einem anderen Kontext verwendet wird, bedeutet eine Freisetzung, die keine sofortige Freisetzung ist, und wird verwendet, um eine kontrollierte Freisetzung, eine andauernde Freisetzung und eine verzögerte Freisetzung gemeinsam zu umfassen.
  • Der Ausdruck "zeitliche Verzögerung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Dauer zwischen der Verabreichung der Zusammensetzung und der Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus einer bestimmten Komponente.
  • Der Ausdruck "Verzögerung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Zeit zwischen der Abgabe des PG-Derivats aus einer Komponente und der nachfolgenden Abgabe von PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, aus einer anderen Komponente.
  • Der Ausdruck "abtragbar", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, die durch die Wirkung von Substanzen innerhalb des Körpers abgewetzt, vermindert oder verschlechtert werden.
  • Der Ausdruck "diffusionskontrolliert", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, die sich als Folge ihrer spontanen Bewegung wie zum Beispiel von einem Bereich höherer hin zu einem Bereich geringerer Konzentration ausbreiten können.
  • Der Ausdruck "osmotisch kontrolliert", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, die als Folge ihrer Bewegung durch eine semipermeable Membran in einer Lösung höherer Konzentration ausbreiten kann, die dazu tendiert, die Konzentrationen der Formulierung auf den beiden Seiten der Membran auszugleichen.
  • Der aktive Inhaltsstoff jeder Komponente kann der gleiche oder verschieden sein. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung eine erste Komponente umfassen, die Limaprost Alfadex enthält, und die zweite Komponente kann einen zweiten aktiven Inhaltsstoff umfassen, was für Kombinationstherapien erstrebenswert wäre. Tatsächlich können zwei oder mehr aktive Inhaltsstoffe in derselben Komponente enthalten sein, wenn die aktiven Inhaltsstoffe miteinander kompatibel sind. Eine Arzneimittelverbindung, die in einer Komponente der Zusammensetzung vorhanden ist, kann zum Beispiel von einer als Verstärker wirkenden Verbindung oder einer sensibilisierenden Verbindung in einer anderen Komponente der Zusammensetzung begleitet sein, um die Bioverfügbarkeit oder den therapeutischen Effekt der Arzneimittelkomponente zu modifizieren.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Verstärker" auf eine Verbindung, die in der Lage ist, die Absorption und/oder die Bioverfügbarkeit eines aktiven Inhaltsstoffs durch Förderung des Nettotransports über den GIT in einem Tier, wie etwa einem Menschen, zu verstärken. Verstärker umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf mittelkettige Fettsäuren; Salze, Ester, Ether und Derivate davon, darunter Glyceride und Triglyceride; nicht-ionische Tenside wie etwa jene, die durch Reaktion von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerinfettsäureester hergestellt werden können; Cytochrom P450-Inhibitoren, P-Glycoprotein-Inhibitoren und ähnliche; und Gemische von zwei oder mehr dieser Wirkstoffe.
  • Die Menge des aktiven Inhaltsstoffs, der in der Zusammensetzung und in Dosierungsformen, die daraus hergestellt werden, enthalten ist, kann gleichmäßig oder ungleichmäßig über die verschiedenen Partikelpopulationen bereitgestellt sein, wel che die Komponenten der Zusammensetzung enthalten und welche in den Dosierungsformen, die daraus hergestellt sind, enthalten sind. In einer Ausführungsform umfasst der aktive Inhaltsstoff, der in den Partikeln der ersten Komponente enthalten ist, einen geringeren Anteil der Gesamtmenge an aktivem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung oder Dosierungsform, und die Menge an aktivem Inhaltsstoff in den anderen Komponenten umfasst einen größeren Anteil der Gesamtmenge an aktivem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung oder Dosierungsform. In einer solchen Ausführungsform, die zwei Komponenten umfasst, sind etwa 20 % der Gesamtmenge des aktiven Inhaltsstoffs in den Partikeln der ersten Komponente enthalten und etwa 80 % der Gesamtmenge des aktiven Inhaltsstoffs ist in den Partikeln der zweiten Komponente enthalten.
  • Der Anteil an PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder an dem nanopartikulären PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, der in jeder Komponente enthalten ist, kann der gleiche oder verschieden sein, abhängig von dem gewünschten Dosierungsprotokoll. Das PG-Derivat liegt in der ersten Komponente und in der zweiten Komponente in irgendeiner Menge vor, die ausreicht, eine therapeutische Reaktion hervorzurufen. Das PG-Derivat kann, wenn zutreffend, entweder in Form eines im Wesentlichen optisch reinen Enantiomers oder als Gemisch von Enantiomeren, racemisch oder in anderer Weise, vorliegen. Das PG-Derivat liegt vorzugsweise in einer Zusammensetzung in einer Menge von 0,1-500 mg, vorzugsweise in einer Menge von 1-100 mg, vor. Das PG-Derivat liegt vorzugsweise in der ersten Komponente in einer Menge von 0,5-60 mg vor; weiter bevorzugt liegt das PG-Derivat in der ersten Komponente in einer Menge von 2,5-30 mg vor. Das PG-Derivat liegt in den nachfolgenden Komponenten in einer Menge vor, die in einem ähnlichen Bereich liegt wie jener, der für die erste Komponente beschrieben wird.
  • Die Merkmale der zeitlichen Freisetzung für die Abgabe des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus jeder der Komponenten kann durch die Modifizierung der Zusammensetzung jeder Komponente variiert werden, darunter auch das Modifizieren irgend eines der Hilfsstoffe oder der Beschichtungen, die vorhanden sein können. Insbesondere kann die Freisetzung des PG-Derivats durch eine Änderung der Zusammensetzung und/oder der Menge an Beschichtung zur modifizierten Freisetzung auf den Partikeln kontrolliert werden, falls solch eine Beschichtung vorhanden ist. Falls mehr als eine Komponente zur modifizierten Freisetzung vorhanden ist, kann die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung bei jeder dieser Komponenten die gleiche oder verschieden sein. In ähnlicher Weise kann, wenn eine modifizierte Freisetzung durch den Einschluss eines Matrixmaterials zur modifizierten Freisetzung bewerkstelligt wird, die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs durch die Auswahl und Menge an verwendetem Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung kontrolliert werden. Die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung kann in jeder Komponente in jeder Menge vorhanden sein, die ausreicht, die erwünschte zeitliche Verzögerung für jede bestimmte Komponente zu erzielen. Die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung kann in jeder Komponente in jeder Menge vorhanden sein, die ausreicht, die gewünschte Verzögerung zwischen Komponenten zu erzielen.
  • Die Verzögerung oder die zeitliche Verzögerung für die Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus jeder Komponente kann ebenso durch Modifizieren der Zusammensetzung jeder der Komponenten variiert werden, darunter das Modifizieren irgendeines Hilfsstoffs und der Beschichtungen, die vorhanden sein können. Zum Beispiel kann die erste Komponente eine Komponente zur sofortigen Freisetzung sein, in der das PG-Derivat unmittelbar nach der Verabreichung freigesetzt wird. Alternativ dazu kann die erste Komponente zum Beispiel eine Komponente zur zeitlich verzögerten sofortigen Freisetzung sein, in der das PG-Derivat im Wesentlichen in seiner Gesamtheit unmittelbar nach einer zeitlichen Verzögerung freigesetzt wird. Die zweite Komponente kann zum Beispiel eine Komponente zur zeitlich verzögerten sofortigen Freisetzung sein, wie sie gerade eben beschrieben wurde, oder alternativ dazu eine Komponente zur zeitlich verzögerten anhaltenden Freisetzung oder verlängerten Freisetzung, in der das PG-Derivat in einer kontrollierten Art und Weise über einen verlängerten Zeitraum freigesetzt wird.
  • Der Fachmann weiß, dass die exakte Art der Plasmakonzentrationskurve durch die Kombination all dieser soeben beschriebenen Faktoren beeinflusst wird. Insbesondere kann die Verzögerung zwischen der Abgabe (und somit auch dem Beginn der Wirkung) des PG-Derivats in jeder Komponente durch Variation der Zusammensetzung und der Beschichtung (falls vorhanden) jeder der Komponenten kontrolliert werden. So können durch Variation der Zusammensetzung jeder Komponente (darunter der Menge und der Art des/der aktiven Inhaltsstoff(e)) und durch Variation der Verzögerung zahlreiche Freisetzungs- und Plasmaprofile erhalten werden. In Abhängigkeit von der Dauer der Verzögerung zwischen der Freisetzung des PG-Derivats aus jeder Komponente und der Art der Freisetzung des PG-Derivats aus jeder Komponente (d.h. sofortige Freisetzung, andauernde Freisetzung, usw.) können die Pulse im Plasmaprofil deutlich getrennte und klar definierte Spitzen sein (z.B. wenn die Verzögerung lange ist) oder die Pulse können zu einem bestimmten Grad überlagert sein (z.B. wenn die Verzögerung kurz ist).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und mindestens eine Komponente zur modifizierten Freisetzung, wobei die Komponente zur sofortigen Freisetzung eine erste Population an aktiven Inhaltsstoff enthaltenden Partikeln umfassen, und die Komponenten zur modifizierten Freisetzung zweite und weitere Populationen an aktiven Inhaltsstoff enthaltenden Partikeln umfassen. Die zweiten und weiteren Komponenten zur modifizierten Freisetzung können eine Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung umfassen. Zusätzlich oder alternativ dazu können die zweiten und weiteren Komponenten zur modifizierten Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen. Bei der Anwendung hat die Verabreichung solch einer multipartikulären Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung, die zum Beispiel eine einzige Komponente zur modifizierten Freisetzung besitzt, charakteristische pulsartige Plasmakonzentrationsniveaus des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zur Folge, in denen die Komponente zur sofor tigen Freisetzung der Zusammensetzung eine erste Spitze im Plasmaprofil bewirkt, und die Komponente zur modifizierten Freisetzung eine zweite Spitze im Plasmaprofil bewirkt. Ausführungsformen der Erfindung, die mehr als eine Komponente zur modifizierten Freisetzung umfassen, bewirken weitere Spitzen im Plasmaprofil.
  • Solch ein Plasmaprofil, das durch die Verabreichung einer einzelnen Dosierungseinheit erzeugt wird, ist von Vorteil, wenn gewünscht wird, zwei (oder mehr) Pulse an aktivem Inhaltsstoff zu bewirken, ohne dass eine Verabreichung von zwei (oder mehr) Dosierungseinheiten erforderlich ist. Zusätzlich dazu ist es im Fall der Behandlung ischämischer Symptome besonders nützlich solch ein bimodales Plasmaprofil aufzuweisen. Zum Beispiel besteht ein typischer Limaprost Alfadex-Behandlungsprotokoll aus der Verabreichung von drei Dosen einer Dosierungsformulierung zur sofortigen Freisetzung, die vier Stunden getrennt voneinander verabreicht werden. Diese Art von Protokoll hat sich als therapeutisch wirksam herausgestellt und wird weitläufig verwendet. Wie zuvor erwähnt, ist die Entwicklung einer Toleranz bei Patienten ein negativer Effekt, der manchmal bei Behandlungen mit Limaprost Alfadex auftritt. Es wird angenommen, dass das Tal im Plasmaprofil zwischen den zwei Spitzen der Plasmakonzentrationen bei der Reduzierung der Entwicklung einer Toleranz bei Patienten von Vorteil ist, da für einen Zeitraum der Ausspülung des Limaprost Alfadex gesorgt wird.
  • Darüber hinaus wird auch ein Abgabesystem beschrieben, das eine Abgabe null-ter Ordnung oder pseudo-nullter Ordnung besitzt, die das "Spitzen"-zu-"Tal"-Verhältnis eliminiert oder minimiert.
  • Jedes Beschichtungsmaterial, das die Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in der gewünschten Weise modifiziert, kann verwendet werden. Insbesondere umfassen Beschichtungsmaterialien, die zur Verwendung bei der Ausführung der Erfindung geeignet sind, Polymerbeschichtungsmaterialien, wie etwa Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaleat, Hydroxypropyl methylcellulosephthalat, Polyvinyl acetatphthalat, Ammoniummethacrylat-Copolymere wie etwa jene, die unter der Marke Eudragit(R) RS und RL verkauft werden, Polyacrylsäure und Polyacrylat- und -methacrylat-Copolymere wie etwa jene, die unter der Marke Eudragit S und L verkauft werden, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Schellack; Hydrogele und Gel bildende Materialien wie etwa Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und auf Cellulose basierende quervernetzte Polymere, in denen der Grad der Quervernetzung gering ist, so dass die Adsorption von Wasser und die Expansion der Polymermatrix erleichtert wird, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacryl-Methacrylat-Copolymer (Eudragit(R) RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymetylcellulose, (quellbare hydrophile Polymere) Poly(hydroxyalkylmethacrylat) (MW etwa 5 k-5000 k), Polyvinylpyrrolidon (MW etwa 10 k-360 k), anionische und kationische Hydrogele, Polyvinylalkohol, der einen geringen Acetatrestbestand aufweist, ein quellbares Gemisch von Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pektin (MW etwa 30 k-300 k), Polysaccharide wie etwa Agar, Gummi arabicum, Karaya, Traganth, Algine und Guar, Polyacrylamide, Polyox(R)-Polyethylenoxide (MW etwa 100 k-5000 k), AquaKeep(R)-Acrylatpolymere, Diester von Polyglucan, quervernetzter Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natrium-Stärkeglucolat (z.B. Explotab(R); Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie etwa Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Polyethylenoxide (z.B. Polyox(R), Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerinfettsäureester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure (z.B. Eudragit(R), Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivate, Sorbitanester, natürliche Gummis, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglykolalginat, Agar und Gummis wie etwa Gummi arabicum, Karaya, Johannisbrot, Traganth, Carrageene, Guar, Xanthan, Skleroglucan und Gemische und Mischungen davon, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Wie der Fachmann weiß, können Hilfsstoffe wie etwa Weichmacher, Gleitmittel, Lösungsmittel und ähnliche zu der Beschichtung zugegeben werden. Geeignete Weichmacher umfassen zum Beispiel acetylierte Monoglyceride; Butylphthalylbutylglycolat; Dibutyltartrat; Diethylphthalat; Dimethylphthalat; Ethylphthalylethylglycolat; Glycerin; Propylenglykol; Triacetin; Citrat; Tripropioin; Diacetin; Dibutylphthalat; Acetylmonoglycerid; Polyethylenglykole; Rizinusöl; Triethylcitrat; Polyhydroxyalkohole, Glycerin, Acetatester, Glycerintriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat.
  • Wenn die Komponente zur modifizierten Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfasst, kann jedes geeignete Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung oder jede geeignete Kombination von Matrixmaterialien zur modifizierten Freisetzung verwendet werden. Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt. Der Ausdruck "Materialmaterial zur modifizierten Freisetzung", wie er hier verwendet wird, umfasst hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Gemische davon, die in der Lage sind, die Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zu modifizieren, welches darin in vitro oder in vivo dispergiert ist. Matrixmaterialien zur modifizierten Freisetzung, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid, Alkylcellulosen wie etwa Methylcellulose und Ethylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetat butyrat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Gemische davon.
  • Eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jeder geeigneten Dosierungsform enthalten sein, die die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in einer pulsartigen Weise oder einer Weise nullter Ordnung erleichtert. Üblicherweise kann die Dosierungsform eine Mischung der verschiedenen Populationen an PG oder PG-Derivat enthaltenden Partikeln sein, die die Komponenten zur sofortigen Freisetzung und zur modifizierten Freisetzung bilden, wobei die Mischung in geeignete Kapseln gefüllt ist, wie etwa harten oder weichen Gelatinekapseln. Alternativ dazu können verschiedene individuelle Populationen an aktiven Wirkstoff enthaltenden Partikeln zu Minitabletten (gegebenenfalls mit zusätzlichen Hilfsstoffen) verpresst sein, die anschließend in den passenden Verhältnissen in Kapseln gefüllt werden. Eine weitere geeignete Dosierungsform ist jene einer mehrschichtigen Tablette. In diesem Fall kann die erste Komponente der Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung zu einer Schicht verpresst sein, wobei die zweite Komponente anschließend als eine zweite Schicht der mehrschichtigen Tablette hinzugegeben wird. Die Populationen an PG-Derivat enthaltenden Partikeln, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung bilden, können außerdem in sich rasch auflösenden Dosierungsformen enthalten sein, wie etwa einer Brausedosierungsform oder einer schnell schmelzenden Dosierungsform.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst mindestens zwei Populationen an PG-Derivat enthaltenden Partikeln, die verschiedene in vitro-Auflösungsprofile aufweisen.
  • Vorzugsweise setzen die erfindungsgemäße Zusammensetzung und die festen oralen Dosierungsformen, die die Zusammensetzung enthalten, bei der Anwendung das PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder das nanopartikuläre PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, so frei, dass im Wesentlichen das gesamte PG-Derivat, das in der ersten Komponente enthalten ist, freigesetzt wird, bevor das PG-Derivat aus der zweiten Komponente freigesetzt wird. Wenn die erste Komponente zum Beispiel eine IR-Komponente umfasst, wird bevorzugt, dass die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente verzögert wird, bis im Wesentlichen das gesamte PG-Derivat der IR-Komponente freigesetzt worden ist. Die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente kann, wie oben detailliert ausgeführt wurde, durch die Verwendung einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung und/oder einem Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung verzögert sein.
  • Wenn angestrebt wird, die Toleranz bei Patienten durch Bereitstellen eines Dosierungsprotokolls, welcher das Ausschwemmen einer ersten Dosis des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus dem System eines Patienten erleichtert, zu minimieren, wird die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente verzögert, bis im Wesentlichen das gesamte PG-Derivat, das in der ersten Komponente enthalten ist, freigesetzt worden ist, und weiter verzögert, bis zumindest ein Teil des PG-Derivats, das aus der ersten Komponente freigesetzt worden ist, aus dem System des Patienten entfernt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente der Zusammensetzung bei der Ausführung im Wesentlichen, wenn nicht völlig, um einen Zeitraum von mindestens etwa zwei Stunden nach der Verabreichung der Zusammensetzung verzögert.
  • Die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente der Zusammensetzung des Arzneimittels wird bei der Anwendung im Wesentlichen, wenn nicht völlig, um einen Zeitraum von mindestens etwa vier Stunden, vorzugsweise etwa vier Stunden, nach der Verabreichung der Zusammensetzung verzögert.
  • B. Weitere Abgabemechanismen für PG-Derivat-Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung
  • Wie hier beschrieben, umfasst die Erfindung verschiedene Arten von Systemen zur kontrollierten Freisetzung, durch die das aktive Arzneimittel in einer pulsartigen Wei se oder einer Weise nullter Ordnung abgegeben werden kann. Diese Systeme umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Filme mit dem Arzneimittel in einer Polymermatrix (monolithische Anordnungen); das Arzneimittel wird durch das Polymer zurückgehalten (Resevoir-Anordnungen); polymere kolloidale Partikel oder Mikroverkapselungen (Mikropartikel, Mikrokügelchen oder Nanopartikel) in Form von Reservoir- und Matrix-Anordnungen; das Arzneimittel wird durch ein Polymer zusammengehalten, das ein hydrophiles und/oder auswaschbares Additiv, z.B. ein zweites Polymer, Tensid oder Weichmacher, usw., enthält, um eine poröse Anordnung zu erhalten, oder eine Anordnung, in der die Arzneimittelfreisetzung osmotisch "kontrolliert" werden kann (sowohl Reservoir- als auch Matrix-Anordnungen); enterische Beschichtungen (die bei einem geeigneten pH-Wert ionisieren und sich auflösen); (lösliche) Polymere mit (kovalent) gebundenen "anhängenden" Arzneimittelmolekülen; Anordnungen, bei denen die Freisetzungsgeschwindigkeit dynamisch kontrolliert wird, z.B. die osmotische Pumpe.
  • Der erfindungsgemäße Abgabemechanismus kontrolliert die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels. Während einige Mechanismen das Arzneimittel mit einer konstanten Geschwindigkeit (nullte Ordnung) freisetzen, variieren andere diese als Funktion der Zeit in Abhängigkeit von Faktoren wie etwa sich ändernden Konzentrationsgradienten oder dem Auswaschen von Zusätzen, das zu Porosität führt, usw.
  • Polymere, die in Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzung verwendet werden, sind notwendigerweise biokompatibel und idealerweise biologisch abbaubar. Beispiele sowohl natürlich vorkommender Polymere wie etwa Aquacoat(R) (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (auf Wasser basierende, Pseudo-Latexdispersionen von Ethylcellulose, die mechanisch auf Sub-Mikrometer-Größe sphäronisiert ist) als auch synthetischer Polymere wie etwa der Eudragit(R)-Reihe (Röhm Pharma, Weiterstadt) von Poly(acrylat, methacrylat)-Copolymeren sind auf dem Gebiet bekannt.
  • 1. Reservoir-Anordnungen
  • Ein typischer Ansatz für eine kontrollierte Freisetzung besteht darin, das Arzneimittel vollständig (z.B. als Kern) in einen Polymerfilm oder -schicht einzuschließen oder darin zusammenzuhalten (d.h. Mikrokapseln oder Kerne, die nach dem Kesselbeschichtungsverfahren beschichtet sind).
  • Die verschiedenen Faktoren, die den Diffusionsprozess beeinflussen können, können direkt bei Reservoir-Anordnungen angewendet werden (z.B. die Effekte von Zusatzstoffen, Polymerfunktionalität {und somit der pH-Wert der Lösung in den Zwischenräumen}, Porosität, Filmbildungsbedingungen, usw.) und somit muss die Auswahl des Polymers eine entscheidende Überlegung bei der Entwicklung von Reservoir-Anordnungen sein. Eine Modellierung der Freisetzungseigenschaften von Reservoir-Anordnungen (und monolithischen Anordnungen), in denen der Transport des Arzneimittels über einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus erfolgt, umfasst daher üblicherweise eine Lösung für das zweite Fick'sche Gesetz (nicht-stationäre Bedingungen; konzentrationsabhängiger Fluss) unter den relevanten Randbedingungen. Wenn die Anordnung aufgelösten Wirkstoff enthält, nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit exponentiell mit der Zeit ab, wie die Konzentration (Aktivität) des Wirkstoffs (d.h. die Triebkraft für die Freisetzung) innerhalb der Anordnung abnimmt (d.h. Freisetzung erster Ordnung). Wenn jedoch der Wirkstoff in gesättigter Suspension vorliegt, dann bleibt die Triebkraft für die Freisetzung konstant (nullte Ordnung), bis die Anordnung nicht mehr gesättigt ist. Alternativ dazu kann die Kinetik der Freisetzung durch die Desorption kontrolliert und eine Funktion der Quadratwurzel der Zeit sein.
  • Die Transportbedingungen beschichteter Tabletten können im Vergleich zu Filmen freien Polymers aufgrund dessen, dass der Tablettenkern (Permeant) eingeschlossen ist, verstärkt sein, wodurch der Aufbau eines osmotischen Drucks im Inneren ermöglicht werden kann, der dann den Permeanten aus der Tablette hinaustreibt.
  • Der Effekt von entionisiertem Wasser auf salzhaltige Tabletten, die mit einem Poly(ethylenglykol) (PEG) enthaltenden Siliconelastomer beschichtet sind und auch die Effekte von Wasser auf freie Filme sind untersucht worden. Es stellte sich heraus, dass die Freisetzung von Salz aus den Tabletten eine Mischung aus einer Diffusion durch mit Wasser gefüllten Poren, die durch die Hydratisierung der Beschichtung gebildet wurden, und einem osmotischen Pumpen ist. Der KCI-Transport durch Filme, die bloß 10 % PEG enthalten, war vernachlässigbar, obwohl ein ausgiebiges Aufquellen in ähnlichen freien Filmen beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass Porosität für die Freisetzung des KCl notwendig war, welche dann durch Diffusion durch die Poren stattfand. Es wurde herausgefunden, dass beschichtete Salztabletten, die als Scheiben geformt waren, in entionisiertem Wasser aufquellen und ihre Form in eine abgeflachte Kugel als Folge des Aufbaus eines internen hydrostatischen Drucks ändern: Die Formänderung stellt ein Mittel zur Messung der erzeugten "Kraft" dar. Wie vielleicht zu erwarten war, sinkt die osmotische Kraft mit zunehmendem PEG-Gehalt. Die geringeren PEG-Konzentrationen ermöglichten, dass Wasser durch das hydratisierte Polymer hindurch aufgesogen wird; während die Porosität, die eine Folge des Auflösens der Beschichtung bei höherem PEG-Gehalt (20 bis 40 %) ist, ermöglichte, dass der Druck durch den Fluss von KCl abgebaut wurde.
  • Verfahren und Gleichungen wurden entwickelt, die durch (unabhängige) Beobachtung der Freisetzung zweier verschiedener Salze (z.B. KCl und NaCl) die Berechnung der relativen Größenordnungen ermöglichen, die das osmotische Pumpen und die Diffusion durch die Poren zur Freisetzung von Salz aus der Tablette beisteuern. Bei geringen PEG-Konzentrationen stieg der osmotische Fluss in stärkerem Maße an als die Diffusion durch die Poren aufgrund der Erzeugung einer nur geringen Porenzahldichte: bei einer Beladung von 20 % trugen beide Mechanismen ungefähr gleich stark zur Freisetzung bei. Der Aufbau eines hydrostatischen Drucks verringerte jedoch das osmotische Einströmen und das osmotische Pumpen. Bei höheren Beladungen mit PEG war der hydratisierte Film poröser und weniger widerstandsfähig gegen den Ausfluss von Salz. Somit war die Diffusion durch die Poren der dominierende Mechanismus der Freisetzung, obwohl das osmotische Pumpen zunahm (im Vergleich zur geringeren Beladung). Ein osmotischer Freisetzungsmechanismus wurde ebenfalls bei Mikrokapseln berichtet, die einen wasserlöslichen Kern enthalten.
  • 2. Monolithische Anordnungen (Matrix-Anordnungen)
  • Monolithische (Matrix-)Anordnungen sind möglicherweise die häufigsten Anordnungen zur Kontrolle der Freisetzung von Arzneimitteln. Das liegt möglicherweise daran, dass sie relativ einfach herzustellen sind im Vergleich zu Reservoir-Anordnungen und dass keine Gefahr einer unbeabsichtigten hohen Dosierung besteht, die Folge eines Risses der Membran einer Reservoir-Anordnung sein kann. In solch einer Anordnung liegt der Wirkstoff als Dispersion innerhalb der Polymermatrix vor, und diese werden üblicherweise durch das Verpressen eines Polymer/Arzneimittel-Gemisches oder durch Auflösen oder Schmelzen gebildet. Die Eigenschaften der Dosierungsfreisetzung monolithischer Anordnungen können von der Löslichkeit des Arzneimittels in der Polymermatrix oder, im Fall von porösen Matrices, von der Löslichkeit in der Lösung in den Zwischenräumen innerhalb des Porennetzwerks des Partikels, und auch von der Gewundenheit des Netzwerks (in einem größeren Ausmaß als von der Permeabilität des Films) abhängig sein, in Abhängigkeit davon, ob das Arzneimittel in dem Polymer dispergiert oder in dem Polymer aufgelöst ist. Bei niedrigen Arzneimittelbeladungen (0 bis 5 % w/v) wird das Arzneimittel durch einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus (in Abwesenheit von Poren) freigesetzt. Bei höheren Beladungen (5 bis 10 % w/v) wird der Freisetzungsmechanismus durch das Vorhandensein von Hohlräumen verkompliziert, die sich in der Nähe der Oberfläche der Anordnung bilden, wenn das Arzneimittel abgegeben wird: solche Hohlräume füllen sich mit Fluid aus der Umgebung, was die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels erhöht.
  • Es ist üblich, einen Weichmacher (z.B. ein Poly(ethylenglykol)) oder ein Tensid oder ein Hilfsmittel (d.h. einen Inhaltsstoff, der die Wirksamkeit erhöht) zu den Matrix-Anordnungen (und Reservoir-Anordnungen) als Mittel zur Steigerung der Permeabilität zuzugeben (obwohl im Gegensatz dazu ein Weichmacher flüchtig sein kann und lediglich dazu dient, die Filmbildung zu unterstützen und somit die Permeabilität verringert – eine Eigenschaft, die normalerweise mehr in Polymerfarbbeschichtungen erwünscht wird. Es wurde festgestellt, dass das Auswaschen von PEG bewirkt, dass die Permeabilität von (Ethylcellulose-)Filmen linear als Funktion der PEG-Beladung durch die Erhöhung der Porosität anstieg, die Filme jedoch ihre Barriere-Eigenschaften bewahrten und so den Transport von Elektrolyten nicht gestatteten. Daraus wurde abgeleitet, dass die Erhöhung ihrer Permeabilität eine Folge der effektiven Abnahme an Dicke ist, die durch das Auswaschen von PEG verursacht wird. Dies wurde abgeleitet aus der Auftragung des gesamten Flusses an Permeant pro Einheitsfläche als Funktion der Zeit und der reziproken Filmdicke bei einer PEG-Beladung von 50 % w/w: Auftragungen, die eine lineare Beziehung zwischen der Durchdringungsgeschwindigkeit und der reziproken Filmdicke zeigen, wie für einen (Fick'schen) Transportmechanismus vom Lösungs-/Diffusions-Typ in einer homogenen Membran zu erwarten ist. Eine Extrapolation der linearen Bereiche der Graphen auf die Zeitachse ergab positive Schnittpunkte auf der Zeitachse: die Größe dieser nahm in Richtung Null mit abnehmender Filmdicke ab. Diese wechselnden Verzögerungen wurden dem Auftreten von zwei Diffusionsflüssen während der frühen Stadien des Experiments (dem Fluss des "Arzneimittels" und auch dem Fluss des PEG) zugeschrieben und ebenso der üblicheren Verzögerung zwischen der die Konzentration an Permeant im Film aufgebaut wird. Koffein zeigte, wenn es als Permeant verwendet wurde, negative Verzögerungen. Hierfür wurde keine Erklärung gegeben, es wurde jedoch festgestellt, dass Koffein einen geringen Verteilungskoeffizient in dem System zeigt und dass dies ebenso ein Merkmal des Durchflusses von Anilin durch Polyethylen-Filme war, der eine ähnliche negative Verzögerung zeigte.
  • Die Effekte von zugegebenen Tensiden auf (hydrophobe) Matrix-Anordnungen sind untersucht worden. Es wurde angenommen, dass ein Tensid die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreigabe durch drei mögliche Mechanismen erhöhen kann: (i) erhöhte Solubilisierung, (ii) verbesserte "Benetzbarkeit" durch die Auflösungsmedien, und (iii) Porenbildung als Folge des Auswaschens von Tensid. Für das untersuchte System (Eudragit(R) RL 100 und RS 100, Weichmacher Sorbit, Flurbiprofen als Arzneimittel und eine Reihe von Tensiden) kam man zu dem Schluss, dass ein verbessertes Be netzen der Tablette nur zu einer teilweisen Verbesserung der Arzneimittelfreisetzung führt (unter der Annahme, dass die Freisetzung durch Diffusion anstatt durch Auflösung kontrolliert war), obwohl der Effekt bei Eudragit(R) RS größer war als bei Eudragit(R) RL, während der größte Einfluss auf die Freisetzung mit denjenigen Tensiden auftrat, die aufgrund der Bildung von "Störungen" in der Matrix löslicher waren, wodurch ermöglicht wurde, dass das Auflösungsmedium ins Innere der Matrix eindringt. Dies ist offensichtlich von Bedeutung für eine Studie mit Latexfilmen, die für pharmazeutische Beschichtungen geeignet sein könnten, aufgrund der Leichtigkeit, mit der ein Polymerlatex mit Tensid hergestellt werden kann im Gegensatz zu einer tensidfreien Herstellung. Es wurden Unterschiede zwischen den zwei Polymeren gefunden – nur das Eudragit(R) RS zeigte Wechselwirkungen zwischen dem anionischen/kationischen Tensid und dem Arzneimittel. Dies wurde den unterschiedlichen Konzentrationen an quartären Ammoniumionen auf dem Polymer zugeschrieben.
  • Zusammengesetzte Anordnungen, die aus einer Polymer/Arzneimittel-Matrix bestehen, die mit einem Polymer beschichtet sind, das kein Arzneimittel enthält, existieren ebenfalls. Solch eine Anordnung wurde aus wässrigen Eudragit(R)-Verbunden erstellt, und es zeigte sich, dass sie eine Freisetzung nullter Ordnung durch Diffusion des Arzneimittels vom Kern durch die Hülle aufwies. Auf ähnliche Weise wurde ein Polymerkern erzeugt, der das Arzneimittel enthält, dieser wurde jedoch mit einer Hülle beschichtet, die durch die Magenflüssigkeit abgetragen wurde. Es stellte sich heraus, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels relativ linear war (eine Funktion des die Geschwindigkeit bestimmenden Diffusionsprozesses durch die Hülle) und invers proportional zur Dicke der Hülle, wohingegen sich herausstellte, dass die Freisetzung aus dem Kern allein mit der Zeit abnimmt.
  • 3. Mikrokügelchen
  • Verfahren zur Herstellung hohler Mikrokügelchen ("Mikroballons") bei denen das Arzneimittel in der Hülle der Kugel dispergiert ist, und auch von hochgradig porösen matrixartigen Mikrokügelchen ("Mikroschwämme") sind beschrieben worden. Diese Mikroschwämme wurden durch Auflösen des Arzneimittels und des Polymer in Ethanol hergestellt. Bei Zugabe zu Wasser diffundierte der Ethanol aus den Emulsionströpfchen, so dass hochgradig poröse Partikel zurückblieben.
  • Die hohlen Mikrokügelchen wurden durch Herstellung einer Lösung von Ethanol/Dichlormethan, die das Arzneimittel und Polymer enthält, gebildet. Wurde diese in Wasser geschüttet, bildete sich durch einen koazervierungsartigen Prozess eine Emulsion, die dispergierte Polymer/Arzneimittel/Lösungsmittel-Partikel enthält, aus der der Ethanol (ein gutes Lösungsmittel für das Polymer) rasch herausdiffundierte, wodurch das Polymer an der Oberfläche der Tröpfchen präzipitierte, so dass ein hartschaliges Partikel entstand, das das Arzneimittel umschließt, gelöst in Dichlormethan. Währenddessen wurde eine Dichlormethan-Gasphase im Inneren des Partikels erzeugt, die, nach der Diffusion durch die Hülle, als zur Oberfläche der wässrigen Phase aufsteigende Blasen beobachtet wurde. Die hohle Kugel füllte sich anschließend bei reduziertem Druck mit Wasser, das durch eine gewisse Trocknungszeit entfernt werden konnte. (Kein Arzneimittel fand sich im Wasser.) Eine Verwendung als schwimmende Arzneimittelabgabe-Anordnungen zur Verwendung im Magen wurde vorgeschlagen.
  • 4. Anhängende Anordnungen
  • Es wurden Wege zum Verbinden einer Reihe von Arzneimitteln wie etwa Analgetika und Antidepressiva, usw., mittels einer Ester-Verbindung an Poly(acrylat)-ester-Latexpartikel, die durch wässrige Emulsionspolymerisation hergestellt werden, entwickelt. Diese Verbunde wurden durch ein Ionenaustauschharz geleitet, so dass die Endgruppen des Polymers in ihre stark saure Form überführt wurden, die die Freisetzung des Arzneimittels durch Hydrolyse der Ester-Bindung "autokatalysieren" konnte.
  • Arzneimittel wurden an Polymere angehängt und auch Monomere mit einem daran angehängten Arzneimittel sind synthetisiert worden. Die Forschungsgruppe hat auch ihre eigenen Dosierungsformen hergestellt, in denen das Arzneimittel an ein biolo gisch kompatibles Polymer durch eine labile chemische Bindung gebunden ist, z.B. Polyanhydride, die aus einem substituierten Anhydrid hergestellt wurden (selbst wiederum hergestellt durch Reaktion eines Säurechlorids mit dem Arzneimittel: Methacryloylchlorid und das Natriumsalz von Methoxybenzoesäure), wurden verwendet, um eine Matrix mit einem zweiten Polymer (Eudragit(R) RL) zu bilden, die das Arzneimittel bei der Hydrolyse in Magenflüssigkeit freisetzte. Die Verwendung polymerer Schiff-Basen, die zur Verwendung als Träger pharmazeutischer Amine geeignet sind, ist ebenfalls beschrieben worden.
  • 5. Enterische Filme
  • Enterische Beschichtungen bestehen aus pH-sensitiven Polymeren. Üblicherweise sind die Polymere carboxyliert und Wechselwirken (Aufquellen) nur sehr wenig mit Wasser mit niedrigem pH-Wert, während bei hohem pH-Wert die Polymere ionisieren, was ein Aufquellen oder Auflösen des Polymers verursacht. Es können daher Beschichtungen entworfen werden, die in der sauren Umgebung des Magens intakt bleiben (wodurch entweder das Arzneimittel vor dieser Umgebung oder der Magen vor dem Arzneimittel geschützt wird), sich jedoch in der alkalischeren Umgebung des Darms auflösen.
  • 6. Osmotisch kontrollierte Anordnungen
  • Die osmotische Pumpe ist ähnlich einer Reservoir-Anordnung, enthält jedoch ein osmotisches Agens (z.B. der Wirkstoff in Salzform), das bewirkt, dass Wasser aus dem umgebenden Medium über eine semipermeable Membran aufgesogen wird. Solch eine Anordnung, die als "elementare osmotische Pumpe" bezeichnet wird, ist beschrieben worden. Im Inneren der Anordnung wird ein Druck erzeugt, der den Wirkstoff aus der Anordnung durch eine Öffnung (die eine Größe besitzt, die so gestaltet wurde, dass die Diffusion des gelösten Stoffes minimiert wird, während vermieden wird, dass sich ein hydrostatischer Druckkopf bildet, der den Effekt hat, dass der osmotische Druck abnimmt und die Größe {Volumen} der Anordnung verändert) hindurchtreibt. Wenn das innere Volumen der Anordnung konstant bleibt und ein Überschuss an Feststoff in der Anordnung existiert (gesättigte Lösung), dann bleibt die Freisetzungsgeschwindigkeit konstant, wodurch ein Volumen abgegeben wird, das gleich dem Volumen der Lösungsmittelaufnahme ist.
  • 7. Anordnungen zur elektrisch stimulierten Freisetzung
  • Monolithische Anordnungen wurden unter Verwendung von Polyelektrolytgelen hergestellt, die aufquellen, wenn zum Beispiel ein äußerer elektrischer Stimulus gegeben wird, der eine Änderung des pH-Werts verursacht. Die Freisetzung kann durch den Strom moduliert werden, wodurch ein pulsartiges Freisetzungsprofil erhalten wird.
  • B. Hydrogele
  • Hydrogele finden in einer Reihe biomedizinischer Applikationen Verwendung, zusätzlich zu ihrer Verwendung in Arzneimittelmatrices (z.B. weiche Kontaktlinsen und verschiedene "weiche" Implantate, usw.).
  • C. Verfahren der Verwendung von PG-Derivat-Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren der Behandlung eines Patienten bereit, welcher an einem ischämischen Symptom leidet, wobei ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, eingesetzt wird, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer festen oralen Dosierungsform eines PG-Derivats, um für eine gepulste oder bimodale Abgabe oder eine Abgabe nullter Ordnung des PG-Derivats zu sorgen. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung umfassen die Verringerung der Dosierungshäufigkeit, die bei herkömmlichen Protokollen mehrfacher IR-Dosierungen erforderlich ist, während die Vorzüge, die ein pulsartiges Plasmaprofil bietet, erhalten bleiben, oder auch das "Spitzen"-zu-"Tal"-Verhältnis eliminiert oder minimiert wird.
  • Diese verringerte Dosierungshäufigkeit ist hinsichtlich der Befolgung durch den Patienten von Vorteil, der so eine Formulierung erhält, die mit einer verringerten Häufigkeit verabreicht werden kann. Die Verringerung der Dosierungshäufigkeit, die durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung ermöglicht wird, könnte zur Reduktion der Kosten im Gesundheitswesen beitragen durch Reduktion der Zeit, die Mitarbeiter des Gesundheitswesens für die Verabreichung von Arzneimitteln aufbringen.
  • In den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze in Gewicht pro Gewicht angegeben, solange nichts anderes angegeben wird. Der Ausdruck "gereinigtes Wasser", wie er in sämtlichen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf Wasser, das gereinigt wurde, indem es durch ein Wasserfiltrationssystem geleitet wurde. Es versteht sich, dass die Beispiele lediglich dem Zweck der Erläuterung dienen und nicht dahingehend zu interpretieren sind, dass sie den Geist und den Umfang der Erfindung, wie er durch den Umfang der nachfolgenden Ansprüche definiert ist, einschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Multipartikuläre Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung, die Limaprost Alfadex enthält
  • Eine multipartikuläre Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und eine Komponente zur modifizierten Freisetzung umfasst, die Limaprost Alfadex enthält, wird wie folgt hergestellt.
  • (a) Komponente zur sofortigen Freisetzung
  • Eine Lösung von Limaprost Alfadex (racemisches 50:50-Gemisch) wird gemäß einer der Formulierungen hergestellt, die in Tabelle 1 angegeben sind. Die Methylphenidat-Lösung wird anschließend auf unterschiedliche Keime auf eine Konzentration von ungefähr 16,9 % Gewichtsgewinn an Feststoff beschichtet unter Verwendung von zum Beispiel einem Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien) Fluidbettbeschichtungsapparat, um die IR-Partikel der Komponente zur sofortigen Freisetzung zu bilden. Tabelle 1 Lösungen der Komponente zur sofortigen Freisetzung
    Menge % (w/w)
    Inhaltsstoff (i) (ii)
    Limaprost Alfadex 13,0 13,0
    Polyethylenglykol 6000 0,5 0,5
    Polyvinylpyrrolidon 3,5
    gereinigtes Wasser 83,5 86,5
  • (b) Komponente zur modifizierten Freisetzung
  • Limaprost Alfadex enthaltende Partikel zur verzögerten Freisetzung werden durch Beschichtung von Partikeln zur sofortigen Freisetzung, die gemäß Beispiel 1(a) oben hergestellt wurden, mit einer Beschichtungslösung zur modifizierten Freisetzung hergestellt, wie sie in Tabelle 2 detailliert angegeben ist. Die Partikel zur sofortigen Freisetzung werden in unterschiedlichen Graden bis zu ungefähr 30 % Gewichtsgewinn unter Verwendung von zum Beispiel einem Fluidbettapparat beschichtet. TABELLE 2 Beschichtungslösungen der Komponente zur modifizierten Freisetzung
    Menge, % (w/w)
    Bestandteil (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii)
    Eudragit(R) RS 12.5 49,7 42,0 47,1 53,2 40,6 - - 25,0
    Eudragit S 12.5 - - - - - 54,35 46,5 -
    Eudragit® L 12.5 - - - - - - 25,0
    Polyvinylpyrrolidon - - - 0,35 0,3 - -
    Diethylphthalat 0,5 0,5 0,6 1,35 0,6 1,3 1,1 -
    Triethylcitrat - - - - - - - 1,25
    Isopropylalkohol 39,8 33,1 37,2 45,1 33,8 44,35 49,6 46,5
    Aceton 10,0 8,3 9,3 - 8,4 - - -
    Talkum 1) - 16,0 5,9 - 16,3 - 2,8 2,25
    • 1) Talkum wird gleichzeitig mit der Beschichtung in den Formulierungen der Spalten (i), (iv) und (vi) eingesetzt.
    • (c) Verkapselung der Partikel zur sofortigen und verzögerten Freisetzung
  • Die Partikel zur sofortigen und verzögerten Freisetzung, die gemäß Beispiel 1(a) und (b) oben hergestellt wurden, werden in harten Gelatinekapseln der Größe 2 auf eine Gesamtdosisstärke von 20 mg unter Verwendung von zum Beispiel einem Bosch GKF 4000S-Verkapselungsapparat verkapselt. Die Gesamtdosisstärke von 20 mg Limaprost Alfadex wurde aus 10 mg aus der Komponente zur sofortigen Freisetzung und 10 mg aus der Komponente zur modifizierten Freisetzung gebildet.
  • BEISPIEL 2
  • Multipartikuläre Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung, die Limaprost Alfadex enthält
  • Multipartikuläre Limaprost Alfadex-Zusammensetzungen zur modifizierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und eine Komponente zur modifizierten Freisetzung aufweisen, welche ein Matrix-Material zur modifizierten Freisetzung aufweist, werden gemäß den in Tabelle 3(a) und (b) gezeigten Formulierungen hergestellt. TABELLE 3(a) 100 mg IR-Komponente wird mit 100 mg Komponente zur modifizierten Freisetzung (MR) verkapselt, um ein Produkt einer Dosisstärke von 20 mg zu erhalten % (w/w)
    IR-Komponente
    Limaprost Alfadex 10
    mikrokristalline Cellulose 40
    Lactose 45
    Povidon 5
    MR-Komponente
    Limaprost Alfadex 10
    mikrokristalline Cellulose 40
    Eudragit(R) RS 45
    Povidon 5
    TABELLE 3(b) 50 mg IR-Komponente wird mit 50 mg Komponente zur modifizierten Freisetzung (MR) verkapselt, um ein Produkt einer Dosisstärke von 20 mg zu erhalten % (w/w)
    IR-Komponente
    Limaprost Alfadex 20
    mikrokristalline Cellulose 50
    Lactose 28
    Povidon 2
    MR-Komponente
    Limaprost Alfadex 20
    mikrokristalline Cellulose 50
    Eudragit(R) S 28
    Povidon 2
  • Dem Fachmann ist klar, dass verschiedene Modifikationen und Variationen in den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erfolgen können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Daher ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikationen und Variationen der Erfindung abdeckt, soweit sie im Umfang der beigefügten Ansprüche und deren Äquivalente fallen.
  • Darüber hinaus ist dem Fachmann klar, dass ein PG-Derivat in nanopartikulärer Form anstelle des PG-Derivats in den obigen Beispielen verwendet werden kann. Außerdem können die Partikel zur modifizierten Freisetzung weiterhin eine zusätzliche Schicht von PG-Derivat oder nanopartikulärem PG-Derivat umfassen, die über den Anteil zur modifizierten Freisetzung beschichtet wird, wobei die zusätzliche Schicht die sofortige Freisetzung des PG-Derivats oder des nanopartikulären PG-Derivats ermöglicht.
  • BEISPIEL 3
  • Es folgen Beispiele nanopartikulärer Zusammensetzungen. Das Mahlen erfolgte in einer NanoMill-01 10 ml-Kammer (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania; US-Patent Nr. 6 431 478 ). Das verwendete Reibemittel ist ein 500 μm-Mahlmittel (PolyMill(R) 500; Dow Chemical) mit einer Beladung von 89 %. Das Mahlen erfolgte bei 2500 Upm für 60 Minuten. Die Nanopartikel wurden unter Verwendung einer 21 Gauge-Spritze aufgenommen. Für (a) bis (d) war das gereinigte Medium Milli-Q-Wasser. Für (e) war das gereinigte Medium Wasser. Die mikroskopischen Daten wurden unter Verwendung eines Leica DM5000B und eines Leica CTR 5000-Lichtmikroskops (Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd., Ashbourne, CO3 MEATH ROI) bestimmt. Die Teilchengröße wurde unter Verwendung eines Horiba LA-910-Laser-Diffraktions-Teilchengrößenverteilungs-Meßgeräts (Particular Sciences, Hatton, Derbyshire, Großbritannien) bestimmt.
    • (a) Es wurde eine Aufschlämmung aus 5 Gew.-% Limaprost, 2 Gew-% Hydroxypropylmethylcellulose und 95 Gew.-% entionisiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte eine Dichte von 1,02 g/ml. In der 60 Minuten lang gemahlenen Probe waren Nanopartikel leicht sichtbar, obwohl die Aufschlämmung unverdünnt begutachtet wurde, die Probe erschien hochkonzentriert. Einige nicht vermahlene Partikel wurden beobachtet, jedoch in geringer Konzentration. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 16883 nm, der D90-Wert betrug 123003 nm, der D95-Wert betrug 150922 nm, der Modalwert betrug 315 nm und das Mittel betrug 42305 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 78,3 %. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde, betrug der D50-Wert 64835 nm, der D90-Wert betrug 420224 nm, der D95-Wert betrug 472084 nm, der Modalwert betrug 417038 nm und das Mittel betrug 125358 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 80,5 %.
    • (b) Es wurde eine Aufschlämmung aus 5 Gew.-% Limaprost, 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 95 Gew.-% entionisiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte eine Dichte von 1,02 g/ml. Die Aufschlämmung wurde zweimal für eine Gesamtdauer von 120 Minuten gemahlen. Bei einer Analyse der Probe, die nach 120-minütigem Mahlen geerntet wurde, wurden Nanopartikel beobachtet. Die beobachteten Nanopartikel zeigten eine Braun'sche Bewegung. Nicht-vermahlenes API war sichtbar und die Aufschlämmung zeigte erhebliche Ausflockungen. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 4042 nm, der D90-Wert betrug 79247 nm, der D95-Wert betrug 115972 nm, der Modalwert betrug 315 nm und der Median betrug 23587 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 78,4 %. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde, betrug der D50-Wert 426 nm, der D90-Wert betrug 46217 nm, der D95-Wert betrug 71885 nm, der Modalwert betrug 319 nm und der Median betrug 10412 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 82,2 %.
    • (c) Es wurde eine Aufschlämmung aus 5 Gew.-% Limaprost, 1,25 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 0,05 % Natriumdocusat und 93,7 % entionsiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte eine Dichte von 1,01 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang gemahlen. Unter dem Mikroskop zeigte sich deutlich, dass diskrete Nanopartikel vorlagen, die eine Braun'sche Bewegung zeigten. Die nicht-kristalline Beugung zeigte eine gute Dispersion ohne sichtbares Zeichen von Ausflockungen. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 372 nm, der D90-Wert betrug 729 nm, der D95-Wert betrug 1084 nm, der Modalwert betrug 361 nm und der Median betrug 472 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 80,4 %. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde, betrug der D50-Wert 381 nm, der D90-Wert betrug 763 nm, der D95-Wert betrug 1168 nm, der Modalwert betrug 362 nm und der Median betrug 493 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 82,0 %.
    • (d) Es wurde eine Aufschlämmung aus 5 Gew.-5 Limaprost, 1,25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,05 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und 93,7 Gew.-% entionisiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte eine Dichte von 1,02 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang gemahlen. Unter dem Mikroskop zeigte sich deutlich, dass diskrete Nanopartikel vorlagen, die eine Braun'sche Bewegung zeigten. Die nicht-kristalline Beugung zeigte eine gute Dispersion ohne sichtbare Zeichen von Ausflockungen. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 644 nm, der D90-Wert betrug 1445 nm, der D95-Wert betrug 1840 nm, der Modalwert betrug 547 nm und der Median betrug 802 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 79,3 %. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde, betrug der D50-Wert 699 nm, der D90-Wert betrug 1540 nm, der D95-Wert betrug 1945 nm, der Modalwert betrug 623 nm und der Median betrug 863 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 82,1 %.
    • (e) Eine Aufschlämmung aus 4 Gew.-% Limaprost, 1,2 Gew.-% Poloxamer 338 und 94,8 Gew.-% entionisiertem Wasser wurde gebildet. Die Aufschlämmung hatte eine Dichte von 1,91 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang gemahlen. Es wurden Nanopartikel beobachtet, die eine Braun'sche Bewegung zeigten. Es wurden Partikel nicht-vermahlenen Arzneimittels und einige lokalisierte Ausflockungen beobachtet. Kein Anzeichen eines Kristallwachstums wurde beobachtet. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 636 nm, der D90-Wert betrug 2940 nm, der D95-Wert betrug 4733 nm, der Modalwert betrug 476 nm und der Median betrug 1258 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 80,5 %. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde, betrug der D50-Wert 893 nm, der D90-Wert betrug 32311 nm, der D95-Wert betrug 45973 nm, der Modalwert betrug 480 nm und der Median betrug 7552 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 82,8 %.
  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein nanopartikuläres Prostaglandin-Derivat, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon umfasst, die eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen. Die nanopartikulären Partikel eines Prostaglandin-Derivats der Zusammensetzung haben eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm und sind bei der Behandlung ischämischer Symptome von Nutzen. Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die ein Prostaglandin-Derivat, wie etwa Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres Prostaglandin-Derivat, wie etwa Limaprost oder ein Salz oder ein Derivat davon, umfasst, die bei der Anwendung das Arzneimittel in einer gepulsten oder bimodalen Weise zur Behandlung ischämischer Symptome abgibt.

Claims (26)

  1. Stabile Zusammensetzung von nanopartikulärem Prostaglandin-Derivat, umfassend: (a) Partikel eines Prostaglandin-Derivats; und (b) in Verbindung mit deren Oberfläche mindestens einen Oberflächenstabilisator, wobei die Prostaglandin-Derivat-Partikel eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweisen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei diese Prostaglandin-Derivat-Partikel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase und Gemischen davon.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für eine Verabreichung formuliert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus oralen Tabletten, Kapseln, Portionierungen, Lösungen, Dispersionen und Mischungen davon.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung außerdem ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Träger oder eine Kombination davon umfasst.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Prostaglandin-Derivat in einer Menge vorliegt, die von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% und von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% reicht, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des Prostaglandin-Derivats und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, wobei andere Hilfsstoffe nicht enthalten sind.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator in einer Menge vorliegt, die von 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% und von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% reicht, basierend auf dem kombinierten Gesamttrockengewicht des Prostaglandin-Derivats und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, wobei andere Hilfsstoffe nicht enthalten sind.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Prostaglandin-Derivat Limaprost ist und das umfasst: (a) etwa 50 bis etwa 500 g/kg Limaprost; (b) etwa 10 bis etwa 70 g/kg Hypromellose; (c) etwa 1 bis etwa 10 g/kg Natriumdocusat; (d) etwa 100 bis etwa 500 g/kg Saccharose; (e) etwa 1 bis etwa 40 g/kg Natriumlaurylsulfat; (f) etwa 50 bis etwa 400 g/kg Lactosemonohydrat; (g) etwa 50 bis etwa 300 g/kg silifizierte mikrokristalline Cellulose; (h) etwa 20 bis etwa 300 g/kg Crospovidon; und (i) etwa 0,5 bis etwa 5 g/kg Magnesiumstearat.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die außerdem ein Beschichtungsmittel umfasst.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Prostaglandin-Derivat Limaprost ist und das umfasst: (a) etwa 100 bis etwa 300 g/kg Limaprost; (b) etwa 30 bis etwa 50 g/kg Hypromellose; (c) etwa 0,5 bis etwa 10 g/kg Natriumdocusat; (d) etwa 100 bis etwa 300 g/kg Saccharose; (e) etwa 1 bis etwa 30 g/kg Natriumlaurylsulfat; (f) etwa 100 bis etwa 300 g/kg Lactosemonohydrat; (g) etwa 50 bis etwa 200 g/kg silifizierte mikrokristalline Cellulose; (h) etwa 50 bis etwa 200 g/kg Crospovidon; und (i) etwa 0,5 bis etwa 5 g/kg Magnesiumstearat.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, die außerdem ein Beschichtungsmittel umfasst.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in einer Dosierungsform formuliert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus flüssigen Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Formulierungen zur verlängerten Freisetzung, Formulierungen zur pulsartigen Freisetzung und Formulierungen zur gemischten sofortigen Freisetzung und kontrollierten Freisetzung.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe umfasst, die zur Behandlung ischämischer Symptome nützlich sind.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die besagten ein oder mehreren Wirkstoffe bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Geschwüren, Schmerzen und Kältegefühl in Verbindung mit Thromboangiitis obliterans, Schmerzen und Taubheit der Unterschenkel, Gehprobleme in Verbindung mit erworbener Lendenwirbelstenose, myocardiale Ischämie, Schlaganfall, erektile Funktionsstörungen, Störungen des peripheren Blutkreislaufs oder Decubitis.
  15. Herstellungsverfahren eines nanopartikulären Prostaglandin-Derivats, das ein Inkontaktbringen von Partikeln dieses Prostaglandin-Derivats mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine gewisse Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, eine Zusammensetzung des nanopartikulären Prostaglandin-Derivats bereitzustellen, die eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweisen, umfasst.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Inkontaktbringen umfasst: (a) Auflösen der Prostaglandin-Derivat-Partikel in einem Lösungsmittel; (b) Zugabe von mindestens einem Oberflächenstabilisator; (d) Fällen des solubilisierten Prostaglandin-Derivats mit dem mindestens einem Stabilisator, der darauf adsorbiert ist, durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels.
  17. Verfahren der Behandlung ischämischer Symptome, das die Verabreichung eines oralen nanopartikulären Prostaglandin-Derivats umfasst, welches Partikel dieses Prostaglandin-Derivats umfasst, die mindestens einen Oberflächenstabilisator in Verbindung mit ihrer Oberfläche aufweisen, wobei die Partikel eine effektive Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser besitzen.
  18. Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung umfassend: (A) eine erste Population an Prostaglandin-Derivat enthaltenden Partikeln, die die sofortige oder die verzögerte sofortige Freisetzung dieses Prostaglandin-Derivats daraus ermöglicht; und (B) mindestens eine weitere Population an Prostaglandin-Derivat enthaltenden Partikeln, die die modifizierte Freisetzung dieses Prostaglandin-Derivats daraus ermöglicht; wobei diese Zusammensetzung die Abgabe des Prostaglandin-Derivats in einer pulsartigen Weise oder einer Weise nullter Ordnung ermöglicht.
  19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei die besagte modifizierte Freisetzung unter Verwendung einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung, einem Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung oder von beiden erfolgt.
  20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei die Menge an aktivem Inhaltsstoff, der darin enthalten ist, zwischen etwa 0,1 mg und etwa 1 g liegt.
  21. Dosierungsform gemäß Anspruch 59, wobei die Zusammensetzung in einer harten Gelatine- oder einer weichen Gelatine-Kapsel enthalten ist.
  22. Verfahren zur Behandlung ischämischer Symptome, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 18 umfasst.
  23. Zusammensetzung umfassend: (A) Prostaglandin-Derivat enthaltende Partikel, die die modifizierte Freisetzung von Prostaglandin-Derivat daraus ermöglichen; und (B) eine Schicht von Prostaglandin-Derivat, mit der diese Partikel beschichtet sind, die die sofortige Freisetzung dieses Prostaglandin-Derivats ermöglicht.
  24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die die modifizierte Freisetzung dieses Prostaglandin-Derivats ermöglicht.
  25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, wobei besagte modifizierte Freisetzung unter Verwendung einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung, einem Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung oder von beiden erfolgt.
  26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei diese Zusammensetzung Partikel zur sofortigen Freisetzung umfasst.
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