DE60119124T2 - Substituierte pyrazole - Google Patents

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten Pyrazolen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und Intermediate, die bei deren Herstellung verwendet werden, und Verfahren zu deren Verwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Cathepsin S (EC 3.4.22.27) ist eine Cysteinprotease aus der Papain-Familie, die hauptsächlich in Lysosomen gefunden wird (Bromme, D.; McGrath, M. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789–791).
  • Die Rolle von Cathepsin S bei der Immunantwort wird durch seine Gewebeverteilung vorweggenommen: Cathepsin S wird hauptsächlich in lymphatischen Geweben, Lymphknoten, der Milz, B-Lymphozyten und Makrophagen gefunden (Kirschke, H. Kapitel 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F., (Hrsg.) San Diego: Academic Press, 1998. S. 621–624.). In Tiermodellen ist gezeigt worden, dass Cathepsin S-Inhibitoren die Antigenpräsentation modulieren und in einem Tiermodell von Asthma wirksam sind (Riese, R. J.; Mitchell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351–2363 und Shi, G.-P.; Villadangos, J. A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; Haley, K. J.; Riese, R.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197–206.)
  • Mäuse, bei denen das Gen, das Cathepsin S kodiert, "ausgeknockt" ist, sind für eine Kollagen-induzierte Arthritis weniger empfänglich und die Fähigkeit ihrer Immunsysteme, auf Antigene zu antworten, ist beeinträchtigt. (Nakagawa, T. Y.; Brissette, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; NcNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207–217).
  • Diese Daten zeigen, dass Verbindungen, welche die proteolytische Aktivität von menschlichem Cathepsin S hemmen, bei der Behandlung chronischer Autoimmunerkrankungen, einschließlich Lupus, rheumathoider Arthritis und Asthma, ohne darauf beschränkt zu sein, Anwendung finden sollten. Außerdem haben sie das Potential die Immunantwort aus einem Gewebetransplantat zu modulieren.
  • In der Literatur wird von etlichen Cathepsin S-Inhibitoren berichtet. Die wichtigsten Patente werden unten aufgeführt.
  • Bestimmte Dipeptidylnitrile werden von Novartis als Cathepsin S-Inhibitoren in Altmann, et al. WO-99/24460 beansprucht.
  • Dipeptidylvinylsulfone werden von Arris (jetzt Axys) als Cysteinproteaseinhibitoren (einschließlich Cathepsin S-Inhibitoren) in Palmer et al. US 5,976,858 beansprucht.
  • Bestimmte Peptiylsulfonamide werden durch Arris/Axys als Cysteinproteaseinhibitoren (einschließlich Cathepsin S-Inhibitoren) in Palmer et al. US 5,776,718 (übertragen auf Arris, jetzt Axys) & Klaus et al. US 6,030,946 (übertragen auf Axys) beansprucht.
  • Verbindungen, die denen der vorliegenden Erfindung ein wenig ähnlich sind, werden in den folgenden Referenzen beschrieben.
  • Winters, et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934–940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29–32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US 4,500,525 (1985)) haben bizyklische Pyrazole von der unten gezeigten Art beschrieben. R enthält niemals einen heterozyklischen Ring, und diesem Molekülen wird keine Proteaseinhibitoraktivität zugeschrieben; sie werden als α1-adrenerge Rezeptormodulatoren beschrieben.
  • Figure 00030001
  • Shutske et al. beanspruchen die unten genannten bizyklischen Pyrazole. Der Pyridinring in deren System ist aromatisch (Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. US 5,264,576 (1993)). Obwohl darauf Bezug genommen wird, dass R ein Linker zu einem Heterozyklus ist, geben die Ansprüche nur an, dass R = Hydrogen. Die Verbindungen werden als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer beschrieben.
  • Figure 00030002
  • Die Verbindung 2-[4[-4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]-pyrimidin ist aus EP 382 637 , worin Pyrimidine mit angstlösenden Eigenschaften beschrieben werden, bekannt. Diese Verbindung und die Analoga werden in EP 502 786 weiter als Mittel für das kardiovaskuläre und Zentralnervensystem beschrieben. Pharmazeutische Formulierungen mit derartigen Verbindungen werden EP 655 248 zur Verwendung bei der Behandlung von Magensekretion und als Mittel gegen Magengeschwüre offenbart. WO 97/21439 beschreibt Medikamente mit derartigen Verbindungen zum Behandeln von Zwangsstörungen, Schlafapnoe, sexuellen Dysfunktionen, Erbrechen und Reisekrankheit.
  • Die Verbindungen 5-Methyl-3-phenyl-1-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-1H-indazol und 5-Brom-3-(2-chlorphenyl)-1-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-1H-indazol, insbesondere die Chlorwasserstoffsalze davon, sind aus WO 98/53940 und CA 122: 314528 bekannt, wo diese und ähnliche Verbindungen als Kinaseinhibitoren in der ersten Referenz beschrieben werden und in der zweiten Referenz beschrieben wird, dass sie eine Affinität zu Benzodiazepinrezeptoren besitzen.
  • Kurzfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden können:
    Figure 00040001
    worin
    die gestrichelte Linie, die an C-R6 grenzt, fehlt oder eine sp2-Bindung ist;
    Y Stickstoff oder R20C ist;
    Z Stickstoff oder R21C ist;
    T Stickstoff oder R2C ist;
    S Stickstoff oder R3C ist; vorausgesetzt, dass zwischen 0 und 3 von S, T, Y und Z Stickstoff sind; und weiter vorausgesetzt, dass eines von S, T, Y und Z =N+-O– sein kann, wobei die restlichen drei nicht Stickstoff sind;
    R20 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RoRpN, RoRpNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R14OC=O, R14S, R14SO und R14SO2;
    R21 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RcRdN, RcRdNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R15OC=O, R15S, R15SO und R15SO2;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, ReRfN, ReRfNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R16OC=O, R16S, R16SO und R16SO2;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RgRhN, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)C1-5alkylen, R17OC=O, RmRnNC=O, RmRnNSO2, R17S, R17SO und R17SO2;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-5Alkyl;
    R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, C1-5Alkenyl, C1-5Alkoxy, C1-5Alkylthio, Halogen oder 4- bis 7-gliedrigem Carbocyclyl oder Heterocyclyl sind; alternativ können R7 und R8 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring ungesättigt oder aromatisch sein kann; wobei der Ring wahlweise mit zwischen 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halo, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Rt, RtO-, RtS-, RtO(C1-5Alkylen)-, RtO(C=O)-,
    Rt(C=O)-, Rt(C=S)-, Rt(C=O)O-, RtO(C=O)(C=O)-, RtSO2, NHRu(C=NH)-, NHRuSO2- und NHRu(C=O)-;
    Rt C1-6Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C2-5Heterocyclyl, (C1-5Heterocyclyl)C1-6alkylen, NH2, mono- oder di(C1-6Alkyl)N- oder R49OR50- ist, wobei R49 H, C1-5Alkyl, C2-5Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5Heterocyclyl oder (C1-5Heterocyclyl)C1-6alkylen ist, und R50 C1-5Alkylen, Phenylen oder divalentes C1-5Heterocyclyl ist; und
    Ru zusätzlich zu den Werten für Rt H sein kann;
    Rc Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R10OC=O-, RiRjNC=O, R10SO-, R10SO2- und RiRjNSO2 ist;
    Re Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R40OC=O, R43R44NC=O, R40SO, R40SO2 und R43R44NSO2 ist;
    Rm Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R41OC=O, R45R46NC=O, R41SO, R41SO2 und R45R46NSO2 ist;
    Ro Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R42OC=O, R47R48NC=O, R42SO, R42SO2 und R47R48NSO2 ist;
    wobei jeder Rest von Rd, Rf, Rn und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl und C2-5Heterocyclyl; zusätzlich können Rc und Rd, Re und Rf, Rm und Rn oder Ro und Rp unabhängig zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    wobei jeder Rest von R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R40, R41 und R42 unabhängig C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist;
    wobei jeder Rest von Ri und Rj, Rk und Rl, R43 und R44, R45 und R46, R47 und R48 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, C3-5Alkenyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist; zusätzlich können Ri und Rj, und Rk und Rl, R43 und R44, R45 und R46, und R47 und R48 unabhängig zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    Rg Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R9OC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist;
    Rh Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl sind; alternativ können R18 und R19 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    G C3-6Alkendiyl oder C3-6Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, NRkRl, (L)-C1-4Alkylen-, RkRlNCO2, [(L)-C1-5Alkylen]amino, N3 oder (L)-C1-5Alkoxy;
    L Amino, mono- oder di-C1-5Alkylamino, Pyrroloidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl- oder Piperazinyl ist, wobei verfügbare Ringstickstoffe wahlweise mit C1-5Alkyl, Benzyl, C2-5Acyl, C1-5Alkylsulfonyl oder C1-5Alkoxycarbonyl substituiert sein können;
    Ar einen monozyklischen oder bizyklischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, C2-5Alkenyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R22S, R22SO, R22SO2, R22OC=O, R22R23NC=O, C1-5Haloalkyl, C1-5Haloalkoxy, C1-5Haloalkylthio und C1-5Alkylthio;
    R22 Wasserstoff, C1-5Alkyl, C3-5Alkenyl, Phenyl, Benzyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R11OC=O, R24R25NC=O, R11S, R11SO, R11SO2 oder R24R25NSO2 ist;
    R23 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C2-5Heterocyclyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R24 und R25 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5Heteroaryl sind; alternativ können R24 und R25 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R32 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Cyano, C1-5Hydroxyalkyl, C2-8Acyl, -(C=O)NRvRx, CHO oder C1-6Alkoxycarbonyl ist, wobei Rv und Rx unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, C1-5Heterocyclyl, (C1-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C1-5Aminoalkylen, C3-8Acyloxy, CHO, C1-6Alkoxycarbonyl und Cyano;
    Q NR33, S oder O ist;
    R33 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C2-5Heterocyclyl, (C2-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C2-8Acyl, Aroyl, R35OC=O, R36R37NC=O, R35SO, R35S, R35SO2 und R36R37NSO2 darstellt;
    R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und C2-5Heteroaryl;
    R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heteroaryl; alternativ können R36 und R37 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    wobei jede der oben genannten Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, falls nicht anders angegeben, und zusätzlich zu irgendwelchen spezifizierten Substituenten, wahlweise und unabhängig mit zwischen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halo, Hydroxy, Amino, Nitro, Cya no, C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy, -COOH, C2-6Acyl, [di(C1-4Alkyl)amino]C2-5alkylen, [di(C1-5Alkyl)amino]C2-5alkyl-NH-CO- und C1-5Haloalkoxy, substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein Amid oder ein Ester davon;
    oder eine stereoisomere Form davon.
  • Die offenbarten Verbindungen sind Hochaffinitätsinhibitoren der proteolytischen Aktivität von menschlichem Cathepsin S. Zur Verwendung in der Medizin kann die Zubereitung von pharmazeutisch zulässigen Salzen von Verbindungen der Formel (I) wünschenswert sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein stereogenes Atom aufweisen, und sie können in Form von zwei Enantionmeren vorkommen. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehrere stereogene Atome aufweisen, und sie können weiterhin als Diastereomere vorkommen. Es soll von dem Fachmann verstanden werden, dass alle solche Stereoisomere und Mischungen davon in jedem Verhältnis vom Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung macht pharmazeutischen Zusammensetzungen verfügbar, die eine Verbindung nach Formel (I) umfassen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Eine weitere Ausführung der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das ein Mischen einer offenbarten Verbindung wie oben beschrieben mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Erfindung zieht auch pharmazeutische Verbindungen in Betracht, die mehr als eine Verbindung nach Formel (I) umfassen, und Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach Formel (I) und ein weiteres pharmazeutisch aktives Mittel umfassen.
  • Die Erfindung bietet die Verwendung von bestimmten, oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Störungen oder Zuständen, die durch das Cathepsin S-Enzym vermittelt werden, in einem Patienten oder einem Versuchstier. Wenn mehr als ein aktiver Wirkstoff verabreicht wird, kann die therapeutisch wirksame Menge, die an den Patienten oder das Versuchstier verabreicht wird, eine gemeinsam wirksame Menge sein. Die hier beschriebenen Verbindungen hemmen die Proteaseaktivität von menschlichem Cathepsin S, einem Enzym, das an der Immunantwort beteiligt ist. Bei bevorzugten Ausfüh rungen ist die Cathepsin S-Hemmung selektiv. Als solche können die offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen in der Herstellung eins Medikaments zur Verhütung, Hemmung oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendet werden, wie etwa Lupus, rheumatoider Arthritis und Asthma bei einem Patienten oder Versuchstier, und zur Verhütung, Hemmung oder Behandlung des Fortschreitens einer Transplantatabstoßung in einem Patienten oder Versuchstier.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der unten gegebenen genauen Beschreibung, einschließlich Beispielen, und den angefügten Ansprüchen offensichtlich werden.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung bietet Pyrazolverbindungen nach Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zum Verwenden von diesen, um Erkrankungen und Zustände zu behandeln, einschließlich solchen, die durch Cathepsin S vermittelt werden.
  • A. Begriffe
  • Die folgenden Begriffe werden unten und durch ihre Verwendung in dieser ganzen Beschreibung hindurch definiert.
  • „Alkyl" schließt wahlweise substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe ein, wobei mindestens ein Wasserstoff entfernt ist, um eine Radikalgruppe zu bilden. Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und so weiter ein. Alkyl schließt Zykloalkyl, wie etwa Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl und Zyklohexyl ein.
  • „Alkenyl" schließt wahlweise substituierte geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (sp2) ein. Alkenyle schließen Ethenyl (oder Vinyl), Prop-1-enyl, Prop-2-enyl (oder Allyl), Isopropenyl (oder 1-Methylvinyl), But-1-enyl, But-2-enyl, Butadienyle, Pentenyle, Hexa-2,4-dienyl und so weiter ein. Kohlenwasserstoffradikale mit einer Mischung aus Doppelbindungen und Dreifachbin dungen, wie etwa 2-Penten-4-ynyl werden hier zu der Gruppe der Alkenyle zusammengefasst. Alkenyl schließt Zykloalkenyl ein. Formen von cis und trans oder (E) und (Z) sind von der Erfindung eingeschlossen.
  • „Alkynyl" schließt wahlweise substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale wie oben mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung (sp). Alkynyle schließen Ethynyl, Propynyle, Butynyle und Pentynyle ein. Kohlenwasserstoffradikale mit einer Mischung aus Doppelbindungen und Dreifachbindungen, wie etwa 2-Penten-4-ynyl werden hier zu der Gruppe der Alkynyle zusammengefasst. Alkynyl schließt nicht Zykloalkynyl ein.
  • „Alkoxy" schließt eine wahlweise substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem terminalen Sauerstoff ein, der die Alkylgruppe mit dem Rest des Moleküls verbindet. Alkoxy schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und so weiter ein. „Aminoalkyl", „Thioalkyl" und „Sulfonylalky" sind Analoga zu Alkoxy, wobei das terminale Sauerstoffatom von Alkoxy mit NH (oder NR), S bzw. SO2 ersetzt ist. Heteroalkyl schließt Alkoxy, Aminoalkyl, Thioalkyl und so weiter ein.
  • „Aryl" schließt Phenyl, Naphtyl, Biphenylyl, Tetrahydronaphtyl und so weiter ein, wobei jeder der genannten Reste wahlweise substituiert sein kann. Aryl schließt auch Arylalkylgruppen ein, wie etwa Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl. Aryl schließt ein Ringsystem ein, das einen wahlweise substituierten 6-gliedrigen carbozyklischen aromatischen Ring enthält, wobei das System bizyklisch, eine Brücke und/oder kondensiert sein kann. Das System kann Ringe einschließen, die aromatisch sind oder teilweise oder vollständig gesättigt. Beispiele für Ringsysteme schließen Indenyl, Pentaylenyl, 1-4-Dihydronaphtyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Benzofuranyl, Isochinolinyl und so weiter ein.
  • „Heterozyklyl" schließt wahlweise substituierte aromatischen und nicht aromatische Ringe ein, die Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom (O, S, N) oder eine Heteroatomgruppe (SO2, CO, CONH, COO) in dem Ring enthalten. Wenn nicht anders angegeben, kann ein heterozyklisches Radikal eine Valenz aufweisen, die es mit dem Rest des Moleküls durch eine Kohlenstoffatom verbindet, wie etwa 3-Furyl oder 2-Imidazolyl, oder durch eine Heteroatom, wie etwa N-Piperidyl oder 1-Pyrazolyl. Vorzugsweise weist ein monozyklisches Heterozyklyl zwischen 4 und 7 Ringatome oder zwischen 5 und 6 Ringatome auf; es können zwi schen 1 und 5 Heteroatome und Heteroatomgruppen in dem Ring vorhanden sein, und vorzugsweise zwischen 1 und 3. Ein Heterozyklyl kann gesättigt, ungesättigt, aromatisch (z.B. Heteroaryl), nicht aromatisch oder kondensiert sein.
  • Heterozyklyl schließt auch kondensierte, z.B. bizyklische, Ringe ein, wie etwa solche, die wahlweise mit einem wahlweise substituierten carbozyklischen oder heterozyklischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring fusioniert sind. Beispielsweise schließt „Heteroaryl" einen wahlweise substituierten 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ein, der 1, 2 oder 3 Sauerstoffatome enthält, die mit einem wahlweise substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen aromatischen Ring kondensiert ist. Der heterozyklische 5- oder 6-gliedrige aromatische Ring, der mit dem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring kondensiert ist, kann 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten, wenn es sich um einen 6-gliedrigen Ring handelt, oder 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wenn es sich um einen 5-gliedrigen Ring handelt.
  • Beispiele von Heterozyklylen schließen Thiazoylyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Pyrroloyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxyzolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imdazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl and Morpholinyl ein. Beispielsweise schließen bevorzugte Heterozyklyle oder heterozyklische Radikale Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrroloidinyl, Pyridyl, Zyklohexylimino, Zykloheptylimino und, stärker bevorzugt, Piperidyl ein.
  • Beispiele, die ein Heteroaryl darstellen, sind Thienyl, Furanyl, Pyrroloyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl ein.
  • „Acyl" betrifft eine Carbonylgruppe, die entweder an ein Wasserstoffatom (d.h. eine Formylgruppe) angefügt ist oder an eine wahlweise substituierte Alkyl- oder Alkenylkette, oder ein Heterozyklyl.
  • „Halo" oder „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod und vorzugsweise Chlor oder Brom als einen Substituenten ein.
  • „Alkandiyl" oder „Alkylen" stellt gerad- oder verzweigtkettige, wahlweise substituierte bivalente Alkanradikale dar, wie etwa beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.
  • „Akendiyl" stellt, analog zu oben, gerad- oder verzweigtkettige, wahlweise substituierte bivalente Alkenradikale dar, wie etwa beispielsweise Propenylen, Butenylen, Pentenylen oder Hexenylen. Bei derartigen Radikalen sollte das Kohlenstoffatom, das einen Stickstoff verbindet, vorzugsweise nicht gesättigt sein.
  • „Aroyl" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe, die an eine wahlweise substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe angefügt ist, wobei auf Aryl und Heteroaryl die oben gegebenen Definitionen zutreffen. Insbesondere ist Benzoyl Phenylcarbonyl.
  • Wie hier definiert, können zwei Radikale zusammen mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie angefügt sind, einen wahlweise substituierten 4- bis 7-, 5- bis 7- oder einen 5- bis 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann. Die Ringe können von der Art sein, wie oben in dem Abschnitt „Kurzfassung der Erfindung" definiert. Besondere Beispiele derartiger Ringe sind solche, wie sie im Folgenden im nächsten Abschnitt gegeben werden.
  • „Pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide" schließen Carboxylatsalze (z.B. C1-8Alkyl, Zykloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder nicht-aromatische Heterozyklen), Aminosäurezugabesalze, Ester und Amide ein, die ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis darstellen, die pharmazeutische wirksam und geeignet sind zum Kontakt mit den Geweben eines Patienten ohne übermäßige Toxizität, Reizung oder allergische Antwort. Repräsentative Salze schließen Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Laktat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumerat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glukoheptonat, Laktiobionat und Laurylsulfat ein. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalikationen einschließen, wie etwa Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, ebenso wie nicht toxische Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Aminkationen, wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin. Siehe beispielsweise die Publikation von S. M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1–19, die unter Bezugnahme hier aufgenommen ist. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Amide der Erfindung schließen solche ein, die sich von Ammonium, primären C1-6-Alkyl-aminen und sekundären di(C1-6-Alkyl)aminen ableiten. Sekundäre Amine schließen 5- oder 6-gliedrige heterozyklische oder heteroaromatische Ringgruppen ein, die mindestens ein Stickstoffatom und wahlweise zwischen einem und zwei zusätzlichen Heteroatomen enthalten. Bevorzugte Amide leiten sich von Ammonium, primären C1-3-Alkylaminen und di(C1-2-Alkyl)aminen ab. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Ester der Erfindung schließen C1-7Alkyl, C5-7Zykloalkyl, Phenyl und Phenyl(C1-6)alkylester ein. Bevorzugte Ester schließen Methylester ein.
  • „Patient" oder „Versuchsperson" oder „Versuchstier" schließt Säugetiere, wie z.B. Menschen und Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Ratten, Kaninchen, Mäuse, nicht-menschliche Primaten) ein, die im Zusammenhang mit der entsprechenden Krankheit oder Bedingung eine Beobachtung, ein Experiment, eine Behandlung oder eine Vorsorge benötigen. Bevorzugterweise ist der Patient oder die Versuchsperson ein Mensch.
  • „Zusammensetzung" schließt ein Produkt ein, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen ebenso enthält, wie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in der spezifizierten Menge entsteht.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" oder „wirksame Menge" bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Antwort in einem tierischen oder menschlichen Gewebesystem auslöst, die ein Forscher, ein Tiermediziner, ein Arzt oder ein anderer Kliniker erlangen will, was eine Linderung der Symptome der Krankheit oder Störung, die behandelt wird, einschließt.
  • Bezüglich der verschiedenen Radikale in dieser Offenbarung und in den Ansprüchen werden drei allgemeine Bemerkungen gemacht. Die erste Bemerkung betrifft die Valenz. Wie bei allen Kohlenwasserstoffradikalen, ob gesättigt, ungesättigt oder aromatisch, und ob zyklisch oder nicht zyklisch, geradkettig oder verzweigt, und wie es bei allen heterozyklischen Radikalen ähnlich ist, schließt jedes Radikal substituierte Radikale von diesem Typ und monovalente, bivalente und multivalente Radikale ein, wie im Zusammenhang mit den Ansprüchen gezeigt wird. Der Zusammenhang wird zeigen, dass der Substituent ein Alkylen oder ein Kohlenwasserstoffradikal ist, bei dem mindestens zwei Wasserstoffatome entfernt wurden (bivalent) oder bei dem mehrere Wasserstoffatome entfernt wurden (multivalent). Ein Beispiel für ein bivalentes Radikal, das zwei Teile des Moleküls verbindet, ist G in Formel (I), welches zwei Brücken verbindet.
  • Zweitens geht man davon aus, dass Radikale oder Strukturfragmente, wie sie hier definiert werden, substituierte Radikale oder Strukturfragmente einschließen. Hydrocarbyle schließen monovalente Radikale ein, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten, wie z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Zykloalkyl und Zykloalkenyl (ob aromatisch oder ungesättigt), ebenso wie die entsprechenden divalenten Radikale, wie z.B. Alkylene, Alkenylene, Phenylene und so weiter. Heterocarbyle schließen monovalente und divalente Radikale ein, die Kohlenstoff, Wasserstoff und mindestens ein Heteroatom enthalten. Beispiele für monovalente Heterocarbylen schließen Acyl, Acyloxy, Alkoxyacyl, Heterocyklyl, Heteroaryl, Aroyl, Benzoyl, Dialkylamino, Hydroxyalkyl und so weiter ein. Wenn man „Alkyl" als Beispiel nimmt, sollte man „Alkyl" so verstehen, dass es substituiertes Alkyl einschließt, das einen oder mehrere Substituenten aufweist, wie z.B. zwischen 1 und 5, 1 und 3 oder 2 und 4 Substituenten. Die Substituenten können gleich (Dihydroxy, Dimethyl), ähnlich (Chlorfluor) oder verschieden (Chlorbenzyl- oder Aminomethyl-substituiert) sein. Beispiele für substituiertes Alkyl schließen Haloalkyl (wie z.B. Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Perchlormethyl, 2-Bromethyl, Perfluormethyl und 3-Jodzyklopentyl), Hydroxyalkyl (wie z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, Aminoalkyl (wie z.B. Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl und 2-Aminopropyl), Nitroalkyl, Alkylalkyl und so weiter ein. Eine di(C1-6alkyl)aminogruppe schließt unabhängig ausgewählte Alkylgruppen ein, um z.B. Methylpropylamino und Isopropylmethylamino, zusätzlich Dialkylaminogruppen, die zwei aus der gleichen Alkylgruppe aufweisen, wie z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, zu bilden.
  • Drittens, es sind nur stabile Verbindungen vorgesehen. Zum Beispiel ist dort, wo es eine NR'R''-Gruppe gibt und R eine Alkylgruppe sein kann, die Doppelbindung mindestens ein Kohlenstoff, der vom Stickstoff entfernt wurde um eine Bildung von Enaminen zu vermeiden. Ähnlich, wenn eine gestrichelte Linie eine wahlweise sp2-Bindung ist, ist/sind das/die geeignete/n Wasserstoffatom/e eingeschlossen, wenn sie fehlt.
  • Bevorzugte Substitutionen für Ar schließen Methyl, Methoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Perfluormethyl (Trifluormethyl), 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, Ethoxy, Fluor, Chlor und Brom und insbesondere Methyl, Brom, Chlor, Perfluormethyl, Perfluormethoxy, Methoxy und Fluor ein. Bevorzugte Substitutionsmuster für Ar sind 4-substituiertes oder 3,4-disubstituiertes Phenyl. Verbindungen der Erfindung werden im nächsten Abschnitt weiter beschrieben.
  • B. Verbindungen
  • Die Erfindung bietet Verbindungen der Formel (I), wie sie im Abschnitt „Kurzfassung" beschrieben wurde.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, bei denen:
    • (a) ein Rest von S, T, Y und Z Stickstoff ist;
    • (b) S und T CR3 bzw. CR2 sind;
    • (c) S, T, Y und Z CR3, CR2, CR20 bzw. CR21 sind;
    • (d) (1) Z N ist, Y N ist, S CR3 ist und T CR2 ist; oder (2) S N ist, T N ist, Y CR20 ist und Z CR21 ist;
    • (e) R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Cyano, ReRfN oder ein 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ist;
    • (f) R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, R17OC=O oder RgRhN ist, wobei Rg und Rh H oder C1-5Alkyl sind oder zusammen genommen werden, um ein 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden;
    • (g) jeder Rest von R2 und R3 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl;
    • (h) R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3Alkyl;
    • (i) ein Rest von R5 und R6 H ist;
    • (j) R5 und R6 jeweils H sind;
    • (k) ein Rest von R7 und R8 H ist und der andere ein 5- bis 7-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl ist;
    • (l) R7 und R8 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden;
    • (m) R7 und R8 zusammen genommen werden, um ein 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden;
    • (n) R7 und R8 zusammen genommen ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl bilden, wahlweise N-substituiert mit Rt(C=O)-, RtSO2- oder NHRu(C=O)-, wobei Rt C1-6Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist und Ru H, C1-6Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist;
    • (o) jeder Rest von Rc, Re, Rm und Ro unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, C2-8Acyl, (C1-5Alkyl)OC=O und den entsprechenden RRNC=O-, RSO-, RSO2- und RRNHSO2-Gruppen;
    • (p) jeder Rest von Rc, Rd, Rg, Rh, Ro, Rf und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; oder unabhängig Re und Rf, Rg und Rh oder Ro und Rp zusammen genommen einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden;
    • (q) Re und Rf zusammen genommen Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrroloidinyl sind;
    • (r) jeder Rest von R43, R44, R45, R46, R47, R48, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist;
    • (s) jeder Rest von R9, R11, R14, R15, R16 und R17 unabhängig C1-5Alkyl ist;
    • (t) Rg C1-5Alkyl, C2-8Acyl, R9OC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist und Rh H oder C1-5Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um ein wahlweise substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden;
    • (u) Rg und Rh jeweils C1-3Alkyl sind;
    • (v) R18 und R19 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind;
    • (w) n 0 oder 1 ist; oder n 1 ist;
    • (x) G C3-4Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, [(L)-C1-5Alkylen]amino oder (L)-C1-5Alkyloxy;
    • (y) G C3Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy;
    • (z) R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl bzw. RoRpN oder RcRdN;
    • (aa) R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl bzw. RoRpN oder RcRdN;
    • (bb) Ar einen monozyklischen Ring darstellt, wahlweise substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, C1-3Haloalkyl und C1-3Haloalkoxy;
    • (cc) Ar ein 6-gliedriger aromatischer Ring ist, der in der 4-Position mit Halogen, Methyl, CF3 oder OCF3 monosubstituiert ist oder in den 3- und 4-Positionen mit Substituenten disubstituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Methyl und OCF3;
    • (dd) jeder Rest von R22, R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist;
    • (ee) R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind, oder alternativ werden R25 und R26 zusammen genommen, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen hetero zyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    • (ff) R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind;
    • (gg) Q NR33 oder S ist;
    • (hh) Q NR33 ist, R33 H oder C2-5Heterocyclyl ist und R32 H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, -(C=O)NRvRx, CHO oder C1-6Alkoxycarbonyl ist, wobei jeder Rest von Rv und Rx unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-5Hydroxyalkyl, (C1-5Heterocyclyl)-C1-5alkylen und C1-5Aminoalkylen;
    • (ii) wobei Q S ist und R33 NR36R37(C=O) ist, wobei jeder Rest von R36 und R37 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl;
    • (jj) R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, oder alternativ R36 und R37 zusammen genommen werden können, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden;
    • (kk) Y Stickstoff oder R20C ist; Z Stickstoff oder R21C ist; T Stickstoff oder R2C ist; S Stickstoff oder R3C ist; vorausgesetzt, dass 0 bis 2 Reste von S, T, Y und Z Stickstoff sind; z. B. einer der Reste N ist;
    • (ll) R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder ReRfN ist;
    • (mm) R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder RgRhN ist;
    • (nn) R7 und R8 unabhängig zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten heterozyklischen Ring zu bilden;
    • (oo) jeder Rest von Ra, Re, Rm und Ro unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, C2-8Acyl, (C1-5Alkyl)OC=O und den entsprechenden RRNC=O-, RSO, RSO2- und RRNSO2-Gruppen;
    • (pp) jeder Rest von Rb, Rf, Rn und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; jeder Rest von R9, R11, R14, R15, R16, R17, R40, R41 und R42 unabhängig C1-5Alkyl ist; und jeder Rest von Rc, Rd, Ri, Rj, R43, R44, R45, R46, R47, Rk und Rl unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist;
    • (qq) Rg Wasserstoff oder C1-5Alkyl, C2-8Acyl, R9OC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist; Rh Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt oder ungesät tigt oder aromatisch sein kann; R18 und R19 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind; n 0 oder 1 ist;
    • (rr) G C3-4Alkendiyl oder C3-4Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, C1-5Alkyloxy, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, RkRlNCO2, oder (L)-C1-5Alkoxy; L Amino, mono- oder di-C1-5Alkylamino, Pyrroloidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei verfügbare Ringsstickstoffe wahlweise mit C1-5Alkyl, Benzyl, C2-5Acyl oder C1-5Alkyloxycarbonyl sind;
    • (ss) R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro und RoRpN; alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; und Ar einen monozyklischen oder bizyklischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, der wahlweise substituiert ist mit Hydrogen, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, SCF3 oder C1-5Alkylthio; R22 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C2-5Heteroaryl, C2-8Acyl, Aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 oder R25R26NSO2 ist; R23 Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R24 Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind; oder alternativ R25 und R26 zusammen genommen werden können, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    • (tt) R32 Wasserstoff, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, CHO, C2-6Acyl, C1-6Alkoxycarbonyl oder -(C=O)NRvRx ist, wobei jeder Rest von Rv Rx unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, C3-8Acyloxy, (Amino)C1-6alkylen, (C1-5Heterocyclyl) C1-5alkylen oder C1-6Alkoxycarbonyl; und Q NR33 oder S ist; R33 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C2-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C2-8Acyl, Aroyl, R35OC=O, R36R37NC=O, R35SO2 und R36R37NSO2 darstellt; R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-5Alkyl;
    • (uu) einer der Reste von R5 und R6 H ist; R7 und R8 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden; und Ar einen monozyklischen Ring darstellt, der wahlweise mit 1 bis 2 Substituen ten, ausgewählt aus Halogen, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, CF3 und OCF3, substituiert ist;
    • (vv) sowohl R5 als auch R6 jeweils H sind; und
    • (ww) Ar ein 6-gliedriger Ring ist, der mit Halogen, CF3, Methyl, Halomethyl oder OCF3 in der 3- oder 4-Position substituiert ist oder in den 3- und 4-Positionen disubstituiert ist;
    • (xx) R7 und R8 zusammen genommen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl bilden, wahlweise N-substituiert mit -(C=O)Rt, SO2-Rt oder -(C=O)NHRu;
    • (yy) Re und Rf zusammen genommen unabhängig Morpholinyl, Piperidyl oder Pyrroloidinyl sind, wahlweise substituiert;
    • (zz) die gestrichelte Linie, die an C-R6 grenzt, fehlt;
    • (aaa) oder Kombinationen der oben genannten.
  • Bestimmte bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen in den Beispielen unten ein, wie z.B.:
    1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon; 1-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester; 1-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol; 1-[1-(3-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxypropyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3- [4-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrroloo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]3-[4-(5-oxy-1H-pyrroloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrroloo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrroloo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-pyrroloo[2,3-b]pyridin-6-carbonitril; 1-[Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-morpholin-4-yl-1H-pyrroloo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(6-Fluor-2-hydroxymethylbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd; 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureamind; und 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
  • Weiterhin schließen bevorzugte Verbindungen diejenigen ein, bei denen Ar ausgewählt ist aus 4-Trifluormethylphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl und 3,4-Dichlorphenyl.
  • Bevorzugtere Verbindungen schließen diejenigen aus Beispiel 4, 9, 13 und 26 ein.
  • Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung macht die offenbarten Verbindungen und eng verwandte pharmazeutisch annehmbare Formen der offenbarten Verbindungen, wie z.B. Salze, Ester, Amide, Säuren, Hydrate oder solvatisierte Formen davon, verfügbar; ebenso maskierte oder geschützte Formen; und razemische Mischungen oder in Bezug auf Enantiomere oder optisch reine Formen. Verwandte Verbindungen schließen auch Verbindungen der Erfindung ein, die verändert worden sind um nachweisbar zu sein, z.B. solche, die mit dem Isotop 18F markiert sind zum Gebrauch als Sonde bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder bei der Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT).
  • Die Erfindung schließt auch offenbarte Verbindungen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen (z.B. Hydroxy, Amino oder Carboxy) ein, die durch eine Schutzgruppe maskiert sind. Siehe z.B. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflg., (1999) John Wiley & Sons, NY. Einige dieser maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch annehmbar; andere werden als Intermediate nützlich sein. Hier offenbarte synthetische Intermediate und Verfahren sowie geringfügige Modifikationen davon sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • HYDROXY-SCHUTZGRUPPEN
  • Ein Schutz der Hydroxygruppe schließt Methylether, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether und Silylether ein.
  • Substituierte Methylether
  • Beispiele für substituierte Methylether schließen Methoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, t-butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4- methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobanzofuran-2-yl ein.
  • Substituierte Ethylether
  • Beispiele für substituierte Ethylether schließen 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl,1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzlyoxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl ein.
  • Substituierte Benzylether
  • Beispiele für substituierte Benzylether schließen p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halobenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphtyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, di(p-Methoxyphenyl)phenylmethyl, tri(p-Methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-tris(4,5-dichorphtalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-tris(Benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-yl-methyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido ein.
  • Silylether
  • Beispiele für Silylether schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und t-Buthylmethoxyphenylsilyl ein.
  • Ester
  • Zusätzlich zu Ethern kann eine Hydroxygruppe als ein Ester geschützt werden. Beispiele für Ester schließen Format, Benzoylformat, Acetat, Chloroacetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Levulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat, 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat) ein.
  • Carbonate
  • Beispiele für Carbonat-Schutzgruppen schließen Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonat, 4-Ethoxy-1-naphtyl und Methyldithiocarbonat ein.
  • Unterstützte Spaltung
  • Beispiele für eine unterstützte Spaltung schließen 2-Iodbenzoat, 4-Azidobutyrat, 4-Nitro-4-Methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzolsulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxy)butyrat und 2-Methylthiomethoxymehtyl)benzoat ein.
  • Sonstige Ester
  • Beispiele für sonstige Ester schließen 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-bis(1,1-Dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat (Tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphtoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphorodiamidat, N-Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat ein.
  • Sulfonate
  • Beispiele für Sulfonate schließen Sulfat, Methansulfonat (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat ein.
  • AMINO-SCHUTZGRUPPEN
  • Ein Schutz für die Aminogruppe schließt Carbamate, Amide und spezielle -NH-Schutzgruppen ein.
  • Beispiele für Carbamate schließen Methyl- und Ethylcarbamate, substituierte Ethylcarbamate, unterstützte Spaltung-Carbamate, photolytische Spaltung-Carbamate, Derivate von Harnstoff-Typ und sonstige Carbamate ein.
  • Carbamate
  • Beispiele für Methyl- und Ethylcarbamate schließen Methyl und Ethyl, 9-Fluorenymethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 4-Methoxyphenacyl ein.
  • Substituiertes Ethyl
  • Beispiele für substituierte Ethylcarbamate schließen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-Methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-haloethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenyl)ethyl, 1-(3,5-d-t-Butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamid)ethyl, t-Butyl, 1-Adamatyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Cinnamyl, 4-Nitrocinnamyl, 8-Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithiobenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Antrylmethyl und Diphenylmethyl ein.
  • Unterstützte Spaltung
  • Beispiele für unterstütze Spaltung schließen 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl ein.
  • Photolytische Spaltung
  • Beispiele für photolytische Spaltung schließen m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl ein.
  • Derivate vom Harnstoff-Typ
  • Beispiele für Derivate vom Harnstoff-Typ schließen Phenothiazinyl-(10)-carbonyl-Derivat, N'-p-Toluolsufonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl ein.
  • Sonstige Carbamate
  • Beispiele für sonstige Carbamate schließen t-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Dezyloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzyl, 1,1-Dimethyl-3-N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropynyl, di(2-Pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonikotinyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-t-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl ein.
  • Beispiele für Amide schließen folgende ein:
  • Amide
  • N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridylcarboxamid, N-Benzoylphenylalanyl-Derivat, N-Benzoyl, N-p-Phenylbenzoyl.
  • Unterstützte Spaltung
  • N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o- Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, N-Acetylmethionin-Derivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Cyclische Imid-Derivate
  • N-Phtalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenylmaleoyl, N-2,5-Dimethylpyrroloyl, N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentan-Addukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • SPEZIELLE -NH-SCHUTZGRUPPEN
  • Beispiele für spezielle NH-Schutzgruppen schließen folgende ein:
  • N-Alkyl- und N-Arylamine
  • N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isppropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrroloin-3-yl), quarternäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-di(4-Methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-Oxid.
  • Imin-Derivate
  • N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-[(2-Pyridyl)mesityl]methylen und N-(N',N'-Dimethylaminomethylen).
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBONYLGRUPPE
  • Acyclische Acetale und Ketale
  • Beispiele für acyclische Acetale und Ketale schließen Dimethyl, bis(2,2,2-Trichlorethyl), Dibenzyl, bis(2-Nitrobenzyl) und Diacetyl ein.
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Beispiele für cyclische Acetale und Ketale schließen 1,3-Dioxane, 5-Methylen-1,3-dioxan, 5,5-Dibrom-1,3-dioxan, 5-(2-Pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-Dioxolane, 4-Brommethyl-1,3-dioxolan, 4-(3-Butenyl)-1,3-dioxolan, 4-Phenyl-1,3-dioxolan, 4-(2-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-Dimethoxymethyl-1,3-dioxolan, O,O'-Phenylendioxy und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodioxepin ein.
  • Acyclische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiel für acyclische Dithioacetale und -ketale schließen S,S'-Dimethyl, S,S'-Diethyl, S,S'-Dipropyl, S,S'-Dibutyl, S,S'-Dipentyl, S,S'-Diphenyl, S,S'-Dibenzyl und S,S'-Diacetyl ein.
  • Cyclische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiele für cyclische Dithioacetale und -ketale schließen 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodithiepin ein.
  • Acyclische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele für acyclische Monothioacetale und -ketale schließen O-Trimethylsilyl-S-alkyl, O-Methyl-S-alkyl oder -S-Phenyl und O-Methyl-S-2-(methylthio)ethyl ein.
  • Cyclische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele für cyclische Monothioacetale und -ketale schließen 1,3-Oxathiolane ein.
  • SONSTIGE DERIVATE
  • O-substituierte Cyanohydrine
  • Beispiele für O-substituierte Cyanohydrine schließen O-Acetyl, O-Trimethylsilyl, O-1-ethoxyethyl und O-Tetrahydropyranyl ein.
  • Substituierte Hydrazone
  • Beispiele für substituierte Hydrazone schließen N,N-Dimethyl und 2,4-Dinitrophenyl ein.
  • Oximderivate
  • Beispiele für Oximderivate schließen O-Methyl, O-Benzyl und O-Phenylthiomethyl ein.
  • Imine
  • Substituierte Methylenderivate, cyclische Derivate.
  • Beispiele für substituierte Methylen- und cyclische Derivate schließen Oxazolidine, 1-Methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazole, N,N'-Dimethylimidazolidine, 2,3-Dihydro-1,3-Benzothiazole, Diethylamin-Addukte und Methylaluminium-bis(2,6-di-t-butyl)-4-methylphenoxid)(MAD)komplex ein.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
  • Ester
  • Substituierte Methylester
  • Beispiele für substituiert Methylester schließen 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyly, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phtalimidomethyl ein.
  • 2-substituierte Ethylester
  • Beispiele für 2-substituierte Ethylester schließen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Haloethyl, ω-Chloralkyl, 2-(Trimethylsily)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)phenyl und Benzyl ein.
  • Substituierte Benzylester
  • Beispiele für substituierte Benzylester schließen Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, bis(o-Nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl, 4-Picolyl und p-P-Benzyl ein.
  • Silylester
  • Beispiele für Silylester schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und di-t-Butylmethylsilyl ein.
  • Aktivierte Ester
  • Beispiele für aktivierte Ester schließen Thiole ein.
  • Sonstige Derivate
  • Beispiele für sonstige Derivate schließen Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoester, eine Phenylgruppe und Pentaaminokobalt(III)-Komplex ein.
  • Stannylester
  • Beispiele für Stannylester schließen Triethystannyl und tri-n-Butylstannyl ein.
  • AMIDE UND HYDRAZIDE
  • Amide
  • Beispiele für Amide schließen N,N-Dimethyl, Pyrroloidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide ein.
  • Hydrazide
  • Beispiele für Hydrazide schließen N-Phenyl- und N,N'-Diisopropylhydrazide ein.
  • C. Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche synthetische organische Chemie und durch Matrix- oder kombinatorische Verfahren nach den Schemata 1 bis 12 unten und den Beispielen 1 bis 13 hergestellt werden. Diejenigen, die auf den Fachgebiet sachkundig sind, werden in der Lage sein, die hier verfügbar gemachte Anleitung zu modifizieren und entsprechend anzupassen, um die offenbarten Verbindungen herzustellen.
  • Schema 1
    Figure 00310001
  • Schema 2
    Figure 00310002
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • Schema 4
    Figure 00320002
  • Schema 5
    Figure 00330001
  • Schema 6
    Figure 00330002
  • Schema 7
    Figure 00340001
  • Schema 8
    Figure 00340002
  • Schema 9
    Figure 00350001
  • Schema 10
    Figure 00350002
  • Schema 11
    Figure 00360001
  • Schema 12
    Figure 00370001
  • D. Formulierung und Verabreichung
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen die proteolytische Aktivität von menschlichem Cathepsin S und sind deshalb als eine Arznei, insbesondere bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Patienten, die unter Störungen oder Zuständen leiden, die durch die Hemmung der Cathepsin S-Aktivität moduliert oder reguliert werden, nützlich.
  • Die Erfindung bietet die Verwendung von besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eins Versuchstiers oder eines Patienten mit einem Zustand, der durch Cathepsin S vermittelt wird. Die Erfindung macht auch die Verwendung von bestimmten Verbindungen von besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Cathepsin S-Aktivität in einem Versuchstier oder einem Patienten verfügbar. Eine dritte Verwendung ist die Verwendung von besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Autoimmunerkrankung oder zum Hemmen des Fortschreitens einer Autoimmunerkrankung in einem Versuchstier oder einem Patienten. Die Autoimmunerkrankung kann beispielsweise Lupus, rheumatoide Arthritis oder vorzugsweise Asthma sein. Die Erfindung macht auch die Verwendung von besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen des Fortschreitens einer Gewebetransplantatabstoßung in einem Versuchstier oder einem Patienten verfügbar. Der Schritt der Verabreichung kann vor, während und/oder nach einem Verfahren zur Gewebetransplantation erfolgen.
  • Im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die proteolytische Aktivität von menschlichem Cathepsin S können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen pharmazeutischen Formen zu Verabreichungszwecken formuliert sein. Um diese pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen, wird eine wirksame Menge einer besonderen Verbindung in Form eines basischen oder sauren Zugabesalzes als aktiver Bestandteil sorgfältig mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger gemischt.
  • Ein Träger kann eine Vielfalt von Formen annehmen, was von der Form der Zubereitung, die zur Verabreichung gewünscht ist, abhängt. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in einheitlicher Dosierform vor, die vorzugsweise zur oralen Verabrei chung oder parenteralen Injektionen geeignet ist. Beispielsweise kann beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Diese schließen folgende ein: Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und derartiges im Fall von oralen flüssigen Zubereitungen, wie etwa Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Kaolin, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und derartiges im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Im Hinblick auf die Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form einer oralen Dosiereinheit dar, wobei in diesem Fall im Allgemeinen feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, zumindest in großem Ausmaß, obwohl andere Inhaltstoffe, beispielsweise um die Löslichkeit zu fördern, eingeschlossen sein können. Injizierbare Lösungen können beispielsweise hergestellt werden, bei denen der Träger Salzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus Salz- und Glukoselösung umfasst. Injizierbare Suspensionen können auch hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und derartiges eingesetzt werden können. In den Zusammensetzungen, die zur perkutanen Verabreichung geeignet sind, umfassen die Träger wahlweise einen Penetrationsverstärker und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, wahlweise kombiniert mit geeigneten Additiven jeder Art in geringen Anteilen, wobei die Additive keine bedeutende schädliche Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Additive können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder können zum Herstellen der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Arten verabreicht werden, z.B. als ein transdermales Pflaster (Patch), als ein Mittel zum Auftupfen, als eine Salbe. Saure Zugabesalze der Verbindung nach Formel (I) sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit über die korrespondierende Basenform besser zur Herstellung von wässrigen Zusammensetzungen geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Dosiereinheiten zur Einfachheit der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Formen von Dosiereinheiten, wie in der Beschreibung hier verwendet, beziehen sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an einem aktiven Inhaltsstoff enthält, die so berechnet ist, dass die gewünschte therapeutischen Wirkung gemeinsam mit den erforderlichen pharmazeutischen Träger hervorgerufen wird. Beispiele derartiger Formen von Dosiereinheiten sind Tabletten (einschließlich geritzte oder beschichtete Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Waffeln, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen und derartiges und abgesonderte Vielfache davon.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säurezugabesalze schließen die therapeutisch aktiven nicht toxischen Formen von Säurezugabesalzen ein, welche die offenbarten Verbindungen in der Lage sind zu bilden. Letztere können zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie etwa Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter-Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren, wie etwa beispielsweise Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-toluolsulfon-, Cyclam-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Palmsäure und derartige Säuren. Der Begriff Zugabesalz umfasst auch die Solvate, welche die offenbarten Verbindungen, ebenso wie die Salze davon in der Lage sind, zu bilden. Derartige Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und derartiges. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
  • Stereoisomere Formen definieren alle die möglichen isomeren Formen, welche die Verbindungen nach Formel (I) besitzen können. Sofern nicht anders erwähnt oder angegeben, bezeichnen die chemischen Bezeichnungen von Verbindungen die Mischung von allen möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enatiomere der basischen Molekularstruktur enthalten. Genauer gesagt, können die stereogenen Zentren die (R-) oder (S-) Konfiguration aufweisen; Substituenten an bivalenten, cyclischen, gesättigten Radikalen können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung umfasst stereochemisch isomere Formen, einschließlich Diastereoisomere, ebenso wie Mischungen davon in jedem Verhältnis der offenbarten Verbindungen. Die offenbarten Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen, obwohl sie nicht ausdrücklich in den oben dargestellten und folgenden Formeln angegeben sind, sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Diejenigen, die sich in der Behandlung von Störungen oder Zuständen auskennen, die durch das Cathepsin S-Enzym vermittelt werden, könnten leicht die wirksame tägliche Menge aus den hier im Folgenden dargestellten Testergebnissen oder aus anderer Information bestimmen. Im Allgemeinen wird in Betracht gezogen, dass eine therapeutische wirksame Dosis 0,001 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 0,01 mg/kg bis 0,5 mg/kg Körpergewicht sein würde. Es könnte angemessen sein, die therapeutische wirksame Dosis (die beispielsweise in dem Medikament der vorliegenden Erfindung vorhanden ist) als 2, 3, 4, oder mehr Subdosen in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt zu verabreichen. Diese Subdosen können als Formen von Dosiereinheiten formuliert sein, die beispielsweise 0,05 mg bis 250 mg und insbesondere 0,5 bis 50 mg an aktivem Bestandteil pro Einheitsdosierform enthalten. Beispiele schließen 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg und 35 mg Dosierformen ein. Verbindungen der Erfindung können auch in zeitlich gesteuerten oder subkutanen oder transdermalen Pflasterformulierungen hergestellt werden. Die offenbarte Verbindung kann auch als ein Spray oder andere topische oder inhalierbare Formulierungen formuliert werden.
  • Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der verwendeten besonderen Verbindung nach Formel (I), dem besonderen zu behandelnden Zustand, die Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Alter, Gewicht und dem allgemeinen Zustand des jeweiligen Patienten ebenso wie von anderen Medikamenten, die der Patient einnehmen könnte, ab, was diejenigen, die auf dem Fachgebiet sachkundig sind, bestens wissen. Weiterhin ist offensichtlich, dass die wirksame tägliche Menge vermindert oder gesteigert werden kann, was von einem Ansprechen des behandelten Patienten abhängt und/oder von der Evaluierung des Arztes, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt. Die hier erwähnten Bereiche der wirksamen täglichen Menge sind deshalb nur Richtlinien.
  • Der nächste Abschnitt enthält genaue Informationen, welche die Herstellung, Charakterisierung und Verwendung der offenbarten Verbindungen betreffen.
  • E. Beispiele BEISPIEL 1
    Figure 00410001
    1-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 1-Methansulfonylperidin-4-on
  • Kaliumcarbonat (324 g, 2340 mmol) wurde einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (90 g, 586 mmol) in Chloroform (300 ml) und Wasser (300 ml) zugesetzt. Der Brei wurde auf 0°C abgekühlt und mit Methylsulfonylchlorid (auf 136 ml, 1760 mmol) durch tropfenweise Zugabe über einen Zeitraum von einer Stunde behandelt (eine Gasentwicklung wurde beobachtet). Die Reaktionsmischung wurde 72 h schütteln gelassen und sie wurde zwischen CH2Cl2 (500 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3 (500 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1% KHSO4 (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 90,5 g (87%) eines weißen Feststoffs hervorzubringen. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C6H11NO3S, 177,1; m/z gefunden, 178,1 [M + H]+ HPLC (Umkehrphasenbedingungen): tR = 2,19 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
  • B. 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • p-Toluolsulfonsäure (1,34 g, 7,0 mmol) und Morpholin (25,83 ml, 296 mmol) wurden zu einer Lösung aus 1-Methansulfonyl-piperidin-4-on (50,0 g, 282 mmol) in Benzol (282 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Glaskolben, ausgestattet mit einem Kondensator und einem Dean-Stark-Kondensatableiter 15 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter Vakuum konzentriert, um das Enamin zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung genutzt wurde. Das Enamin wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Diesem wurde Triethylamin (47,2 ml, 339 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tröpfchenweisen Zugabe von 4-Trifluormethylbenzoylchlorid (42,3 ml, 285 mmol), gelöst in CH2Cl2 (82 ml). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässrigem HCl (250 ml) gewaschen und die CH2Cl2-Schicht wurde abgehoben, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Ethanol (300 ml) aufgenommen und mit Hydrazin (44,3 ml, 1,41 mol) bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 h lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der resultierende Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 70 g (72%) 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin als einen weißen Feststoff hervorzubringen. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z gefunden, 346,0 [M + H]+. HPLC (Umkehrphasenbedingungen): tR = 6,33 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
  • C. 5-Metansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin 10,0 g, 29,0 mmol) und Epichlorhydrin (24 ml, 307 mmol) wurden in DMF (150 ml), das Cs2CO3 (10,4 g, 31,9 mmol) enthielt, rühren gelassen. Nachdem die Mischung vier Tage lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft, in EtOAc wiederaufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% Aceton/CH2Cl2) ergab 4,1 g (35%) eines weißen Feststoffs. TLC (Silica, 5% Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,28. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z gefunden, 402,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70–4,62 (m, 3H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90–3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10–2,9 (m, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H).
  • D. 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 5-Chlor-1H-indol (3,2 g, 20 mmol), 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,97 g, 40 mmol) und Kaliumhydroxid (4,5 g, 80 mmol) wurden zu MeOH (40 ml) gegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser geschüttet (200 ml). Die Mischung wurde mit 10% MeOH/CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um einen Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde mit MeOH (10 ml) gewaschen, gefiltert und getrocknet, um einen hellgelben Feststoff von 6,3 g (94%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C18H21CIN2O2; 332,12; m/z gefunden, 355,0 [M+ + Na]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,26 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,19–7,14 (m, 2H), 6,09 (br s, 1H), 4,15–4,10 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,56–2,49 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
  • E. 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,3 g, 18,9 mmol) in EtOH (125 ml), das PtO2 (1 g) enthielt, wurde bei 60 psi H2 auf einen Parr-Hydrogenator getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite gefiltert und die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, um einen weißen Feststoff von 6,0 g (94%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elekrospray): exakte Masse, berechnet für C18H23CIN2O2, 334,14; m/z gefunden, 335,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,46 (br s, 1H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 2,98–2,84 (m, 3H), 2,00 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69–1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
  • F. 5-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,4 g, 10,2 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft und das goldfarbene ÖL in Et2O wiederaufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde gefiltert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet, um 3,5 g (97%) eines weißen Feststoffs als ein TFA-Salz zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C12H15CIN2, 234,09; m/z gefunden, 235,1 [M+ + H].
  • G. 1-[4-(5-Chlor-1H-indol-3yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • 5-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol (350 mg, 1,00 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (401 mg, 1,00 mmol) wurden in EtOH (20 ml), das Et3N (215 μl, 1,54 mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10% MeOH/CH2Cl2) machte 551 mg (88%) eines weißen Feststoffes verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C30H33CIF3N5O3S, 635,19; m/z gefunden, 636,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,82 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (br s, 1H), 7,16 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (br s, 1H), 4,43 (dd, J = 25,2 Hz, 14,6 Hz, 2H) 4,30–4,05 (m, 3H), 4,00–3,88 (m, 1H), 3,62–3,50 (m, 1H), 3,47–3,35 (m, 1H), 3,02–2,89 (m, 2H), 2,88–2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,72–2,60 (m, 1H), 2,47–2,28 (m, 3H), 2,12–2,00 (m, 1H), 1,96–1,85 (m, 2H), 1,74–1,50 (m, 2H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00450001
    1-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-y]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 7-Chlor-1H-indol (3,2 g, 20 mmol), 4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,97 g, 40 mmol) und Kaliumhydroxid (4,5 g, 80 mmol) wurden zu MeOH (40 ml) gegeben und 16 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (200 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10%igem MeOH/CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert um einen Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde mit MeOH (100 ml) gewaschen, gefiltert und getrocknet, um einen hellgelben Feststoff von 6,3 g (94%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C18H21CIN2O2, 332,12; m/z gefunden, 355,0 [M+ + Na]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,26 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,19–7,14 (m, 2H), 6,09 (br s, 1H), 4,15–4,10 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,56–2,49 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
  • B. 4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,3 g, 18,9 mmol) in EtOH (125 ml), das PtO2 (1 g) enthielt, wurde auf einen Parr-Hydrogenator bei 60 psi H2 getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, um einen weißen Feststoff von 6,0 g (94%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C18H23CIN2O2, 334,14; m/z gefunden, 335,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,46 (br s, 1H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 2,98–2,84 (m, 3H), 2,00 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69–1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
  • C. 7-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • 4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,4 g, 10,2 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft, und das goldfarbene Öl wurde in Et2O wieder aufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde gefiltert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet, um 3,5 g (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C12H15CIN2, 234,09; m/z gefunden, 235,1 [M+ + H].
  • D. 1-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7,-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • 7-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol (341 mg, 0.97 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (130 mg, 0,32 mmol) wurden in EtOH (15 ml), das Et3N (135 μl, 0,97 mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10% MeOH/CH2Cl2) ergab 120 mg (65%) eines weißen Feststoffs. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,7. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C30H33CIF3N5O3S, 635,19; m/z gefunden, 636,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,55 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,02 Hz, 1H), 6,94 (br s, 1H), 4,51 (dd, J = 12,5 Hz, 14,5 Hz, 2H), 4,25–4,11 (m, 3H), 4,07–3,95 (m, 1H), 3,73–3,61 (m, 1H), 3,61–3,50 (m, 1H), 3,11–2,98 (m, 2H), 2,88–2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82–2,72 (m, 1H), 2,55–2,38 (m, 3H), 2,24–2,10 (m, 1H), 2,05–1,90 (m, 2H), 1,82–1,61 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00470001
    1-[4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 5-Chlor-2-methyl-1H-indol (3,3 g, 20 mmol), 4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,97 g, 40 mmol) und Kaliumhydroxid (4,5 g, 80 mmol) wurden zu MeHO (40 ml) gegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (200 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10%igem MeOH/CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um einen Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde mit MeOH (100 ml) gewaschen, gefiltert und getrocknet, um einen hellgelben Feststoff von 6,2 g (90%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C19H23CIN2O2, 346,14; m/z gefunden, 347,1 [M+ + H].
  • B. 4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,2 g, 17,9 mmol) in EtOH (125 ml), das PtO2 (1 g) enthielt, wurde auf einen Parr-Hydrogenator bei 60 psi H2 getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, um einen weißen Feststoff von 6,2 g (99%) zu ergeben. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C19H25CIN2O2, 348,16; m/z gefunden, 349,1 [M+ + H].
  • C. 5-Chlor-2-methyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • 4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,2 g, 107,8 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft, und das goldfarbene Öl wurde in Et2O wieder aufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde gefiltert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet um 6,2 g (95%) eines weißen Feststoffs als ein TFA-Salz zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C14H17CIN2, 248,11; m/z gefunden, 249,1 [M+ + H].
  • D. 1-[4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • 5-Chlor-2-methyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol (480 mg, 1,32 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (177 mg, 0,44 mmol) wurden in EtOH (20 ml), das Et3N (215 μl, 1,54 mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, der Rückstand in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10% MeOH/CH2Cl2) ergab 169 mg (62%) eines weißen Feststoffs. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,6. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C31H35CIF3N5O3S, 649,21; m/z gefunden, 650,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,85 Hz, 196 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 14,28 Hz, 12,91 Hz, 2H), 4,26–4,14 (m, 2H), 4,09–3,99 (m, 1H), 3,75–3,65 (m, 1H), 3,64–3,54 (m, 1H), 3,14–3,02 (m, 2H), 3,00–2,89 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,76–2,63 (m, 1H) 2,54–2,45 (m, 2H), 2,45–2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25–2,00 (m, 3H), 1,77–1,63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00480001
    1-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 6-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • 6-Chlor-1H-indol (3,2 g, 20 mmol), Piperidin-4-on-monohydrat (6,1 g, 40 mmol) und Kaliumhydroxid (4,5 g, 80 mmol) wurden zu MeOH (40 ml) gegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (200 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10%igem MeHO/CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Es wurde eine Säulenchromatographie (Silica, 20–100%iges MeOH/CH2Cl2 mit 2%igem NH4OH) durchgeführt, um 5,89 (100%) eines gelben Feststoffs zu erhalten. Der Feststoff (5,8 g, 20 mmol) in EtOH (150 ml), das PtO2 (1 g) enthielt, wurde auf einem Parr-Hydrogenator bei 60 psi H2 getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden verdampft, um einen cremefarbenen Feststoff 4,6 g (97%) zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C13H15CIN2, 234,09; m/z gefunden, 235,0 [M+ + H].
  • B. 4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-piperidin-4-yl-1H-indol (4,6 g, 19,5 mmol) in DMF (20 ml) wurde di-tert-butyl-Dicarbonat (4,6 g, 21,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc (400 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 50 ml), Lauge (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 20–50%iges EtOAc/Hexane) ergab 4,2 g (64%) des gewünschten Produkts. TLC (Silica, 20%iges EtOAc/Hexane): Rf = 0,24. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C18H23CIN2O2, 334,14; m/z gefunden, 335,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 8,46 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,65 Hz, 1,76 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 2,89–2,70 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12,13, 2H), 1,65–1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • C. 4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl
  • 4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,0 g, 5,95 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst. Bei 0°C wurde Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (2,37 g, 11,9 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. 4-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (1,8 g, 11,9 mmol) wurde hinzugegeben und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 30 ml) und Lauge (30 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2/Cl2) ergab 2,6 g (97%) eines weißen Feststoffs. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,67. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C24H34CIN3O3, 447,23; m/z gefunden, 448,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 745 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,65 Hz, 1,76 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,18 (br s, 2H), 4,06 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,69–3,60 (m, 4H), 2,92–2,80 (m, 2H), 2,69–2,60 (m, 3H), 2,44 (t, J = 4,89 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 12,13, 2H), 1,65–1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
  • D. 6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • 4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,6 g, 5,81 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft, und das goldfarbene Öl wurde in Et2O wieder aufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde gefiltert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet, um 2,5 g (95%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C19H26CIN3O, 347,18; m/z gefunden, 348,2 [M+ + H].
  • E. 1-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • 6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol (209 mg, 0,6 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (120 mg, 0,3 mmol) wurden in EtOH (20 ml), das Et3N (84 μl, 0,6 mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10%iges MeOH/CH2Cl2) machten 180 mg (85%) eines weißen Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10%iges MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,54. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C36H44CIF3N6O4S, 748,28; m/z gefunden, 749,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,70 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,261 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,96, 1H), 7,29 (d, J = 1,96, 1H), 7,02 (dd, J = 6,46 Hz, 1,76 Hz, 1H), 6,81 (br s, 1H), 4,54 (dd, J = 4,09 Hz, 7,43 Hz, 2H), 4,24–4,14 (m, 2H), 4,14–4,08 (m, 2H), 4,06–3,98 (m, 1H), 3,73–3,57 (m, 5H), 3,12–3,02 (m, 2H), 2,97–2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83–2,74 (m, 1H), 2,70–2,64 (t, J = 7,24 Hz, 2H), 2,54–2,42 (m, 8H), 2,23–2,14 (m, 1H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,82–1,60 (m, 2H).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00510001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrroloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(1H-Pyrryoloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 1,9 g (8,47 mmol) 1H-pyrroloo[3,2-c]pyridin (synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in Synthesis, 1996, 882 beschrieben wird), 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,4 g, 16,9 mmol) und Kaliumhydroxid (1,9 g, 33,9 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 16 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (100 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10%igem MeOH/CH2Cl2 (5 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert um einen Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde mit MeOH (50 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet, um einen hellgelben Feststoff von 2,0 g (79%) zu ergeben. TLC (Silica, 10%iges MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H21N3O2, 299,16; m/z gefunden, 300,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 12,26 (br s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5,09 Hz, 0,78 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,61–2,55 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • B. 4-(1H-Pyrroloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(1H-Pyrroloo[3,2-c]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (2 g, 6,6 mmol) in EtOH (50 ml), das PtO2 (500 mg) enthielt, wurde bei 60 psi H2 auf einen Parr-Hydrogenator getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft, um einen weißen Feststoff (2,0 g, 100%) zu ergeben. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,49. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H23N3O22, 301,18; m/z gefunden, 302,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 13,66 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 2,99–2,87 (m, 1H), 2,86–2,71 (m, 2H), 1,91 (d, J = 11,54 Hz, 2H), 1,64–1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
  • C. 3-Piperidin-4-yl-1H-pyrroloo[3,2-c]pyridine
  • 4-(1H-Pyrroloo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,0 g, 6,6 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft und das goldfarbene Öl in Et2O wieder aufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet um 2,1 g (100%) eines weißen Feststoffs als ein TFA-Salz zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C12H15N3, 201,13; m/z gefunden, 202,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,4 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,22–3,16 (m, 2H), 3,05–2,95 (m, 1H), 2,86–2,77 (m, 2H), 20,5 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,89 (br s, 1H), 1,75–1,63 (m, 2H).
  • D. 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-3-[4-(1H-pyrroloo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • 3-Piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine (159 mg, 0,5 mmol) und 5-methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridine (200 mg, 05, mmol) wurden in EtOH (10 ml), das Et3N (112 μl, 0,77 mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, evaporiert, in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10%iges (2 N NH3 in Me OH/CH2Cl2) machte 82 mg (27%) eines weißen Feststoffes verfügbar. TCL (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z gefunden, 603,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,87, 1H), 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,87, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 14,48 Hz, 8,80 Hz, 2H), 4,23–4,13 (m, 2H), 4,05–3,95 (m, 1H), 3,72–3,54 (m, 3H), 3,11–2,98 (m, 1H), 2,95–2,86 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,51–2,39 (m, 3H), 2,20–2,11 (m, 1H), 2,07–1,97 (m, 2H), 1,85–1,63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00530001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4(1H-pyrroloo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(1H-Pyrroloo[2,3-b]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1H-Pyrrrolo[2,3-b]pyridin (3 g, 25 mmol), 4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,2 g, 21 mmol) und Kaliumhydroxid (3,56 g, 63 mmol) wurden zu MeOH (60 ml) hinzugegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (300 ml) geschüttet. die Mischung wurde mit 10% MeOH/CH2Cl2 (5 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert um einen Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde mit MeOH (150 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet, um einen hellgelben Feststoff 5,7 g (91%) zu ergeben. TLC (Silica, 50%iges EtOAc/Hexane): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H21N3O2, 299,16; m/z gefunden, 300,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 10,97 (br s, 1H), 8,33 (dd, J = 3,33 Hz, 1,37 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 6,65 Hz, 1,37 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,25 (s, 1H) 7,13 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14 (br s, 2H), 3,68 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 2,56 (br s, 2H), 1,49 (s, 9H).
  • B. 4-(1H-Pyrroloo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(1H-Pyrroloo[2,3-b]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g, 3,3 mmol) in EtOH (25 ml), das PtO2 (250 mg) enthielt, wurde auf einen Parr-Hydrogenator bei 60 psi H2 getan. Nach 18 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und evaporiert, um 0,96 g (97%) eines weißen Feststoffs zu geben. TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H23N3O22, 301,18; m/z gefunden, 302,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 10,95 (br s, 1H), 8,26 (dd, J = 3,33 Hz, 1,37 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 6,26 Hz, 1,57 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,22 (br s, 2H), 3,00–2,79 (m, 3H), 1,99 (d, J = 13,89 Hz, 2H), 1,74–1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • C. 3-Piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
  • 4-(1H-Pyrroloo[2,3-b]pyridine-3-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (963 mg, 3,2 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurde die Mischung evaporiert und das goldfarbene Öl in Et2O wieder aufgenommen. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und luftgetrocknet, um 974 mg (96%) eines weißen Feststoffes als ein TFA-Salz zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C12H15N3, 201,13; m/z gefunden, 202,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,09 (dd, J = 3,33 Hz, 1,57 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,26 Hz, 1,57 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1H), 5,04 (br s, 2H), 3,11–3,04 (m, 2H), 2,88–2,79 (m, 1H), 2,73–2,64 (m, 2H), 1,94 (d, J = 12,52 Hz, 2H), 1,65–1,63 (m, 2H).
  • D. 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl-3-[4-(1H-pyrroloo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • 3-Piperidin-4-yl-1H-pyrroloo[2,3-b]pyridine (443 mg, 1,4 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (289 mg, 0,7 mmol) wurden in EtOH (10 ml), das Et3N (146 μl, mmol) enthielt, bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt, evaporiert, in CH2Cl2 wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrock net und konzentriert. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) machte 107 mg (25%) eines weißen Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,45. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C29H33F3N6O3S, 602,23; m/z gefunden, 603,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 10,6 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,05 (br s, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 4,28 Hz, 9,78 Hz, 2H), 4,24–4,16 (m, 2H), 4,06–3,98 (m, 1H), 3,72–3,64 (m, 1H), 3,64–3,55 (m, 1H), 3,11–3,00 (m, 2H), 2,96–2,87 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,82–2,74 (m, 1H), 2,53–2,40 (m, 3H), 2,22–2,12 (m, 1H), 2,05–1,95 (m, 2H), 1,85–1,64 (m, 2H).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00550001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-morphlin-4-yl-1H-pyrroloo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. [2-(2-Chlor-5-nitropyridin-4-yl)-vinyl]-dimethylamin
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-4-methyl-5-nitropyridin (2 g, 11,59 mmol) in DMF (11,6 ml) wurde mit 3,08 ml (23,2 mmol, 2 Äq.) DMF-Dimethylacetal behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Die Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc/Hexane) machte 2,37 g (90%) von [2-(2-Chlor-5-nitropyridin-4-yl)-vinyl]dimethylamin verfügbar. TLC (Silica, 20% EtOAc/Hexane): Rf = 0,30. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C9H10CIN3O2, 227,05; m/z gefunden, 228,1 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,79 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
  • B. 5-Morpholin-4-yl-1H-pyrroloo[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung aus 450 mg (2 mmol) von [2-(2-Chlor-5-nitropyridin-4-yl)-vinyl]-dimethylamin in 20 ml Lösungsmittel gemischt aus MeOH und CH2Cl2 (1:1) wurde mit 3 ml Morpholin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 8 h lang bei 65°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann entfernt. CH2Cl2 (100 ml) und H2O (30 ml) wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgehoben und mit H2O (30 ml), Lauge (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das rote Pulver wurde mit 4,0 g (63 mmol, 32 Äq.) Ammoniumformat und 10% Pd-C (120 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Celtitepad filtriert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2) machte 210 mg (52% bei zwei Schritten) 5-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin als einen gelben Feststoff verfügbar. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,40. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C11H13N3O, 203,11; m/z gefunden, 204,2 [M+ + H].
  • C. 4-(5-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 200 mg (1,0 mmol) 5-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin un 398 mg (2,0 mmol, 2 Äq.) 4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml MeOH wurde mit 224 mg (4,0 mmol, 4 Äq.) Kaliumhydroxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h lang bei 65°C gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Das Rohprodukt wurde in CH2Cl2 (100 ml) und 20 ml H2O ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurden mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das gelbe Pulver wurde mit 630 mg (10 mmol, 10 Äq.) Ammoniumformat und 10% Pd-C (50 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Celitepad filtriert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2) machte 180 mg (47% bei zwei Schritten) eines gelben Feststoffes verfügbar. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,40. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C21H30N4O3, 386,23; m/z gefunden, 387,2 [M+ + H].
  • D. 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-5-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • 4-(5-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (180 mg, 0,47 mmol) wurde in 3,0 ml CH2Cl2 gelöst und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C eine Stunde lang gerührt, bevor alle flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Der Feststoff wurde in MeOH (20 ml) gelöst und mit DOWEX 550A OH-Anionenaustauschharz auf pH 8 neutralisiert. Das Harz wurde dann abfiltriert und MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 2,5 ml iPrOH gelöst und mit 187 mg (0,47 mmol, 1 Äq.) 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin behandelt. Die Reaktion wurde bei 85°C drei Stunden lang gerührt, bevor das Lösungsmittel entfernt wurde. Die Säulenchromatographie (Silica, 5–10% MeOH/CH2Cl2 dann 5–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) machte 97 mg (30%) der Titelverbindung verfügbar. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,25. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C33H40F3N7O4S, 687,28; m/z gefunden, 688,3 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,47 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,70 und 7,65 (AB Muster, J = 8,4 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,58–4,50 (m, 2H), 4,21–4,00 (m, 3H), 3,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,72–3,58 (m, 2H), 3,40 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,10–2,85 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,80–2,70 (m, 1H), 2,52–2,41 (m, 3H), 2,20–2,00 (m, 3H), 1,80–1,60 (m, 2H).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00570001
    1-[4-(6-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pydidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. Dimethyl-(5-methyl-4-nitro-1-oxypyridin-2-yl)-amin
  • Eine Lösung aus 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin-1-oxid (674 mg, 2,78 mmol) in 2 M Dimethylamin in Methanol (20 ml) wurde bei 65°C 16 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 30–80% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 290 mg (53%) des gewünschten Produkts zu erhalten. TCL (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,10. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C8H11N3O3, 197,08; m/z gefunden, 198,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,44 (s, 3H).
  • B. Dimethyl-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-yl)-amin
  • Eine Lösung aus Dimethyl-(5-methyl-4-nitro-1-oxypyridin-2-yl)amin (290 mg, 1,47 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit DMF-Dimethylacetal (390 μl, 2,94 mmol) behandelt und die Reaktionsmischung 4 h lang bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Das rote Pulver wurde mit Ammoniumformat (927 mg, 14,7 mmol) und 10% Pd-C (156 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Celitepad filtriert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2) machte 100 mg (42% bei zwei Schritten) eines Produkts in Form eines gelben Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,2. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C9H11N3, 161,10; m/z gefunden, 162,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,55 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 6,96 (dd, J = 1,96 Hz, 1,37 Hz, 1H) 6,45–6,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,08 (s, 6H).
  • C. 4-(6-Dimethylamino-1H-pyrroloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Dimethyl-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl)-amin (100 mg, 0,62 mmol), 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (248 mg, 1,24 mmol) und Kaliumhydroxid (139 mg, 2,48 mmol) wurden zu MeOH (5 ml) hinzugegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (20 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10% MeOH/CH2Cl2 (5 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 180 mg (85%) der Titelverbindung zu erhalten. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,58. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C19H26N4O2, 342,21; m/z gefunden, 343,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,09 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,10–4,05 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,52–2,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • D. 4-(6-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 4-(6-Dimethylamino-1H-pyrroloo[3,2-c]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (180 mg, 0,53 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit Ammoniumformat (332 mg, 5,3 mmol) und 10% Pd-C (56 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Celitepad filtriert und konzentriert um einen weißen Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) machte 135 mg (75%) eines Produkts in Form eines weißen Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,50. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C19H26N4O2, 344,22; m/z gefunden, 345,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,53 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 6,67 (dd, J = 1,17 Hz, 0,78 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 4,33–4,16 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,97–2,80 (m, 3H), 1,99 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69–1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • E. Dimethyl-(3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-yl)-amin
  • Der 4-(6-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (135 mg, 0,39 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten war das Lösungsmittel der Mischung verdampft. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit DOWEX 550A OH-Anionenaustauschharz auf pH 8 neutralisiert. Das Harz wurde dann abgefiltert und MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 96 mg (100%) eines gelben Feststoffs zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C14H20N4, 244,17; m/z gefunden, 245,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,23 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,31 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 2,13 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,91–2,81 (m, 1H), 2,81–2,72 (m, 2H), 2,01 (d, J = 12,52 Hz, 2H), 1,69–1,52 (m, 2H).
  • F. 1-[4-(6-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • Dimethyl-(3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-yl)-amin (96 mg, 0,53 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (319 mg, 0,80 mmol) wurden in lPrOH (10 ml) bei 80°C rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–10% 2 N NH3 in MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 61 mg (18%) eines weißen Feststoffs zu erhalten. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,12. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C31H38F7N7O3S, 645,27; m/z gefunden, 646,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,53 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,22, 2H), 6,67 (br s, 1H), 6,33 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 14,28 Hz, 9,59 Hz, 2H), 4,22–4,10 (m, 2H), 4,04–3,97 (m, 1H), 3,74–3,57 (m, 2H), 3,13–3,06 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 3,03–2,87 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,82–2,71 (m, 1H), 2,50–2,37 (m, 3H), 2,20–2,11 (m, 1H), 2,06–1,97 (m, 2H), 1,82–1,61 (m, 2H).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00600001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(5-Methyl-4-nitro-1-oxypyridin-2-yl)-morpholin
  • Eine Lösung aus 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin-1-oxid (500 mg, 2,14 mmol) in Morpholine (15 ml) wurde 16 h lang bei 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 30–80% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 480 mg (94%) des gewünschten Produkts zu erhalten. TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,10. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C10H13N3O4, 239,09; m/z gefunden, 240,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,90 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 2,50 (s, 3H).
  • B. 5-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
  • Eine Lösung aus 4-(5-Methyl-4-nitro-1-oxypyridin-2-yl)-morpholin (480 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit DMF-Dimethylacetal (533 μl, 4 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Das rote Pulver wurde mit Ammoniumformat (1,26 g, 20 mmol) und 10% Pd-C (212 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 65°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch ein Celitepad gefiltert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2) machte 197 mg (49% bei zwei Schritten) eines gelben Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,55. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C11H13N2O, 203,11; m/z gefunden, 204,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,68 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2,15 Hz, 1,17 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,49–6,47 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 4,70 Hz, 4H).
  • C. 4-(6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine (197 mg, 0,97 mmol), 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (387 mg, 1,94 mmol) und Kaliumhydroxid (218 mg, 3,88 mmol) wurden in MeOH (10 ml) gegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (50 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10% MeOH/CH2Cl2 (5 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 337 mg (91%) des gewünschten Produkts zu erhalten. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,50. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C21H28N4O3, 384,22; m/z gefunden, 749,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,24 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 4,09–4,04 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,06 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 5,09 Hz, 4H), 2,38 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • D. 4-(6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tertbutylester (337 mg, 0,9 mmol) in MeOH (20 ml) wurde mit Ammoniumformat (568 mg, 9,0 mmol) und 10% Pd-C (95 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Celitepad gefiltert und konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) machte 340 mg (98%) eines weißen Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,40. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C21H30N3O3, 386,23; m/z gefunden, 387,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,14 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,74 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,27–4,08 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 4,89 Hz, 4H), 2,96–2,77 (m, 3H), 1,97 (d, J = 12,91 Hz, 2H), 1,67–1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • E. 6-Morpholin-4-yl-3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
  • 4-(6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (380 mg, 0,98 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft. Der Rückstand wurde in MeOH (20 ml) gelöst und mit DOWEX 550A OH-Anionaustauschharz auf pH 8 neutralisiert. Das Harz wurde dann abfiltriert und MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 281 mg (100%) eines gelben Feststoffs zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C16H22N4O, 286,18; m/z gefunden, 287,1 [M+ + H].
  • F. 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • 6-Morpholin-4-yl-3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine (281 mg, 0,98 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (591 mg, 1,47 mmol) wurden bei 80°C in iPrOH (10 ml) rühren gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) gereinigt, um 468 mg (69%) eines weißen Feststoffs zu erhalten. TLC (Silica, 10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2: Rf = 0,62. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C33H40F3N7O4S, 687,28; m/z gefunden, 688,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,56 (s, 1H) 8,40 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,41, 2H), 6,73 (br s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 14,28 Hz, 8,80 Hz, 2H), 4,21–4,10 (m, 2H), 4,03–3,95 (m, 1H), 3,82 (t, J = 4,11 Hz, 4H), 3,71–3,54 (m, 2H), 3,36 (t, J = 4,89 Hz, 4H), 3,10–2,97 (m, 2H), 2,93–2,86 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,82–2,72 (m, 1H), 2,50–2,37 (m, 3H), 2,20–2,10 (m, 1H), 2,04–1,95 (m, 2H), 1,80–1,60 (m, 2H).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00630001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-oxid
  • Eine Lösung aus 4-(5-Methyl-4-nitro-1-oxypyridin-2-yl)-morpholin (480 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit DMF-Dimethylacetal (533 μl, 4 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Das rote Pulver wurde mit Ammoniumformat (1,26 g, 20 mmol) und 10% Pd-C (212 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 65°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch eine Celitepad gefiltert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Säulenchromatographie (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2) machte 130 mg (30% bei zwei Schritten) eines gelben Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,28. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C11H13N3O2, 219,10; m/z gefunden, 220,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,42 (br s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,79 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,70 Hz, 4H).
  • B. 4-(6-Morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 6-Morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-oxid (130 mg, 0,59 mmol), 4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (237 mg, 1,19 mmol) und Kaliumhydroxid (133 mg, 2,37 mmol) wurden in MeOH (8 ml) gegeben und 16 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (30 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit 10% MeOH/CH2Cl2 (5 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 140 mg (59%) des gewünschten Produkts zu erhalten. TLC (Silica; 10% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,55. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C21H28N4O4, 400,21; m/z gefunden, 401,2 (M+ + H).
  • C. 4-(6-Morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(6-Morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (140 mg, 0,35 mmol) in EtOH (20 ml), das PtO2 enthielt, wurde auf einen Parr-Hydrogenator bei 60 psi H2 getan. Nach 18 Stunden wurde die Mischung durch ein Celitepad gefiltert und verdampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Silica, 0–5% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) machte 56 mg (40%) eines weißen Feststoffs verfügbar. TLC (Silica, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,13. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C21H30N4O4, 402,23; m/z gefunden, 403,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 11,63 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,26–4,08 (m, 2H), 3,73 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 2,92–2,74 (m, 3H), 1,91 (d, J = 11,93 Hz, 2H), 1,62–1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
  • D. 6-Morpholin-4-yl-3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-oxid
  • 4-(6-Morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (56 mg, 0,14 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 rühren gelassen. Nach 45 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile der Mischung verdampft. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit DOWEX 550A OH-Anionenaustauschharz auf pH 8 neutralisiert. Das Harz wurde dann abfiltriert, und MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 42 mg (100%) eines gelben Feststoffs zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C16H22N4O2, 302,17; m/z gefunden, 303,1 [M+ + H].
  • E. 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-mopholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • 6-Morpholin-4-yl-3-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-oxid (42 mg, 0,14 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (84 mg, 0,21 mmol) wurden bei 80°C in iPrOH (5 ml) rühren gelassen. Nach 6 h wurde die Mischung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) gereinigt, um 5,1 mg (5%) eines weißen Feststoffs zu erhalten. TLC (Silica, 10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2): Rf = 0,54. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C33H40F3N7O5S, 703,28; m/z gefunden, 704,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,41, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 14,48 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,23–4,11 (m, 2H), 4,05–3,97 (m, 1H), 3,84 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,72–3,60 (m, 2H), 3,23 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,12–2,98 (m, 2H), 2,97–2,89 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,73–2,63 (m, 1H), 2,51–2,36 (m, 3H), 2,17–2,08 (m, 1H), 1,99–1,90 (m, 2H), 1,78–1,58 (m, 2H).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00650001
    6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-hydroxy-ethyl)-amid.
  • A. 1-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethanon
  • Eine gerührte Lösung aus 10 g (58,5 mmol) 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure in wasserfreiem Dichlorethan (35 ml) wurde mit 5,1 ml (70,2 mmol) Thionylchlorid in 7 ml Dichlorethan behandelt und dann 30 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Ein weiterer Kolben mit einer Suspension aus 8,02 ml (81,8 mmol) 1,3-Difluorbenzol und 17,9 g (134 mmol) Aluminiumchlorid in 55 ml Dichlorethan wurde zubereitet, zu dieser Mischung wurde die vorher zubereitete Säure-Chlorid-Suspension in Portionen hinzugegeben. Die daraus resultierende Suspension wurde 4 h lang bis zum Rückfluss erhitzt und dann über Eis und HCl geschüttet. Die saure Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Hexanen rekristallisiert, um 9,5 g (61%) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff hervorzubringen. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C14H15F2NO2, 267,11; m/z gefunden, 268,1 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,87 (dt, J = 8,41, 6,65 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 10,96, 8,61, 2,35 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,32 (dtt, J = 10,76, 3,91, 1,37 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J = 13,89, 11,93, 2,93 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 13,89, 12,24, 2,93 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95 (br d, J = 12,91 Hz, 2H), 1,72 (br m, 1H), 1,56 (br m, 1H).
  • B. 3-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-6-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 33,6 g (0,126 mol) 1-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]ethanon und 13 ml (145 mol) Methylthioglycolat in 320 ml trockenem THF wurden 5,8 g (145 mol) von 60% Natriumhydrid in Mineralöl in Portionen gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bis zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in 300 ml CH2Cl2 und 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit CH2Cl2 (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der dann mit Hexanen/EtOAc zerrieben wurde, um 27,5 g (65%) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H18FNO3S, 334,1; m/z gefunden, 336,1 [M+ + H]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, eine Mischung aus Amidrotameren): 7,12 (m, 2H), 6,92 (dt, J = 8,41, 1,77 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 4,43–4,36 (m, 1H), 3,82 (bt, J = 14,65 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,92–2,79 (m, 1H), 2,38–2,34 (m, 1H), 1,94 (s, 1,5H), 1,93 (s, 1,5H), 1,86–1,72 (m, 1H), 1,47–1,38 (m, 1H), 1,38–1,27 (m, 0,5H), 1,27–1,16 (m, 1H), 1,15–1,03 (m, 0,5H).
  • C. 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochloridsalz
  • Eine Lösung aus 24,4 g (66,8 mmol) 3-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-6-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 400 ml MeOH und 50 ml konzentrierter HCl wurde 2 Tage bis zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen worden war, wurde das weiße Präzipitat gefiltert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 17,9 g (74%) Produkt in Form eines weißen Pulvers zu ergeben. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C15H16FNO2S, 293,09; m/z gefunden, 294,1 [M+ + H]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9,38 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,60 (dd, J = 9,19, 5,09 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,00, 2,54 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 9,00, 2,54 Hz, 1H), 4,37 (br t, J = 12,72 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,40 (br d, J = 11,93 Hz, 2H), 3,02 (q, J = 11,35 Hz, 2H), 2,61 (dq, J = 13,30, 3,72 Hz, 2H), 1,77 (br d, J = 12,91 Hz, 2H).
  • D. 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1-ol
  • Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (29,8 g, 86,3 mmol) in wasserfreiem DMF (70 ml) gegeben und 25 Minuten lang gerührt. 3-Brom-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) wurde hinzugegeben und unter N2 bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Wasser (500 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und 5 Minuten lang gerührt. Das präzipitierte Material wurde abfiltriert und mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial (31,0 g) wurde in wasserfreiem DMF (65 ml) aufgenommen, und es wurde Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) hinzugegeben, und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 3-Brom-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) und MeOH (6,0 ml, 4,75 g, 148 mmol) hinzugegeben und es wurde weiter unter N2 bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Wasser (500 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Das präzipitierte Material wurde filtriert und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Der Filterkuchen wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und mit Lauge (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Feststoff wurde mit Et2O (200 ml) zerrieben, gefiltert, dann mit Et2O gewaschen und getrocknet, um 16,0 g des gewünschten Produkts zu liefern. Der Stammliquor wurde chromatographiert (Silica, 0–10% Aceton/EtOAc), um weitere 3,0 g der Titelverbindung zu erhalten. Die Gesamtaubeute war 54,6%. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H20F3N3O3S, 403,12; m/z gefunden, 404,0 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70–3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H).
  • E. 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propionaldehyd
  • Dess-Martin-Periodinan (3,45 g, 8,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1-ol (3,0 g, 7,4 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C unter N2 gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Et2O (60 ml) verdünnt und 20% wässriges NaHCO3 (35 ml) wurden langsam hinzugegeben (Achtung! Schnelle Gasentwicklung). Dann wurde Na2S2O2 hinzugegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und der wässrige Teil wurde mit Et2O (2 × 30 ml) extrahiert. Die gemeinsamen organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. MPLC (Silica, 1–10% MeOH/CH2Cl2) brachte 2,53 g des gewünschten Aldehyds bei 85% Ausbeute hervor. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C17H18F3N3O3S, 401,11; m/z gefunden, 402,1 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
  • F. 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophencarbonsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 410 mg (1,25 mmol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochloridsalz in 10 ml Dichlormethan und 0,18 ml (1,25 mmol) Triethylamin wurden 500 mg 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propionaldehyd (1,25 mmol) und 2 g NaHCO3 gegeben. Die Mischung wurde 4 h lang gerührt, bevor 792 mg (3,73 mmol) Nartrium-triacetoxyborhydrid portionsweise hinzugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktion mit 20 ml Wasser abgestoppt wurde. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 0–5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 650 mg (77%) eines weißen Feststoffs hervorzubringen. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C32H34F4N4O4S2: 678,20; m/z gefunden, 679,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,74 und 7,66 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,22 Hz, 4H), 7,50 (dd, J = 8,41, 2,54 Hz 1H), 7,14 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,17 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,03 (br m, 2H), 3,00 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (br m, 4H), 2,13 (br m, 4H), 1,76 (br d, J = 11,15 Hz, 4H).
  • G. 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzol[b]thiophen-2-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 635 mg (0,94 mmol) 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 10 ml THF wurde eine Lösung aus 53 mg (0,94 mmol) KOH in 0,5 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wurde über Nacht gerührt; nachdem angenommen werden konnte, dass die Hydrolyse abgeschlossen war, wurde 1 ml 1 N HCl-Lösung hinzugegeben. Diese Mischung wurde dann mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 622 mg (100%) eines weißen Feststoffs hervorzubringen. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C31H32F4N4O4S2: 664,18; m/z gefunden, 665,2 [M+ + H]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,12 (dd, J = 8,81, 5,28 Hz, 1H), 7,83 und 7,76 (A und B vom AB-Quartett, J = 8,41 Hz, 4H), 7,17 (br t, J = 8,61 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (br s, 1H), 4,16 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,28 (br m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,73 (br s, 2H), 2,52 (br m, 2H), 2,13 (br m, 2H), 1,76 (br m, 2H).
  • H. 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid
  • Eine gerührte Lösung aus 20 mg (0,03 mmol) 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure in 0,3 ml trockenem DMF wurde mit 14 mg (0,036 mmol) HBTU und 8 μl (0,045 mmol) DIEA behandelt. Die Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt, bevor 0,01 ml (0,15 mmol) Ethanolamin hinzugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann in EtOAc (30 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica, 5–10% 2 N NH3 in MeOH/CH2Cl2) brachte 16 mg (76%) eines weißen Feststoffs hervor. MS (Elektrospray): exakte Masse, berechnet für C33H37F4N5O4S2: 707,22; m/z gefunden, 708,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,97 (br s, 1H), 7,73 und 7,66 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 4H), 7,49 (dd, J = 8,41, 2,35 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,61, 2,54 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 5,28, 4,70 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,05 (br m, 2H), 2,97 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 (br m, 4H), 2,13 (br m, 4H), 1,84 (br d, J = 12,32 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00710001
    6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-aminoethyl)-amid.
  • Eine gerührte Lösung aus 300 mg (0,43 mmol) 6-Fluor-3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure in 5 ml trockenem DMF wurde mit 812 mg (2,14 mmol) HBTU und 0,75 ml (4,28 mmol) DIEA behandelt. Die Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt, bevor 0,28 ml (4,28 mmol) Ethylendiamin hinzugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann in EtOAc (30 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silica, 5–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2) brachte 200 mg (66%) eines klaren Öls hervor. MS (Elektospray): exakte Masse, berechnet für C33H38F4N6O3S2: 706,24; m/z gefunden, 707,2 [M+ + H]. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8,14 (m, 1H), 7,84 und 7,72 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 4H), 7,68 (m, 1H), 7,21 (dt, J = 8,81, 2,74 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 4,00–3,90 (m, 2H), 3,76–3,61 (m, 8H), 3,28–3,23 (br m, 1H), 3,19–3,09 (br m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,97–2,93 (m, 2H), 2,67 (br m, 2H), 2,52–2,37 (m, 3H), 2,02 (br d, J = 13,89 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00720001
    6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid.
  • Eine gerührte Lösung aus 20 mg (0,03 mmol) 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure in 0,3 ml trockenem DMF wurde mit 14 mg (0,036 mmol) HBTU und 8 μl (0,045 mmol) DIEA behandelt. Die Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt, bevor man 20 μl (0,15 mmol) 4-(2-aminoethyl)morpholin hinzugab. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann in EtOAc (30 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silica, 5–10% (2 N NH3 in MeOH)/CH2Cl2 brachte 15 mg (65%) eines weißen Feststoffs hervor. MS (Elektrospray), exakte Masse, berechnet für C37H44F4N6O4S2: 776,28; m/z gefunden, 777,3 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,07 (br s, 1H), 7,73 und 7,66 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 4H), 7,50 (dd, J = 8,41, 2,35 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 8,61, 2,54 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 4,70 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,80–3,67 (m, 7H), 3,53 (q, J = 5,48 Hz, 2H), 3,03 (br m, 2H), 2,98 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,38 (br m, 4H), 2,12 (br m, 4H), 1,86–1,73 (br m, 3H).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00730001
    1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00730002
    1-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00730003
    1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 17
    Figure 00740001
    1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 18
    Figure 00740002
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 19
    Figure 00740003
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril.
  • BEISPIEL 20
    Figure 00750001
    1-[5-Methansulfonyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 21
    Figure 00750002
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin]-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester.
  • BEISPIEL 22
    Figure 00750003
    1-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 23
    Figure 00760001
    1-[1-(3-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-2-hydroxypropyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-5-yl]-ethanon.
  • BEISPIEL 24
    Figure 00760002
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluarmethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 25
    Figure 00760003
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 26
    Figure 00770001
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 27
    Figure 00770002
    1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 28
    Figure 00770003
    1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 29
    Figure 00780001
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-carbonitril.
  • BEISPIEL 30
    Figure 00780002
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 31
    Figure 00780003
    1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 32
    Figure 00790001
    1-[4-(6-Fluor-2-hydroxymethylbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • BEISPIEL 33
    Figure 00790002
    6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd.
  • BEISPIEL 34
    Figure 00790003
    6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • BEISPIEL 35
    Figure 00800001
    6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonoyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureamid.
  • BEISPIEL 36
    Figure 00800002
    6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylamid.
  • BEISPIEL 37
  • Cathepsin-S-Inhibitionstest
  • Das recombinante menschliche Cathepsin S (CatS) wurde im Baculovirssystem exprimiert und gereinigt in einem Schritt mit einer Thiopropyl-Sepharose-Säule. 10 l ergaben ~700 mg CatS, und eine N-terminale Sequenzierung bestätigte die Identität. Der Versuch wird in 100 mM Natriumacetat bei pH 5,0 unternommen, das 1 mM DTT und 100 mM NaCl enthält. Das Substrat für den Test ist.
  • (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-Amid
  • Der Km-Wert für das Substrat ist ungefähr 5 μM, aber die Anwesenheit eines Substratinhibitors macht die kinetische Analyse schwierig. Mit 20 μM Substrat ist die Testrate linear im Bereich von 1–8 ng CatS in einem Reaktionsansatz von 100 μl. Wenn man 2 ng/Well CatS nimmt, ist die Produktion des Produkts linear und ergibt ein siebenfaches Signal nach 20 Minuten mit nur 20% Verlust an Substrat. Ursprüngliche Tests werden laufen gelassen, indem die Reaktion nach 20 Minuten mit 0,1% SDS abgestoppt und dann die Fluoreszenz gemessen wird. Bei anderen Tests wird zwanzig Minuten lang jede Minute gemessen. Die Rate wird aus der Steigerung der Zunahme berechnet und daraus wird die prozentuale Hemmung berechnet (siehe Tabellen 1, 2 und 3 unten).
  • Tabelle 1
    Figure 00810001
  • Tabelle 2
    Figure 00820001
  • BEISPIEL 101
  • 1-(3-(-Chlor-3-methylphenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 102
  • 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 103
  • 1-{3-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • BEISPIEL 104
  • 3-(1-{2-Hydroxa-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril
  • BEISPIEL 105
  • 1-[4-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 106
  • 1-[4-(6-Chlor-1-methansulfonyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 107
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-3-[4-(7-chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 108
  • 3-(1-{3-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril
  • BEISPIEL 109
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-3-{4-[6-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol
  • BEISPIEL 110
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(3-{4-[6-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxypropyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 111
  • 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 112
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 113
  • 1-(3-(4-Bromphenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 114
  • 1-[1-(2-Hydroxy-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl]-piperidin-1-yl}-propyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridine-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 115
  • 5-Methansulfonyl-1-{3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • BEISPIEL 116
  • 5-Methansulfonyl-1-{3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • BEISPIEL 117
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol
  • BEISPIEL 118
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(2-hydroxy-3-{4-[-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 119
  • 6-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäuremethylester
  • BEISPIEL 120
  • 1-[4-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 121
  • 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-oxy-1H-pyrrolo[2,3]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 122
  • 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 123
  • 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 124
  • 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 125
  • 1-(3-(4-Bromphenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 126
  • 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-oxy-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-carbonsäuremethylester
  • BEISPIEL 128
  • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-fluor-benzofuran-2-carbonsäuremethylester
  • BEISPIEL 129
  • 3-(1-{3-[5-Acetal-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • BEISPIEL 130
  • 1-[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol
  • BEISPIEL 131
  • 1-[1-{3-[4-(6-Fluorbenzofuran-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 132
  • 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure
  • BEISPIEL 133
  • 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuredimethylamid
  • BEISPIEL 134
  • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonitril
  • BEISPIEL 135
  • 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonitril
  • Tabelle 3
    Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • F. Weitere Ausführungen
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung sind für jemanden, der auf den Fachgebiet sachkundig ist, offensichtlich. Basierend auf dieser Offenbarung, einschließlich der Kurzfassung, der detaillierten Beschreibung, des Hintergrunds der Erfindung, den Beispielen und Ansprüchen, wird jemand, der auf dem Fachgebiet sachkundig ist, in der Lage sein, die verschiedenen Bedingungen und Nutzungsmöglichkeiten zu verändern und anzupassen. Diese weiteren Ausführungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Claims (57)

  1. Verbindung nach Formel (I):
    Figure 00900001
    worin die gestrichelte Linie, die an C-R6 grenzt, fehlt oder eine sp2-Bindung ist; Y Stickstoff oder R20C ist; Z Stickstoff oder R21C ist; T Stickstoff oder R2C ist; S Stickstoff oder R3C ist; vorausgesetzt, dass zwischen 0 und 3 von S, T, Y und Z Stickstoff sind; und weiter vorausgesetzt, dass eines von S, T, Y und Z =N+-O– sein kann, wobei die restlichen drei nicht Stickstoff sind; R20 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RoRpN, RoRpNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R14OC=O, R14S, R14SO und R14SO2; R21 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RcRdN, RcRdNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R15OC=O, R15S, R15SO und R15SO2; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, ReRfN, ReRfNC=O, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5alkylen, R16OC=O, R16S, R16SO und R16SO2; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, C1-5Haloalkyl, RgRhN, C2-8Acyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, (4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl)-C1-5alkylen, Phenyl, (Phenyl)C1-5alkylen, R17OC=O, RmRnNC=O, RmRnNSO2, R17S, R17SO und R17SO2; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, C1-5Alkenyl, C1-5Alkoxy, C1-5Alkylthio, Halogen oder 4- bis 7-gliedrigem Carbocyclyl oder Heterocyclyl; alternativ können R7 und R8 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, der ungesättigt oder aromatisch sein kann; wobei dieser Ring wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halo, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Rt, RtO-, RtS-, RtO(C1-5Alkylen)-, RtO(C=O)-, Rt(C=O)-, Rt(C=S)-, Rt(C=O)O-, RtO(C=O)(C=O)-, RtSO2, NHRu(C=NH)-, NHRuSO2- und NHRu(C=O)-; Rt C1-6Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C2-5Heterocyclyl, (C1-5Heterocyclyl)C1-6alkylen, NH2, mono- oder di(C1-6Alkyl)N- oder R49OR50- ist, wobei R49 H, C1-5Alkyl, C2-5Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5Heterocyclyl oder (C1-5Heterocyclyl)C1-6alkylen ist und R50 C1-5Alkylen, Phenylen oder divalentes C1-5Heterocyclyl ist; und Ru zusätzlich zu den Werten für Rt H sein kann; Rc Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R10OC=O-, RiRjNC=O, R10SO-, R10SO2- und RiRjNSO2 ist; Re Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R40OC=O, R43R44NC=O, R40SO, R40SO2 und R43R44NSO2 ist; Rm Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R41OC=O, R45R46NC=O, R41SO, R41SO2 und R45R46NSO2 ist; Ro Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R42OC=O, R47R48NC=O, R42SO, R42SO2 und R47R48NSO2 ist; wobei jeder Rest von Rd, Rf, Rn und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl und C2-5Heterocyclyl; zusätzlich können Rc und Rd, Re und Rf, Rm und Rn oder Ro und Rp unabhängig zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; wobei jeder Rest von R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R40, R41 und R42 unabhängig C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist; wobei jeder Rest von Ri und Rj, Rk und Rl, R43 und R44, R45 und R46, R47 und R48 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, C3-5Alkenyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist; zusätzlich können Ri und Rj, und Rk und Rl, R43 und R44, R45 und R46, und R47 und R48 unabhängig davon zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; Rg Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, RgOC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist; Rh Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist; alterativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl sind; alternativ können R18 und R19 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; n 0, 1 oder 2 ist; G C3-6Alkendiyl oder C3-6Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, NRkRl, (L)-C1-5Alkylen-, RkRlNCO2, [(L)-C1-5Alkylen]amino, N3 oder (L)-C1-5Alkoxy; L Amino, mono- oder di-C1-5Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl- oder Piperazinyl ist, wobei verfügbare Ringstickstoffe wahlweise mit C1-5Alkyl, Benzyl, C2-5Acyl, C1-5Alkylsulfonyl oder C1-5Alkoxycarbonyl substituiert sein können; Ar einen monozyklischen oder bizyklischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausge wählt aus Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, C2-5Alkenyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R22S, R22SO, R22SO2, R22OC=O, R22R23NC=O, C1-5Haloalkyl, C1-5Haloalkoxy, C1-5Haloalkylthio und C1-5Alkylthio; R22 Wasserstoff, C1-5Alkyl, C3-5Alkenyl, Phenyl, Benzyl, C2-5Heterocyclyl, C2-8Acyl, Aroyl, R11OC=O, R24R25NC=O, R11S, R11SO, R11SO2 oder R24R25NSO2 ist; R23 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C2-5Heterocyclyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R24 und R25 unabhängig Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5Heteroaryl sind; alternativ können R24 und R25 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R32 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Cyano, C1-5Hydroxyalkyl, C2-8Acyl, -(C=O)NRvRx, CHO oder C1-6Alkoxycarbonyl ist, wobei Rv und Rx unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, C1-5Heterocyclyl, (C1-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C1-5Aminoalkylen, C3-8Acyloxy, CHO, C1-6Alkoxycarbonyl und Cyano; Q NR33, S oder O ist; R33 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C2-5Heterocyclyl, (C2-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C2-8Acyl, Aroyl, R35OC=O, R36 R37NC=O, R35SO, R35S, R35SO2 und R36R37NSO2 darstellt; R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und C1-5Heteroaryl; R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl oder C2-5Heteroaryl; alternativ können R36 und R37 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; wobei jede der oben genannten Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, falls nicht anders angegeben und zusätzlich zu irgendwelchen spezifischen Substituenten, whalweise und unabhängig mit zwischen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halo, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy, -COOH, C2-6Acyl, [di(C1-4Alkyl)amino]C2-5alkylen, [di(C1-4Alkyl)amino]C2-5alkyl-NH-CO- und C1-5Haloalkoxy, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein Amid oder ein Ester davon; oder eine stereoisomere Form davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines von S, T, Y und Z Stickstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei S und T CR3 bzw. CR2 sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei S, T, Y und Z CR3, CR2, CR20 bzw. CR21 sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: (a) Z N ist, Y N ist, S CR3 ist und T CR2 ist; oder (b) S N ist, T N ist, Y CR20 ist und Z CR21 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Cyano, ReRfN oder ein 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, R17OC=O oder RgRhN ist, wobei Rg und Rh H oder C1-5Alkyl sind oder zusammen genommen werden, um ein 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest von R2 und R3 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3Alkyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei ein Rest von R5 und R6 H ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R5 und R6 jeweils H sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei ein Rest von R7 und R8 H ist und der andere 5- bis 7-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 und R8 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R7 und R8 zusammen genommen werden, um ein 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden.
  15. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R7 und R8 zusammen genommen ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl bilden, wahlweise N-substituiert mit Rt(C=O)-, RtSO2- oder NHRu(C=O)-, wobei Rt C1-6Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist und Ru H, C1-6Alkyl, Phenyl oder C2-5Heterocyclyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest von Rc, Re, Rm und Ro unabhänigig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, C2-8Acyl, (C1-5Alkyl)OC=O und den jeweiligen RRNC=O-, RSO-, RSO2- und RRNHSO2-Gruppen.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest von Rc, Rd, Rg, Rh, Ro, Rf und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; oder unabhängig davon Re und Rf, Rg und Rh oder Ro und Rp zusammen genommen einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei Re und Rf zusammen genommen Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl sind.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest von R43, R44, R45, R46, R47, R48, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder Rest von R9, R11, R14, R15, R16 und R17 unabhängig C1-5Alkyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rg C1-5Alkyl, C2-8Acyl, R9OC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist und Rh H oder C1-5Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um ein wahlweise substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl zu bilden.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei Rg und Rh jeweils C1-3Alkyl sind.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R18 und R19 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei G C3-4Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, [(L)-C1-5Alkylen]amino oder (L)-C1-5Alkyloxy.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei G C3Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl bzw. RoRpN oder RcRdN.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl bzw. RoRpN oder RcRdN.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar einen monozyklischen Ring darstellt, wahlweise substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, C1-3Haloalkyl und C1-3Haloalkoxy.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, wobei Ar ein 6-gliedriger aromatischer Ring ist, der an der 4-Position mit Halogen, Methyl, CF3 oder OCF3 monosubstituiert ist oder an den 3- und 4-Positionen mit Substituenten disubstituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Methyl und OCF3.
  31. Verbindung nach Anspruch 29, wobei jeder Rest von R22, R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind; oder alternativ werden R25 und R23 zusammen genommen, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind.
  34. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q NR33 oder S ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei Q NR33 ist, R33 H oder C2-5Heterocyclyl ist und R32 H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, -(C=O)NRvRx, CHO oder C1-6Alkoxycarbonyl ist, wobei jeder Rest von Rv und Rx unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-5Hydroxyalkyl, (C1-5Heterocyclyl)-C1-5alkylen und C1-5Aminoalkylen.
  36. Verbindung nach Anspruch 34, wobei Q S ist und R33 NR36R37(C=O) ist, wobei jeder Rest von R36 und R37 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl.
  37. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl, R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5Alkyl oder alternativ R36 und R37 zusammen genommen werden können, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden.
  38. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Stickstoff oder R20C ist; Z Stickstoff oder R21C ist; T Stickstoff oder R2C ist; S Stickstoff oder R3C ist; vorausgesetzt, dass 0 bis 2 von S, T, Y und Z Stickstoff sind; R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder ReRfN ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxy, C1-5Alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder RgRhN ist; R5 und R6 jeweils H sind; R7 und R8 unabhängig zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten heterozyklischen Ring zu bilden; jeder Rest von Ra, Re, Rm und Ro unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5Alkyl, C2-8Acyl, (C1-5Alkyl)OC=O und den jeweiligen RRNC=O-, RSO, RSO2- und RRNSO2-Gruppen; jeder Rest von Rb, Rf, Rn und Rp unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; jeder Rest von R9, R11, R14, R15, R16, R17, R40, R41 und R42 unabhängig C1-5Alkyl ist; jeder Rest von Rc, Rd, Ri, Rj, R43, R44, R45, R46, R47 Rk und Rl unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; Rg Wasserstoff oder C1-5Alkyl, C2-8Acyl, R9OC=O, R18R19NC=O, R9SO, R9SO2 oder R18R19NSO2 ist; Rh Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt oder aromatisch sein kann; R18 und R19 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind; n 0 oder 1 ist; G C3-4Alkendiyl oder C3-4Alkandiyl ist, wahlweise substituiert mit Hydroxy, Halogen, C1-5Alkyloxy, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, RkRlNCO2, N3 oder (L)-C1-5Alkoxy; L Amino, mono- oder di-C1-5Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei verfügbare Ringsstickstoffe wahlweise mit C1-5Alkyl, Benzyl, C2-5Acyl oder C1-5Alkyloxycarbonyl sind: R20 und R21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro und RoRpN; alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; Ar einen monozyklischen oder bizyklischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, der wahlweise substituiert ist mit Hydrogen, Halogen, C1-5Alkoxy, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, SCF3 oder C1-5Alkylthio; R22 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C2-5Heteroaryl, C2-8Acyl, Aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, oder R25R26NSO2 ist; R23 Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R24 Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind; oder alternativ können R25 und R26 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R32 Wasserstoff, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, CHO, C2-6Acyl, C1-6Alkoxycarbonyl oder -(C=O) NRvRx ist, wobei jeder Rest von Rv Rx unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-5Alkyl, C1-5Hydroxyalkyl, C3-8Acyloxy, (Amino)C1-6alkylen, (C1-5Heterocyclyl)C1-5Alkylen oder C1-6Alkoxycarbonyl; Q NR33 oder S ist; R33 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C2-5Heterocyclyl)C1-5alkylen, C2-8Acyl, Aroyl, R35OC=O, R36R37NC=O, R35SO2 und R36R37NSO2 darstellt; R35 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-5Alkyl; R36 und R37 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-5Alkyl.
  39. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste von R5 und R6 H ist; R7 und R3 zusammen genommen werden, um einen wahlweise substituierten 6-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring zu bilden; und Ar einen monozyklischen Ring darstellt, der wahlweise mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-5Alkyl, Cyano, Nitro, R22R23N, CF3 und OCF3, substituiert ist.
  40. Verbindung nach Anspruch 39, wobei sowohl R5 als auch R6 jeweils H sind; und Ar ein 6-gliedriger Ring ist, der mit Halogen, CF3, Methyl, Halomethyl oder OCF3 an der 3- oder 4-Position substituiert ist oder an den 3- und 4-Positionen disubstituiert ist.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, wobei R7 und R8 zusammen genommen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl bilden, wahlweise N-substituiert mit -(C=O)Rt, SO2-Rt oder -(C=O)NHRu.
  42. Verbindung nach Anspruch 39, wobei R22 und R23 zusammen genommen unabhängig Morpholinyl, Piperidyl oder Pyrrolidinyl sind, wahlweise substituiert.
  43. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die gestrichelte Linie, die an C-R6 grenzt, fehlt.
  44. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl)-propan-2-ol; 1-[4-(6-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrol[3,2-c]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-5-oxy-1H-pyrrolo[3,2c]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-hydroxyethyl)-amid; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-aminoethyl)-amid; und 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid.
  45. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[1-{2-Hydroxy-3[-4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester; 1-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[1-(3-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimethylamino-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitril; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(6-Fluor-2-hydroxymethyl-benzo[b]thiophen-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd; 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureamid; und 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylamid.
  46. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-{4-[6-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-oxy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol]; und 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-propan-2-ol.
  47. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-{3-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril; 1-[4-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(6-Chlor-1-methansulfonyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-chlor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 3-(1-{3-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonitril; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[6-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(3-{4-[6-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxypropyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl-propan-2-ol; 1-(3-(4-Bromphenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-[1-(2-Hydroxy-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 5-Methansulfonyl-1-{3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin; und 5-Methansulfonyl-1-{3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin.
  48. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(2-hydroxy-3-{4-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-yl}-propyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 6-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carbonsäuremethylester; 1-[4-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(7-oxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl)-propan-2-ol; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-morpholin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b)pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[3-(4-Bromphenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-(3-(4-Bromphenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-oxypyrrolo[3,2-c]pyridin-1-carbonsäuremethylester; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-fluor-benzofuran-2-carbonsäuremethylester; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester; 1-[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[1-{3-[4-(6-Fluorbenzofuran-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon; 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure; 6-Fluor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuredimethylamid; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonitril; und 6-Fluor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-benzo[b]thiophen-2-carbonitril.
  49. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1, 38, 44, 45 oder 46 und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  50. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 38, 44, 45 oder 46 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Individuums mit einem Zustand, der durch Cathepsin S vermittelt wird.
  51. Verwendung einer Verbindugn nach Anspruch 1, 27, 44 oder 46 zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der Cathepsin S-Aktivität in einem Individuum.
  52. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 27, 44 oder 46 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Autoimmunerkrankung oder zum Hemmen des Fortschreitens einer Autoimmunerkrankung in einem Individuum.
  53. Verwendung nach Anspruch 52, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus Lupus, rheumatoider Arthritis und Asthma.
  54. Verwendung nach Anspruch 52, wobei die Autoimmunerkrankung Asthma ist.
  55. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 27, 44 oder 46 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen des Fortschreitens einer Gewebetransplantatabstoßung in einem Individuum.
  56. Verwendung nach Anspruch 55, wobei das Medikament zur Verabreichung vorgesehen ist, nachdem das Individuum ein Gewebetransplantationsverfahren durchlaufen hat.
  57. Verwendung nach Anspruch 55, wobei das Medikament zur Verabreichung an das Individuum vor oder während eines Gewebetransplantationsverfahrens vorgesehen ist.
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