DE602004005016T2 - Biphenylcarboxamidderivate und ihre verwendung als p38 kinase inhibitoren - Google Patents

Biphenylcarboxamidderivate und ihre verwendung als p38 kinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als p38-Kinaseinhibitoren zur Behandlung bestimmter Krankheiten und Zustände.
  • WO 00/07980 offenbart bestimmte Amid-Derivate, von denen beansprucht wird, daß sie Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF sind, insbesondere von TNFα und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1. WO 99/59959 offenbart Benzamid-Derivate, von denen beansprucht wird, daß sie Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF sind, insbesondere von TNFα und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • Wir haben jetzt eine neue Gruppe von neuen Verbindungen gefunden, die Inhibitoren von p38-Kinase sind.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00010001
    worin
    R1 eine Phenyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R2 C1-6-Alkyl ist, das mit eins bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, Oxo, Cyano, -S(O)pR4, Halogen, C1-6-Alkoxy, -NR5R6, -CONR5R6, -NCOR5, -COOR5, -SO2NR5R6, -NHSO2R5 und -NHCONHR5;
    R3 die Gruppe -CO-NH-(CH2)q-R7 oder -NH-CO-R8 ist;
    R4 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist, und Phenyl ausgewählt ist, worin das Phenyl gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Halogen ausgewählt sind;
    R5 und R6 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    wenn q 0 bis 2 ist, R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -CONHR9, Phenyl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, und Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, und
    wenn q 2 ist, R7 zusätzlich aus C1-6-Alkoxy, NHCOR9, NHCONHR9, NR9R10 und OH ausgewählt ist;
    R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH2)sPhenyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, -(CH2)sHeteroaryl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, -(CH2)s-Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, und -(CH2)s-fusioniertem Bicyclyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist;
    R9 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, worin die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl und Halogen ausgewählt sind,
    R10 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, worin der Ring mit bis zu zwei C1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann;
    R11 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -CONR10R15, -NHCOR15, -SO2NHR15, -NHSO2R15, Halogen, Trifluormethyl, -Z-(CH2)t-Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom substituiert ist, -Z-(CH2)t-Heterocyclyl oder -Z-(CH2)t-Heteroaryl, worin die Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind,
    R12 aus C1-6-Alkyl und Halogenatom ausgewählt ist, oder
    wenn R11 und R12 zueinander benachbart sind, sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, um ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem zu ergeben, worin der Ring, der durch R11 und R12 gebildet wird, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
    R13 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, -CONR16R17, -NHCOR17, -SO2NHR16, -NHSO2R17, Halogen, -(CH2)kNR18R19, Oxy, Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R14-Gruppen substituiert ist, und Heteroaryl, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren R14-Gruppen substituiert ist,
    R14 aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -NR18R19 ausgewählt ist, oder
    R13 und R14 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, um ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem zu ergeben, worin der Ring, der durch R13 und R14 gebildet wird, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
    R15 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    R16 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, worin die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren R14-Gruppen substituiert ist,
    R17 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, oder
    R16 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R20 ausgewählt ist, worin der Ring gegebenenfalls mit bis zu zwei C1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist;
    R18 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt ist,
    R19 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist oder
    R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R20 ausgewählt ist, worin der Ring bis zu einer Doppelbindung enthalten kann und der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren R21-Gruppen substituiert ist;
    R20 aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist;
    R21 aus C1-6-Alkyl, Oxy, -CH2OC1-6-Alkyl, Trichlormethyl und -N(C1-6-Alkyl)2 ausgewählt ist;
    U aus Methyl und Halogen ausgewählt ist;
    W aus Methyl und Chlor ausgewählt ist;
    X und Y jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Methyl und Halogen ausgewählt sind;
    Z aus -O- und einer Bindung ausgewählt ist;
    m aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    n, p, q, r und t unabhängig aus 0, 1 und 2 ausgewählt sind;
    s aus 0 und 1 ausgewählt ist; und
    k aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform übersteigt das Molekulargewicht einer Verbindung der Formel (I) nicht 1000, besonders bevorzugt 800, noch mehr bevorzugt 600.
  • Die Gruppe R1 kann gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sein, besonders bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, Hydroxy-C1-6-alkyl, -(CH2)hCO(CH2)jNR22R23, -(CH2)hCO2R22, -(CH2)hNR22COR23, -(CH2)hOCOR22, -(CH2)hOCONR22R23, -(CH2)hNR22COOR23, -(CH2)hCOR22, -(CH2)hSO2NR22R23 , -(CH2)hNR22SO2R23, -SO2R22, -(CH2)hNR22R23, -O(CH2)pNR22R23, -(CH2)hNR22CO(CH2)jNR22R23, -(CH2)hCONR22SO2R23, -(CH2)hSO2NR22COR23 und Phenyloxy, das gegebenenfalls mit einer Gruppe A substituiert ist, besteht; oder R1 kann gegebenenfalls mit zwei benachbarten Substituenten substituiert sein, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring unter Erhalt eines kondensierten bicyclischen Ringsystems bilden. Der Ring, der mit dem Phenylring kondensiert ist, kann gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind.
  • R22 und R23 sind unabhängig ausgewählt ais Wasserstoff; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei, besonders bevorzugt ein oder zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist; Trihalogenmethyl; Benzyl; -(CH2)jCOH; -(CH2)jNR24R25; und Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind.
  • R24 und R25 sind unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • Gruppe A ist aus Halogen, -SO2NH2, -SO2-(4-Methyl)piperazinyl, -NR22COC1-6-Alkyl und -NR22SO2C1-6-Alkyl ausgewählt.
  • h ist aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt.
  • i ist aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt.
  • j ist aus 2 oder 3 ausgewählt.
  • Die optionalen Substituenten der Gruppe R1 einschließlich dann, wenn der Phenylring Teil eines kondensierten bicyclischen Systems ist, können sich in jeder Position am Phenyl-Ring befinden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform, wenn es einen Substituenten an der Gruppe R1 gibt, befindet sich der Substituent in der meta- oder para-Position relativ zur Amidbindung. Wenn es zwei optionale Substituenten an der Gruppe R1 gibt, besetzen diese Substituenten bevorzugt die meta- und para-Positionen relativ zur Amidbindung.
  • In einer Ausführungsform schließen die Substituenten für die Gruppe R1 Halogen ein, insbesondere Fluor oder Chlor; C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl; Trifluormethyl; C1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy; Phenyloxy, das gegebenenfalls mit der Gruppe A substituiert ist; Benzyloxy; Hydroxy; Cyano; Hydroxy-C1-4-alkyl, insbesondere -CH2OH oder -CH2CH2OH; -(CH2)h-NHCH3; -(CH2)h-N(CH3)2; -(CH2)hCONR22R23; -(CH2)hCO(CH2)jNR22R23, insbesondere -CONH2 oder -CH2CONH2; -(CH2)h-CO2R22; -(CH2)hNR22COR23; -(CH2)hOCOR22; -(CH2)hOCONR22R23; -(CH2)hNR22COOR23; -(CH2)hCOR22; -(CH2)hSO2NR22R23, insbesondere -SO2NH2; -(CH2)hNR22SO2R23, insbesondere -NHSO2CH3 oder -CH2NHSO2CH3; -SO2R22, insbesondere -SO2(CH2)2OH; -(CH2)hNR22R23, insbesondere -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3) oder NHCH(CH2OH)2; -(CH2)hNR22CONR22R23, und -(CH2)hCONR22SO2R23.
  • Ein repräsentatives Beispiel für R1 ist Phenyl.
  • In einer Ausführungsform ist R2 aus C1-4-Alkyl ausgewählt, das mit ein oder zwei OH-Gruppen substituiert ist, zum Beispiel C2-3-Alkyl, das mit einer OH-Gruppe substituiert ist. Repräsentative Beispiele für R2 schließen -CH2CH2OH und -CH2CH2CH2OH ein.
  • Ein repräsentatives Beispiel für R3 ist -CO-NH-(CH2)q-R7.
  • In einer Ausführungsform ist R4 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Phenyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform sind R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R7 aus C1-4-Alkyl ausgewählt, insbesondere Ethyl oder Isopropyl; C3-7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, speziell Cyclopropyl; Phenyl, das gegebe nenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -CONH2, -CONHCH3, -NHCOCH3, -SO2NH2, -NHSO2CH3, Halogen und/oder -Z-(CH2)t-Heteroaryl substituiert ist, worin das Heteroaryl bevorzugt Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit benachbarten Gruppen substituiert ist, die ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem ergeben, speziell Chinolinyl, Isochinolinyl oder Tetralonyl; Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, insbesondere Thienyl, Pyridyl oder Benzofuran, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl und/oder -CONH2; und NHCONHR9, insbesondere, wenn R9 Phenyl ist. Ein repräsentatives Beispiel für R7 ist Cyclopropyl.
  • In einer Ausführungsform ist R8 aus -(CH2)s-Phenyl, das gegebenenfalls mit R13 oder R14 substituiert ist, und -(CH2)s-Heteroaryl ausgewählt, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, speziell Furyl, Thienyl, Isoxazolyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit -(CH2)kNR18R19.
  • In einer Ausführungsform ist R9 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist, insbesondere Methyl, ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R10 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt, insbesondere Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer Ausführungsform ist R11 ausgewählt aus C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl; C1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy; -CONR10R15, insbesondere -CONHCH3 oder CONH2; -NHCOR15, insbesondere -NHCOCH3; -SO2NHR15, insbesondere -SO2NH2; -NHSO2R15, insbesondere -NHSO2CH3; Halogen, insbesondere Chlor; und -Z-(CH2)t-Heteroaryl, worin das Heteroaryl bevorzugt Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl.
  • In einer Ausführungsform ist R12 aus C1-4-Alkyl, Fluor und Chlor ausgewählt, insbesondere Methyl oder Chlor.
  • In einer Ausführungsform ist R13 ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen, -NR18R19, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R14 substituiert ist, und Heteroaryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R14 substituiert ist.
  • In einer Ausführungsform ist R14 aus C1-2-Alkyl, Halogen und -NR18R19 ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R15 aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R16 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R17 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R18 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und -CH2C3-6-Cycloalkyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist R19 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform bilden R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls bis zu einem zusätzlichen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R20 ausgewählt ist, worin R20 Methyl ist, und der Ring kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R21 substituiert sein. In einer weiteren Ausführungsform bilden R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-Gruppe.
  • In einer Ausführungsform ist R20 Methyl.
  • In einer Ausführungsform ist R21 aus Methyl und Oxy ausgewählt.
  • Ein repräsentatives Beispiel für W ist Methyl.
  • In einer Ausführungsform sind X und Y jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Chlor und Fluor ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform ist X Fluor. Ein repräsentatives Beispiel für X und Y ist Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform ist Z eine Bindung.
  • In einer Ausführungsform ist m aus 0, 1 und 2 ausgewählt. Repräsentative Beispiele für m schließen 0 und 1 ein.
  • In einer Ausführungsform ist n aus 0 und 1 ausgewählt. Ein repräsentatives Beispiel für n ist 0.
  • In einer Ausführungsform ist p aus 0 und 2 ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist q aus 0 und 1 ausgewählt. Ein repräsentatives Beispiel für q ist 0.
  • In einer Ausführungsform ist r 0.
  • In einer Ausführungsform ist s 0.
  • In einer Ausführungsform ist t aus 0 und 1 ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist k aus 0, 1 und 2 ausgewählt.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von hier oben beschriebenen besonderen und bevorzugten Gruppen umfaßt.
  • Besondere erfindungsgemäße Gruppen schließen die in Beispielen genannten und ihre pharmazeutischen Derivate ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" eine Verbindung, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist. Salze und Solvate von Verbindungen der Erfindung, die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, worin das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch akzeptabel ist. Jedoch befinden sich Salze und Solvate mit nicht-pharmazeutisch akzeptablen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln im Umfang der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenstufen in der Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Derivate" jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Solvat oder Prodrug, z.B. Ester, einer Verbindung der Erfindung, das (der) bei Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Erfindung oder einen aktiven Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Solche Derivate sind für die Fachleute ohne übermäßiges Experimentieren erkennbar. Dennoch wird auf die Lehre verwiesen von Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles and Practice, das hier durch Verweis im Ausmaß der Lehre solcher Derivate eingeführt wird. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Derivate sind Salze, Solvate, Ester, Carbamate und Phosphatester. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Am meisten bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Derivate sind Salze und Ester.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sein und/oder als ein solches verabreicht werden. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.
  • Typischerweise kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz leicht unter Verwendung einer gewünschten Säure oder Base nach Bedarf hergestellt werden. Das Salz kann aus Lösung ausgefällt und durch Filtration aufgefangen werden oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel Säureadditionssalze umfassen, die aus der Reaktion einer Säure mit einem in einer Verbindung der Formel (I) vorhandenen Stickstoffatom resultieren. Vom Begriff "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßte Salze beziehen sich auf nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrogenphosphat, Hydroiodid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Oxaloacetat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Pyruvat, Polygalacturonat, Saccharat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trifluoracetat und Valerianat.
  • Pharmazeutisch akzeptable Basensalze schließen Ammoniumsalze wie ein Trimethylammoniumsalz, Alkalimetallsalze wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze wie diejenigen von Calcium und Magnesium und Salze mit organischen Basen, einschließlich Salzen von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, ein.
  • Die Fachleute der organischen Chemie werden einsehen, daß viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln bilden können, in denen sie umgesetzt werden oder aus denen sie ausgefällt oder kristallisiert werden. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Solvat" einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel für den Zweck der Erfindung dürfen nicht mit der biologischen Aktivität des gelösten Stoffs wechselwirken. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein. Bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel. Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser. Ein Komplex mit Wasser ist als ein "Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Erfindung sind im Umfang der Erfindung.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel bedeutet C1-6-Alkyl ein lineares oder verzweigtes Alkyl, das wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl ein. Eine C1-4-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt, zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein, zum Beispiel Trifluormethyl.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkoxy" lineare oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel bedeutet C1-6-Alkoxy ein lineares oder verzweigtes Alkoxy, das wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkoxy" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy, 2-Methylprop-1-oxy, 2-Methylprop-2-oxy, Pentoxy und Hexyloxy ein. Eine C1-4-Alkoxy-Gruppe ist bevorzugt, zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel bedeutet C3-7-Cycloalkyl einen nicht-aromatischen Ring, der wenigstens drei und höchstens sieben Ringkohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Cycloalkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Eine C3-5-Cycloalkyl-Gruppe ist bevorzugt, zum Beispiel Cyclopropyl.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Heteroarylring" und "Heteroaryl" einen monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Kohlenwasserstoffring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Bevorzugt hat der Heteroarylring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heteroarylringe schließen ohne Beschränkung Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ein. Ein besonders bevorzugter Heteroarylring ist Pyridyl. Der Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und Oxy. Die Begriffe "Heteroarylring" und "Heteroaryl" bezeichnen auch kondensierte aromatische Ringe, die wenigstens ein Heteroatom umfassen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Bevorzugt haben die kondensierten Ringe jeweils 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für kondensierte aromatische Ringe schließen ohne Beschränkung Indolyl, Isoindolyl, Azaindolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl und Phthalazinyl ein, insbesondere Benzofuranyl.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "heterocyclische Ringe" und "Heterocyclyl" einen monocyclischen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder nicht-aromatischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Bevorzugt hat der Heterocyclylring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heterocyclyl-Gruppen schließen ohne Beschränkung Aziridinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino und Thiomorpholino ein. Der Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus C1-6-Alkyl und Oxy ausgewählt sind.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "kondensiertes bicyclisches Ringsystem" ein Ringsystem, das zwei 5- bis 7-gliedrige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffringe umfaßt, wobei das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugt hat jeder Ring fünf oder sechs Ringatome. Beispiele für geeignete kondensierte bicyclische Ringe schließen ohne Beschränkung Naphthyl, Indolyl, Indolinyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodioxanyl, Indanyl und Tetrahydronaphthyl ein. Jeder Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, Oxy, -(CH2)hNR22R23, -CO(CH2)hNR22R23 und Imidazolyl ausgewählt sind. Besonders bevorzugte Substituenten sind Chlor, Imidazolyl und -CH2-N(CH3)2.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Halogen" die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom. Ein besonders bevorzugtes Halogen ist Fluor.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das anschließend beschriebene Ereignis (Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl ein Ereignis (Ereignisse) ein, das auftritt, als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "substituiert" die Substitution mit dem angegebenen Substituenten oder den angegebenen Substituenten, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind, wenn nicht anders angegeben.
  • In bezug auf Stereoisomere können die Verbindungen der Struktur (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können als Racemate, racemische Mischungen und als individuelle Enantiomere oder Diastereomere auftreten. Alle solche isomeren Formen sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, einschließlich von Mischungen davon.
  • cis-(E)- und trans-(Z)-Isomerie kann ebenfalls auftreten. Die vorliegende Erfindung schließt die individuellen Stereoisomere der Verbindung der Erfindung und nach Bedarf die individuellen tautomeren Formen davon zusammen mit Mischungen daraus ein.
  • Die Trennung von Diastereomeren oder cis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken erreicht werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC. Eine stereoisomere Mischung des Mittels kann auch aus einer entsprechenden optisch reinen Zwischenstufe oder durch Auftrennung hergestellt werden, wie zum Beispiel durch HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base nach Bedarf gebildet werden.
  • Außerdem können einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) als Polymorphe existieren, die in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren, die Standardchemie einschließen, hergestellt werden. Jede zuvor definierte Variable wird fortgesetzt die zuvor definierte Bedeutung haben, wenn nicht anders angegeben. Illustrative allgemeine Syntheseverfahren sind nachfolgend dargestellt, und dann werden spezifische Verbindungen der Erfindung in den Ausführungsbeispielen hergestellt.
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (A) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 1 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00130001
    Schema 1
    • (i) R1(CH2)mNR2H, Et3N, THF
    • (ii) Bis(pinnacolato)dibor, PdCl2dppf, KOAc, DMF
    • (iii) (Ph3P)4Pd, Na2CO3, DME
    • (iv) (COCl)2, DMF
    • (v) R7NH2, Pyridin
    • (vi) R7NH2, PyBOP, HOBT, DIPEA, DMF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren B zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 2 dargestellten Reaktionen:
    Figure 00140001
    Schema 2
    • (i) R7NH2, HATU, HOBT, DIPEA, DMF
    • (ii) (4-Methoxycarbonylphenyl)boronsäure, (Ph3P)4Pd, Na2CO3, DME
    • (iii) NaOH, MeOH, H2O
    • (iv) R1(CH2)mNR2H, HATU, HOBT, DIPEA, THF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (C) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 3 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00150001
    Schema 3
    • (i) CsCO3, (Ph3P)4Pd, DME
    • (ii) (COCl)2, CHCl3
    • (iii) R7NH2
    • (iv) NaOH, MeOH, H2O
    • (v) 1-Methylsulfonylbenzotriazol, Et3N, THF, DMF
    • (vi) R1(CH2)mNR2H, THF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (D) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 4 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00160001
    Schema 4
    • (i) Di-t-butyldicarbonat, Et3N, DCM
    • (ii) (4-Methoxycarbonylphenyl)boronsäure, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
    • (iii) LiOH, THF, H2O
    • (iv) R1(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
    • (v) TFA, DCM
    • (vi) R8COOH, HATU, DIPEA, DMF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (E) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 5 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00170001
    Schema 5
    • (i) (4-Methoxycarbonylphenyl)boronsäure, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
    • (ii) R8COOH, HATU, DIPEA, DMF
    • (iii) LiOH, THF, H2O
    • (iv) R1(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (F) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R8
    Figure 00180001
    ist, die im nachfolgenden Schema 6 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00180002
    Schema 6
    • (i) Et3N, DCM
    • (ii) LiOH, THF, H2O
    • (iii) R'R''NH
    • (iv) R1(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
  • Zum Beispiel umfaßt ein allgemeines Verfahren (G) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die im nachfolgenden Schema 7 dargestellten Reaktionen.
    Figure 00190001
    Schema 7
    • (i) (4-Methoxycarbonylphenyl)boronsäure, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
    • (ii) LiOH, THF, H2O
    • (iii) R1(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
    • (iv) R8COCl, Et3N, DCM
  • So wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, das folgendes umfaßt:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
      Figure 00200001
      worin R1, R2, U, W, X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIII): R7-(CH2)q-NH2 (XXIII)worin R7 und q wie oben definiert sind, unter amidbildenden Bedingungen (nach Wunsch kann die Säureverbindung (XXII) zu einer aktivierten Form der Säure umgewandelt werden, zum Beispiel zum Säurechlorid, durch Behandlung mit zum Beispiel Oxalylchlorid, und dann die so gebildete aktivierte Säure mit der Amin-Verbindung (XXIII) umgesetzt werden);
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIV):
      Figure 00200002
      worin R3, U, W, X, Y und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXV): R1(CH2)mNR2H (XXV)worin R1, R2 und m wie oben definiert sind, unter amidbildenden Bedingungen;
    • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVI):
      Figure 00210001
      worin R3, U, W, X, Y und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXV) wie oben definiert;
    • (d) Umwandlung einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel (XXVII):
      Figure 00210002
      worin R3, U, W, X, Y und n wie oben definiert sind und R1A und R2A R1 und R2 wie oben definiert oder zu R1 und R2 umwandelbare Gruppen sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); oder
    • (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII):
      Figure 00220001
      worin R1, R2, U, W, X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIX): R8CO2H (XXIX)worin R8 wie oben definiert ist, unter amidbildenden Bedingungen (nach Wunsch kann die Säureverbindung (XXIX) zu einer aktivierten Form der Säure umgewandelt werden, zum Beispiel zum Säurechlorid, und dann die so gebildete aktivierte Säure mit der Amin-Verbindung (XXVIII) umgesetzt werden).
  • Geeignete amidbildende Bedingungen sind allgemein fachbekannt und schließen das Behandeln einer Lösung der Säure in zum Beispiel THF mit einem Amin in Gegenwart von beispielsweise HOBT, HBTU und DIPEA ein.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß es in der Herstellung der Verbindung der Erfindung oder eines Solvats davon notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Geeignete Schutzgruppen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind den Fachleuten wohlbekannt und können in einer herkömmlichen Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel "Protective groups in organic synthesis" von T.W. Greene und P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) oder "Protecting Groups" von P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Schutzgruppen vom Acyltyp (z.B. Formyl, Trifluoracyl, Acetyl), Schutzgruppen vom aromatischen Urethantyp (z.B. Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz), aliphatische Urethan-Schutzgruppen (z.B. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyltyp (z.B. Benzyl, Trityl, Chlortrityl) ein. Beispiele für geeignete Sauerstoff-Schutzgruppen können zum Beispiel Alkylsilyl-Gruppen wie Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester wie Acetat einschließen.
  • Obwohl es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Rohchemikalie zu verabreichen, werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate zweckmäßig in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, z.B. wenn das Mittel im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger ist, der/das in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird.
  • So stellen wir in einem anderen Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern umfaßt. Der Exzipient, das Verdünnungsmittel oder der Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, das er/es mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für ihren Empfänger ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern zur Verwendung in der Therapie umfaßt, und insbesondere in der Behandlung von menschlichen oder tierischen Probanden, die an einem Zustand leiden, der der Linderung durch einen Inhibitor der p38-Kinase zugänglich ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsstoff und/oder Träger (einschließlich von Kombinationen daraus) umfaßt.
  • Es wird ferner durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Vermischen wenigstens einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel und/oder Träger umfaßt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur humanen oder tierischen Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin sein und werden typischerweise einen oder mehrere aus einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger umfassen. Akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel zur therapeutischen Verwendung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt und werden zum Beispiel beschrieben in Remington's Pharmaceutical Siences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro Hrsg. 1985). Die Wahl des pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittels oder Trägers kann in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als oder zusätzlich zum Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger beliebige geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Beschichtungsmittel und Solubilisierungsmittel umfassen.
  • Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und sogar Aromen können in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorgesehen werden. Beispiele für Konservierungsmittel schließen Natriumbenzoat, Sorbinsäure und Ester von p-Hydroxybenzoesäure ein. Antioxidantien und Suspendiermittel können ebenfalls verwendet werden.
  • Für einige Ausführungsformen können die Mittel der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine sind dafür bekannt, Einschluß- und Nicht-Einschlußkomplexe mit Wirkstoffmolekülen zu bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls modifizieren. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind allgemein nützlich für die meisten Arzneiformen und Verabreichungswege. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als ein Hilfsadditiv verwendet werden, z.B. als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator. alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet, und geeignete Beispiele werden in WO 91/11172, WO 94/02518 und WO 98/55148 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung bekannter Mahlverfahren wie Naßmahlen gemahlen werden, um eine zur Tablettenbildung und für andere Formulierungstypen geeignete Teilchengröße zu erhalten. Feinverteilte (nanoteilchenförmige) Zubereitungen der Verbindungen der Erfindung können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden, siehe zum Beispiel WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
  • Es kann verschiedene Zusammensetzungs/Formulierungserfordernisse in Abhängigkeit von unterschiedlichen Übertragungssystemen geben. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Übertragung unter Verwendung einer Minipumpe oder auf einem mukosalen Weg, zum Beispiel als Nasenspray oder Aerosol zur Inhalation oder einnehmbare Lösung, oder parenteral formuliert werden, worin die Zusammensetzung durch eine injizierbare Form zur Übertragung durch beispielsweise einen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Weg formuliert wird. Alternativ kann die Formulierung geschaffen werden, um über beide Wege übertragen zu werden.
  • Wenn das Mittel mukosal über die Magendarmschleimhaut übertragen werden soll, sollte sie in der Lage sein, während des Durchgangs durch den Magen-Darm-Trakt stabil zu bleiben; zum Beispiel sollte sie beständig gegen proteolytischen Abbau, stabil bei saurem pH und beständig gegen die Detergenswirkungen von Galle sein.
  • Nach Bedarf können die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Inhalation, in Form eines Suppositoriums oder Pessars, topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders, durch Verwendung eines Hautpflasters, oral in Form von Tabletten, die Exzipienten wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromen oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Monosaccharide, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Für die bukkale oder sublinguale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Lutschtabletten verabreicht werden, die in einer herkömmlichen Weise formuliert werden können.
  • Die Verabreichungswege (Übertragung) schließen ohne Beschränkung einen oder mehrere ein aus: oral (z.B. als Tablette, Kapsel oder als einnehmbare Lösung), topisch, mukosal (z.B. als Nasenspray oder Aerosol zur Inhalation), nasal, parenteral (z.B. durch eine injizierbare Form), gastrointestinal, intraspinal, intraperitoneal, intramuskulär, intravenös, intrauterin, intraokular, intradermal, intrakranial, intratracheal, intravaginal, intrazerebroventrikulär, intrazerebral, subkutan, ophthalmisch (einschließlich intravitreal oder intracameral), transdermal, rektal, bukkal, epidural und sublingual. Es versteht sich, daß nicht alle Verbindungen auf dem gleichen Weg verabreicht werden müssen. Falls die Zusammensetzung mehr als eine aktive Komponente umfaßt, dann können diese Komponenten gleichsam auf verschiedenen Wegen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate können zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden. Sie können zum Beispiel zur topischen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder besonders bevorzugt zur oralen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer solchen Form sein, daß sie die kontrollierte Freisetzung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate bewirken kann. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Mittel der vorliegenden Erfindung systemisch wie oral, bukkal oder sublingual übertragen. Ein besonders bevorzugtes Verabreichungsverfahren und eine entsprechende Formulierung ist die orale Verabreichung.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten (einschließlich sublingualer Tabletten) und Kapseln (einschließlich von Formulierungen mit zeitlich festgelegter Freisetzung und anhaltender Freisetzung), Ovuli, Pillen, Pulvern, Granalien, Elixieren, Tinkturen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen und als solche verabreicht werden, die durch herkömmliche Mittel mit akzeptablen Exzipienten für Anwendungen mit unmittelbarer, verzögerter, modifizierter, anhaltender, gepulster oder kontrollierter Freisetzung hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann die Wirkstoffkomponente zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. kombiniert werden. Die Tablette kann auch Exzipienten wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasiges Calciumphosphat und Glycin, Tablettensprengmittel wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Natriumstärkeglycolat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate und Granulierungsbindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum enthalten. Zusätzlich können Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum eingeschlossen werden.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Exzipienten in dieser Hinsicht schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere kann das Mittel mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbemitteln oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin und Kombinationen daraus kombiniert werden.
  • Puder werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Vermischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem eßbaren Kohlehydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit, hergestellt. Aroma-, Konservierungs-, Dispergier- und Färbemittel können ebenfalls vorhanden sein.
  • Kapseln können durch Herstellen einer Pulvermischung wie oben beschrieben und Füllen von geformten Gelatinehüllen damit hergestellt werden. Gleitmittel und Schmiermittel wie kolloidale Kieselerde, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können zur Pulvermischung vor dem Füllvorgang hinzugegeben werden. Ein Tablettensprengmittel oder Solubilisierungsmittel wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann ebenfalls zur Verbesserung der Verfügbarkeit des Medikaments hinzugegeben werden, wenn die Kapsel eingenommen wird.
  • Außerdem können nach Wunsch oder Notwendigkeit geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel oder Färbemittel ebenfalls in der Mischung aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummen wie Gummi arabicum, Tragacanthharz oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol oder Wachse ein. Schmiermittel, die in diesen Arzneiformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat oder Natriumchlorid ein. Sprengmittel schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit oder Xanthangummi ein.
  • Tabletten werden beispielsweise durch Herstellen einer Pulvermischung, Granulieren oder Rohlingsformen, Zugeben eines Schmiermittels und Tablettensprengmittels und Verpressen zu Tabletten formuliert. Eine Pulvermischung wird durch Vermischen der in geeigneter Weise zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Grundlage wie oben beschrieben und gegebenenfalls mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungs verzögerer wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger wie einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat hergestellt. Die Pulvermischung kann durch Benetzen mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim oder Lösungen von cellulosischen oder polymeren Materialien und Treiben durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zum Granulieren kann die Pulvermischung durch die Tablettenpresse geführt werden, und das Ergebnis sind unperfekt geformte Rohlinge, die zu Granalien zerbrochen sind. Die Granalien können zur Verhinderung des Klebens an den Tablettenstempeln mittels Zugabe von Stearinsäure, eines Stearatsalzes, von Talkum oder Mineralöl geschmiert werden. Die geschmierte Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit freifließendem inertem Träger kombiniert und direkt ohne die Granulier- und Rohlingsschritte zu Tabletten verpreßt werden. Ein klarer oder opaker Schutzüberzug, der aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack besteht, ein Überzug aus Zucker oder polymerem Material und ein Polierüberzug aus Wachs können bereitgestellt werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zur Unterscheidung unterschiedlicher Einzeldosierungen hinzugegeben werden.
  • Orale Flüssigkeiten wie Lösungen, Sirupe und Elixiere können in Einzelarzneiformen hergestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in einer geeignet aromatisierten wäßrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht-toxischen alkoholischen Trägers hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht-toxischen Träger formuliert werden. Solubilisatoren und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitether, Konservierungsmittel, Geschmacksadditive wie Pfefferminzöl oder Saccharin können ebenfalls hinzugegeben werden.
  • Nach Bedarf können Dosierungseinheitsformulierungen zur oralen Verabreichung mikroverkapselt werden. Die Formulierung kann auch zur Verlängerung oder Bewahrung der Freisetzung hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Beschichten oder Einbetten von teilchenförmigem Material in Polymeren oder Wachs.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomübertragungssystemen wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Liposomemulsionsübertragungssystemen wie kleinen unlamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin und Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch durch Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, übertragen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als ausrichtbare Wirkstoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die nützlich zum Erreichen einer kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die 0,1 bis 99,5 %, insbesondere 0,5 bis 90 % einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
  • Gleichsam kann die Zusammensetzung in nasaler, ophthalmischer, otischer, rektaler, topischer, intravenöster (sowohl Bolus als auch Infusion), intraperitonealer, intraartikulärer, subkutaner oder intramuskulärer, Inhalations- oder Insufflationsform verabreicht werden, die alle Formen verwenden, die den Durchschnittsfachleuten auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind.
  • Zur transdermalen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines transdermalen Pflasters, wie z.B. als transdermales iontophoretisches Pflaster, gegeben werden.
  • Falls die erfindungsgemäße Verbindung parenteral verabreicht wird, schließen Beispiele für eine solche Verabreichung eines oder mehrerer der folgenden ein: intravenöses, intraarterielles, intraperitoneales, intrathekales, intraventrikuläres, intraurethrales, intrasternales, intrakraniales, intramuskuläres oder subkutanes Verabreichen des Mittels; und/oder durch Verwendung von Infusionstechniken. Zur parenteralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als Injektion oder kontinuierliche Infusion (z.B. intravenös, intravaskulär oder subkutan) gegeben werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Zur Verabreichung durch Injektion können diese die Form einer Einzeldosisdarreichung oder einer Multidosisdarreichung annehmen, vorzugsweise mit einem hinzugegebenen Konservierungsmittel. Alternativ kann der aktive Bestandteil zur parenteralen Verabreichung in Pulverform zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger sein. Zur parenteralen Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Die wäßrigen Lösungen sollten nach Notwendigkeit geeignet gepuffert sein (bevorzugt auf einen pH von 3 bis 5). Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht, die den Fachleuten wohlbekannt sind.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch direkte Injektion verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung beispielsweise mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, zum Beispiel als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Alternativ kann die Zusammensetzung zur topischen Anwendung formuliert werden, zum Beispiel in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Mundspülungen, getränkten Verbänden und Nähten und Aerosolen, und kann geeignete herkömmliche Additive enthalten, die beispielsweise Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirkstoffpenetration und Weichmacher in Salben und Cremes einschließen. Solche topischen Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger enthalten, zum Beispiel Creme- oder Salbengrundlagen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können ca. 1 bis ca. 98 Gew.% der Formulierung darstellen; gewöhnlicher werden sie bis zu ca. 80 Gew.% der Formulierung darstellen.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut kann das Mittel der vorliegenden Erfindung als geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung suspendiert oder gelöst in zum Beispiel einer Mischung mit einem oder mehreren aus den folgenden enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgatorwachs und Wasser.
  • Alternativ kann es als geeignete Lotion als Creme formuliert werden, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einer Mischung aus einem oder mehreren der folgenden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig in Form einer Aerosolspray-Darreichung aus Packungen unter Druck oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels übertragen, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan wie Tetrafluorethan oder Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder ein anderes geeigneten Gas. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Übertragung einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen aus z.B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Alternativ kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie kann topisch in Form eines Gels, einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Puders aufgetragen werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch auf den pulmonalen oder rektalen Wegen verabreicht werden. Sie können auch auf dem Okularen Weg verabreicht werden. Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Kochsalzlösung formuliert werden, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel wie einem Benzylalkoniumchlorid. Alternativ können sie in einer Salbe wie Petrolatum formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden allgemein in einer Menge verabreicht, die wirksam zur Behandlung oder Prophylaxe eines spezifischen Zustands oder von spezifischen Zuständen ist. Die anfängliche Dosierung in Menschen wird von der klinischen Überwachung von Symptomen begleitet, wie zum Beispiel von Symptomen für den ausgewählten Zustand. Allgemein werden die Zusammensetzungen in einer Menge des aktiven Mittels von wenigstens ca. 100 μg/kg Körpergewicht verabreicht. In den meisten Fällen werden sie in einer oder mehreren Dosen in einer Menge von nicht mehr als ca. 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bevorzugt ist die Dosis in den meisten Fällen von ca. 100 μg/kg bis ca. 5 mg/kg Körpergesicht täglich. Zur Verabreichung insbesondere an Säuger und insbesondere an Menschen wird erwartet, daß das tägliche Dosierungsniveau des aktiven Mittels von 0,1 bis 10 mg/kg und typischerweise etwa 1 mg/kg sein wird. Man wird einsehen, daß die optimale Dosierung durch Standardverfahren für jede Behandlungsmodalität und Indikation unter Berücksichtigung der Indikation, ihrer Schwere, des Verabreichungswegs, von erschwerenden Bedingungen und dgl. bestimmt werden wird. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die am besten geeignet für ein Individuum sein wird und mit der Aktivität der einzusetzenden spezifischen Verbindung, der Stoffwechselstabilität und Wirkungsdauer der Verbindung, mit dem Alter, Gewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungsmodus und der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination, der Schwere des besonderen Zustands und der Reaktion des besonderen Individuums variieren wird. Die Wirksamkeit einer ausgewählten tatsächlichen Dosis kann leicht bestimmt werden, zum Beispiel durch Messung klinischer Symptome oder antiinflammatorischer Standardindizien nach Verabreichung der ausgewählten Dosis. Die obigen Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche empfohlen sind, und solche sind im Umfang dieser Erfindung. Für Zustände oder Krankheitszustände, wie sie durch die vorliegende Erfindung behandelt werden, kann das Aufrechterhalten durchgehender täglicher Spiegel in einem Probanden über einen ausgedehnten Zeitraum, zum Beispiel in einem Erhaltungsschema, besonders vorteilhaft sein. Für die orale und parenterale Verabreichung an Menschen kann das tägliche Dosierungsniveau des Mittels in einzelnen oder unterteilten Dosen sein.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind allgemein Inhibitoren der Serin/Threoninkinase p38 und sind deshalb auch Inhibitoren der Cytokinproduktion, die durch p38-Kinase vermittelt wird. In der Bedeutung des Begriffs "Inhibitoren der Serin/Threoninkinase p38" sind diejenigen Verbindungen eingeschlossen, die mit der Fähigkeit von p38 zur Übertragung einer Phosphat-Gruppe von ATP auf ein Proteinsubstrat gemäß dem nachfolgend beschriebenen Test wechselwirken.
  • Man wird einsehen, daß die Verbindungen der Erfindung selektiv für eine oder mehrere der Isoformen von p38 sein können, zum Beispiel p38α, p38β, p38γ und/oder p38δ. In einer Ausführungsform hemmen die Verbindungen der Erfindung selektiv die p38α-Isoform. In einer anderen Ausführungsform hemmen die Verbindungen der Erfindung selektiv die p38β-Isoform. In einer weiteren Ausführungsform hemmen die Verbindungen der Erfindung selektiv die p38α- und p38β-Isoformen. Tests zur Bestimmung der Selektivität von Verbindungen für die p38-Isoformen werden beispielsweise in WO 99/61426, WO 00/71535 und WO 02/46158 beschrieben.
  • Es ist bekannt, daß p38-Kinaseaktivität erhöht sein kann (lokal oder durchgehend im Körper), p38-Kinase inkorrekt zeitlich aktiv sein oder exprimiert werden kann, p38-Kinase exprimiert werden oder aktiv in einem unangemessenen Ort sein kann, p38-Kinase konstitutiv exprimiert werden kann oder die p38-Kinaseexpression schwankend sein kann; in ähnlicher Weise kann die durch p38-Kinaseaktivität vermittelte Cytokinproduktion zu unangemessenen Zeiten, an unangemessenen Orten oder in nachteilig hohen Spiegeln erfolgen.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands oder Krankheitszustands bereit, der durch p38-Kinaseaktivität vermittelt oder durch Cytokine vermittelt wird, die durch die Aktivität von p38-Kinase erzeugt werden, in einem Probanden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Probanden umfaßt. Die Verbindung kann als einzelne oder polymorphe kristalline Form oder Formen, als amorphe Form, als einzelnes Enantiomer, als racemische Mischung, als einzelnes Stereoisomer, als Mischung von Stereoisomeren, als einzelnes Diastereomer oder als Mischung von Diastereomeren verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Inhibierung der Cytokinproduktion bereit, die durch p38-Kinaseaktivität in einem Probanden, z.B. einem Menschen, vermittelt wird, das das Verabreichen einer therapeutischen oder Cytokin-hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Probanden umfaßt, der der Inhibierung der Cytokinproduktion bedarf. Die Verbindung kann als einzelne oder polymorphe kristalline Form oder Formen, als amorphe Form, als einzelnes Enantiomer, als racemische Mischung, als einzelnes Stereoisomer, als Mischung von Stereoisomeren, als einzelnes Diastereomer oder als Mischung von Diastereomeren verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung behandelt diese Zustände durch Bereitstellen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung. Mit "therapeutisch wirksame Menge" ist eine symptomlindernde oder symptomreduzierende Menge, eine Cytokin-reduzierende Menge, eine Cytokin-inhibierende Menge, eine Kinase-regulierende Menge und/oder eine Kinase-inhibierende Menge einer Verbindung gemeint. Solche Mengen können leicht durch Standardverfahren wie durch Messung von Cytokinspiegeln oder Beobachtung der Linderung von klinischen Symptomen bestimmt werden. Zum Beispiel kann der Arzt akzeptierte Messungsbewertungen für antiinflammatorische Behandlungen überwachen. Man wird einsehen, daß ein Verweis auf die Behandlung auch die akute Behandlung oder Prophylaxe sowie die Linderung von etablierten Symptomen einschließt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an jeden Probanden, der der Inhibierung oder Regulation von p38-Kinase bedarf oder der Inhibierung oder Regulation der p38-vermittelten Cytokinproduktion bedarf, verabreicht werden. Insbesondere können die Verbindungen an Säuger verabreicht werden. Solche Säuger können zum Beispiel Pferde, Kühe, Schafe, Schweine, Mäuse, Hunde, Katzen, Primaten wie Schimpansen, Gorillas, Rhesusaffen und am meisten bevorzugt Menschen einschließen.
  • So stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Reduzierung von Symptomen in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an beispielsweise leidet an: rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Psoriasis, Ekzem, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, respiratorischem Distreßsyndrom des Erwachsenen, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, chronischem Herzversagen, Silicose, Endotoxämie, toxischem Schocksyndrom, inflammatorischer Darmerkrankhung, Tuberkulose, Atherosklerose, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, multipler Sklores, Aneurismus, Schlaganfall, Reizdarmsyndrom, Muskeldegeneration, Knochenresorptionskrankheiten, Osteoprorose, Diabetes, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Sepsis, systemischer Kachexie, Kachexie nach Infektion oder Malignität, Kachexie nach erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Malaria, Lepra, infektiöser Arthritis, Leishmaniase, Lyme-Krankheit, Glomerulonephritis, Gicht, psoriatrischer Arthritis, Reiter-Syndrom, traumatischer Arthritis, Rötelnarthritis, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, akuter Synovitis, Gichtarthritis, Spondylitis oder nicht-artikulären inflammatorischen Zuständen, zum Beispiel Bandscheibenvorfall/Riß/Prolaps-Syndrom, Bursitis, Tendonitis, Tenosynovitis, fibromyalgischem Syndrom und anderen inflammatorischen Zuständen, die mit Bänderdehnung und regionaler Skelettmuskelzerrung verbunden sind, Schmerz, zum Beispiel demjenigen, der mit Entzündung und/oder Trauma verbunden ist, Osteopetrose, Restenose, Thrombose, Angiogenese, Krebs, einschließlich Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs oder Prostatakrebs, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an rheumatoider Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, chronischem Herzversagen, systemischer Kachexie, Glomerulonephritis, Morbus Crohn, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie und Krebs, einschließlich Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, leidet, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an rheumatoider Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, chronischem Herzversagen, systemischer Kachexie, Glomerulonephritis, Morbus Crohn und Krebs, einschließlich Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, leidet, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an rheumatoider Arthritis, Asthma, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Epilepsie leidet, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einem beliebigen Typ von Schmerz leidet, einschließlich von chronischem Schmerz, schnellem Einsetzen von Analgese, neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz, akutem oder chronischem Entzündungsschmerz, der mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis verbunden ist, postoperativem Entzündungsschmerz, neuropathischem Schmerz, diabetischer Neuropathie, Trigeminusneuralgie, posthepatischer Neuralgie, inflammatorischen Neuropathien und Migräneschmerz, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands oder Krankheitszustands bereit, der durch p38-Kinaseaktivität vermittelt wird oder durch Cytokine vermittelt wird, die durch p38-Kinaseaktivität erzeugt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Derivate können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der oben genannten Zustände eingesetzt werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt.
  • Insbesondere wird in der Therapie der rheumatoiden Arthritis die Kombination mit anderen chemotherapeutischen oder Antikörpermitteln vorgesehen. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen somit die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon und wenigstens eines anderen pharmazeutisch aktiven Mittels. Die Verbindung (Verbindungen) der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz (Salze) oder Solvat (Solvate) davon und das andere pharmazeutisch aktive Mittel (die anderen pharma zeutisch aktiven Mittel) können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und wenn sie getrennt verabreicht werden, kann dies separat oder aufeinanderfolgend in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Die Mengen der Verbindung (Verbindungen) der Formel (I) oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Solvaten davon und des anderen pharmazeutisch aktiven Mittels (der anderen pharmazeutisch aktiven Mittel) und der relative Zeitpunkt der Verabreichung wird ausgewählt werden, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erreichen. Geeignete Dosen werden leicht durch die Fachleute eingesehen werden. Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Beispiele für andere pharmazeutisch aktive Mittel, die in Kombination mit Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen und Solvaten zur Therapie von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden können, schließen ein: Immunsuppresiva wie Amtolmetin, Guacil, Mizoribin und Rimexolon; Anti-TNFα-Mittel wie Etanercept, Infliximab, Diacerein; Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Leflunomid; Kallikrein-Antagonisten wie Subreum; Interleukin-11-Agonisten wie Oprelvekin; Interferon-beta-1-Agonisten; Hyaluronsäureagonisten wie NRD-101 (Aventis); Interleukin-1-Rezeptorantagonisten wie Anakinra; CD8-Antagonisten wie Amiprilosehydrochlorid; beta-Amyloid-Vorläuferprotein-Antagonisten wie Reumacon; Matrixmetalloproteaseinhibitoren wie Cipemastat und andere krankheitsmodifizierende antirheumatische Wirkstoffe (DMARDs) wie Methotrexat, Sulphasalazin, Cyclosporin A, Hydroxychloroquin, Auranofin, Aurothioglucose, Goldnatriumthiomalat und Penicillamin.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
  • Wenn die Verabreichung aufeinanderfolgend ist, kann entweder die Verbindung der Erfindung oder das zweite therapeutische Mittel zuerst verabreicht werden. Wenn die Verabreichung gleichzeitig ist, kann die Kombination entweder in der gleichen oder einer unterschiedlichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßig in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen auf diesem Gebiet bekannt ist.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sind illustrative Ausführungsformen der Erfindung, die nicht den Erfindungsumfang in irgendeiner Weise beschränken. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Literaturverfahren hergestellt.
  • LCMS wurde an einer Säule (3,3 cm × 4,6 mm Innendurchmesser, 3 μm ABZ+PLUS) mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min, einem Injektionsvolumen von 5 μl bei Raumtemperatur und UV-Detektionsbereich von 215 bis 330 nm durchgeführt.
  • Allgemeines Verfahren
  • Eine Lösung der Säure (50 mg) in DMF (1 ml) wurde mit HATU (65 mg) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 min wurde dies zu einer Lösung aus dem Amin (0,17 mmol) und HOBt (23 mg) in DMF (1 ml) gegeben. DIPEA (87 μl) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischungen wurden bei Raumtemperatur für 16 h belassen und dann im Vakuum auf konzentriert. Die Reste wurden in DCM (1 ml) gelöst und jeweils auf eine 1 g Aminopropyl-SPE-Kartusche aufgetragen, die mit DCM voräquilibriert worden war. Restprobe wurde mit einem weiteren Teil DCM (0,5 ml) ausgespült, die Kartusche wurde dann mit DCM (2,5 ml), Chloroform (2,5 ml), Ethylacetat (2,5 ml) und MeOH (2,5 ml) eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden durch Eindampfen isoliert.
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Abkürzungen
    • DCM
      Dichlormethan
      DIPEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMF
      Dimethylformamid
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat
      HOBT
      1-Hydroxybenzotriazolhydrat
      SPE
      Festphasenextraktion
  • Biologische Beispiele
  • Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) als p38-Inhibitoren kann durch die folgenden In-vitro-Tests bestimmt werden:
  • Fluoreszenzanisotropie-Kinasebindungstest
  • Das Kinaseenzym, fluoreszierender Ligand und eine variable Konzentration von Testverbindung werden zusammen inkubiert, um das thermodynamische Gleichgewicht unter solchen Bedingungen zu erreichen, daß in Abwesenheit von Testverbindung der fluoreszierende Ligand signifikant (> 50 %) enzymgebunden ist und in Gegenwart einer ausreichenden Konzentration (> 10 × Ki) eines wirksamen Inhibitors die Anisotropie des ungebundenen fluoreszierenden Liganden meßbar unterschiedlich vom gebundenen Wert ist.
  • Die Konzentration von Kinaseenzym sollte bevorzugt ≥ 1 × Ki sein. Die erforderliche Konzentration von fluoreszierendem Ligand wird von der verwendeten Instrumentierung und den fluoreszierenden und physikochemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muß geringer als die Konzentration von Kinaseenzym und bevorzugt weniger als die Hälfte der Kinaseenzymkonzentration sein. Ein typisches Protokoll ist:
    Alle Komponenten gelöst in Puffer mit Endzusammensetzung 62,5 mM HEPES, pH 7,5, 1,25 mM CHAPS, 1,25 mM DTT, 12,5 mM MgCl2, 3,3 % DMSO.
    p38-Enzymkonzentration: 12 nM
    Konzentration von fluoreszierendem Ligand: 5 nM
    Testverbindungskonzentration: 0,1 nM–100 μM
    Komponenten inkubiert in 30 μl Endvolumen in NUNC schwarzer Mikrotiterplatte mit 384 Vertiefungen, bis das Gleichgewicht erreicht ist (5–30 min)
    Fluoreszenzanisotropie ausgelesen in LJL Acquest
    Definitionen: Ki = Dissoziationskonstante für Inhibitorbindung
    Kf = Dissoziationskonstante für Bindung des fluoreszierenden Liganden
  • Der fluoreszierende Ligand ist die folgende Verbindung:
    Figure 00410001
    die aus 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und Rhodamingrün abgeleitet wird.
  • Ergebnisse
  • Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden wie oben beschrieben untersucht und hatten IC50-Werte von < 10 μM.
  • Die Anmeldung, von der diese Beschreibung und Ansprüche einen Teil bilden, kann als Basis für die Priorität in bezug auf jede nachfolgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen nachfolgenden Anmeldung können auf jedes hier beschriebene Merkmal oder jede hier beschriebene Kombination von Merkmalen gerichtet werden. Sie können die Form von Produkt-, Zusammensetzungs-, Verfahrens- oder Verwendungsansprüchen annehmen und können zum Beispiel und ohne Beschränkung einen oder mehrere der folgenden Ansprüche einschließen:

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00420001
    worin R1 eine Phenyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, Hydroxy-C1-6-alkyl, -(CH2)hCO(CH2)iNR22R22, -(CH2)hCO2R22, -(CH2)hNR22COR23, -(CH2)hOCOR22, -(CH2)hOCONR22R23, -(CH2)hNR22COOR23, -(CH2)hCOR22, -(CH2)hSO2NR22R23, -(CH2)hNR22SO2R23, -SO2R22, -(CH2)hNR22R23, -O(CH2)pNR22R23, -(CH2)hNR22CO(CH2)iNR22R23, -(CH2)hCONR22SO2R23, -(CH2)hSO2NR22COR23 und Phenyloxy besteht, das gegebenenfalls mit einer Gruppe A substituiert ist; oder R1 gegebenenfalls mit zwei benachbarten Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, um ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem zu ergeben, und worin der Ring, der an den Phenylring kondensiert ist, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zur drei Hydroxy-Gruppen substituiert ist; Trihalogenmethyl; Benzyl; -(CH2)jCOH; -(CH2)jNR24R25; und Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind; R24 und R25 unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt sind; Gruppe A aus Halogen, -SO2NH2, -SO2-(4-Methyl)piperazinyl, -NR22COC1-6-Alkyl und -NR22SO2C1-6-Alkyl ausgewählt ist; h aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist; i aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist; j aus 2 und 3 ausgewählt ist; R2 C1-6-Alkyl ist, das mit ein bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, Oxo, Cyano, -S(O)pR4, Halogen, C1-6-Alkoxy, -NR5R6, -CONR5R6, -NCOR5, -COOR5, -SO2NR5R6, -NHSO2R5 und -NHCONHR5; R3 die Gruppe -CO-NH-(CH2)q-R7 oder -NH-CO-R8 ist; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist, und Phenyl, worin das Phenyl gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Halogen ausgewählt sind; R5 und R6 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt sind; wenn q 0 bis 2 ist, R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -CONHR9, Phenyl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, und Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit R11 und/oder R12 substituiert ist, und wenn q 2 ist, R7 zusätzlich aus C1-6-Alkoxy, NHCOR9, NHCONHR9, NR9R10 und OH ausgewählt ist; R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, -(CH2)s-Phenyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, -(CH2)s-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, -(CH2)s-Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist, und -(CH2)s-kondensiertes Bicyclyl, das gegebenenfalls mit R13 und/oder R14 substituiert ist; R9 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, worin die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl und Halogen ausgewählt sind, R10 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, worin der Ring mit bis zu zwei C1-6-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; R11 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -CONR10R15, -NHCOR15, -SO2NHR15, -NHSO2R15, Halogen, Trifluormethyl, -Z-(CH2)t-Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, -Z-(CH2)t-Heterocyclyl oder -Z-(CH2)t-Heteroaryl, worin die Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind, R12 aus C1-6-Alkyl und Halogen ausgewählt ist, oder wenn R11 und R12 zueinander benachbart sind, sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, um ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem zu ergeben, worin der Ring, der durch R11 und R12 gebildet wird, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; R13 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, -CONR16R17, -NHCOR17, -SO2NHR16, -NHSO2R17, Halogen, -(CH2)kNR18R19, Oxy, Trifluormethyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R14 substituiert ist, und Heteroaryl, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R14 substituiert ist, R14 aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und -NR18R19 ausgewählt ist oder R13 und R14 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, um ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem zu ergeben, worin der Ring, der durch R13 und R14 gebildet wird, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; R15 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist; R16 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, worin die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R14 substituiert ist, R17 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist oder R16 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebe nenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R20 ausgewählt ist, worin der Ring gegebenenfalls mit bis zu zwei C1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist; R18 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und -(CH2)r-C3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt ist, R19 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist oder R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und N-R20 ausgewählt ist, worin der Ring bis zu einer Doppelbindung enthalten kann und der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R21 substituiert ist; R20 aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist; R21 aus C1-6-Alkyl, Oxy, -CH2OC1-6-Alkyl, Trichlormethyl und -N(C1-6-Alkyl)2 ausgewählt ist; U aus Methyl und Halogen ausgewählt ist; W aus Methyl und Chlor ausgewählt ist; X und Y jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Methyl und Halogen ausgewählt sind; Z aus -O- und einer Bindung ausgewählt ist; m aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind; n, p, q, r und t unabhängig aus 0, 1 und 2 ausgewählt sind; s aus 0 und 1 ausgewählt ist; und k aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, worin die Begriffe "Heteroarylring" und "Heteroaryl" einen monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen, ungesättigten Kohlenwasserstoffring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus C1-6-Alkyl und Oxy ausgewählt sind, oder einen kondensierten aromatischen Ring bezeichnen, der wenigstens ein Heteroatom umfaßt, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist; und worin die Begriffe "heterocyclischer Ring" und "Heterocyclyl" einen monocyclischen, 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder nichtaromatischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffring bezeichnen, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus C1-6-Alkyl und Oxy ausgewählt sind; und worin der Begriff "kondensiertes bicyclisches Ringsystem" ein Ringsystem bezeichnet, das zwei 5- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffringe umfaßt, wobei das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, Oxy, -(CH2)hNR22R23, -CO(CH2)hNR22R23 und Imidazolyl ausgewählt sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 Phenyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2 C1-4-Alkyl ist, das mit einer oder zwei OH-Gruppen substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin m 0 oder 1 ist.
  5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 -C3-7-Cycloalkyl ist.
  6. Verbindung, die: N4'-Benzyl-N3-cyclopropyl-N4'-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-1,1'-biphenyl-3,3'-dicarboxamid; N4'-Benzyl-N3-cyclopropyl-N4'-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-1,1'-biphenyl-3,4'-dicarboxamid; oder N3-Cyclopropyl-N4'-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-N4'-phenyl-1,1'-biphenyl-3,4'-dicarboxamid ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, das folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
    Figure 00460001
    worin R1, R2, U, W, X, Y, m und n wie in Anspruch definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIII): R7-(CH2)q-NH2 (XXIII)worin R7 und q wie in Anspruch 1 definiert sind, unter amidbildenden Bedingungen, wobei die Säureverbindung (XXII) gegebenenfalls zu einer aktivierten Form der Säure vor der Reaktion mit der Amin-Verbindung (XXIII) umgewandelt wird; (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIV):
    Figure 00470001
    worin R3, U, W, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXV): R1(CH2)mNR2H (XXV)worin R1, R2 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, unter amidbildenden Bedingungen; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVI):
    Figure 00470002
    worin R3, U, W, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXV) wie oben definiert; (d) Umwandlung einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel (XXVII):
    Figure 00480001
    worin R3, U, W, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R1A und R2A R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert oder zu R1 und R2 umwandelbare Gruppen sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII):
    Figure 00480002
    worin R1, R2, U, W, x, Y, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIX): R8CO2H (XXIX)worin R8 wie in Anspruch 1 definiert ist, unter amidbildenden Bedingungen, wobei die Säureverbindung (XXIX) gegebenenfalls zu einer aktivierten Form der Säure vor der Reaktion mit der Amin-Verbindung (XXVIII) umgewandelt wird.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern umfaßt.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands oder Krankheitszustands, der durch p38-Kinaseaktivität vermittelt wird oder durch Cytokine vermittelt wird, die durch die Aktivität von p38-Kinase erzeugt werden, worin der Zustand oder die Krankheit ausgewählt aus rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Psoriasis, Ekzem, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, respiratorischem Distress-Syndrom des Erwachsenen, chronischer Lungenentzündung, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, chronischem Herzversagen, Silicose, Endotoxämie, toxischem Schocksyndrom, entzündlicher Darmkrankheit, Tuberkulose, Atherosklerose, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, multipler Sklerose, Aneurisma, Schlaganfall, Reizdarmsyndrom, Muskeldegeneration, Knochenresorptionskrankheiten, Osteoporose, Diabetes, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Sepsis, systemischer Kachexie, Kachexie als Folge von Infektion oder Malignität, Kachexie als Folge von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Malaria, Lepra, infektiöser Arthritis, Leishmaniase, Lyme-Krankheit, Glomerulonephritis, Gicht, psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, traumatischer Arthritis, Röteln-Arthritis, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, akuter Synovitis, Gichtarthritis, Spondylitis und nicht-artikulären inflammatorischen Zuständen, zum Beispiel Bandscheibenvorfall/riß/prolaps-Syndrom, Bursitis, Tendonitis, Tenosynovitis, fibromyalgisches Syndrom und andere inflammatorische Zustände, die mit Bänderzerrung und regionaler Skelettmuskelzerrung verbunden sind, Schmerz, zum Beispiel derjenige, der mit Entzündung und/oder Trauma verbunden ist, Osteopetrose, Restenose, Thrombose, Angiogenese, Krebs, einschließlich Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs oder Prostatakrebs.
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