DE69817611T2

DE69817611T2 - 2-aryl-8-oxodihydropurin-derivate, ihre herstellung, ihre verwendung als medikamentenkomponente und deren intermediate

Info

Publication number: DE69817611T2
Application number: DE69817611T
Authority: DE
Inventors: Teruya Izumiotsu-shi MURATA; Kaoru Neyagawa-shi MASUMOTO; Katsunori Suita-shi KONDO; Kiyoshi Shiga-gun FURUKAWA; Makoto Ibaraki-shi OKA
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2018-11-27
Also published as: SK7972000A3; DK1036794T3; CN1284076A; AU744014B2; ZA9810490B; EP1036794A1; CN1146566C; ES2205574T3; DE69817611D1; JP3815966B2; AR017796A1; KR100494347B1; NO20002835L; KR20010032686A; SK285703B6; HUP0004422A3; AU1260499A; BR9815140A; NO20002835D0; PL340925A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate, die selektiv auf Benzodiazepin-Rezeptoren des peripheren Typs wirken, sie betrifft insbesondere 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate mit einer Acetamidgruppierung in der 7-Stellung oder der 9-Stellung des Purinkerns, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, eine pharmazeutische Zubereitung, die sie enthält, und ein Zwischenprodukt dafür.
In den Geweben von Säugetieren einschließlich Menschen gibt des drei Arten von Benzodiazepin-(im Foglenden gelegentlich als BZ bezeichnet) Erkennungsstellen und jede wird als Benzodiazepin-Rezeptoren des zentralen Typs (ω₁, ω₂) bzw. Benzodiazepin-Rezeptor des peripheren Typs (ω₃) bezeichnet (im Folgenden gelegentlich als BZω₁-Rezeptor bzw. BZω₂-Rezeptor bezeichnet). Unter diesen sind die BZ-Rezeptoren des zentralen Typs die Bindungsstellen für BZ-Verbindungen und sie sind vorhanden an der γ-Aminobuttersäure (im Folgenden gelegentlich als „GABA")_A-BZ-Rezeptor-Cl^--Ion-Kanalkomplexen. Andererseits verteilt sich der BZ-Rezeptor des peripheren Typs in den zentralen oder peripheren Geweben oder Organen, wie dem Gehirn, der Niere, der Leber, dem Herz usw. und er verteilt sich insbesondere mit hohere Dichte in den Zellen der Endocrinium-Organe, wie den Nebennierendrüsen, den Testikeln usw. oder in den Zellen, die tief in dem Entzündungs-Immunsystem im Gesamtkörper teilnehmen, wie Mastzellen, Lymphozyten, Makrophagen, Blutplättchen usw., so dass die physiologischen Rollen des BZ-Rezeptorens des peripheren Typs seit Kurzem Beachtung finden. Andererseits ist der BZ-Rezeptor des peripheren Typs in großem Ausmaß in der Mitochondrien-Membran von Glialzellen im Gehirn vorhanden und er nimmt beim Cholesterin-Influx in die mitochondriale Membran teil und es wird daher angenommen, dass der auf dem Biosyntheseweg zum Cholesterin in Neurosteroide, wie Progesteron, Allopregnanolon usw. über Pregnenolon teilnimmt. Es wird somit angenommen, dass die Stimulierung des BZ-Rezeptors des peripheren Typs die Synthese von Neurosteroiden im Gehirn beeinflusst, die das Chloridionen-Kanal-Gating-Verfahren beeinlussen durch Bindung an die Neurosteroid-spezifischen Erkennungsstelle (die sich von der Stelle des Benzodiazepin-Rezeptors unterscheidet) an den GA-BA_A-BZ-Rezeptor-Cl^--Ionen-Kanal-Komplexen [vergleiche Romeo, E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971–978 (1992)].
Eine Verbindung mit einem Nicht-BZ-Kern, die selektiv eine Affinität für den Rezeptor des peripheren Typs zeigt, wurde beschrieben in JP-A-201756/1983 (= EP-A-0 094 271), und seitdem wurden verschiedene Verbindungen, die in vielen Patentpublikationen usw. beschrieben sind, beschrieben und es gibt keine Verbindung, die tatsächlich als Arzneimittel verwendet wurde.
Als Verbindung mit einem Nicht-BZ-Kern und die selektiv eine Affinität für Rezeptoren des peripheren Typs zeigt, sind die folgenden Verbindungen bekannt.
In der JP-A-005946/1987 (= US-A-4 788 199, EP-A-0 205 375 (Patentfamilie)) wird beschrieben, dass Amidverbindungen der folgenden Formel an BZ-Rezeptoren des peripheren Typs binden und nützlich sind als Mittel gegen Angstzustände, als Antikonvulsiva und als Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris und bei der Behandlung des Immundefekt-Syndroms.
In der JP-A-032058/1990 (= EP-A-0 346 208, US-A-5 026 711) wird beschrieben, dass 4-Amino-3-carboxychinolinverbindungen der folgenden Formel eine Affinität gegenüber den BZ-Rezeptoren des peripheren Typs sowohl in vitro als auch in vivo zeigen und bei der Prophylaxe oder Behandlung humaner kardiovaskulärer Krankheiten oder als antiallergisches Mittel oder bei der Prophylaxe oder Behandlung von Infektionskrankheiten oder bei der Behandlung von Angstzuständen verwendet werden können.
In der WO-A-96-032383 wird beschrieben, dass das Acetamidderivat der folgenden Formel selektiv auf BZω₃-Rezeptoren wirkt und eine angstlösende Aktivität und antirheumatische Aktivität zeigt, so dass es bei der Behandlung von Krankheiten, die mit Angstzuständen in Zusammenhang stehen, oder bei Immunerkrankungen verwendet werden kann:
worin X -O- oder -NR⁴- bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe bedeutet; R² eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bedeutet; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe etc. bedeutet; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxy-niedrige Alkylgruppe, eine Acyloxy-niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxy-niedrige Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Amino-niedrige Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carbamoylgruppe eine Mono- oder Di-niedrige Alkylcarbamoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Carboxyl-niedrige Alkylgruppe oder eine geschützte Carboxy-niedrige Alkylgruppe; R⁶ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, oder worin R⁵ und R⁶ gegebenenfalls unter Bildung von -(CH₂)_n- (n gleich 3, 4, 5 oder 6) gebunden sind; R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe, eine Cyanogruppe, oder eine Nitrogruppe; und R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet.
Die Anmelderin hat intensive Untersuchungen durchgeführt um eine Verbindung herzustellen, die selektiv und wirksam auf BZω₃-Rezeptoren wirkt, und sie hat die 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate der folgenden Formel (I) gefunden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate, die selektiv und wirksam auf BZω₃-Rezeptoren wirken, insbesondere 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate mit einer Acetamidgruppierung in der 7-Stellung oder der 9-Stellung des Purinkerns zur Verfügung zu stellen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung nützliche Verbindungen mit Wirkungen gegen Angstzustände. Der Erfindung soll ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung zur Verfügung gestellt werden. Erfindungsgemäß sollen pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen enthalten, zur Verfügung gestellt werden. Erfindungsgemäß soll ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung zur Verfügung gestellt werden.
Die Erfindung betrifft gemäß einer ersten Ausführungsform 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und wie in dem beigefügten Anspruch 1 definiert. Die Erfindung betrifft gemäß einer zweiten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung der 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate. Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren Ausführungsform die Zurverfügungstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon enthalten, für die Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die mit Angstzuständen einhergehen. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (II), wie im beigefügten Anspruch 18 definiert.
Die Erfindung betrifft 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate der folgenden Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen:
worin
W ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet;
X ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Di-niedrige Alkylcarbamoylgruppe oder eine Gruppe der Formel (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (worin R¹ eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Cycloalkylniedrige Alkylgruppe oder eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bedeutet, R² eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituiert Phenyl-niedrige Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe bedeutet oder worin R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperazinring bilden können und wobei diese Ringe gegebenenfalls durch eine oder zwei niedrige Alkylgruppen substituiert sein können und R³ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bedeutet), ist;
Y ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet: -CH(R³)CON(R^l)(R²) (Q) (worin R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen besitzen);
und A eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe bedeutet;
mit der Maßgabe, dass einer von X und Y der obigen Formel (I) eine Gruppe der Formel (Q bedeutet und der andere von X und Y eine andere Bedeutung als die der Formel (Q) besitzt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Zwischenprodukte der folgenden Formel (II):
worin W ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet; Y² ein Wasserstoffatom, eine niedrig Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe bedeutet; und A die oben gegebenen Definitionen besitzt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung (I) umfassen ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I), welches ausreichende Basizität unter Bildung eines Säureadditionssalzes davon zeigt, beispielsweise eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat oder Phosphat oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie ein Maleat, Fumarat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Lactat, Benzoat oder Methansulfonat.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Zwischenprodukte, d. h. die Verbindungen der Formel (II) und ihre Säureadditionssalze können in Form des Hydrats und/oder des Solvats vorliegen und Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls diese Hydrate und Solvate.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, durch die Stereoisomere möglich sind, und die Verbindungen der Formel (I) können als Gemisch aus zwei oder mehreren Stereoisomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls diese Stereoisomere, ein Gemisch davon und ein racemisches Gemisch davon.
Die Stellungen des Purinkerns der erfindungsgemäßen 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate werden wie in der folgenden Formel gezeigt nummeriert und die in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verbindungen werden gemäß diesen Zahlen bezeichnet
worin A, W, X und Y die oben gegeben Bedeutungen besitzen.
Die Ausdrücke, die bei der erfindungsgemäßen Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, werden unten näher erläutert.
Die niedrige Alkylgruppe und die niedrige Alkylgruppierung umfassen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppierung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders de finiert. Die „niedrige Alkylgruppe" kann beispielsweise sein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl, aber die bevorzugte niedrige Alkylgruppe ist eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „niedrige Alkoxygruppe" umfasst eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Der Ausdruck „niedrige Alkenylgruppe" umfasst eine mit einer Doppelbindung in irgendeiner Stellung zwischen den 1- und 2-Stellungen und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Allyl und 2-Butenyl. Die „Cycloalkylgruppe" umfasst eine mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Die „Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe" umfasst eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine der oben erwähnten "Cycloalkylgruppen", beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, substituiert ist. Die "Hydroxy-niedrige Alkylgruppe" umfasst eine niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxygruppe, beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl. Das „Halogenatom" ist Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die „Mono- oder Di-niedrige Alkylgruppe" umfasst eine Aminogruppe, substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino und Ethylmethylamino.
Die "substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe" umfasst eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niedrigen Alkylgruppe, einer niedrigen Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-niedrigen Alkylaminogrupe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, beispielsweise Phenyl; 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl; 2-, 3- oder 4-Bromphenyl; 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 2,4-Dibromphenyl; 2,4-Difluorphenyl; 2-, 3- oder 4-Methylphenyl; 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl; 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl; 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl; 2-, 3- oder 4-Aminophenyl; 2-, 3- oder 4-Methylaminophenyl; 2-, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl; 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl; und 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl.
Die „substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe" umfasst eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niedrigen Alkylgruppe, einer niedrigen Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-niedrigen Alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, beispielsweise Benzyl, substituiert sein kann; 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl; 2-, 3- oder 4-Brombenzyl; 2-, 3- oder 4-Fluorbenzyl; 2,4-Dichlorbenzyl; 2,4-Dibrombenzyl; 2,4-Difluorbenzyl; 2-, 3- oder 4-Methylbenzyl; 2-, 3- oder 4-Methoxybenzyl; 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzyl; 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzyl; 2-, 3- oder 4-Aminobenzyl; 2-, 3- oder 4-Methylaminobenzyl; 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzyl; 2-, 3- oder 4-Cyanobenzyl; 2-, 3- oder 4-Nitrobenzyl; Phenethyl; und 2-(4-Chlorphenyl)ethyl.
Die Beispiele für die Gruppe der Formel (A''), wie im Folgenden beschrieben:
umfassen die oben erwähnte "substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe" oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die durch die oben erwähnte "substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe" substituiert ist, und bevorzugtere Gruppen sind Phenyl, 4- oder 3-Chlorphenyl, 4- oder 3-Bromphenyl, 4- oder 3-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 3-oder 4-Fluorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, Phenethyl und 2-(4-Chlorphenyl)ethyl.
Die "substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe" umfasst eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die mindestens ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom und ein Schwefelatom enthält, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 1-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 2-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, Chinolyl und Isochinolyl.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I), worin A eine Gruppe der Formel (A'):
(worin R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet),
eine Pydridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe ist und W, X und Y die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Bevorzugtere Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin
(a) X eine Gruppe der Formel (Qx): -CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx) bedeutet, worin R¹¹ eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und R²¹ eine niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (A''):
bedeutet (worin R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet und m 0, 1 oder 2 ist), oder
worin R¹¹ und R²¹ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperazinring bilden können und diese Ringe gegebenenfalls durch eine oder zwei niedrige Alkylgruppen substituiert sein können, und R³¹ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bedeutet und
Y ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet oder
(b) ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und
Y eine Gruppe der Formel (Qy): -CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy) bedeutet, worin R¹¹, R²¹ und R³¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen,
A die Gruppe der obigen Formel (A'), eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe bedeutet und W die oben gegebene Definition besitzt oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin
(a) X die Gruppe der obigen Formel (Qx) bedeutet (worin R¹¹ eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bedeutet, R²¹ eine Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Phenylgruppe, eine Phenylgruppe substituiert durch ein Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet und R³¹ die oben gegebenen Definitionen besitzt), und
Y ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe oder Butylgruppe bedeutet und Y die Gruppe der obigen Formel (Qy) ist (worin R¹¹ eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Phenylgruppe, Phenylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, substituiert durch ein Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet und R³¹ die oben gegebenen Definitionen besitzt), A eine Gruppe der obigen Formel (A'), eine Pyridylgruppe, Thienylgruppe oder Furylgruppe bedeutet und W die oben gegebenen Definitionen besitzt oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-Aryl-8-oxodihydropurin-Derivate der Formel (Ia) oder (Ib) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon
worin R¹² und R²² gleich oder unterschiedlich sind und je eine Ethylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe bedeuten oder R¹² eine Methylgruppe, Ethylgruppe oder Propylgruppe bedeutet, R²² eine Phenylgruppe, Halogenphenylgruppe, Methoxyphenylgruppe, Benzylgruppe, Halogenbenzylgruppe oder eine Methoxybenzylgruppe bedeutet, R³² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, Y¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, R⁴¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe, Nitrogruppe oder Trifluormethylgruppe bedeutet.
worin X¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe oder Propylgruppe bedeutet, R¹² und R²² gleich oder unterschiedlich sind, und je eine Ethylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe bedeuten oder R¹² eine Methylgruppe, Ethylgruppe oder Propylgruppe bedeutet und R²² eine Phenylgruppe, Halogenphenylgruppe, Methoxyphenylgruppe, Benzylgruppe, Halogenbenzylgruppe oder Methoxybenzylgruppe bedeutet, R³² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet und R⁴¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe, Nitrogruppe oder Trifluormethylgruppe bedeutet.
Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), worin R³² ein Wasserstoffatom bedeutet, sind bevorzugter.
Beispiele der am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid;
8,9-Dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid;
8,9-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid;
N-Ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid;
7,8-Dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;
7-Ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;
N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamid;
N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamid;
N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid;
N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid.
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind zusätzlich zu den Verbindungen der folgenden Beispiele die Verbindungen der folgenden Formeln, die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
In den Tabellen 1 und 2, den folgenden Bezugsbeispielen und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen zur Vereinfachung der Beschreibung verwendet:
Me: Methylgruppe
Et: Ethylgruppe
Pr: n-Propylgruppe
Bu: n-Butylgruppe
Pent: n-Pentylgruppe

Bzl: Benzylgruppe
Ph: Phenylgruppe
Py: Pyridylgruppe
Fur: Furylgruppe
Thi: Thienylgruppe
So bedeutet beispielsweise Ph-4-Cl eine 4-Chlorphenylgruppe und Ph-4-F bedeutet eine 4-Fluorphenylgruppe und 2-Thi bedeutet eine 2-Thienylgruppe.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren (a)
Die Verbindung der Formel (I), worin Y ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II):
worin A, W und Y² die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III): Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III) worin Z ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe bedeutet und R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Das Austrittsatom oder die Austrittsgruppe, dargestellt durch Z in der Formel (III), umfasst ein Atom oder eine Gruppe, die in der Form HZ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppierung der Verbindung (II) bei den Reaktionsbedingungen entfernt werden kann, beispielsweise ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom, Iod), eine niedrige Alkylsulfonyloxygruppe (beispielsweise Methansulfonyloxy), Trihalogenmethansulfonyloxygruppe, z. B. Trifluormethansulfonyloxy, und eine Arylsulfonyloxygruppe (beispielsweise Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy).
Die Reaktion der Verbindung (II) und der Verbindung (III) wird in Anwesenheit einer Base bei Atmosphärendruck oder unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfasst beispielsweise Toluol, Xylol, Dimethoxyethan, 1,2-Dichlorethan, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Diglym, Ethylacetat, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Base umfasst beispielsweise Natriumhydrid, Triethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 150°C, bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 70°C durchgeführt.
Wenn R¹ und/oder R³ der Formel (III) eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe sind, dann kann die Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bevorzugt mit einer Schutzgruppe, die durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, geschützt werden. Solche Schutzgruppen umfassen beispielsweise Benzyloxy, 4-Chlorbenzyloxy, 3-Brombenzyloxy, 4-Fluorbenzyloxy, 4-Methylbenzyloxy und 4-Methoxybenzyloxy. Diese Schutzgruppen können leicht in eine Hydroxygruppe gemäß einer bekannten Hydrogenolyse überführt werden. Wenn R¹ und/oder R³ bei den Verfahren (b) bis (e), die im Folgenden beschrieben werden, (a) eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe(n) ist (sind), ist es bevorzugt, diese Gruppen ebenfalls zu schützen und dann die Schutzgruppen zu entfernen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel (III) können nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise gemäß dem Verfahren, wie es in der JP-A-000064/1987 beschrieben wird, oder einem modifizierten Verfahren davon hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) wird beispielsweise gemäß den Verfahren, wie sie im folgenden Weg A oder Weg B beschrieben werden, hergestellt.
Weg A
worin R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, Z¹ ein Halogenatom oder eine Arylsulfonylgruppe oder Alkansulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, und A, W und Y² die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Weg B
worin A, W, Y² und Z¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Stufe 1: Halogenierung oder Sulfonylierung
Die Halogenierung erfolgt durch Umsetzung der Verbindung (A) oder der Verbindung (F) mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid). Die Sulfonylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung (A) oder der Verbindung (F) mit einem Sulfonylierungsmittel (beispielsweise Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid).
Stufe 2: Aminierung
Die Reaktion der Verbindung (B) oder der Verbindung (G) mit der Verbindung (C) erfolgt bei Atmosphärendruck oder unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel.
Das Lösungsmittel umfasst beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol, Xylol), Ketone (beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon), Ether (beispielsweise Dioxan, Diglym), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Butanol), Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt und die Base umfasst beispielsweise Alkalimetallcarbonate (beispiels weise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) und tertiäre Amine (beispielsweise Triethylamin), aber der Überschuss einer Menge an Verbindung (C) kann anstelle einer Base verwendet werden. Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend der Art der Ausgangsverbindung oder der Reaktionsbedingungen, aber sie liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0°C bis etwa 200°C, bevorzugt im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C.
Stufe 3 von Weg A: Hydrolyse
Die Hydrolyse erfolgt nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel bei sauren oder basischen Bedingungen. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Alkohole (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dioxan, Wasser und ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Säure umfasst beispielsweise Mineralsäuren (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure). Die Base umfasst beispielsweise Alkalimetallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) und Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat). Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis 100°C durchgeführt.
Stufe 3 von Weg B: Reduktion
Die Reduktion erfolgt nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Platinoxid.
Die Reduktion wird ebenfalls unter Verwendung einer Kombination aus Metall (beispielsweise Zinn, Zink, Eisen) oder eines Metallsalzes (beispielsweise Zinn(II)-chlorid) und einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure) oder unter Verwendung von Eisen oder Zinn(II)-chlorid alleine durchgeführt. Das Lösungsmittel umfasst beispielsweise Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol), Wasser, Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C unter Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt.
Stufe 4: Cyclisierung
Die Cyclisierungsreaktion erfolgt auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren (b) oder dem Verfahren (c), wie im Folgenden beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen (A) und (F) können im Handel erhältlich sein oder sie können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß den Verfahren, die in J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem, 35, 4751 (1992); J. Org. Chem, 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985) beschrieben oder nach den Verfahren, die in den folgenden Bezugsbeispielen 1, 11 und 15 beschrieben werden, oder einem modifizierten Verfahren davon.
Verfahren (b)
Die Verbindung der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
hergestellt, worin Y³ eine Gruppe, dargestellt durch die obige Formel (Q), bedeutet und A und B die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Azidverbindung.
Die Azidverbindung, die bei diesem Verfahren verwendet wird, umfasst beispielsweise Diphenylphosphorylazid oder Natriumazid.
Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer Base unter Atmosphärendruck oder unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Toluol, Xylol, Dimethoxyethan, 1,2-Dichlorethan, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Diglym, Ethylacetat, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Base umfasst beispielsweise Triethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 120°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (IV) kann unter Verwendung der Verbindung (C) beim Weg A, d. h. Y³-NH₂, und der Verbindung (B) durch Verfahren der Stufe 2 und der Stufe 3, wie bei dem Weg A gezeigt, hergestellt werden. Darüber hinaus wird die Ausgangsverbindung (IV) ebenfalls unter Verwendung der Verbindung (B) beim Weg A und einer Aminosäure und durch Einführen einer substituierten Aminogruppe an der 4-Stellung des Pyrimidinrings gemäß dem Verfahren von Stufe 2 von Weg A, Amidierung davon gemäß dem Verfahren, beschrieben bei Verfahren (e), wie im Folgenden beschrieben, und gegebenenfalls durch Alkylierung des Produktes hergestellt. Die genauen Verfahren werden in dem folgenden Bezugsbeispiel 63 erläutert.
Verfahren (c)
Die Verbindung der Formel (I), worin X ein Wasserstoff bedeutet und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
worin A, W und Y³ die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Harnstoff, einem Carbonyldiimidazol oder Diethylcarbonat hergestellt.
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Das Lösungsmittel umfasst beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylsulfoxid und Ethylen glykol. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 250°C, bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 220°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (V) wird unter Verwendung der Verbindung (C) beim Weg B, d. h. Y³-NH₂, und der Verbindung (G), gemäß den Verfahren der Stufe 2 und der Stufe 3, wie bei Weg B gezeigt, hergestellt.
Verfahren (d)
Die Verbindung (1), worin X eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, werden herge- stellt durch Umsetzung der Verbindung (VI):
worin A, W und Y³ die oben gegebenen Definitionen besitzen, die bei dem obigen Verfahren (b) erhalten werden, mit einer Verbindung der Formel (VII): Z-X² (VII) worin X² irgendeine der Gruppen von X bedeutet, ausgenommen ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel (Q) und Z die oben gegebenen Definitionen besitzt.
Die Reaktion wird auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren (a) durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (VII) kann im Handel erhältlich sein oder sie kann nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verfahren (e)
Die Verbindung (I), worin X eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin A, R³, W und Y² die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IX): HN(R¹³)(R²³) (IX) worin R¹³ und R²³ je ein Wasserstoffatom oder irgendeine der Gruppen R¹ und R², wie oben definiert, bedeuten, und wenn R¹³ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, dann weitere Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung der Formel (X): R²⁴-Z (X) oder der Formel (XI): R¹⁴-Z (XI) worin R²⁴ eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-niedrige Alkylgruppe bedeutet, R¹⁴ eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-niedrige Alkylgruppe oder eine Hydroxy-niedrige Alkylgruppe bedeutet und Z die oben gegebenen Definitionen besitzt,
und wenn R¹³ ein Wasserstoffatom bedeutet, dann Umsetzung mit einer Verbindung (X), und wenn R¹³ ein Wasserstoffatom bedeutet, dann Umsetzung mit einer Verbindung (XI).
Die reaktiven Derivate der Verbindung (VIII) umfassen beispielsweise einen niedrigen Alkylester (insbesondere Methylester), einen aktiven Ester, ein Säureanhydrid und ein Säurehalogenid (insbesondere ein Säurechlorid). Die aktiven Ester umfassen beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester und N-Hydroxybernsteinsäureimidester. Das Säureanhydrid umfasst beispielsweise ein symmetrisches Säureanhydrid und ein gemischtes Säureanhydrid. Die gemischten Säureanhyrdide umfassen beispielsweise ein gemischtes Säureanhydrid mit Alkylchlorcarbonat, wie Ethylchlorcarbonat und Isobutylchlorcarbonat, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Aralkylchlorcarbonat, wie Benzylchlorcarbonat, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Arylchlorcarbonat, wie Phenylchlorcarbonat, und ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Alkansäure, wie Isovalerinsäure und Pivalinsäure.
Wenn die Verbindung (VIII) per se verwendet wird, kann die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldisuccinimid, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Diphenylphosphorylazid, Propansulfonsäureanhydrid und Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium Hexafluorphospat durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung (VIII) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung (IX) wird in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel variiert entsprechend der Arten der Ausgangsverbindungen usw. und umfasst beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol), Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Isopropanol), Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimetyhlformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglykol, Wasser usw., und diese Lösungsmittel können alleine oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Die Reaktion erfolgt, sofern erforderlich, in Anwesenheit einer Base und die Base umfasst beispielsweise Alkalimetallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) und organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, aber die überschüssige Menge der Verbindung (IX) kann anstelle einer Base verwendet werden. Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend den Arten der Ausgangsverbindungen, aber sie liegt üblicherweise im Bereich von etwa –30°C bis etwa 200°C, bevorzugt im Bereich von etwa –10°C bis etwa 150°C.
Die Reaktion des Produktes, erhalten bei der Reaktion zwischen der Verbindung (VIII) und der Verbindung (IX) und der Verbindung (X) oder der Verbindung (XI) erfolgt nach dem Verfahren, beschrieben in dem obigen Verfahren 8A).
Die Verbindung (VIII) wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
worin A, W und Y² die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XII): Z¹-CH(R³)-COOR (XII) worin R, R³ und Z¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen, gefolgt von einer Hydrolyse des Produktes in an sich bekannter Weise, hergestellt.
Die Reaktion erfolgt auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren (a).
Die Verbindung (X) und die Verbindung (XI) können im Handel erhältlich sein oder sie können nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (I), worin W eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Metallniedrigen Alkylat hergestellt und die genauen Verfahren davon werden in Beispiel 46 erläutert.
Die Verbindung (I), worin W eine Mono- oder Di-niedrige Alkylaminogruppe bedeutet, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Mono- oder Di-niedrigen Alkylamin hergestellt und die genauen Verfahren davon werden in Beispiel 47 erläutert.
Die Verbindung (I), worin die Phenylgruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin die Phenylgruppe durch eine Methoxygruppe substituiert ist, mit Bortribromid oder Bromwasserstoff hergestellt und die genauen Verfahren dafür werden in Beispiel 174 erläutert.
Die gewünschten Verbindungen, erhalten gemäß den obigen Verfahren, können nach an sich bekannten Verfahren, wie Chromatographie, Umkristallisation, Re-Präzipitation usw., isoliert und gereinigt werden. Die Verbindung (I), die eine ausreichende Basizität für die Bildung eines Säureadditionsalzes davon zeigt, wird in das Säureadditionsalz davon durch Behandlung mit verschiedenen Säuren nach an sich bekannten Verfahren überführt.
Verschiedene Stereoisomere der Verbindung (I) können nach an sich bekannten Verfahren, wie Chromatographie etc., getrennt und gereinigt werden.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden pharmakologischen Experimenten anhand repräsentativer erfindungsgemäßer Verbin dungen erläutert.
Experiment 1: Zentrale (ω₁, ω₂) und periphere (ω₃) Benzodiazepin-Rezeptorbindungsassays.
Die BZω₁- und BZω₂-Rezeptorbindungsassays und die Herstellung der Rezeptormemb ranfraktionen dafür wurden entsprechend dem Verfahren von Stephens, D. N. et al. [vgl. J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334–343 (1990)] durchgeführt und der BZω₃-Bindungsassay und die Herstellung der Rezeptormembranfraktion dafür wurden entsprechend dem Verfahren von Schoemaker, H. [vgl. J. Pharamcol. Exp. Ther., 225, 61–69 (1983)] mit einer leichten Modifizierung durchgeführt.
Die Rezeptormembranfraktionen für ω₁, ω₂ und ω₃ wurden aus dem Cerebellum (ω₁), dem Rückenmark (ω₂) oder der Niere (ω₃) von 7 bis 8 Wochen alten männlichen Ratten des Wistar-Stammes gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
Nachdem das Cerebellum oder das Rückenmark mit 20 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-Citratpuffer (pH 7,1) homogenisiert war, wurde das Homogenat 15 Minuten bei 40.000 g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde 4mal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen und gefroren und 24 Stunden bei –60°C gelagert. Das entstehende Pellet, nach dem Auftauen, Waschen mit Puffer und Zentrifugieren, wurde in Puffer I für den Bindungsassay (50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂, pH 7,4) suspendiert und die so erhaltene Suspension (enthaltend 1 g Nassgewebe/40 ml) wurde für die BZω₁- und BZω₂-Rezeptorbindungsassays verwendet. Andererseits wurde die Niere mit 20 Volumen eiskaltem Puffer II für den Bindungsassay (50 mM Na-K-Phosphatpuffer, enthaltend 100 mM NaCl; pH 7,4) homogenisiert und das Gemisch wurde durch 4 Mulllagen filtriert und während 20 Minuten bei 40.000 g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde in einem Puffer II suspendiert und die Suspension (enthaltend 1 g Nassgewebe/100 ml) wurde für den Bindungsassay als BZω₃-Rezeptormembranquelle verwendet.
[³H]Flumanzenil (Ro 15-1788) (Endkonzentration: 0,3 nM für ω₁ und 1 nM für ω₂) und Flunitrazepam (Endkonzentration: 10 μM) wurden für BZω₁- oder BZω₂-Rezeptorbindungsassays als Isotop-markierte bzw. nicht-markierte Liganden verwendet. Für den BZω₃-Bindungsassay wurden[³H-4'-Chlordiazepam-(7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-(4-chlorphenyl)-2H-1,4-diazepin-2-on) (Ro 5-4864) (Endkonzentration: 0,5 nM) und Diazepam (Endkonzentration: 100 μM) als Isotop-markierte bzw. nicht-markierte Liganden verwendet. Die Inkubation erfolgte während 30 Minuten bei 37°C bei den BZω₁- oder BZω₂-Rezeptorbindungsassays und während 150 Minuten bei 0°C bei dem BZω₃-Bindungsassay. Die BZω₁- oder BZω₂- Rezeptorbindungsassays wurden in Anwesenheit von Bicucullin (Endkonzentration: 100 μM) durchgeführt.
Der Bindungsassay wurde gemäß dem folgenden Verfahren durchgeführt. Nach der Zugabe von jeder Testverbindung in bestimmten bekannten Konzentrationen wurden ein [³H]Ligand und Puffer I oder II in jedes Reagensglas gegeben, jeder Assay wurde durch Zugabe eines Membranpräparats (Gesamtvolumen 1 ml) gestartet. Nach der Inkubation wurde der Assay durch Filtration unter Absaugen durch Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Verwendung eines Zell-Erntegeräts (Brandel, USA) beendigt. Die Filter wurden schnell 3mal mit 5 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7) für ω₁ und ω₂ oder Puffer II für ω₃ gewaschen und in Szintillationsampullen, enthaltend 10 ml flüssigen Szintillations-Cocktail (ACS-II, Amersham, USA) übertragen. Nach dem Stehen während einer spezifischen Zeit wurde die verbliebene Radioaktivität mit einem Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometer gezählt. Die spezifische Bindung der [³H]Liganden wurde als Unterschied zwischen den Mengen der Radioaktivität, gebunden in Anwesenheit oder Abwesenheit überschüssig nicht-markierter Liganden berechnet. Die Konzentration der Testverbindungen, die eine 50%ige Inhibierung der spezifischen Bindung des [³H]Liganden (IC₅₀) verursachte, wurde gemäß Probit-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es soll bemerkt werden, dass alle in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen Affinität für BZω₁- und BZω₂-Rezeptoren mit IC₅₀-Werten größer als 1000 nM zeigten.
Tabelle 3
Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen binden stark den BZω₃-Rezeptor, aber sie besitzen Affinität für BZω₁- und BZω₂-Rezeptoren mit einem IC₅₀-Wert größer als 1000 nM. Es ist daher offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame und stark selektive Affinität für den BZω₃-Rezeptor besitzen.
Experiment 2: Kastentest mit Licht und Dunkelheit (Wirkung gegen Angstzustände)
Die Wirkung gegen Angstzustände der Testverbindungen wurde in einem Kasten mit hellen und dunklen Abteilungen gemäß dem Verfahren von Crawley, J. und Goodwin, F. K. [vgl. Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167–170 (1980)] mit geringer Modifizierung durchgeführt.
Der Kastentest bei Licht und Dunkelheit ist ein nützliches, einfaches und handhabbares Verfahren für die Prüfung der Wirkung gegen Angstzustände, verhaltensmäßig und pharmakologisch von Arzneimitteln, indem die Gewohnheit der Säugetiere, wie Mäuse und Ratten usw., ausgenutzt, sich bevorzugt an einer dunklen Stelle aufzuhalten und als positive Arzneimittelwirkung die Erhöhung der relativen Dauer der Tiere in den Lichtabteilungen angesehen wurde, was für die Tiere ein unbequemer Platz ist. Eine Reihe von Arzneimitteln, wie Rezeptorantagonisten des Cholecystokinin-B-Typs und Benzodiazepin-Arzneimittel, zeigen bei diesem Test positive Wirkung.
Der Test bei Licht und Dunkelheit wurde unter Verwendung der Testkastenvorrichtung (35 × 17 × 15 cm) durchgeführt, die umfasst: eine helle Abteilung (20 × 17 × 15 cm), zusammengesetzt aus hellen Acrylplatten, und stark illuminiert mit einer Glühlampe (1700 lux); eine dunkle Abteilung (17 × 17 × 15 cm) aus schwarzen Acrylplatten, verbunden mit der hellen Abteilung; und an den Grenzen der Abteilungen eine Öffnung (4,4 × 5,0 cm), in denen sich die Mäuse frei zwischen den beiden Abteilungen bewegen können.
Männliche Mäuse des Std-ddY-Stamms mit einem Gewicht von 25 bis 30 g wurden in einer Gruppe von 10 verwendet. Jeder Versuch wurde begonnen, indem eine Maus in das Zentrum der hellen Abteilung 30 Minuten nach oraler Verabreichung der Testverbindung gestellt wurde, und die Zeit, die von der Maus in der hellen Abteilung während einer 5-minütigen Beobachtungszeit verbracht wurde, wurde gemessen und die Rate des Verbleibens der Maus in der hellen Abteilung zu der Gesamtzeit, die bei dem Versuch verbraucht wurde, wurde berechnet (Rate des Aufenthalts in der hellen Abteilung, %).
Die Wirkung gegen Angstzustände der Testverbindung wurde durch die minimal wirksame Dosis (MED) angegeben, bei der die zunehmende Rate des relativen Aufenthalts in der hellen Abteilung als statistisch signifikant angesehen wurde (Dunnett-Test, Signifikanz-Wert: 5%). Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Tabelle 4 aufgeführt sind, zeigen eine Wirkung gegen Angstzustnde in Dosismengen von 1 mg/kg oder darunter und insbesondere zeigen die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 und 147 Wirkungen gegen Angstzustände bei einer so niedrigen Dosis wie 0,001 bis 0,003 mg/kg.
Experiment 3: Isoniazid-induzierter clonischer Konvulsionstest (Anti-Konvulsions-Wirkung)
Isoniazid inhibiert Glutamatdecarboxylase, die die GABA-Biosynthese katalysiert, Gehirn-GABA-Werte erniedrigt und eine clonische Konvulsion induziert. Gemäß dem Verfahren von Auta, J. et al. [vgl. J. Pharamacol. Exp. Ther., 265, 649–656 (1993)] mit leichter Modifizierung werden die antagonistischen Wirkungen der Testverbindungen bei der Isoniazid-induzierten clonischen Konvulsion geprüft. Von vielen Arzneimitteln, die direkt oder indirekt die GABA_A-Rezeptorfunktion verstärken, ist bekannt, dass sie bei diesem Test eine positive Wirkung zeigen. Solche Arzneimittel sind BZ-Rezeptorantagonisten, dargestellt durch Diazepam, Neurosteroide, wie Allopregnanolon, Allotetrahydrodeoxycorticosteron (THDOC) und BZω₃-Rezeptorantagonisten, die die Synthese von Neurosteroiden verstärken.
Männliche Mäuse des Std-ddY-Stamms mit einem Gewicht von 22 bis 24 g wurden in einer Gruppe von 6 verwendet. Dreißig Minuten nach oraler Verabreichung der Testverbindungen wurde den Mäusen Isoniazid (200 mg/kg) subkutan injiziert und unmittelbar danach wurden die Mäuse individuell in Kunststoff Beobachtungs-Käfige gegeben. Die Anfangszeit der clonischen Konvulsion wurde gemessen (Beendigungszeit: 90 Minuten). Die Latenz in der Kontrollgruppe betrug etwa 40 Minuten.
Die Anti-Isoniazid-Wirkung der Testverbindungen wurde durch die Dosis angegeben, die die Anfangszeit um 25% verlängert, verglichen mit der der Trägergruppe (ED₂₅). Die ED₂₅-Werte wurden gemäß dem Probit-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Experiment 4: Akute Toxizität
Männliche Ratten des Std-ddY-Stamms mit einem Gewicht von 25 bis 30 g wurden in eine Gruppe von 10 Tieren zur Prüfung der Verbindung von Beispiel 1 verwendet. Eine Testverbindung wurde in 0,5% Traganth suspendiert und den Mäusen oral in einer Dosis von 2000 mg/kg verabreicht. Dann wurde die Letalität der Mäuse 7 Tage nach der Behandlung beobachtet und bei den Mäusen, denen die Verbindung von Beispiel 1 verabreicht worden war, wurde keine Letalität gefunden.
Wie aus den Ergebnissen der obigen pharmakologischen Versuche hervorgeht, zeigen die Verbindungen der Formel (I) nicht nur eine selektive und bemerkenswerte Affinität für den BZω₃-Rezeptor in vitro, sondern sie zeigen ebenfalls ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten, wie eine Wirkung gegen Angstzustände und eine Anti-Konvulsions-Wirkung usw., bei Tierexperimenten und sie sind daher nützlich für die Prophylaxe oder Behandlung von zentralen Nervenstörungen, wie Krankheiten, die mit Angstzuständen einhergehen (Neurose, Somatoform-Störungen, Angststörungen und anderen), Depression, Epilepsie etc., immuno-neurologische Krankheiten (Multiple Sklerose etc.) und Kreislauf-Organ-Störungen (Angina pectoris, Bluthochdruck etc.).
Als Verbindungen, die eine selektive und bemerkenswerte Aktivität für den BZω₃-Rezeptor, wie auch eine potente Aktivität gegen Angstzustände zeigen, werden die folgenden Verbindungen und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Beispiele aufgeführt.

(1) N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (die Verbindung von Beispiel 1)
(2) 8,9-Dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (die Verbindung von Beispiel 2)
(3) 8,9-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (die Verbindung von Beispiel s)
(4) N-Ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (die Verbindung von Beispiel 12)
(5) 7,8-Dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 106)
(6) 7-Ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 107)
(7) N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 146)
(8) N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 136)
(9) N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 147)
(10) N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid (die Verbindung von Beispiel 137)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert entsprechend der Art der Verbindungen, den Verabreichungswegen, dem Zustand, dem Alter der Patienten usw., aber sie liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt im Bereich von 0,03 bis 5 mg/kg/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Form eines pharmazeutischen Präparats, das durch Mischen von ihnen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt wird, verabreicht. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das Verdünnungsmittel kann irgendeines der üblichen sein, die üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Beispiele für einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose, Inosit, Glucose, Mannit, Dextran, Cyclodextrin, Sorbit, Stärke, teilweise vorgelatinierte Stärke, weißer Zucker, Magnesiummetasilicat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxylmethylcellulose, Ionenaustauschharze, Methylcellulose, Gelatine, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Alginsäure, Natriumalginat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Carboxyvinylpolymer, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, gereinigtes Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, Propylenglykol, Wasser, Ethanol, Polyoxyethylen-hydriertes Rhizinusöl (HCO), Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Citronensäure, Benzylalkohol, Methyl-p-oxybenzoat und Ethyl-p-oxybenzoat.
Die pharmazeutischen Präparate sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granualte, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Suppositorien oder Injektionspräparate. Diese Präparate können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung von Flüssigkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, wenn sie verabreicht werden. Tabletten und Granulate können in an sich bekannter Weise beschichtet werden. Bei Injektionspräparaten ist es bevorzugt, die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser zu lösen, aber sofern erforderlich kann sie unter Verwendung eines isotonischen Mittels oder eines Solubilisierungsmittels gelöst werden und weiter können ein Mittel zur pH-Einstellung, ein Puffermittel oder ein Konservierungsmittel zugegeben werden.
Diese Präparate können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verhältnis von mindestens 0,01%, bevorzugt in einem Verhältnis von 0,1 bis 70%, enthalten. Diese Präparate können andere therapeutisch wirksame Verbindungen ebenfalls enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden in Einzelheiten in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert.
Die Identifizierung der Verbindungen erfolgt durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, NMR-Spktrum, etc.
Die folgenden Abkürzungen können in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen zur Vereinfachung der Beschreibung verwendet werden.
Lösungsmittel zur Umkristallisation
A: Ethanol
AN: Acetonitril
CF: Chloroform
E: Diethylether
M: Methanol
IP: Isopropanol
IPE: Diisopropylether
DMF: Dimethylformamid
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat:
Zu einem Gemisch aus Natriummethoxid (16,5 g) und wasserfreiem Ethanol (200 ml) wird Benzamidinhydrochlorid (16 g) bei 0 bis 5°C gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten gerührt und dazu wird tropfenweise eine Lösung von Diethylethoxymethylenmalonat (20 g) in wasserfreiem Ethanol (50 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Zu dem Gemisch wird unter Rühren und tropfenweise Chlorwasserstoffsäure bei 0 bis 5°C zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 4 eingestellt ist. Die Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Diethylether gewaschen und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (17,5 g) erhalten wird.
Bezugsbeispiele 2 bis 10
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wobei die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 6
Bezugsbeispiel 11
Herstellung von Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2,6-diphenylpyrimidin-5-carboxylat:

(1) Zu einem Gemisch aus einer 20%igen Lösung aus Natriumethoxid in Ethanol (44,9 g) und Ethanol (200 ml) wird Benzamidinhydrochlorid (10,3 g) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt und dazu wird Ethylbenzalmalonat (14,9 g) gegeben und das Gemisch wird drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wird Eiswasser zugegeben. Zu dem Gemisch wird tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 4 eingestellt ist. Die Präzipitate werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei rohes 3,4,5,6-Tetrahydro-4-oxo-2,6-diphenylpyrimidin-5-carboxylat (15,8 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (15,5 g), 2,3-Chlor-2,3-dicyano-p-benzochinon (13,6 g) und Ethanol (300 ml) wird bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und dazu wird Wasser und Chloroform gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und Diisopropylether wird zu dem entstehenden Material gegeben. Die Präzipitate werden abfiltriert, wobei die gewünschte Verbindung (10,7 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiele 12 bis 14
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 7
Bezugsbeispiel 15
Herstellung von 5-Nitro-2-phenyl-4(3H)-pyrimidinon:
Zu einem Gemisch aus Natriummethoxid (8 g) und wasserfreiem Ethanol (100 ml) werden Benzamidinhydrochlorid (11,7 g) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten gerührt und dazu wird tropfenweise eine Lösung aus rohem Ethyl-2-(N,N-dimethylaminomethylen)nitroacetat (14 g) gegeben, welches durch Erhitzen eines Gemisches aus Ethylnitroacetat (10 g) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10,7 g) am Rückfluss während drei Stunden erhalten wurde. Anschließend wird das Gemisch bei verringertem Druck in wasserfreiem Ethanol (50 ml) bei der gleichen Temperatur konzentriert. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem entstehenden Material wird Wasser (150 ml) gegeben. Zu dem Gemisch wird tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei 0°C zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 4 eingestellt ist. Die Präzipitate werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (7 g) erhalten wird.
Fp. 264–266°C.
Bezusgbeispiele 16 bis 18
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 15 behandelt, wobei die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
Tabelle 8
Bezugsbeispiel 19
Herstellung von Ethyl-4-chlor-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat:
Ein Gemisch aus Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (12 g) und Phosphoroxychlorid (22,6 g) wird bei 90°C vier Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch wird mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Präzipitate werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (11 g) erhalten wird.
Bezugsbeispiele 20 bis 28
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 19 beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 9
Bezugsbeispiel 29
Herstellung von 4-Chlor-5-nitro-2-phenylpyrimidin:
Ein Gemisch aus 5-Nitro-2-phenyl-4(3H)-pyrimidinon (6 g) und Phosphoroxychlorid (8,5 g) wird bei 90°C während vier Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Zu dem Gemisch wird Eiswasser gegeben und das Gemisch wird gerührt. Das Gemisch wird mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulft getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (5,6 g) erhalten wird.
Fp. 160–161°C.
Bezugsbeispiele 30 bis 32
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel Bezugsbeispiel 29 behandelt, wobei die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 10
Bezugsbeispiel 33
Herstellung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-phenylpyrimidin:

(1) Unter Verwendung einer 20%igen Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (150 g) wurden Benzamidinhydrochlorid (34,5 g), Diethylmalonat (32 g) und Ethanol (500 ml) gemäß den gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 11-(1) umgesetzt, wobei rohes 4,6-Dihydroxy-2-phenylpyrimidin (31,5 g) erhalten wurde.
(2) Zu 90%iger Salpetersäure (150 ml) wird die obige Verbindung (30 g) in Teilen bei 0 bis 5°C zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und in Eiswasser gegossen, wobei rohes 4,6-Dihydroxy-5-nitro-2-phenylpyrimidin (32 g) erhalten wird.
(3) Zu einem Gemisch der obigen Verbindung (8 g) und Dimethylanilin (4 g) wird tropfenweise Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch drei Stunden am Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (8,7 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 34
Herstellung von 4-Methylamino-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure:

(1) Ein Gemisch aus Ethyl-4-chlor-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (10 g), Methylaminhydrochlorid (2,8 g), Triethylamin (8,5 g) und Isopropanol (100 ml) wird sechs Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand werden Chloroform und Wasser gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei Ethyl-4-methylamino-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (8 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (8 g), 1N wässrige Natrumhydroxidlösung (150 ml) und Ethanol (50 ml) wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Eiswasser gelöst und dazu wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 1 eingestellt ist. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (7,3 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiele 35 bis 50
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 34 behandelt, wobei die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 11
Bezugsbeispiel 51
Herstellung von 2-Phenyl-4-propylaminopyrimidin-5-carbonsäure:

(1) Ein Gemisch aus Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (9,8 g), Triethylamin (10,1 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (8,4 g) in Dimethylforamid (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird tropfenweise eine Lösung von Propylamin (2,8 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden Chloroform und Wasser gegeben und die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei rohes Ethyl-2-phenyl-4-propylaminopyrinüdin-5-carboxylat (11 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (11 g), 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Ethanol (100 ml) wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Eiswasser gelöst und dazu wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 1 eingestellt ist. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (9,6 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiele 52 bis 62
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 51 behandelt, wobei die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 12
Bezugsbeispiel 63
Herstellung von 4-(N-Benzyl-N-methylcarbamoylmethylamino)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure:

(1) Ein Gemisch aus Ethyl-4-chlor-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (21 g), Glycin (6,6 g), Trimethylamin (17,8 g) und Ethanol (200 ml) wird am Rückfluss während vier Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Zu dem Gemisch wird tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 0 bis 5°C gegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 4 eingestellt ist. Die Niederschläge werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei rohes N-(5-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-4-pyrimidinyl)glycin (24 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (6 g), N-Methylbenzylamin (3,6 g), Benzotriazol 1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (im Folgenden als BOP-Reagens bezeichnet, 13,3 g), Triethylamin (3,0 g) und Dimethylformamid (100 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand werden Wasser und Chloroform gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt, wobei rohes Ethyl-4-(N-benzyl-N-methylcarbamoylmethylamino)-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat (7,8 g) erhalten wird.
(3) Ein Gemisch der obigen Verbindung (7,8 g), 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Ethanol (100 ml) wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Eiswasser gelöst. Zu dem Gemisch wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, bis der pH des Gemisches auf pH 1 eingestellt ist. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird (7,0 g).

Bezugsbeispiele 64 bis 80
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 63 behandelt, wobei die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 13
Bezugsbeispiel 81
Herstellung von 4-Ethylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidin:
Ein Gemisch aus 4-Chlor-5-nitro-2-phenylpyrimidin (3 g), Ethylaminhydrochlorid (1,6 g), Triethylamin (3,9 g) und Isopropanol (60 ml) wird drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand werden Chloroform und Wasser gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (2,9 g) erhalten wird.
Fp. 136–137°C
Bezugsbeispiel 82
Herstellung von 4-Methylamino-5-nitro-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 81 beschrieben behandelt, und das erhaltene Produkt wird weiter aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 170–172°C
Bezugsbeispiele 83 bis 92
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 81 behandelt, wobei die Verbindungen, die in Tabelle 14 aufgeführt sind, erhalten werden.
Tabelle 14
Bezugsbeispiel 93
Herstellung von 6-Chlor-4-methylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidin:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 81 beschrieben behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Beispiel 1
Herstellung von N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid:
Zu einem Gemisch aus 60% Natriumhydrid (ölig) (1,4 g) und Dimethylformamid (70 ml) wird 7,9-Dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-on (7,0 g) in Teilen bei 0 bis 5°C gegeben und das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise 2-Brom-Nethyl-N-phenylacetamid (8,3 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden Wasser und Chloroform gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel säulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (10,3 g) erhalten wird.
Fp. 240–242°C
Beispiele 2 bis 44
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei die in Tabellen 15 und 16 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 15
Tabelle 15 (Fortsetzung)
Tabelle 16
Beispiel 45
Herstellung von 6-Chlor-N-ethy1-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7Hpurin-7-acetamid:
Zu einem Gemisch aus 6-Chlor-7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-on (1,6 g), Kaliumcarbonat (1,0 g) und Dimethylformamid (15 ml) wird 2-Chlor-N-ethyl-N-phenylacetamid (1,4 g) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während zwei Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (1,8 g) erhalten wird.
Fp. 212–213°C
Beispiel 46
Herstellung von N-Ethyl-8,9-dihydro-6-methoxy-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7Hpurin-7-acetamid:
Ein Gemisch aus 6-Chlor-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7Hpurin-7-acetamid (0,6 g), erhalten gemäß Beispiel 45, einer 28%igen Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (0,3 g), Methanol (20 ml) und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (5 ml) wird vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand werden Wasser und Chloroform gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (0,3 g) erhalten wird.
Fp. 173–175°C.
Beispiel 47
Herstellung von N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-6-dimethylamino-8-oxo-2-phenyl-Nphenyl-7H-purin-7-acetamid:
Ein Gemisch aus 6-Chlor-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-7-acetamid, erhalten in Beispiel 45 (0,6 g), Dimethylaminhydrochlorid (0,2 g), Triethylamin (0,4 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird bei 100°C vier Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand werden Wasser und Chloroform gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (0,34 g) erhalten wird.
Fp. 179–181°C.
Beispiel 48
Herstellung von N-Benzyl-8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetamid:

(1) Ein Gemisch aus 7,9-Dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-on (22,6 g), Ethylchloracetat (13,5 g), Kaliumcarbonat (15,2 g) und Dimethylformamid (250 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden Wasser und Chloroform gegeben und die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei rohes Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetat (26 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch des obigen Produkts (26 g), 1N wässriger Natriumhydroxidlösung (500 ml) und Ethanol (500 ml) wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Zu dem Gemisch wird tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, bis der pH-Wert des Gemisches auf pH 1 eingestellt ist. Die Präzipitate werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Ethnol gewaschen, wobei rohe 8,9-Dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-essigsäure (22 g) erhalten wird.
(3) Ein Gemisch des obigen Produkts (1,1 g), Methylbenzylamin (0,7 g), BOP-Reagens (2,6 g), Triethylamin (0,6 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert und Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird (1,1 g).

Fp. 160–161°C.
Beispiele 49 bis 65
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 48 beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 17
Beispiel 66
Herstellung von 8,9-Dihydro-9-methyl-7-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl-carbonylmethyl)-8-oxo-2-phenyl-7H-purin:
2,6-Dimethylmorpholin wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 48-(3) behandelt und das so erhaltene Produkt wird aus Acetonitril und Diisopropylether umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 160–161°C
Beispiel 67
Herstellung von N-Ethyl-N-phenyl-2-(8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-yl)propanamid:
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 48 wird wiederholt, ausgenommen, dass Ethyl-2-chlorpropionat anstelle von Ethylchloracetat in Beispiel 48-(1) und N-Ethylanilin anstelle von Methylbenzylamin in Beispiel 48-(3) verwendet werden. Das so erhaltene Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 150–151°C.
Beispiel 68
Herstellung von 8,9-Dihydro-N-(2-hydroxyethyl)-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid:

(1) Ein Gemisch aus 8,9-Dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-essigsäure (3 g), erhalten in Beispiel 48-(2), Anilin (1,3 g), BOP-Reagens (5,1 g), Triethylamin (1,2 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei rohes 8,9-Dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (3,5 g) erhalten wird.
(2) Zu einem Gemisch von etwa 60%igem Natriumhydrid (ölig) (0,3 g) und Dimetyhlformamid (30 ml) wird das obige Produkt (2,5 g) in Teilen bei 0 bis 5°C gegeben und das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise 2-Bromethylacetat (2,2 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden Wasser und Chloroform zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei N-(2-Acetoxyethyl)-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid (0,9 g) erhalten wird. Fp. 158–160°C.
(3) Ein Gemisch des obigen Produkts (0,9 g), Kaliumcarbonat (0,3 g) und Methanol (15 ml) wird bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol und Acetonitrilumkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Fp. 231–233°C.
Beispiel 69
Herstellung von N-(4-Fluorbenzyl)-8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7Hpurin-7-acetamid:

(1) Ein Gemisch aus 8,9-Dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-essigsäure (9,1 g), erhalten in Beispiel 48-(2), Methylaminhydrochlorid (3,2 g), BOP-Reagens (21,2 g), Trietyhlamin (9,7 g) und Dimethylformamid (100 ml) wird bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Präzipitate werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei rohes 8,9-Dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetamid (8,1 g) erhalten wird.
(2) Zu einem Gemisch von etwa 60%igem Natriumhydrid (ölig) (0,2 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird das obige Produkt (1,2 g) in Teilen bei 0 bis 5°C gegeben und das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise 4-Fluorbenzylbromid (1,0 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Wasser und Chloroform werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (0,6 g) erhalten wird.

Fp. 197–199°C.
Beispiele 70 bis 78
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 69 behandelt, wobei die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 18
Beispiel 79
Herstellung von 7,8-Dihydro-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid:
Zu einem Gemisch aus 2-Phenyl-4-(N,N-dipropylcarbamoylmethylamino)pyrimidin-5-carbonsäure (10 g) und Dimethylformamid (70 ml) wird Triethylamin (2,8 g) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dazu wird Diphenylphosphorylazid (7,7 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C zwei Stunden gerührt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (7 g) erhalten wird.
Fp. 190–191°C.
Beispiele 80 bis 96
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 79 behandelt, wobei die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 19
Beispiel 97
Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-7,8-dihydro-8-oxo-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid:
Ein Gemisch aus 2-[2-(4-Chlorphenyl)-5-nitro-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid (9 g), Platin(IV)-oxid (1 g) und Ethanol (150 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre vier Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem entstehenden Rückstand wird Harnstoff (2,1 g) gegeben. Das Gemisch wird bei 200°C zwei Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Präzipitate werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (7 g) erhalten wird.
Fp. 177–178°C
Beispiele 98–105
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 97 beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 20
Beispiel 106
Herstellung von 7,8-Dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid:
Zu einem Gemisch aus etwa 60%igem Natriumhydrid (ölig) (0,8 g) und Dimetyhlformamid (50 ml) wird 7,8-Dihydro-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid (6 g), erhalten gemäß Beispiel 79, in Teilen bei 0 bis 5°C gegeben und das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise Methyliodid (2,9 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden Wasser und Chloroform gegeben und die Chloroformschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel; Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (6 g) erhalten wird.
Fp. 156–157°C
Beispiele 107 bis 172
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 106 beschrieben, behandelt, wobei die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 21
Tabelle 21 (Fortsetzung)
Tabelle 21 (Fortsetzung)
Beispiel 173
Herstellung von 8,9-Dihydro-N-(4-methoxyphenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetamid:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 48 behandelt und das entstehende Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 208–209°C.
Beispiel 174
Herstellung von 8,9-Dihydro-N-(4-hydroxyphenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetamid:
Zu einem Gemisch aus 8,9-Dihydro-N-(4-methoxyphenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-acetamid (0,83 g), erhalten in Beispiel 173, und Dichlormethan (10 ml) wird eine 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (4 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur fünf Tage gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird (0,38 g).
Fp. 254–256°C.
Beispiel 175
Herstellung von N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamidhydrochlorid:
Zu einem Gemisch aus N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9Hpurin-9-acetamid (0,8 g), erhalten in Beispiel 146, und Ethanol (15 ml) wird 30%ige Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (15 ml) bei 80°C gegeben und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Präzipitat wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (0,85 g) erhalten wird.
Fp. 169–172°C.
Beispiel 176
Herstellung von N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamidhydrochlorid:
Unter Verwendung von N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7Hpurin-7-acetamid, erhalten in Beispiel 1, wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 175 wiederholt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 248–249°C.
Beispiele 177 bis 186
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 79 behandelt, wobei die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 22
Beispiele 187 bis 206
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 106 behandelt, wobei die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 23
Die Zwischenprodukte, die durch die Formel (II) dargestellt werden, werden im Folgenden erläutert.
Beispiel 207
Herstellung von 7,9-Dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-on:
Zu eine Gemisch aus 4-Methylamino-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure (7 g) und Dimethylformamid (50 ml) wird Triethylamin (3,1 g) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dazu wird Diphenylphosphorylazid (8,4 g) bei der gleichen Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C vier Stunden gerührt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Ethanol gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (5 g) erhalten wird.
Fp. 286–289°C.
Beispiele 208 bis 220
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 207 beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 24
Beispiel 221
Herstellung von 7,9-Dihydro-9-benzyl-2-phenyl-8H-purin-8-on:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 207 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 286–287°C (umkristallisiert aus Chloroform)
Beispiel 222
Herstellung von 7,9-Dihydro-2-phenyl-9-propyl-8H-purin-8-on:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 207 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 263–264°C (umkristallisiert aus Ethanol).
Beispiel 223
Herstellung von 9-Ethyl-7,9-dhydro-2-phenyl-8H-purin-8-on:
Ein Gemisch aus 4-Ethylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidin (2,7 g), Palladium-Kohlenstoff (0,3 g) und Ethanol (50 ml) wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre während fünf Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wird Harnstoff (1,4 g) gegeben. Das Gemisch wird bei 200°C zwei Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung (2,4 g) erhalten wird.
Fp. 268–270°C (umkristallisiert aus Chloroform)
Beispiel 224
Herstellung von 7,9-Dihydro-9-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-8H-purin-8-on:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 223 behandelt und das Produkt wird weiter aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Fp. 248–250°C.
Beispiel 225
Herstellung von 6-Chlor-7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-on:
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 223 beschrieben behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wird.
Präparat 1: Herstellung von Tabletten:

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid 1 g

Lactose 84 g

Maisstärke 30 g

kristalline Cellulose 25 g

Hydroxypropylcellulose 3 g
Die obigen Komponenten werden in an sich bekannter Weise vermischt und verknetet und das Gemisch wird granuliert. Zu dem entstehenden Material werden leichte wasserfreie Kieselsäure (0,7 g) und Magnesiumstearat (1,3 g) gegeben und das Gemisch wird weiter tablettiert, wobeil 1000 Tabletten (je 145 mg) erhalten werden.

Präparat 2: Herstellung von Kapseln:

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid	2 g
Lactose	165 g
Maisstärke	25 g
Hydroxypropylcellulose	3,5 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure	1,8 g
Magnesiumstearat	2,7 g

Die obigen Komponenten werden in an sich bekannter Weise vermischt und verknetet und das Gemisch wird granuliert und je 200 mg des entstehenden Gemisches werden in eine Kapsel abgefüllt, wobei 1000 Kapseln erhalten werden.
Präparat 3: Herstellung von Pulver:

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenly-N-phenyl-7H-purin-7-acetamid 10 g

Lactose 960 g

Hydroxypropylcellulose 25 g

Leichte wasserfreie Kieselsäure 5 g
Die obigen Komponenten werden in an sich bekannter Weise vermischt, wobei ein Pulverpräparat erhalten wird.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie oben erläutert, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon eine selektive und bemerkenswerte Affinität für den BZω₃-Rezeptor des peripheren Typs, sowie auch ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten, wie Aktivität gegen Angstzustände usw. bei Tiertests, und sie sind somit nützlich bei der Prophylaxe oder Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Krankheiten, die mit Angstzuständen einhergehen (Neurose, Somatoform-Störungen, Störungen, die mit Angstzuständen einhergehen und anderen), Depression, Epilepsie usw. und Kreislauf-Organ-Störungen, wie Angina pectoris, Bluthochdruck usw. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II) nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet.

Claims

2-Aryl-8-oxodihydro-Derivate der folgenden Formel (I):
worin W ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, bedeutet; X ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen-atom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert ist, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Di-C_1-4alkylcarbamoylgruppe oder eine Gruppe der Formel (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (worin R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe bedeutet, R² eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe einer Mono- oder Di-C_1-4alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppe, wobei jede der Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und mindestens ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperazinring bilden, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe bedeutet) bedeutet); Y ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine C_3-6- Alkenylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (worin R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen besitzen) bedeutet; und A eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppe, wovon jede der Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, und mindestens ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet; mit der Maßgabe, dass einer von X und Y in der obigen Formel (I) eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet und der andere von X und Y eine andere Bedeutung als eine Gruppe der Formel (Q) besitzt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (A')
(worin R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet), eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin (a) X eine Gruppe der Formel (Qx): -CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx) worin R¹¹ eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet und R²¹ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (A'')
(worin R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6- Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, und m 0, 1 oder 2 bedeutet) oder worin R¹¹ und R²¹ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperazinring bilden und diese Ringe gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können und R³¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet oder (b) X ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Y eine Gruppe der Formel (Qy): -CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy) bedeutet, worin R¹¹, R²¹ und R³¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin (a) X die Gruppe der obigen Formel (Qx) bedeutet (worin R¹¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bedeutet, R²¹ eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogen, eine Methoxy-, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, die durch ein Halogenatom, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist, bedeutet und R³¹ die in Anspruch 3 gegebene Definition besitzt) und Y ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet oder (b) X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bedeutet und Y eine Gruppe der obigen Formel (Qy) (worin R¹¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bedeutet, R²¹ eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch ein Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, die durch ein Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist, bedeutet und R³¹ die in Anspruch 3 gegebene Definition besitzt) ist.
2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat der Formel (Ia):
worin R¹² und R²² gleich oder unterschiedlich sind und je eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe bedeuten oder R¹² eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet, R²² eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe oder eine Methoxybenzylgruppe bedeutet, R³² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, Y¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und R⁴¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R³² ein Wasserstoffatom bedeutet.
2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat der Formel (Ib):
worin X¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet, R¹² und R²² gleich oder unterschiedlich sind und je eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe bedeuten oder worin R¹² eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet und R²² eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe oder eine Methoxybenzylgruppe bedeutet, R³² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und R⁴¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R³² ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: 8,9-Dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-7-acetamid; 8,9-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-N-methyl-8-oxo-Nphenyl-7H-purin-7-acetamid; N-Ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorphenyl)-9-methyl-8-oxo-Nphenyl-7H-purin-7-acetamid; 7,8-Dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid; 7-Ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid; N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7Hpurin-7-acetamid; N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9Hpurin-9-acetamid; N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid; und N-Benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorphenyl)-9H-purin-9-acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verfahren zur Herstellung eines 2-Aryl-Boxodihydro-Derivats der Formel (I):
worin W ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, bedeutet; X ein Wasserstoffatom, eine C_3-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen-atom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert ist, eine C_3- ₆-Alkenylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Di-C_1-4alkylcarbamoylgruppe oder eine Gruppe der Formel (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (worin R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe bedeutet, R² eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, beste hend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppe, wobei jede der Heteroarylgruppen, gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und mindestens ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom und ein Schwefelatom enthält, bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperazinring bilden, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können und R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe bedeutet), bedeutet; Y ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann oder eine Gruppe der Formel (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (worin R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen besitzen) bedeutet; und A eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige bicyclische Heteroarylgruppe, wovon jede der Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, und mindestens ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet; mit der Maßgabe, dass einer von X und Y in der obigen Formel (I) eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet und der andere von X und Y eine andere Bedeutung als eine Gruppe der Formel (Q) besitzt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, umfassend die folgenden Verfahren (a), (b), (c), (d) oder (e): (a) wenn die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel (2) ist, worin Y ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluromethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylamino gruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, bedeutet, umfasst das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
worin Y² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, ist und A und W die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III): Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III) worin Z ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe bedeutet und R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen besitzen und, sofern erforderlich, nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen aus dem Produkt; (b) wenn die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel (I) ist, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, umfasst das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin Y³ eine Gruppe der obigen Formel (Q) bedeutet und A und W die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Azidverbindung und, sofern erforderlich, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen aus dem Produkt; (c) wenn die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel (I) ist, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, umfasst das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
worin A, W und Y³ die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Harnstoff, einem Carbonyldiimidazol oder einem Diethylcarbonat und, sofern erforderlich, nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen aus dem Produkt; (d) wenn die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel (I) ist, worin X eine Gruppe außer einem Wasserstoffatom oder einer Gruppe der Formel (Q) bedeutet und Y eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, umfasst das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
worin A, W und Y³ die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VII): Z-X² (VII) worin X² irgendeine der Gruppen X wie oben definiert ist, ausgenommen ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel (Q), bedeutet, und Z die oben gegebene Definition besitzt und, sofern erforderlich, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen aus dem Produkt; und (e) wenn die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel (I) ist, worin X eine Gruppe der Formel (Q) bedeutet, umfasst das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin A, R³, W und Y² die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder eines reaktiven Derivats davoⁿ mit einer Verbindung der Formel (IX): HN(R¹³)(R²³) (IX) worin R¹³ und R²³ je ein Wasserstoffatom bedeuten und irgendwelche der Gruppen von R¹ und R² die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und wenn einer von R¹³ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeutet, dann weitere Umsetzung des Produkts mit einer Verbindung der Formel (X): R²⁴-Z (X) oder der Formel (XI): R¹⁴-Z (XI) worin R²⁴ eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann, bedeutet, R¹⁴ eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder eine Hydroxy-C_1-4-alkylgruppe bedeutet und Z die oben gegebene Definition besitzt, und wenn R¹³ ein Wasserstoffatom bedeutet, dann Umsetzung mit der Verbindung (X) und wenn R²³ ein Wasserstoffatom bedeutet, dann Umsetzung mit der Verbindung (XI) und, sofern erforderlich, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen aus dem Produkt und, sofern erforderlich, Umwandlung des so erhaltenen Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil ein 2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.
Verbindung für die Verwendung als Pharmazeutikum, wobei die Verbindung ein 2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 aufgeführt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
Verbindung für die Verwendung nach Anspruch 13, bei der Behandlung von mit Angstzuständen verwandten Krankheiten, wobei die Verbindung ein 2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 aufgeführt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
Verbindung für die Verwendung nach Anspruch 14, wobei die mit Angstzuständen verwandten Krankheiten Neurose, somatoforme Störungen und Angstsyndrome sind, wobei die Verbindung ein 2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegeben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
Verwendung von 2-Aryl-8-oxodihydro-Derivaten wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit Angstzuständen verwandt sind.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Krankheiten, die mit Angstzuständen verwandt sind, Neurose, somatoforme Störungen und Angstsyndrome sind.
2-Aryl-8-oxodihydro-Derivat der Formel (II):
worin W ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, bedeutet, Y² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe, eine C_3-6-Alkenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, bedeutet und A eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe oder eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige bicycische Heteroarylgruppe, wobei jede der Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und mindestens eines von einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom enthält, bedeutet.