DE60129697T2 - Kondensierte azepinderivate und ihre verwendung als antidiuretisches mittel - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von neuen chemischen Einheiten, die als Agonisten des Peptidhormons Vasopressin fungieren. Sie vermindern den Urinausstoß der Nieren und sind somit nützlich in der Behandlung von bestimmten menschlichen Erkrankungen, die durch Polyurie gekennzeichnet sind. Sie sind auch nützlich in der Kontrolle von Harninkontinenz und Blutungsstörungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin ist ein Peptidhormon, das von der hinteren Hirnanhangdrüse abgesondert wird. Es wirkt an der Niere, indem das Wasserrückhaltevermögen gesteigert und somit der Urinausstoß vermindert wird. Aus diesem Grund ist Vasopressin alternativ als "antidiuretisches Hormon" bekannt. Es wirkt auch am Gefäßsystem, wo es eine blutdrucksteigernde Wirkung hervorruft. Die zellulären Rezeptoren, die diese zwei Wirkungen vermitteln, wurden charakterisiert, und es wurde gezeigt, dass sie unterschiedlich sind. Die antidiuretische Wirkung wird durch den Typ-2-Vasopressinrezeptor vermittelt, der allgemein V2-Rezeptor genannt wird. Mittel, die mit dem V2-Rezeptor interagieren und ihn gleichermaßen wie Vasopressin aktivieren können, werden V2-Rezeptoragonisten (oder einfach V2-Agonisten) genannt. Solche Mittel werden eine antidiuretische Wirkung aufweisen. Wenn diese Mittel selektiv mit dem V2-Rezeptor und nicht den anderen Vasopressinrezeptor-Subtypen Wechselwirken, dann werden sie nicht die blutdrucksteigernde Wirkung von Vasopressin aufweisen. Dies wäre eine wichtige Sicherheitsüberlegung und würde solche Mittel attraktiv für die Behandlung von menschlichen Erkrankungszuständen machen, die durch Polyurie gekennzeichnet sind (was hierin eine übermäßige Urinproduktion bedeuten soll).
  • Figure 00020001
  • In der Tat wird ein solches Mittel bereits in der Humantherapie verwendet. Desmopressin (sonst [1-Desamino, D-Arg8]Vasopressin, MinirinTM, DDAVPTM, OctostimTM) ist ein Peptidanalogon von Vasopressin, das selektiv ein Agonist an dem V2-Rezeptor ist. Es wird in der Behandlung von zentraler Diabetes insipidus verwendet, die ein Zustand ist, der sich aus der fehlerhaften Ausschüttung von Vasopressin ergibt. Es wird auch bei der Kontrolle des Bettnässens eingesetzt und kann auch bei der Kontrolle von Nykturie von Verwendung sein. Desmopressin ist jedoch nicht ein ideales Mittel in jeder Hinsicht. Selbst die besten gängigen Synthesen des Mittels sind umständlich, und Desmopressin ist nicht mit den bequemsten Reinigungstechniken, wie Kristallisation, zugänglich. Dementsprechend ist Desmopressin verhältnismäßig teuer. Es weist auch eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit auf, und es gibt einige Schwankungen bezüglich dieses Parameters.
  • Figure 00030001
  • Insgesamt allerdings gibt es einen festgestellten Bedarf für einen selektiven Vasopressin V2-Rezeptoragonisten, der leicht hergestellt und gereinigt werden kann und der eine hohe und vorhersehbare orale Bioverfügbarkeit hat. Solche Eigenschaften werden höchst wahrscheinlich mit einer nicht-peptidischen Verbindung erhalten. Beispiele solcher Verbindungen sind von Ogawa et al. in der Internationalen Patentanmeldung PCT/ JP96/03652 ( WO 97/22591 ), von Failli et al. in PCT/ US98/15487 ( WO 99/06403 ), PCT/ US00/00885 ( WO 00/46224 ) und PCT/ US00/00358 ( WO 00/46227 ), von Dusza et al. in PCT/ US98/15495 ( WO 99/06409 ) und von Stefan und Failli in PCT/ US00/00886 ( WO 00/46225 ) und PCT/ US00/00658 ( WO 00/46228 ) offenbart. Jedoch sind die Verbindungen, die in diesen Dokumenten offenbart sind, keine idealen Arzneistoffanwärter. Zum Beispiel haben einige eine nur mäßige Selektivität für den V2-Rezeptor, und viele haben nur eine sehr begrenzte orale Bioverfügbarkeit, möglicherweise weil sie in wässrigen Medien schlecht löslich sind. Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die eine bessere Kombination von Eigenschaften zeigen.
  • WO 01/49682 und WO 01/29005 , die Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ darstellen, beschreiben chemische Verbindungen, die als Agonisten des Peptidhormons Vasopressin agieren. Sie reduzieren den Urinausstoß der Nieren und sind somit nützlich in der Behandlung von bestimmten menschlichen Erkrankungen, wie Polyurie. Sie sind auch nützlich in der Kontrolle von Harninkontinenz und Blutungsstörungen.
  • Die antidiuretische Wirkung von Desmopressin ergibt eine Verminderung der Osmolarität des Bluts, und es wurde gezeigt, dass dies nützlich in der Behandlung und Prophylaxe von Sichelzellenanämie ist. Neben seinen antidiuretischen Wirkungen wird Desmopressin verwendet, um die Konzentration von Gerinnungsproteinen im Blut zu steigern, die als Faktor VIII und von Willebrand-Faktor bekannt sind. Im klinischen Kontext macht dies Desmopressin nützlich in der Behandlung von Hämophilie A und der von Willebrand-Erkrankung. Von Desmopressin wird auch berichtet, dass es Wirkungen im zentralen Nervensystem zeigt. Zum Beispiel wird berichtet, dass es wirksam in der Behandlung der Tourette-Krankheit und nützlich in der Handhabung von Kokainabhängigkeit sein soll. Ähnliche Anwendungen werden durch die nicht-peptidischen Agonisten der vorliegenden Erfindung eröffnet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit einer Serie von Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 und 2 und deren Salzen und Tautomeren, die nicht-peptidische Agonisten von Vasopressin sind und die selektiv für den V2-Rezeptor-Subtyp sind.
    Figure 00040001
    wobei:
    W entweder N oder C-R4 ist;
    R1-R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, Alkyl, CF3, Phenyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2 und CN, oder R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
    G1 ein bicyclisches oder tricyclisches kondensiertes Azepinderivat ist, das aus den allgemeinen Formeln 3 bis 8 ausgewählt wird:
    Figure 00050001
    in denen A1, A4, A7 und A10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH2, O und NR5;
    A2, A3, A9, A11, A13, A14 und A15 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH und N;
    A5 entweder eine kovalente Bindung und A6 S ist oder A5 N=CH und A6 eine kovalente Bindung ist;
    A8 und A12 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NH, NCH3 und S;
    A16 und A17 beide CH2 sind oder ein Vertreter von A16 und A17 CH2 ist und der andere ausgewählt ist aus CH(OH), CF2, O, SOa und NR5;
    R5 ausgewählt ist aus H, Alkyl und -(CH2)bR6;
    R6 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2, CO2H und CN;
    a 0, 1 oder 2 ist;
    b 1, 2, 3 oder 4 ist;
    Y CH oder N ist;
    Z CH=CH oder S ist; und
    G2 eine Gruppe ist, die aus den allgemeinen Formeln 9 bis 11 ausgewählt wird:
    Figure 00060001
    in denen Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Naphthyl und mono- oder polysubstituiertem Phenyl oder Pyridyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, Cl, Br, Alkyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2 und CN;
    D eine kovalente Bindung oder NH ist;
    E1 und E2 beide H, OMe oder F sind oder ein Vertreter von E1 und E2 OH, O-Alkyl, OBn, OPh, OAc, F, Cl, Br, N3, NH2, NHBn oder NHAc und der andere H ist oder E1 und E2 zusammen =O, -O(CH2)gO- oder -S(CH2)gS- sind;
    F1 und F2 beide H oder zusammen =O oder =S sind;
    L ausgewählt ist aus OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl und NR9R10;
    R7 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl und COR8;
    R8 ausgewählt ist aus OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2,
    Pyrrolidinyl und Piperidinyl;
    R9 und R10 beide Alkyl oder zusammen -(CH2)h- oder -(CH2)2O(CH2)2- sind;
    V O, N-CN oder S ist;
    c 0 oder 1 ist;
    d 0 oder 1 ist;
    e 0 oder 1 ist;
    f 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    g 2 oder 3 ist; und
    h 3, 4 oder 5 ist,
    mit der Maßgabe, dass d und e nicht beide 0 sind; und ferner mit den Maßgaben, dass für eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, wobei W = CR4, R1-R4 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, Alkyl und O-Alkyl, Y = CH, G2 11 ist, V nicht 0 oder S sein sollte; und
    für eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, wobei G1 8 ist, A17 CH2 ist, Y CH ist, W C-R4 ist, R1 und R4 H sind, R2 und R3 ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br und Alkyl, G2 10 ist, V O ist und R7 COR8 ist, A16 nicht ausgewählt sein sollte aus CH2, O und NR5, wobei R5 Alkyl ist.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen unter Einbeziehung dieser Vasopressinagonisten, wobei diese Zusammensetzungen besonders nützlich in der Behandlung von zentraler Diabetes insipidus, Bettnässen und Nykturie sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung neue 4-(Aminomethyl)benzamid- und 6-(Aminomethyl)nicotinamidderivate gemäß den allgemeinen Formeln 1 und 2.
  • Figure 00080001
  • In der allgemeinen Formel 1 stellt W entweder ein Stickstoffatom (N) oder ein substituiertes Kohlenstoffatom (C-R4) dar. Die Substituenten R1-R4 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff-(H), Fluor-(F), Chlor-(Cl) und Brom-(Br) Atomen und Alkyl-, Trifluormethyl-(CF3), Phenyl(Ph), Hydroxyl-(OH), Alkoxy-(O-Alkyl), primären Amino(NH2), Monoalkylamino-(NH-Alkyl), Dialkylamino-(N(Alkyl)2), Nitro-(NO2) und Cyano-Gruppen (CN). Alternativ können R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein, so dass sie zusammen mit dem Ring, an den sie angefügt sind, ein Naphthalin-, Isochinolin- oder ein Isochinolin-3-on-kondensiertes Ringsystem bilden. Die Beziehung zwischen den zwei obigen allgemeinen Formeln ist klar, wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel 1 in Betracht zieht, in der W Stickstoff und R1 Hydroxyl ist. Das resultierende 2-Hydroxypyridin kann auch als sein 2-Pyridontautomer vorliegen. In dieser tautomeren Form kann das Stickstoffatom einen zu R4 äquivalenten Substituenten tragen, und eine solche Verbindung ist durch die allgemeine Formel 2 dargestellt.
  • Die Gruppe G1 ist ein bicyclisch oder tricyclisch kondensiertes Azepinderivat, das aus den allgemeinen Formeln 3 bis 8 ausgewählt ist. Es ist an die Carbonylgruppe des Stammmoleküls (1 oder 2) durch das Stickstoffatom des Azepinrings gleichermaßen für alle aus 3 bis 8 verbunden, um so eine Amidbindung zu bilden.
  • Figure 00090001
  • In diesen Formeln stellt A1, A4, A7 und A10 jeweils ein Sauerstoffatom (-O-) oder eine Methylen-(-CH2-) oder substituierte Imino-Gruppe (-NR5-) dar. A2, A3, A9, A11, A13, A14 und A15 stellt jeweils eine Methingruppe (=CH-) oder ein Stickstoffatom (=N-) dar. Wo zwei oder mehr von diesen in derselben Gruppe vorkommen, ist jedes unabhängig von den anderen. Somit können z.B. in Formel 3 A2 und A3 beide Stickstoff, beide Methin oder eines Methin und das andere Stickstoff sein. A5 und A6 sind zusammen so ausgewählt, dass entweder A5 eine kovalente Bindung und A6 ein Schwefelatom (-S-) ist, um einen Thiophenring zu ergeben, oder A5 eine -N=CH-Gruppe und A6 eine kovalente Bindung ist, um einen Pyridinring zu ergeben. A8 und A12 stellen jeweils eine Iminogruppe (-NH-), eine N-Methyliminogruppe (-NCH3-) oder ein Schwefelatom (-S-) dar. A16 und A17 können beide eine Methylengruppe (-CH2-), oder ein Vertreter von A16 und A17 kann eine Methylengruppe darstellen, während der andere eine Hydroxymethylengruppe (-CH(OH)-), eine Difluormethylengruppe (-CF2-), eine substituierte Iminogruppe (-NR5-), ein Sauerstoffatom (-O-) oder ein optional oxidiertes Schwefelatom (-SO4-) darstellt, worin a 0, 1 oder 2 ist.
  • Die Gruppe R5 stellt ein Wasserstoffatom (H), eine Alkylgruppe oder eine (-(CH2)bR6-Gruppe dar, worin b 1, 2, 3 oder 4 ist. Die Gruppe R6 stellt eine Gruppe dar, die aus Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxy-(-OH), Alkoxy-(-O-Alkyl), primären Amino-(-NH2), Mono- und Dialkylamino-(-NH-Alkyl und N(Alkyl)2), Nitro-(-NO2), Carbonsäure-(-CO2H) und Cyano-Gruppen (-CN) ausgewählt ist.
  • Y stellt entweder eine Methingruppe (=CH-) oder ein Stickstoffatom (=N-) dar. Z stellt entweder ein Schwefelatom (-S-) oder eine -CH=CH-Gruppe dar.
  • Die Gruppe G2 wird aus den allgemeinen Formeln 9 bis 11 ausgewählt.
  • Figure 00110001
  • In diesen Formeln stellt V einen zweiwertigen Rest dar, der aus Sauerstoff-(=O) und Schwefel-(=S) Atomen und einer Cyanimid-Gruppe (=N-CN) ausgewählt ist.
  • In der allgemeinen Formel 9 stellt Ar eine aromatische Gruppe dar, die ausgewählt ist aus Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- und mono- oder polysubstituierter Phenyl- und Pyridylgruppen, worin die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor-(F), Chlor-(Cl) und Brom-Atomen (Br) und Alkyl-, Hydroxy-(OH), Alkoxy-(-O-Alkyl), primären Amino-(-NH2), Mono- und Dialkylamino-(-NH-Alkyl und N(Alkyl)2), Nitro-(-NO2), Carbonsäure-(-CO2H) und Cyano-Gruppen (-CN). Die Werte von c, d und e sind unabhängig 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass d und e beide nicht Null sind.
  • In der allgemeinen Formel 10 stellt D eine kovalente Bindung oder eine Iminogruppe (-NH-) dar. Die Gruppe R7 stellt ein Wasserstoffatom (H), eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Gruppe -COR8 dar, in der R8 eine Hydroxy-(OH), Alkoxy-(-O-Alkyl), primäre Amino-(-NH2) oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppe (-NH-Alkyl und N(Alkyl)2)-Gruppe oder eine cyclische Aminogruppe darstellt, die ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl (-N(CH2)4) und Piperidinyl (-N(CH2)5). Der Wert für f ist 0, 1, 2, 3 oder 4.
  • In der allgemeinen Formel 11 stellen E1 und E2 entweder zwei einwertige Atome oder Gruppen dar, die gleich oder verschieden sein können, oder stellen zusammen ein(e) zweiwertiges Atom oder Gruppe dar. Wenn E1 und E2 einwertige Atome oder Gruppen darstellen, können diese beiden gleichzeitig Wasserstoff-(H) oder Fluor-Atome (F) oder Methoxy-Gruppen (-OMe) sein, oder ein Vertreter kann ein Fluor-(F), Chlor-(Cl) oder Brom-Atom (Br) oder eine Hydroxy-(-OH), Alkoxy (-O-Alkyl), Benzyloxy-(OBn), Phenoxy-(-OPh), Acetoxy-(-OAc), Azido-(-N3), primäre Amino-(-NH2), Benzylamino-(-NHBn) oder Acetamido-Gruppe (-NHAc) sein und der andere ist ein Wasserstoffatom (H). Wenn E1 und E2 zusammen ein(e) zweiwertige(s) Atom oder Gruppe darstellen, kann dies ein Sauerstoffatom (=O) oder eine α,ω-Dioxa- oder -Dithiapolymethylengruppe (-O(CH2)gO- oder -S(CH2)gS-) sein, in der der Wert von g entweder 2 oder 3 ist.
  • F1 und F2 können beide ein Wasserstoff-Atom (H) darstellen. Alternativ können sie zusammen ein Sauerstoff-(=O) oder ein Schwefel-Atom (=S) darstellen. L stellt eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus Hydroxy-(-OH), Alkoxy-(-O-Alkyl), primären Amino-(-NH2) und Monoalkylamino-Gruppen (-NH-Alkyl) und -NR9R10, worin R9 und R10 entweder jeweils Alkylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können, oder zusammen eine Polymethylengruppe (-(CH2)h-), in der h 3, 4 oder 5 sein kann, oder -(CH2)2O(CH2)2- darstellen.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck "Alkyl" gesättigte Kohlenwasserstoffreste ein, die lineare, verzweigte und cyclische Gruppen, mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele der Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, sek-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Neopentyl- und Cyclohexylgruppen ein, aber sind nicht beschränkt darauf.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" schließt einfach-ungesättigte Kohlenwasserstoffreste ein, die lineare, verzweigte und cyclische Gruppen mit zwischen zwei bis sechs Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele der Alkenylgruppen schließen Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Cyclopentenyl- und 2,3-Dimethyl-2-butenylgruppen ein, aber sind nicht beschränkt darauf.
  • Bestimmte Verbindungen im Bereich der vorliegenden Erfindung können als Tautomere vorliegen. Zum Beispiel kann, wenn W Stickstoff und R1 und R2 eine Hydroxygruppe oder wenn Ar ein weiter mit einer Hydroxygruppe substituiertes Pyridyl ist, das resultierende Hydroxypyridin als das Pyridontautomer vorliegen. Alle solche Tautomere sind als innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung anzusehen.
  • Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind imstande Salze mit Säuren oder Basen zu bilden. Zum Beispiel können Verbindungen, die ein oder mehrere basische Stickstoffatome enthalten, Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren bilden, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure und Benzoesäure. Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, können Salze mit Basen bilden. Beispiele solcher Salze schließen Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triethylammonium- und Tetraethylammoniumsalze ein. Überdies können Verbindungen, die sowohl saure als auch basische Gruppen haben, interne Salze (Zwitterionen) bilden. Insofern diese Salze pharmazeutisch akzeptabel sind, sind sie in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1. Stärker bevorzugt ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1, in der W C-R4 ist. Noch stärker bevorzugt ist eine solche Verbindung, in der wenigstens ein Vertreter aus R1-R4 verschieden von Wasserstoff ist. Am stärken bevorzugt ist eine Verbindung, in der ein Vertreter aus R1-R4 Methyl, Chlor oder Fluor ist und die anderen drei Vertreter Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 2. Stärker bevorzugt ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 2, in der R2 und R3 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder 2, in der G1 eine Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln 3 bis 7 ist. Stärker bevorzugt ist eine Verbindung, in der Y CH ist. Noch stärker bevorzugt ist eine Verbindung, in der Z -CH=CH- ist, um so einen Benzenoidring zu vervollständigen. Alternativ kann Z S sein, um einen Thiophenring zu vervollständigen. Wenn Y N ist, ist es besonders bevorzugt, dass Z -CH=CH- ist, um so einen Pyridinring zu vervollständigen.
  • Innerhalb der vorangegangen bevorzugten Ausführungsform sind stärker bevorzugte Verbindungen solche, worin G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 3 ist, insbesondere solche, worin A1 CH2 und sowohl A2 als auch A3 CH ist, und Verbindungen, worin G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 6 ist, insbesondere solche, worin A11 CH und A12 S ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder 2, in der G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 8 ist. Stärker bevorzugt ist eine Verbindung, in der ein Vertreter von A16 und A17 CH2 ist. Noch stärker bevorzugt ist eine Verbindung, in der sowohl A16 als auch A17 CH2 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder 2, in der G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 9 ist. Stärker bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Ar mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist. Noch stärker bevorzugt sind Phenylgruppen mit wenigstens zwei Halogen-(Fluor oder Chlor) Substituenten. Am stärksten bevorzugt ist es, wenn Ar 2,6-Difluorphenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder 2, in der G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 10 ist. Stärker bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R7 COR8 ist. Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R8 N(Alkyl)2 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder 2, in der G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 11 ist. Stärker bevorzugt sind solche Verbindungen, worin F1 und F2 zusammen =O sind. Auch bevorzugt sind solche Verbindungen, worin sowohl E1 als auch E2 H sind, oder ein Vertreter H und der andere O-Alkyl ist. Für solche Verbindungen, worin ein Vertreter von E1 und E2 H und der andere O-Alkyl ist, ist es bevorzugt, dass die Stereochemie an dem CE1E2-Zentrum in der R-Konfiguration (R absolute configuration) ist. Es ist weiter bevorzugt, dass die Stereochemie in der Nachbarschaft des Ringstickstoffatoms in der S-Konfiguration (S absolute configuration) ist. Diese Konfigurationen sind unten veranschaulicht.
  • Figure 00150001
  • Sowie die Merkmale der vorangehenden bevorzugten Ausführungsformen unabhängig voneinander sind, können sie in den stärker bevorzugten Ausführungsformen kombiniert sein. Somit sind stark bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung solche Verbindungen, die die bevorzugten Optionen für W und R1-R4 mit den bevorzugten Optionen für G1 und G2 kombinieren.
  • Eine am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung, die aus den folgenden ausgewählt ist.
    1-(4-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin,
    1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin,
    1-(3-Chlor-4-[3-(2-ohlor-6-fluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin,
    4-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin,
    1-(3-Chlor-4-(3-(methyloxycarbonyl)propanoylaminomethyl)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin und
    1-(2-Methyl-4-(5-(3-pyridylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-1-ylcarbonyl)benzyl)-3- (methyloxycarbonylmethyl)harnstoff.
  • Innerhalb des Satzes von Verbindungen sind zwei, die eine optimale Balance der Eigenschaften zeigen, 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid und (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung gemäß der vorangehenden Beschreibung als aktiven Bestandteil einschließen. Die Zusammensetzung kann auch ein zweites pharmakologisches Mittel, wie ein Spasmolytikum oder einen Kaliumkanalblocker umfassen, wobei diese Mittel im Stand der Technik bekannt sind, die Blasenfehlfunktion zu verbessern. Vorzugsweise schließt die Zusammensetzung nur einen aktiven Bestandteil ein. Die Zusammensetzung wird Exzipienten einschließen, die aus Bindemitteln, Auflockerungsmitteln, Detergenzien, Lösungsmitteln, Stabilisatoren und dergleichen, wie Exzipienten, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, ausgewählt sind.
  • Die verwendeten Exzipienten werden von der beabsichtigten Natur der Formulierung abhängen, die wiederum von der beabsichtigten Route der Verabreichung abhängen wird. Die Verabreichung kann oral, transmukosal (wie sublingual, bukkal, intranasal, vaginal und rektal), transdermal oder durch Injektion (wie subkutan, intramuskulär und intravenös) sein. Orale Verabreichung ist im Allgemeinen bevorzugt. Für die orale Verabreichung wird die Formulierung eine Tablette oder Kapsel sein. Andere Formulierungen schließen trockene Pulver, Lösungen, Suspensionen, Suppositorien und dergleichen ein.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der obigen Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung und Kontrolle bestimmter menschlicher physiologischer Fehlfunktionen. Dieses Verfahren umfasst die Verabreichung an eine Person, die einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung gemäß der vorangehenden Beschreibung als wirksamen Bestandteil enthält. Die Verbindung bewirkt die Verminderung des Urinausstoßes, und somit kann das erfindungsgemäße Verfahren auf alle Zustände angewandt werden, in denen ein erhöhter Urinausstoß ein beitragender Faktor ist. Die Verbindungen erhöhen auch die Herstellung von Blutgerinnungsproteinen, die als Faktor VIII und von Willebrand-Faktor bekannt sind, und somit kann die Behandlung von Blutungsstörungen durchgeführt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der behandelte Zustand zentrale Diabetes insipidus. Dies ist ein Zustand, der durch die Unfähigkeit des Körpers, physiologisch wirksames Vasopressin zu produzieren und auszuscheiden, verursacht wird, mit dem Ergebnis, dass die Wasserwiederaufnahme außerordentlich vermindert ist und große Volumina Urin hergestellt werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der behandelte Zustand Bettnässen. Dies wird definiert, als Blasenentleerung während das Individuum schläft. Es ist ein Zustand, der hauptsächlich Kinder betrifft, und eine Zahl von Faktoren kann in seine Etiologie einbezogen sein.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der behandelte Zustand Nykturie. Dies ist definiert als die Herstellung von ausreichend Urin während der Nacht, das erfordert, dass das Individuum aufwacht und seine (oder ihre) Blase leert. Dieser Zustand kann wiederum das Ergebnis einer Zahl von Faktoren sein.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der behandelte Zustand Inkontinenz. Dieser Zustand wird teilweise gekennzeichnet durch verminderte Blasenkapazität und Kontrolle, so dass unwillkürliche Urinierung erfolgt, sofern die Blase nicht häufig geleert wird. Inkontinenz wird in zwei Zustände unterteilt, Stressinkontinenz und Dranginkontinenz. Man geht davon aus, dass eine Zahl von etiologischen Faktoren einbezogen ist. Behandlung gemäß der Erfindung ist vorzugsweise nützlich für die Verzögerung des Blasenentleerungsbedürfnisses ("Miktionsaufschub" ("voiding postponement")), um der inkontinenten Person eine trockene Periode für ein paar Stunden (wie bis zu vier Stunden) zu gestatten. Ein solcher Miktionsaufschub kann auch nützlich sein für die nicht-inkontinente Bevölkerung, z.B. für Personen, die verpflichtet sind, für längere Zeitdauern in Sitzungen zu verweilen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der behandelte Zustand Hämophilie A oder die von Willebrands-Erkrankung. Dies ist ein Zustand, in dem die Herstellung des Faktor VIII oder des von Willebrand-Faktors vermindert ist und das Individuum an fortdauerndem Bluten leidet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Zusammensetzung vor einer Operation (einschließlich Zahnoperation) verabreicht, um die Gerinnbarkeit des Bluts zu erhöhen, und so Blutverlust während der Operation zu vermindern.
  • Die Verabreichung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird im Allgemeinen unter Kontrolle eines Arztes sein. Der Arzt wird die Menge der zu verabreichenden Zusammensetzung und den Dosierungsplan bestimmen, wobei die physische Verfassung des Patienten und die therapeutischen Ziele in Betracht gezogen werden. Für einen erwachsenen Diabetes insipidus-Patienten kann eine typische Dosis zwischen 50 mg und 1 g der wirksamen Verbindung pro Tag sein, wobei es als eine einzige Tablette oder bis zu vier Tabletten über den Tag eingenommen wird. Für Verabreichungsrouten, die anders sind als die orale Route, wird die Menge der Verbindung reduziert sein, da nicht-orale Routen dazu neigen, effizienter im Hinblick auf die Abgabe des therapeutischen Mittels in den systemischen Kreislauf zu sein. Bei der Behandlung der von Willebrands-Krankheit und Hämophilie A kann es sein, dass die Menge der Verbindung höher sein muss als bei der Behandlung von Diabetes insipidus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 2 sollten aus drei verknüpften Fragmenten, G1, G2 und des zentralen aromatischen Teils (der hierin als der "Kern" bezeichnet wird), zusammengesetzt sein. Reagenzien, die den drei Fragmenten entsprechen, werden im Allgemeinen separat hergestellt und anschließend zu einem späten Zeitpunkt in der Synthese vereint.
  • Figure 00200001
  • In einigen Fällen können der verschiedenen Gruppen und Substituenten inkompatibel mit dieser Anordnung sein und werden so die Verwendung von Schutzgruppen erfordern. Die Verwendung von Schutzgruppen ist im Stand der Technik wohlbekannt (siehe z.B. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Bestimmte Gruppen, die den Schutz erfordern, sind Amine (geschützt als Amine oder Carbamate), Alkohole (geschützt als Ester oder Etter) und Carbonsäuren (geschützt als Ester). Für die Zwecke dieser Diskussion wird angenommen, dass solche Schutzgruppen, die notwendig sind, etabliert sind.
  • Die drei Fragmente können gemäß zwei Strategien vereint werden, um die Verbindungen der Formeln 1 und 2 zu ergeben. In der ersten werden die Fragmente, die G1 und dem Kern entsprechen, verknüpft, um ein Fragment zu ergeben, das dem Kern-G1-Fragment entspricht, das anschließend mit dem Fragment G2 verbunden wird. In der zweiten werden die Fragmente, die dem Kern und G2 entsprechen, verknüpft, um ein Fragment zu ergeben, das dem G2-Kern entspricht, das anschließend mit dem Fragment G1 kombiniert wird. Die in die Kondensation des Fragments G1 mit dem Kernfragment einbezogene Chemie, und die in die Kondensation des Kernfragments mit dem Fragment G2 einbezogene Chemie wird die gleiche sein, welche Strategie auch immer befolgt wird. Bildung des Fragments Kern-G1
    Figure 00210001
  • Die Synthese dieses Fragments erfordert die Bildung einer Amidbindung zwischen den zwei Gruppen. Reaktionen dieses Typs sind im Stand der Technik wohl bekannt. Am geeignetsten lässt man ein Säurechlorid, das dem Kernfragment entspricht, mit der freien sekundären Aminogruppe des G1-Azepinrings reagieren. Eine solche Reaktion wird im Allgemeinen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei oder leicht unter Raumtemperatur durchgeführt. Eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin oder Dimethylaminopyridin wird gewöhnlich zugegeben. Alternativ kann die Carbonsäure, die dem Kernfragment entspricht, mit der sekundären Aminogruppe unter Verwendung eines der vielen Reagenzien kondensiert werden, die für die Bildung von Amidbindungen auf dem Gebiet der Peptidchemie entwickelt wurden. Beispiele solcher Reagenzien schließen DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), BOP ((Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), PyBOP® ((Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat), PyBroP® (Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) und HBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) ein. Andere Reagenzien sind auch bekannt. Die Details des synthetischen Verfahrens werden von dem jeweiligen gewählten Reagenz abhängen, aber das Verfahren wird im Allgemeinen die Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels und einer tertiären Aminbase, wie oben beschrieben, einbeziehen. Entweder wird das Reagenz zu einer Mischung aus Carbonsäure und dem Azepin hinzugefügt, oder die Carbonsäure und das Reagenz werden vorvermischt, um ein reaktives Intermediat zu bilden (das nicht isoliert wird), zu dem das Azepin hinzugegeben wird.
  • Bildung des Fragments G2-Kern
  • Abhängig von der Natur des G2 kann die G2-Kern-Bindung Teil eines Amids oder Thioamids, eines Sulfonamids, eines Harnstoffs oder Thioharnstoffs, eines Sulfonylharnstoffs oder Sulfonylthioharnstoffs oder eines Cyanoamidins, Cyanoguanidins oder Sulfonylcyanoguanidins sein. Die in die Herstellung der G2-Kern-Bindung einbezogene Chemie wird für jedes von diesen unterschiedlich sein.
    (i.a) Amide {G2 = 10), D = kovalente Bindung, V = 0}
    Figure 00220001
  • Diese Verbindungen können durch Reaktion einer Carbonsäure oder eines Säurechlorids, die dem Fragment G2 entsprechen, mit der primären Aminogruppe des Kernfragments hergestellt werden. Die Bedingungen für die Reaktion werden im Allgemeinen gleich sein wie solche, die für die Bildung der Kern-G1-Bindung beschrieben sind, außer dass das primäre Amin stärker reaktiv ist, als der Azepinstickstoff und somit niedrigere Temperaturen und kürzere Reaktionszeiten verwendet werden können.
    (i.b) Thioamide {G2 = 10, D = kovalente Bindung, V = S}
    Figure 00230001
  • Diese Verbindungen können durch Reaktion einer geeigneten Thiocarbonylverbindung, wie eines Dithioesters (RCS2R'), mit dem primären Amin auf eine zu der für die korrespondierenden Amide oben beschriebene Reaktion gebildet werden. Alternativ können sie von den entsprechenden Amiden (V = 0) durch Reaktion mit dem Lawessons-Reagenz hergestellt werden.
    (ii) Sulfonamide {G2 = 9, d = 1, e = 0}
    Figure 00230002
  • Diese Verbindungen werden im Allgemeinen durch die Reaktion von Sulfonylchlorid, das dem G2-Fragment entspricht, mit dem primären Amin des Kernfragments hergestellt. Die Reaktion wird im Allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die ähnlich zu denen sind, die oben für die Reaktion eines Carbonsäurechlorids mit dem primären Amin, die die Amide ergibt, beschrieben sind.
    (iii.a) Harnstoffe {G2 = 9, d = 0, e = 1, V = 0; G2 = 10, D = NH, V = 0; G2 = 11, V = 0}
    Figure 00240001
  • Diese Verbindungen können durch die Reaktion eines Amins mit einem Isocyanat oder einem Äquivalent davon hergestellt werden. Infolge der Symmetrie der funktionellen Harnstoffgruppe gibt es die Möglichkeit zu wählen, welche Komponente als das Amin und welche als das Isocyanat fungiert. Am einfachsten ist das entsprechende Isocyanat leicht zugänglich, wenn G2 eine Gruppe gemäß 9 oder 10 ist. Es kann in geeigneter Weise mit dem primären Amin des Kernfragmentes in einem aprotischen Lösungsmittel ohne den Bedarf an zusätzlichen Reagenzien umgesetzt werden. Wenn G2 eine Gruppe gemäß 11 ist, ist das Isocyanat nicht verfügbar und das Carbamoylchlorid kann anstelle dessen verwendet werden. Das Carbamoylchlorid wird im Allgemeinen unmittelbar vor der Verwendung durch Behandlung des entsprechenden sekundären Amins mit Phosgen oder einem entsprechenden Reagenz, wie Diphosgen oder Triphosgen, hergestellt. Alternativ führt die Verwendung von Carbonyldiimidazol zur Bildung eines Carbamoylimidazolderivats, das anstelle des Carbamoylchlorids verwendet werden kann. Die Reaktion des Carbamoylchlorids mit dem primären Amin erfordert im Allgemeinen die Zugabe einer tertiären Aminbase, um den gebildeten Chlorwasserstoff zu neutralisieren.
  • In einigen Fällen kann es vorzuziehen sein, das primäre Amin, das dem Kernfragment entspricht, mit Phosgen (oder Carbonyldiimidazol) zu behandeln, um ein Isocyanat zu bilden, das anschließend mit dem primären oder sekundären Amin, das dem G2-Fragment entspricht, umgesetzt wird.
    (iii.b) Thioharnstoffe {G2 = 9, d = 0, e = 1, V = S; G2 = 10, D = NH, V = S; G2 = 11, V = S}
    Figure 00250001
    Figure 00260001
  • Diese Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den oben beschriebenen für die Harnstoffe sind, einfach unter Verwendung der entsprechenden Isothiocyanat- und Thiophosgenverbindungen.
    (iv.a) Sulfonylharnstoffe {G2 = 9, d = 1, e = 1, V = O}
    Figure 00260002
  • Diese Verbindungen können durch die Reaktion des primären Amins, das dem Kernfragment entspricht, mit einem geeigneten Sulfonylisocyanat hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich zu denen, die oben für die Reaktion eines Amins mit einem Isocyanat beschrieben sind, um die Harnstoffe herzustellen.
    (iv.b) Sulfonylthioharnstoffe {G2 = 9, d = 1, e = 1, V = S}
    Figure 00270001
  • Diese Verbindungen können analog zu den Sulfonylharnstoffen durch Reaktion des primären Amins, das dem Kernfragment entspricht, mit einem geeigneten Sulfonylisothiocyanat hergestellt werden.
    (v.a) Cyanamidine {G2 = 10, D = kovalente Bindung, V = N-CN}
    Figure 00270002
  • Diese Verbindungen können durch die Reaktion des primären Amins des Kernfragments mit einem N-Cyanothioamid oder einem N-Cyanothioimidat, das dem G2-Fragment entspricht, hergestellt werden.
    (v.b) Cyanoguanidine {G2 = 9, d = 0, e = 1, V = N-CN; G2 = 10, D = NH, V = N-CN; G2 = 11, V = N-CN}
    Figure 00280001
  • Diese Verbindungen können durch die Reaktion des primären Amins des Kernfragments mit einem Cyanothioharnstoff, der dem G2-Fragment entspricht, in Gegenwart eines Carbodiimids hergestellt werden.
    (v.c) Sulfonylcyanoguanidine {G2 = 9, d = 1, e = 1, V = N-CN}
    Figure 00280002
  • Diese Verbindungen können auf eine analoge Weise durch die Reaktion des primären Amins des Kernfragments mit einem N-Sulfonyl-N'-cyanothioharnstoff, der dem G2-Fragment entspricht, in der Gegenwart eines Carbodiimids hergestellt werden.
  • Die Reagenzien, die den Fragmenten entsprechen, sind kommerziell verfügbar oder sie können durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden. Besonders relevante maßgebliche Literaturangaben schließen die Folgenden ein.
  • Synthese von kondensierten Azepinderivaten für G1:
    • Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993; 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; und Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 99/06403 .
  • Synthese von Amidintransferreagenzien für G2, V = N-CN
    • Mestres et al., Synthesis, 1980, 755; Petersen et al., J. Med. Chem. 21, 1978, 773; und Cord, J. Chem. Soc., 1948, 1620.
    • Synthese von Prolinderivaten für G2 = Gruppe gemäß 11 Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; und Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
  • Die vorangehende allgemeine Beschreibung wird weiterhin mit einer Zahl von nicht-beschränkenden Beispiele unten veranschaulicht.
  • Beispiele Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet.
    • AIBN
    Azo-bis-(isobutyronitril)
    BOC
    tert-Butyloxycarbonyl
    (BOC)2O
    Di-tert-butyldicarbonat
    DMF
    Dimethylformamid
    EtOAc
    Ethylacetat
    IPA
    Isopropanol
    M.S.
    Massenspektrometrie
    NBS
    N-Bromsuccinimid
    Petrolether
    Petrolether, fraktionssiedend bei 60-80°C
    THF
    Tetrahydrofuran
    WSCDI
    wasserlösliches Carbodiimid
  • Herstellung der Zwischenstufen
  • Reagenzien, die den G1- und G2-Fragmenten entsprechen, waren kommerziell verfügbar oder wurden gemäß den veröffentlichten Verfahren hergestellt, außer dort wo in den spezifischen Beispielen detailliert angeführt. Reagenzien, die dem Kernfragment entsprechen, wurden wie unten detailliert beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel A
  • 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoesäure
    Figure 00300001
  • A1. Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-methylbenzoat (5,0 g, 27,1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurden NBS (5,8 g, 32,0 mmol) und AIBN (0,442 g, 2,70 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden gerührt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und engte anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 0:100 bis 5:95); Ausbeute 5,96 g (84 %).
  • A2. 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoesäure
  • Zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (170 ml) wurde Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat aus Beispiel Al (5,5 g, 20,9 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt und die resultierenden weißen Kristalle wurden abfiltriert und mit mehr Diethylether gewaschen. Zu einer Lösung dieses Feststoffes in Wasser (100 ml) wurden Lösungen von (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmol) in Dioxan (100 ml) und Natriumhydroxid (1,86 g, 46,0 mmol) in Wasser (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform/IPA extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 2,8 g (67 %) .
  • Beispiel B
  • 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-3-nitrobenzoesäure
    Figure 00310001
  • 4-Brommethyl-3-nitrobenzoesäure (4,75 g, 18,2 mmol) wurden unter Befolgung des Verfahrens aus Beispiel A2 umgesetzt, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Ausbeute 2,6 g (49 %).
  • Beispiel C
  • 4-Cyano-3-methylbenzoesäure
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-2-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) in THF (100 ml) bei -78°C in einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (4,48 ml, 11,2 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C für 1 Stunde gerührt und anschließend auf festes Kohlendioxid (5 g) in THF (50 ml) geleert. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser wurde hinzugefügt (200 ml), und die Mischung wurde mit Diethylether (3-mal) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert und mit Chloroform (3-mal) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 1,2 g (73 %).
  • Beispiel D
  • 4-Cyano-2-methylbenzoesäure
    Figure 00330001
  • 4-Brom-3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels C hergestellt, um einen gelben Feststoff zu erhalten, der mit Hexan behandelt und abfiltriert wurde; Ausbeute 0,96 g (59 %).
  • Beispiel E
  • 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoesäure
    Figure 00330002
  • E1. 2-Fluor-4-methylbenzoesäure
  • 4-Brom-3-fluortoluol (8,33 g, 44,07 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels C umgesetzt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; 4,89 g (72 %).
  • E2. Methyl-2-fluor-4-methylbenzoat
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-4-methylbenzoesäure aus Beispiel E1 (6,04 g, 39,18 mmol) in Toluol (80 ml) wurde Thionylchlorid (65 ml, 89,11 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden erwärmt, gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Methanol (50 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen bräunlichen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 5,07 g (77 %).
  • E3. Methyl-4-brommethyl-2-fluorbenzoat
  • Methyl-2-fluor-4-methylbenzoat aus Beispiel E2 (5,07 g, 30,16 mmol) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel A1 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 20:80); Ausbeute: 5,9 g (80 %).
  • E4. 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoesäure
  • Methyl-4-brommethyl-2-fluorbenzoat aus Beispiel E3 (5,9 g, 24,13 mmol) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel A2 umgesetzt. Das Produkt wurde aus Dioxan/Petrolether umkristallisiert, um weiße Kristalle zu erhalten; Ausbeute 2,46 g (38 %).
  • Beispiel F
  • 6-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-2-chlornicotinsäure
    Figure 00350001
  • F1. Methyl-2-chlor-6-methylnicotinat
  • Zu einer Suspension von 2-Chlor-6-methylnicotinsäure (5,3 g, 30,8 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurden DMF (1 ml) und Oxalylchlorid (3,2 ml, 36,9 mmol) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) und Methanol (50 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu erhalten; Ausbeute 5,70 g (100 %).
  • F2. Methyl-6-brommethyl-2-chlornicotinat
  • Methyl-2-chlor-6-methylnicotinat aus Beispiel F1 (5,70 g, 30,8 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels A1 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 20:80); Ausbeute 4,8 g (58 %).
  • F3. Methyl-6-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-2-chlornicotinat
  • Methyl-6-brommethyl-2-chlornicotinat aus Beispiel F2 (4,8 g, 18,0 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels A1 umgesetzt, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,45 g (28 %).
  • Beispiel G
  • 6-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)nicotinsaure
    Figure 00360001
  • G1. Methyl-6-(brommethyl)nicotinat
  • Methyl-6-methylnicotinat (5,0 g, 33,0 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels A1 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 20:80); Ausbeute 3,7 g (49 %).
  • G2. Methyl-6-(azidomethyl)nicotinat
  • Zu einer Lösung von Methyl-6-(brommethyl)nicotinat aus Beispiel G1 (2,0 g, 8,60 mmol) in DMF (15 ml) wurde Natriumazid (0,84 g, 12,9 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zu hinzugegeben und die Mischung wurde mit Wasser (3-mal) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 20:80), um einen gelben Gummi zu erhalten; Ausbeute 1,55 g (93 %).
  • G3. Methyl-6-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)nicotinat
  • Zu einer entgasten Lösung von Methyl-6-(azidomethyl)nicotinat aus Beispiel G2 (1,6 g, 8,30 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 10 %iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,15 g) hinzugegeben. Wasserstoffgas wurde durch die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur geblasen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitepad entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (1,67 g, 16,0 mmol) und (BOC)2O (2,17 g, 9,96 mmol) hinzugegeben. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 18 Stunden, konzentrierte anschließend im Vakuum. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50), um einen gelben Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,57 g (71 %).
  • G4. 6-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)nicotinsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-6-(tertbutyloxycarbonylaminomethyl)nicotinat aus Beispiel G3 (1,56 g, 5,84 mmol) in THF (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,37 g, 8,76 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde durch Zugabe von 1 M Zitronensäurelösung angesäuert und mit Chloroform/IPA (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weissen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 1,38 g (94 %).
  • Beispiel H
  • 4/5-Brom-6-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00380001
  • H1. Methyl-1,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-6-methylnicotinsäure (10 g, 65,0 mmol) in DMF (100 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (4,83 g, 60 %ige Dispersion, 140 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 1,5 h gerührt, anschließend wurde Methyliodid (12,4 ml, 195 mmol) hinzugegeben und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen, rührte für weitere 18 Stunden. Die Mischung wurde zwischen Wasser und EtOAc partitioniert, und die wässrige Schicht bis pH 5 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Dichlormethan/Methanol 95:5), um einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde aus Methanol umkristallisiert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben; Ausbeute 6,1 g (52 %).
  • H2. Methyl-4/5-brom-6-brommethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
  • Methyl-1,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat des Beispiel H1 (6,0 g, 33,0 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels A1 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Dichlormethan/Methanol 95:5); Ausbeute 5,2 g (46 %).
  • H3. 4/5-Brom-6-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Methyl-4/5-brom-6-brommethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat aus Beispiel H2 (5,2 g, 14,8 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels A2 umgesetzt, um einen braunen Gummi zu ergeben; Ausbeute 1,3 g (24 %).
  • Beispiel I
  • 4-Cyano-3,5-dimethylbenzoesäure
    Figure 00390001
  • I1. 4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril
  • 4-Brom-2,6-dimethylanilin (4,49 g, 22,4 mmol) wurde in Wasser (25 ml) aufgenommen und konzentrierte Salzsäure (8,0 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde beschallt, um eine feine Suspension zu bilden und anschließend auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (1,67 g, 24,2 mmol) in Wasser (5 ml) wurde anschließend tropfenweise hinzugegeben, um so die Temperatur der Reaktion zwischen 0 und 5°C zu halten. Die Mischung wurde bei 0 bis 5°C für 1/2 h gerührt und anschließend durch Zugabe von festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die resultierende Lösung wurde anschließend portionsweise zu einer Lösung aus Kupfercyanid (2,42 g, 27,0 mmol) und Kaliumcyanid (3,65 g, 56,1 mmol) in Wasser (25 ml) bei 70°C hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C für 1/2 h gerührt, abkühlen gelassen und anschließend mit Toluol (2-mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 5:95), um einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 3,2 g (68 %).
  • I2. 4-Cyano-3,5-dimethylbenzoesäure
  • 4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril aus Beispiel 1 (3,20 g, 15,2 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels C umgesetzt, um einen bräunlichen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,5 g (56 %).
  • Reagenzien, die den Fragmenten A, B und C entsprechen, wurden vereint, um die spezifischen Beispiele, wie unten detailliert angeführt, zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele beziehen sich auf Verbindungen, die den beanspruchten Gegenstand einschließen, sowie auf Verbindungen, die den beanspruchten Gegenstand ausschließen.
  • Beispiel 1
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00410001
  • 1A. 1-(4-Cyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (1,05 g, 7,14 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurden 4-Cyanobenzoesäure (1,26 g, 8,57 mmol), Triethylamin (1,00 g, 7,14 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,87 g, 7,14 mmol) und WSCDI (2,86 g, 14,28 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt, gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 M KHSO4 partitioniert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 1,50 g (76 %).
  • 1B. 1-(4-(Aminomethyl)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer entgasten Lösung von Cyanobenzoylbenzazepin aus Beispiel 1A (1,50 g, 5,43 mmol) in Methanol (50 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (1,4 ml, 16,2 mmol) und 10 %iges Palladium-auf-Kohlenstoff (1,15 g) hinzugegeben. Wasserstoffgas wurde durch die Mischung für 5 h bei Raumtemperatur geblasen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitepad entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (2-mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,12 g (74 %).
  • 1C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 1B (0,50 g, 1,79 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden Triethylamin (0,27 ml, 1,97 mmol) und 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,31 g, 1,97 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,62 g (80 %).
    M.S.: berechnet m/e = 435,18; gefunden [M+H]+ = 436
  • Beispiel 2
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)cyanoguanidinmethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 18 (0,12 g, 0,379 mmol) in DMF (20 ml) wurden 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyanothioharnstoff (0,16 g, 0,758 mmol hergestellt, gemäß Atwal et al., Tetrahedron Lett., 30, S. 7313, 1989), Diisopropylethylamin (0,16 ml, 0,947 mmol) und WSCDI (0,087 g, 0,455 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 M KHSO4 partitioniert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung behandelt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50-70:30), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,084 g (48 %).
    M.S.: berechnet m/e = 459,19; gefunden [M+H]+ = 460,0
  • Beispiel 3
  • 1-(6-[3-(2,6-Difluorphenyl(ureidomethyl)nicotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00430001
  • 3A. 1[6-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)nicotinoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel G4 (1,38 g, 5,45 mmol) wurde mit 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,80 g, 5,50 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70-70:30); Ausbeute 1,14 g (55 %).
  • 3B. 1-[6-(Aminomethyl)nicotinoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Amin aus Beispiel 3A (1,14 g, 2,98 mmol) wurde in 4 N HCl/Dioxan gelöst, bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt, wobei mit Toluol ein Azeotrop hergestellt wurde, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,0 g (quantitativ).
  • 3C. 1-(6-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]nicotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 3B (0,070 g, 0,220 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,038 g, 0,242 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,060 g (63 %).
    M.S.: berechnet m/e = 436,47; gefunden [M+H]+ = 437,2
  • Beispiel 4
  • 1-(3-Chlor-4-(3-(3-methoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrandro-1H-1-benzazepin
    Figure 00450001
  • 4A. 1-(4-[tert-Butyloxycarbonylaminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel A2 (1,0 g, 3,50 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,47 g, 3,20 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70-40:60); Ausbeute 0,88 g (66 %).
  • 4B. 1-(4-[Aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Amin aus Beispiel 4A (0,88 g, 2,10 mmol) wurde in 4 N HCl/Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt, wobei mit Toluol ein Azeotrop hergestellt wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,70 g (95 %).
  • 4C. 1-(3-Chlor-4-[3-(3-methoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-Benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 4B (0,050 g, 0,140 mmol) wurde mit 3-Methoxyphenylisocyanat (0,021 g, 0,140 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,060 g (93 %).
    M.S.: berechnet m/e = 463,17; gefunden [M+H]+ = 464,2
  • Beispiel 5
  • 1-(3-Chlor-4-(3-(2-chlorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00460001
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 4B (0,050 g, 0,140 mmol) wurde mit 2-Chlorphenylisocyanat (0,022 g, 0,140 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,063 g (98 %).
    M.S.: berechnet m/e = 467,12; gefunden [M+H]+; 35Cl = 468,1
  • Beispiel 6
  • 1-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorphenyl)thioureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00470001
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 4B (0,075 g, 0,214 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisothiocyanat (0,054 g, 0,320 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70-45:55); Ausbeute 0,068 g (66 %).
    M.S.: berechnet m/e = 485,11; gefunden [M+H]+; 35Cl = 486,2, [M+H]+; 37Cl = 488,1
  • Beispiel 7
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00470002
  • 7A. 1-(4-Cyano-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel D (0,96 g, 5,95 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,80 g, 5,44 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70), Ausbeute 0,59 g (38 %).
  • 7B. 1-(4-[Aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das Cyanobenzoylbenzazepin aus Beispiel 7A (0,59 g, 2,03 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,55 g (82 %).
  • 7C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 73 (0,050 g, 0,151 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,028 g, 0,181 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute 0,041 g (62 %).
    M.S.: berechnet m/e = 449,19; gefunden [M+H] = 450,1
  • Beispiel 8
  • 1-(3-Methyl-4-[3-(phenylsulfonyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00490001
  • 8A. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,96 g, 5,95 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,80 g, 5,44 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70), Ausbeute 1,10 g (70 %).
  • 8B. 1-(4-[Aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das Cyanobenzoylbenzazepin aus Beispiel 8A (1,10 g, 3,79 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als HCl-Salz isoliert; Ausbeute 1,23 g (98 %).
  • 8C. 1-(3-Methyl-4-[3-(phenylsulfonyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 8B (0,050 g, 0,151 mmol) wurde mit Phenylsulfonylisocyanat (0,028 g, 0,151 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 80:20); Ausbeute 0,026 g (22 %).
    M.S.: berechnet m/e = 477,17, Gefunden [M+H]+ = 478,2
  • Beispiel 9
  • 1-(3-Methyl-4-[3-(2-oko-1,2-dihydropyrid-3-yl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00500001
  • Zu einer Suspension von 2-Hydroxynicotinsäure (95 mg, 0,68 mmol) in Dioxan (5 ml) wurden Triethylamin (0,11 ml, 0,771 mmol) und Diphenylphosphorylazid (0,16 ml, 0,725 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt. Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 8B (0,15 g, 0,453 mmol) und Triethylamin (0,095 ml, 0,680 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für weitere 18 h gerührt, gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 M KHSO4 partitioniert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Methanol: Dichlormethan 2:98-5:95), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,084 g (43 %).
    M.S.: berechnet m/e = 430,20; gefunden [M+H]+ = 431,1
  • Beispiel 10
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00510001
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 8B (0,050 g, 0,151 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,028 g, 0,181 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute 0,044 g (65 %)
    M.S.: berechnet m/e = 449,19; gefunden [M+H]+ = 450,1
  • Beispiel 11
  • 1-(3-Nitro-4-[2-nitrobenzylsulfonylaminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00510002
  • 11A. 1-(4-[tert-Butyloxycarbonylaminomethyl]-3-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel B (0,911 g, 3,08 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,453 g, 3,08 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute: 0,58 g (43 %).
  • 11B. 1-(4-[Aminomethyl]-3-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Aminomethylbenzoylbenzazepin aus Beispiel 11A (0,33 g, 0,764 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 48 umgesetzt. das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,27 g (98 %).
  • 11C. 1-(3-Nitro-4-[2-nitrobenzylsulfonylaminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminohydrochlorid aus Beispiel 11B (0,068 g, 0,188 mmol) wurde mit 2-Nitrobenzylsulfonylchlorid (0,033 g, 0,226 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 25:75-50:50); Ausbeute 0,010 g (10 %).
    M.S.: berechnet m/e = 524,14; gefunden [M+H]+ = 525,2
  • Beispiel 12
  • 1-(3-amino-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2‚3,4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00530001
  • 12A. 1-(3-Amino-4-[tert-butyloxycarbonylaminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer entgasten Lösung aus Nitrobenzoylbenzazepin aus Beispiel 11A (0,30 g, 0,700 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,10 g) hinzugegeben. Wasserstoffgas wurde durch die Mischung für 1,5 h bei Raumtemperatur geblasen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitepad entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft; Ausbeute 0,254 g (92 %).
  • 12B. 1-(3-Amino-4-[aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Dihydrochlorid
  • Das BOC-Aminomethylbenzoylbenzazepin aus Beispiel 12A (0,14 g, 0,354 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4B umgesetzt. Das Produkt wurde als das diHCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,098 g (75 %).
  • 12C. 1-(3-Amino-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazeptin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 12B (0,132 g, 0,35 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,055 g, 0,35 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 70:30) und anschließend durch präparative HPLC (Gradient Wasser:Acetonitril 80:20-20:80; 0,1 TFA) gereinigt. Die HPLC-Fraktionen wurden gefriergetrocknet, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,027 g (17 %).
    M.S.: berechnet m/e = 450,19; gefunden [M+H]+ = 451,2
  • Beispiel 13
  • 1-(4-[3-[2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00540001
  • 13A. 1-(4-[tert-Butyloxycarbonylaminomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer eiskalten Lösung des Amins aus Beispiel 12A (0,16 g, 0,40 mmol) in 1%iger Essigsäure/Methanol (25 ml) wurde Formaldehyd (37 %ige Lösung in Wasser, 0,050 ml, 0,60 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 10 min gerührt und anschließend wurde Natriumborhydrid (0,050 g, 0,80 mmol) hinzugegeben. Man ließ die Mischung unter Rühren über 1 h auf Raumtemperatur aufwärmen und engte anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesättigter Natriumbicarbonatlösung partitioniert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70-70:30), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,091 g (56 %).
  • 13B. 1-(4-[Aminomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das BOC-Aminomethylbenzoylbenzazepin aus Beispiel 13A (0,089 g, 0,225 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4B umgesetzt. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,075 g (97 %).
  • 13C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 13B (0,075 g, 0,20 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,032 g, 0,20 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 90:10) Ausbeute 0,044 g (65 %).
    M.S.: berechnet m/e = 478,22, gefunden [M+H]+ = 479,2
  • Beispiel 14
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2‚3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00560001
  • 14A. 1-(4-[tert-Butyloxycarbonylaminomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel E4 (0,60 g, 2,22 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,28 g, 1,89 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 40:60); Ausbeute 0,58 g (77 %).
  • 14B. 1-(4-[Aminomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das BOC-Aminomethylbenzoylbenzazepin aus Beispiel 14A (0,58 g, 1,42 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4B umgesetzt. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,29 g (60 %).
  • 14C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 14B (0,040 g, 0,12 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,020 g, 0,13 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 40:60-100:0); Ausbeute 0,038 g (70 %).
    M.S.: berechnet m/e = 453,17; gefunden [M+H]+ = 454,1
  • Beispiel 15
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl) ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-Benzodiazepin
    Figure 00570001
  • 15A. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Zu einer eiskalten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (4,68 g, 123 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on (5,0 g, 30,9 mmol) in trockenem THF (50 ml) hinzugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte anschließend unter Rückfluss für 2 Stunden. Die Mischung wurde dann auf 0°C gekühlt und eine Lösung von wässrigem Ammoniumhydroxid (10 ml) in THF (60 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde für 1 h gerührt und anschließend durch ein Celitepad filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um einen bräunlichen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 4,36 g (95 %).
  • 158. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,65 g, 4,03 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-Benzodiazepin aus Beispiel 15A (0,50 g, 3,36 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute 0,36 g (37 %).
  • 15C. 1-(4-[Aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-Hydrochlorid
  • Das Cyanobenzoylbenzodiazepin aus Beispiel 158 (0,36 g, 1,24 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,17 g (40 %).
  • 15D. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl(ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 15C (0,170 g, 0,46 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,071 g, 0,46 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 80:20); Ausbeute 0,089 g (43 %).
    M.S.: berechnet m/e = 450,19; gefunden [M+H]+ = 451,2
  • Beispiel 16
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl(ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
    Figure 00590001
  • 16A. 1-(3-Pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 15A (0,50 g, 3,38 mmol) in 1%iger Essigsäure/Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur Pyridin-3-carboxaldehyd (0,35 ml, 3,72 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt und man ließ sie anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Natriumborhydrid (0,050 g, 0,80 mmol) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und anschließend im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesättigter Natriumbicarbonatlösung partitioniert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc), um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,386 g (40 %).
  • 16B. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,31 g, 1,93 mmol) wurde mit 1-(3-Pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 16A (0,39 g, 1,61 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc); Ausbeute 0,28 g (45 %).
  • 16C. 1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Zu einer Lösung des Nitrils von Beispiel 16B (0,28 g, 0,72 mmol) in Methanol (20 ml) wurde Kobaltchlorid (0,338 g, 1,42 mmol) und Natriumborhydrid (0,27 g, 7,20 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend wurde gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und der wässrige Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser partitioniert. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform (3-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,20 g (72 %).
  • 16D. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl(ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Amin aus Beispiel 16C (0,065 g, 0,168 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,027 g, 0,17 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel EtOAc) gereinigt; Ausbeute 0,068 g (75 %).
    M.S.: berechnet m/e = 541,23; gefunden [M+H]+ = 542,2
  • Beispiel 17
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
    Figure 00610001
  • 17A. Methyl-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl)acetat
  • Zu einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydrobenzol[b][1,4]diazepin-2-on (5,0 g, 30,8 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei -10°C Natriumhydrid (1,35 g, 60%ige Dispersion, 33,9 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -10°C für 15 min gerührt, anschließend wurde Methylbromacetat (2,92 ml, 30,8 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -10°C für eine weitere Stunde gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Kochsalzlösung (3-mal) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel EtOAc) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 7,08 g (98 %).
  • 17B. 2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl)ethanol
  • Methyl-(2-oxo-[1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]1,4]diazepin-1-yl)acetat aus Beispiel 17A (7,08 g, 30,2 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem Verfahren in Beispiel 15A reduziert; Ausbeute 4,33 g (75 %).
  • 17C. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure aus Beispiel 10 (1,38 g, 8,58 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Thionylchlorid (3,33 ml, 43,0 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 2 h gerührt und anschließend im Vakuum verdampft, wobei mit Toluol (2-mal) ein Azeotrop hergestellt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und 2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl)ethanol aus Beispiel 17B (1,5 g, 7,80 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und anschließend im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesättigter Natriumbicarbonatlösung partitioniert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc behandelt und der resultierende Feststoff abfiltriert; Ausbeute 1,25 g (48 %).
  • 17D. 1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Cyanobenzoylbenzodiazepin aus Beispiel 17C (1,25 g, 3,73 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als freie Base isoliert; Ausbeute 0,94 g (74 %) .
  • 17E. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Amin aus Beispiel 17D (0,94 g, 2,76 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,47 g, 3,04 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel EtOAc) gereinigt; Ausbeute 0,068 g (75 %).
    M.S.: berechnet m/e = 494,21; gefunden [M+H]+ = 495,2
  • Beispiel 18
  • 1-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl)benzoyl)-5-methyl-2‚3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
    Figure 00630001
  • 18A. 1-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on (2,0 g, 12,3 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei -10°C Natriumhydrid (0,54 g, 60 %ige Dispersion, 13,6 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -10°C für 15 min gerührt, anschließend wurde Methyliodid (0,77 ml, 12,3 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -10°C für eine weitere Stunde gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Kochsalzlösung (3-mal) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 1,70 g (78 %).
  • 18B. 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 18A (1,7 g, 9,65 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem Verfahren in Beispiel 15A reduziert; Ausbeute 1,34 g (86 %).
  • 18C. 1-(4-[tert-Butyloxycarbonylaminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel A2 (0,506 g, 1,77 mmol) wurde mit 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 183 (0,24 g, 1,48 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute 0,30 g (47 %).
  • 18D. 1-(4-Aminomethyl-3-chlorbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das BOC-Aminomethylbenzoylbenzazodiazepin aus Beispiel 18C (0,30 g, 0,698 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 43 umgesetzt. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,25 g (98 %).
  • 18E. 1-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 18D (0,060 g, 0,164 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,021 g, 0,164 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,058 g (87 %).
    M.S.: berechnet m/e = 484,15; gefunden [M+H]+; 35Cl = 485,1
  • Beispiel 19
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
    Figure 00650001
  • 19A 1-(4-Cyano-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-Hydrochlorid
  • Die Carbonsäure aus Beispiel D (0,50 g, 3,10 mmol) wurde mit 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 18B (0,46 g, 2,80 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70-70:30); Ausbeute 0,27 g (32 %).
  • 19B 1-(4-Aminomethyl-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-Hydrochlorid
  • Das Cyanobenzoylbenzazepin aus Beispiel 19A (0,26 g, 0,88 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,30 g (99 %).
  • 19C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 19B (0,060 g, 0,17 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,027 g, 0,17 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 80:20); Ausbeute 0,070 g (93 %).
    M.S.: berechnet m/e = 464,20; gefunden [M+H]+ = 465,2
  • Beispiel 20
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl) ureidomethyl]-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00660001
  • 20A. 1-(4-Cyano-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel I2 (0,49 g, 2,80 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-Benzazepin (0,39 g, 2,63 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 17C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70); Ausbeute 0,66 g (77 %).
  • 20B. 1-(4-Aminomethyl-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Nitril aus Beispiel 20A (0,65 g, 2,12 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 16C reduziert; Ausbeute 0,42 g (64 %).
  • 20C. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Amin aus Beispiel 20B (0,070 g, 0,23 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,043 g, 0,28 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 40:60); Ausbeute 0,033 g (31 %).
    M.S.: berechnet m/e = 463,21; gefunden [M+H]+ = 464,2
  • Beispiel 21
  • 1-(2-Chlor-6-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]nicotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00680001
  • 21A. 1-(6-[tert-butylaminomethyl]-2-chlornicotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel F3 (0,50 g, 1,74 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,26 g, 1,74 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 55:45); Ausbeute 0,038 g (5 %).
  • 21B. 1-(6-Aminomethyl-2-chlornicotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Aminomethylnicotinoylbenzazepin aus Beispiel 21A (0,036 g, 0,074 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4B umgesetzt. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,026 g (98 %).
  • 21C. 1-(2-Chlor-6-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]nicotinoyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 21B (0,026 g, 0,073 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,014 g, 0,08 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 90:10); Ausbeute 0,031 g (90 %).
    M.S.: berechnet m/e = 470,13; gefunden [M+H]+; 35Cl = 471,1
  • Beispiel 22
  • 1-(6-[3-(2,6-Difluorphenyl) ureidomethyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00690001
  • 22A. 1-(4/5-Brom-6-[tert-butyloxycarbonylaminomethyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel H3 (1,30 g, 3,60 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,53 g, 3,60 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 60:40); Ausbeute 0,70 g (40 %).
  • 225. 1-(4/5-Brom-6-[tert-butyloxycarbonylaminomethyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Benzazepin aus Beispiel 22A (0,60 g, 1,23 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 12A hydriert; Ausbeute 0,50 g (99 %).
  • 22C. 1-(6-Aminomethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Aminomethylpyridon aus Beispiel 22B (0,50 g, 1,22 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4B umgesetzt. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,43 g (99 %).
  • 22D. 1-(6-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 22C (0,050 g, 0,144 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,025 g, 0,144 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Methanol 90:10); Ausbeute: 0,064 g (95 %).
    M.S.: berechnet m/e = 466,18; gefunden [M+H]+ = 467,2
  • Beispiel 23
  • 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
    Figure 00710001
  • 23A. 1-Ethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (1,95 g, 11,96 mmol) wurde mit Ethyliodid (1,4 ml, 17,5 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 18A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc); Ausbeute 1,70 g (75 %).
  • 23B. 1-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Ethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 23A (1,7 g, 8,94 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem Verfahren in Beispiel 15A reduziert; Ausbeute 1,55 g (98 %).
  • 23C. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,53 g, 3,29 mmol) wurde mit 1-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin aus Beispiel 23B (0,514 g, 2,92 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 60:40); Ausbeute 0,55 g (59 %).
  • 23D. 1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-Hydrochlorid
  • Das Nitril aus Beispiel 23C (0,55 g, 1,73 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als das HCl-Salz isoliert; Ausbeute 0,60 g (96 %).
  • 23E. 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 23D (0,071 g, 0,20 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,038 g, 0,25 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50-100:0); Ausbeute 0,044 g (46 %).
    M.S.: berechnet m/e = 478,22; gefunden [M+H]+ = 479,2
  • Beispiel 24
  • 5-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin
    Figure 00720001
  • 24A 5-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,36 g, 2,26 mmol) wurde mit 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin (0,33 g, 2,23 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 17C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 80:20); Ausbeute 0,47 g (73 %).
  • 24B. 5-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrido[2,3-b]azepin
  • Das Cyanobenzoylpyridoazepin aus Beispiel 24A (0,46 g, 1,58 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als die freie Base isoliert; Ausbeute 0,28 g (60 %).
  • 24C. 5-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin
  • Das Amin aus Beispiel 24B (0,071 g, 0,20 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,035 g, 0,23 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc); Ausbeute 0,020 g (19 %).
    M.S.: berechnet m/e = 450,19; gefunden [M+H]+ = 451,2
  • Beispiel 25
  • 5-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-1-oxo-1λ4-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
    Figure 00740001
  • 25A. 5-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,27 g, 1,68 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrandro-1,5-benzothiazepin (0,28 g, 1,70 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 60:40); Ausbeute 0,43 g (84 %).
  • 25B. 5-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
  • Das Cyanobenzoylbenzothiazepin aus Beispiel 25A (0,43 g, 1,40 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B hydriert. Das Produkt wurde als die freie Base isoliert; Ausbeute 0,10 g (29 %).
  • 25C. 5-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl(ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothazepin
  • Das Amin aus Beispiel 255 (0,10 g, 0,32 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyat (0,061 g, 0,39 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,112 g (75 %).
  • 25D. 5-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-1-oxo-1λ4-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
  • Zu einer Suspension des Thiazepins aus Beispiel 25C (0,15 g, 0,33 mmol) in Methanol (40 ml), Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde Natriumperiodat (0,21 g, 0,99 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 70 h gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc); Ausbeute 0,013 g (8 %).
    M.S.: berechnet m/e = 483,14, gefunden [M+H]+ = 484,1
  • Beispiel 26
  • 4-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl) ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
    Figure 00750001
  • 26A. 4-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno[3,2-b]azepin
  • Die Carbonsäure aus Beispiel C (0,50 g, 3,10 mmol) wurde mit 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin (0,45 g, 2,95 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren in EtOAc:Petrolether gereinigt; Ausbeute 0,48 g (55 %).
  • 26B. 4-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
  • Das Nitril aus Beispiel 26A (0,48 g, 1,60 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 16C reduziert; Ausbeute 0,16 g (33 %).
  • 26C. 4-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
  • Das Amin aus Beispiel 26B (0,05 g, 0,18 mmol) wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat (0,027 g, 0,18 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Diethylether gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,052 g (67 %).
    M.S.: berechnet m/e = 455,15; gefunden [M+H]+ = 456,1
  • Beispiel 27
  • 4-(3-Methyl-4-[3-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
    Figure 00760001
  • Das Amin aus Beispiel 26B (0,062 g, 0,206 mmol) wurde mit 2,3,5,6-Tetrafluorphenylisocyanat (0,079 g, 0,413 mmol, hergestellt aus Anilin gemäß dem Verfahren von Kurita, K., et al., J. Org. Chem., 41, 1976, S. 2070) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50); Ausbeute 0,045 g (44 %).
    M.S.: berechnet m/e = 491,13; gefunden [M+H]+ = 492,1
  • Beispiel 28
  • 1-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
    Figure 00770001
  • 28A. 1-(4-Cyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (0,80 g, 5,44 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurden 4-Cyano-3-methylbenzoesäure aus Beispiel C (0,96 g, 5,95 mmol), Triethylamin (0,76 g, 5,44 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,66 g, 5,44 mmol) und WSCDI (2,17 g, 10,88 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden gerührt, gekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 M KHSO4 partitioniert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70); Ausbeute 1,10 g (70 %).
  • 285. 1-(4-[Aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-Hydrochlorid
  • Zu einer entgasten Lösung des Cyanobenzylbenzazepins aus Beispiel 28A (1,10 g, 3,79 mmol) in Methanol (40 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (0,98 ml, 11,3 mmol) und 10 %iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,80 g) hinzugegeben. Wasserstoffgas wurde durch die Mischung für 5 Stunden bei Raumtemperatur geblasen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitepad entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um das Produkt als das HCl-Salz zu ergeben; Ausbeute 1,23 g (98 %).
  • 28C. 1-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 285 (0,10 g, 0,30 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) und 3-Carbomethoxypropionylchlorid (0,046 g, 0,30 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend mit 1 M KHSO4 (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,10 g (81 %).
    M.S.: berechnet m/e = 408; gefunden [M+H]+ = 409
  • Beispiel 29
  • 1-(4-[N-(2-Methoxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00790001
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 28B (0,10 g, 0,30 mmol) wurde mit Methyloxalylchlorid (0,037 g, 0,30 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 28C umgesetzt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,085 g (76 %).
    M.S.: berechnet m/e = 380; gefunden [M+H]+ = 381
  • Beispiel 30
  • 1-(4-[N-(2-Hydroxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung des Methylesters aus Beispiel 29 (0,045 g, 0,118 mmol) in THF (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,010 g, 0,23 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, bis pH 1 durch Zugabe von 1 M HCl angesäuert und mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,034 g (76 %).
    M.S.: berechnet m/e = 366; gefunden [M+H]+ = 367
  • Beispiel 31
  • 1-(4-[N-(5-Methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00800001
  • Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 28B (0,10 g, 0,30 mmol) wurde mit Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (0,050 g, 0,30 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 umgesetzt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,061 g (48 %).
    M.S.: berechnet m/e = 422; gefunden [M+H]+ = 423
  • Beispiel 32
  • 1-(4-[N-(2-Ethoxy-2-oxoethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 285 (0,10 g, 0,30 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) und Ethylisocyanatoacetate (0,059 g, 0,45 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und anschließend mit 1 M KHSO4 (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,10 g (81 %).
    M.S.: berechnet = 423; gefunden [M+H]+ = 424
  • Beispiel 33
  • 1-(4-[N-(Carboxymethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00810002
  • Zu einer Lösung des Ethylesters aus Beispiel 32 (0,050 g, 0,10 mmol) in THF (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,020 g, 0,45 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der mit Wasser verdünnte Rückstand wurde anschließend mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 1 durch Zugabe von 1 M HCl angesäuert und mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,046 g (99 %).
    M.S.: berechnet m/e = 395; gefunden [M+H]H+ = 396
  • Beispiel 34
  • 1-(4-[N-(2-Methylamino-2-oxoethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure aus Beispiel 33 (0,10 g, 0,25 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde DIEA (0,221 ml, 1,26 mmol) und PyBroP (0,129 g, 0,278 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und anschließend wurde Methylaminhydrochlorid (0,085 g, 1,26 mmol) hinzugefügt. Es wurde für weitere 3 h gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit 1 M KHSO4 (3-mal), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Dichlormethan:Methanol 96:4), um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,018 g (17 %).
    M.S.: berechnet m/e = 408; gefunden [M+H]+ = 409
  • Beispiel 35
  • 1-(4-(N-(2-Dimethylamino-2-okoethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00830001
  • Die Carbonsäure aus Beispiel 33 (0,07 g, 0,18 mmol) wurde mit Dimethylaminhydrochlorid (0,072 g, 0,88 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Chloroform:Methanol:Essigsäure 98:1:1), um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,08 g (11 %).
    M.S.: berechnet m/e = 422; gefunden [M+H]+ = 423
  • Beispiel 36
  • 1-(4-[N-(2-Methoxy-2-oxoethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure aus Beispiel 33 (0,080 g, 0,20 mmol) unter Stickstoffatmosphäre in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C wurden DMF (20 ml) und Oxalylchlorid (31 mg, 0,24 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C bis Raumtemperatur für 2 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (4 ml) und Dichlormethan (16 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit 1 M KHSO4 (3-mal), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Dichlormethan:Methanol 96:4), um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,049 g (60 %).
    M.S.: berechnet m/e = 409; gefunden [M+H]+ = 410
  • Beispiel 37
  • 1-(4-[N-(2-Amino-2-oxoethylcarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure aus Beispiel 33 (0,10 g, 0,25 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Hydroxybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) und WSCDI (51 mg, 0,25 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Ammoniak 880 (0,5 ml) wurde anschließend hinzugegeben, und das Rühren wurde für weitere 16 h fortgesetzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Ethylacetat), um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,008 g (8 %).
    M.S.: berechnet m/e = 394; gefunden [M+H]+ = 395
  • Beispiel 38
  • 4-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b)azepin
    Figure 00850002
  • 38A. 4-(4-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-Hydrochlorid
  • Die Carbonsäure aus Beispiel A2 (0,60 g, 2,10 mmol) wurde mit 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin (0,28 g, 1,80 mmol) gemäß dem Verfahren in Beispiel 28A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 40:60), um einen gelben Feststoff zu erhalten.
  • 38B. 4-(4-[Aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-Hydrochlorid
  • Das BOC-Amin aus Beispiel 38A wurde in 4 N HCl/Dioxan (30 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt, dann im Vakuum eingeengt, um zu einen bräunlichen Feststoff zu führen; Ausbeute 0,41 g (63 für 2 Schritte).
  • 38C. 4-(4-[N-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 38B (0,032 g, 0,08 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) und 3-Carbomethoxypropionylchlorid (0,014 g, 0,08 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und anschließend mit 1 M KHSO4 (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 50:50-90:10); Ausbeute 0,022 g (56 %).
    M.S.: berechnet m/e = 434; gefunden [M+H]+ 35Cl = 435
  • Beispiel 39
  • 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
    Figure 00870001
  • 39A. 2-Methyl-4-((2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin)-1-carbonyl)-benzonitril
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin (0,80 g, 5,44 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurden 4-Cyano-3-methylbenzoesäure (0,96 g, 5,95 mmol), Triethylamin (0,60 g, 5,95 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmol) und WSCDI (1,24 g, 6,48 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt, gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 M KHSO4 partitioniert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel EtOAc:Petrolether 30:70); Ausbeute 1,10 g (70 %).
  • 39B. 1-(4-(Aminomethyl)-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-Hydrochlorid
  • Zu einer entgasten Lösung von Cyanobenzazepin aus Beispiel 39A (1,10 g, 3,79 mmol) in Methanol (50 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (0,98 ml, 11,3 mmol) und 10 %iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,80 g) hinzugegeben.
  • Wasserstoffgas wurde durch die Mischung 5 h bei Raumtemperatur geblasen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitepad entfernt und das Filtrat wurde verdampft; Ausbeute 1,23 g (98 %).
  • 39C. 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 39B (0,10 g, 0,302 mmol) in DMF (10 ml), in einer Stickstoffatmosphäre, wurde N,N-Diisopropylethylamin (43 mg, 0,332 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,074 g, 0,453 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt. Eine Lösung von Prolin-N,N-dimethylamid (0,107 g, 0,756 mmol) in DMF (1 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohmaterial wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Methanol:Dichlormethan 5:95); Ausbeute 0,115 g (82 %).
    M.S.: berechnet m/e = 462,26; gefunden [M+H]+ = 463,2
  • Beispiel 40
  • (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
    Figure 00880001
  • 40A. L-trans-4-Hydroxyprolin-N,N-dimethylamid-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung des BOC-Hydroxyprolins (2,99 g, 13,89 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurden N,N-Diisopropylethylamin (3,7 ml, 21,24 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (1,74 g, 14,24 mmol), Dimethylamin-Hydrochlorid (1,72 g, 21,09 mmol) und WSCDI (3,17 g, 16,68 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 h gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 0,3 M KHSO4, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen farblosen Gummi zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in 4 N HCl/Dioxan (50 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol und Diethylether zu einem azeotropen Gemisch gemacht, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute 0,45 g (17 %).
  • 40B. (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
  • Das Amin aus Beispiel 39B (0,10 g, 0,302 mmol) wurde mit dem Amin aus Beispiel 40A (0,153 mg, 0,785 mmol) nach dem Verfahren aus Beispiel 39C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Chloroform:Methanol:Essigsäure 95:4:1); Ausbeute 0,95 g (66 %).
    M.S.: berechnet m/e = 478,26; gefunden [M+H]+ = 479,2
  • Nach den obigen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt. Tabelle A - Beispiele 41-44
    Figure 00900001
    Bsp. Ar W Z M+H+
    41 Ph N CH=CH 465,4
    42 Ph CH S 470,2
    43 4-Me-Ph CH CH=CH 478,1
    44 2-Me-Ph CH CH=CH 478,1
    Tabelle B - Beispiele 45 - 55
    Figure 00900002
    Bsp. Ar R1 R2 R3 A16 V M+H+
    45 2,6-F2-Ph H H H NCH2Ph O 527,4
    46 2,6-F2-Ph H H H S O 454
    47 1-Nap H H Cl CH2 O 484
    48 Ph H H Cl CH2 O 434
    49 3-Pyr H H Me CH2 S 431,1
    50 2,6-F2-Ph MeO H H CH2 O 466
    51 2,6-F2-Ph H CH:CH-CH:CH CH2 O 486
    52 2,6-F2-Ph H H Me N(CH2)2NMe2 O 522,3
    53 2,6-F2-Ph Cl H CI CH2 O 504,1
    54 2,6-F2-Ph H H Me SO2 O 500,2
    55 2,6-F2-Ph H H Me NCH2CO2H O 509,2
    Tabelle C - Beispiele 5657
    Figure 00910001
    Figure 00910002
    Tabelle D - Beispiele 58-61
    Figure 00910003
    Figure 00920001
    Tabelle E - Beispiele 62-70
    Figure 00920002
    Figure 00930001
    Tabelle F - Beispiele 71-77
    Figure 00930002
    Bsp. A16 f R2 R1 R8 M+H+
    71 O 2 H H OMe 397
    72 CH2 1 H Me OMe 415
    73 CH2 1 H Me OEt 409
    74 CH2 1 H Me OH 381
    75 CH2 2 H Me OH 395
    76 CH2 3 H Me OH 409
    77 CH2 1 Me H OMe 395
    Tabelle G - Beispiele 78-90
    Figure 00940001
    Figure 00940002
    Figure 00950001
    Tabelle H - Beispiele 91-106
    Figure 00960001
    Figure 00960002
    Figure 00970001
    Tabelle I - Beispiele 107-124
    Figure 00980001
    Figure 00980002
    Figure 00990001
    Tabelle J - Beispiele 125-153
    Figure 01000001
    Bsp. E1 E2 F1 F2 L M+H+
    125 H H H H OMe R 436.4
    126 H H H H OMe S 436,2
    127 H H =O NMeEt R 477,2
    128 H OPh =O OMe R 542,3
    129 H OPh =O OH RS 528,3
    130 H OPh =O NMe2 RS 555,3
    131 H F =O OH R 454,4
    132 OMe OMe =O OMe R 510,3
    133 OMe OMe =O OH R 496,2
    134 H H =O OtBu R 492,5
    135 H H =O OH R 436,3
    136 H OH =O OMe R 466,0
    137 H OH =O OEt R 480,2
    138 H H =S NMe2 R 479,2
    139 H OMe =O OMe R 480,2
    140 H H =O OiPr R 478,2
    141 H OH =O OH R 452,1
    142 H OBn =O OiPr R 584,2
    143 H OH =O OiPr R 494,1
    144 H OBn =O NMe2 R 569,2
    145 H OMe =O OH R 466,2
    146 H OEt =O NMe2 R 507,3
    147 H CI =O OMe R 484,1
    148 H CI =O OH R 470,1
    149 H CI =O NMe2 R 497,2
    150 Cl H =O NMe2 R 497,2
    151 H F =O OMe R 468,3
    152 H F =O NMe2 R 481,3
    153 OMe OMe =O NMe2 R 523,3
    Tabelle K - Beispiele 154-159
    Figure 01010001
    Bsp. R2 R3 E2 F1 F2 M+H+
    154 H Cl H =O 483,4
    155 Me H H =O 463,2
    156 Cl H H =O 483,1
    157 H Cl H =S 499,2
    158 H Cl OBn =O 589,2
    159 H Cl OH =O 499,2
    Tabelle L - Beispiele 160-164
    Figure 01020001
    Bsp. R2 E2 M+H+
    160 Cl H 489,1
    161 Me H 469,2
    162 Me OH 485,0
    163 CI OMe 519,3
    164 Me OMe 499,3
    Tabelle M - Beispiele 165-170
    Figure 01020002
    Bsp. R4 E2 F1 F2 V M+H+>
    165 H H =O S 479,4
    166 H OH =O S 495,0
    167 H H =S S 495,1
    168 Me H =O 0 477,2
    169 H OBn =O S 585,2
    170 H OBn =S 0 585,0
    Tabelle N - Beispiele 171-177
    Figure 01030001
    Bsp. E1 E2 F1 F2 I M+H+
    171 H H =S NMe2 516,2
    172 H OBn =O NMe2 606,3
    173 H OH =O NMe2 507,3
    174 OMe OMe =O OMe 547,3
    175 -OCH2-CH2O- =O OMe 545,3
    176 -OCH2C-H2O =O NMe2 558.3
    177 -SCH2C-H2S =O NMe2 590,2
    Tabelle O - Beispiele 178-182
    Figure 01030002
    Bsp. E1 E2 F1 F2 L M+H+
    178 H OH =O NMe2 516,1
    179 H H =S NMe2 516.2
    180 H OMe =O NMe2 530,4
    181 -OCH2 CH2O =O OMe 545,3
    182 -OCH2 CH2O =O OH 531,3
    Tabelle P - Beispiele 183-190
    Figure 01040001
    Bsp. A10 R3 E2 F1 F2 M+H+
    183 O Me H =O 519,3
    184 NMe Me H =O 532,33
    185 NMe Me OH =O 548,1
    186 NMe Me OMe =O 562,3
    187 O Me OMe =O 549,2
    188 NMe Me OMe =S 578,2
    189 O Cl OMe =O 569,1
    190 O Me OMe =S 565,2
    Tabelle Q - Repräsentative NMR-Daten
    Bsp. Nr. 1H NMR (CDCl3)
    28 δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,842,20 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,54 (2H, m), 2,58-2,92 (4H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,9Hz), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,78-6,96 (3H, m), 7,00-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm
    29 δ 1,48-1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78-3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,8Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,7Hz), 6,72 (1H, d, 7,6Hz), 6,88-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,22-7,36 (2H, m) ppm
    30 δ 1,40-1,62 (1H, m), 1,84-2,24 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,9Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,02-7,28 (3H, m), 7,38 (1H, br s) ppm
    31 δ 1,42-1,62 (1H, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30-2,50 (4H m), 2,70-2,94 (2H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,3Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,9Hz), 5,75 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,78-6,98 (3H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 6,6Hz) ppm
    32 δ 1,18 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,38-1,55 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H s), 4,07 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,87-4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,3Hz) ppm
    33 δ 1,30-1,50 (1H, m), 1,75-2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 7,11 (1H d, J = 7,2Hz) ppm.
    34 δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,0Hz), 2,65-3,05 (3H, m), 3,60 (2H, d, J = 4,0Hz), 4,15 (2H, d, J = 4,0Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,70-7,20 (8H,m) ppm
    35 δ 1,39-1,50 (1H, m), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 4,0Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54(1H, d, J = 7,6Hz), 6,78-7,18 (6H, m) ppm
    36 δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,67-7,02 (7H, m), 7,13 (1H, d, J = 6,2Hz) ppm
    37 δ 1,40-1,76 (2H, m), 1,84-2,16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 13,9Hz), 5,59 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,3Hz) ppm
    38 δ 1,70-1,86 (3H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, br s), 4,44 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,18 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,6Hz) ppm
    39 δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 14,9 & 7,2Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,5Hz), 7,93-8,03 (1H, m) ppm
    40 δ 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m), 3,450-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 7;7Hz), 5,15-5,30 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm
    66 δ 1,17 (6H, d, J = 6,3Hz), 1,20-1,24 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,85 (2H, d, J = 5,3Hz), 4,10 (2H, d, J = 4,9Hz), 4,82-4,85 (1H, m), 4,96 (1H, sept, J = 6,2Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,2Hz), 5,43 (1H, t, J = 4,9Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,6Hz) ppm
    67 δ 1,38-1,42 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89-4,94 (1H, m), 5,50 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,64-6,98 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,7Hz) ppm
    68 δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,60-3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 4,0Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 6,0Hz), 6,14 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,80-7,16 (6H, m) ppm
    69 δ 1,25 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,85-2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,27Hz), 2,65-3,10 (3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,50-5,70 (2H, m), 6,50-7,20 (7H, m) ppm
    70 δ 1,20-1,45 (1H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,50-3,00 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,80-6,20 (1H, br s), 6,40-7,20 (9H, m) ppm
  • Beispiel 191
  • Bestimmung der in vitro V2-Rezeptoragonistenaktivität
  • Die Agonistenaktivität wurde für alle Verbindungen bestimmt und wird als EC50-Wert angezeigt, der die Konzentration der Verbindung ist, die notwendig ist, um eine halb maximale zelluläre Aktivierung zu verursachen. Alle Verbindungen hatten einen EC50-Wert von 10 μM oder weniger, und typische Ergebnisse sind in Tabelle R aufgelistet. Tabelle R - EC50-Werte für typische Verbindungen
    Verbindung von Beispiel EC50 (nM) Verbindung von Beispiel EC50 (nM)
    1 39 15 44
    2 160 16 16
    3 300 17 16
    4 300 18 17
    5 150 19 40
    6 47 20 17
    7 24 21 180
    8 220 22 1000
    9 50 23 40
    10 4 24 92
    11 21 25 280
    12 50 26 10
    13 38 27 23
    14 240
  • Beispiel 192
  • Bestimmung der antidiuretischen Aktivität in vivo
  • Die Brattleboro-Ratte ist ein anerkanntes Modell für den Vasopressin-Mangelzustand (zum Überblick siehe ED Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Die Tiere scheiden kein Vasopressin aus und stellen folglich große Mengen von verdünntem Urin her.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden Brattleboro-Ratten verabreicht (0,1 bis 10 mg/kg p.o. in Methylcellulose). Urin wurde stündlich gesammelt, und die Volumina wurden mit Kontrolltieren verglichen. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser während des Experiments. Repräsentative Ergebnisse sind in Tabelle S gegeben. Ergebnisse für Desmopressin sind zum Vergleich angegeben. Tabelle S - Antidiuretische Aktivität
    Verbindung des Beispiels Dosis Inhibierung des Urinausstoßes (bei 1 h)
    32 1 mg/kg 74
    33 1 mg/kg 38
    35 1 mg/kg 45-82
    39 1 mg/kg 82
    62 1 mg/kg 58
    88 1 mg/kg 60
    103 1 mg/kg 63
    107 1 mg/kg 84
    119 1 mg/kg 68
    163 1 mg/kg 90
    Desmopressin 0,1 mg/kg 37
    1 mg/kg 100
    10 mg/kg 100
  • Beispiel 193
  • Pharmazeutische Zusammensetzung für Tabletten
  • Tabletten, die 100 mg der Verbindung aus Beispiel 39 als Wirkstoff enthalten, wurden aus dem Folgenden hergestellt:
    Verbindung aus Beispiel 39 200,0 g
    Maisstärke 71,0 g
    Hydroxypropylcellulose 18,0 g
    Carboxymethylcellulose-Calcium 13,0 g
    Magnesiumstearat 3,0 g
    Lactose 195,0 g
    Gesamt 500,0 g
  • Die Materialien wurden vermischt und anschließend gepresst, um 2000 Tabletten von 250 mg zu ergeben, wobei jede 100 mg der Verbindung aus Beispiel 39 enthielt.
  • Die vorangehenden Beispiele zeigen, dass die Verbindungen innerhalb des Bereichs der Erfindung leicht unter Verwendung von chemischen Standardtechniken hergestellt werden können, und dass diese Verbindungen die biologischen Eigenschaften haben, die von V2-Rezeptoragonisten erwartet werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen wirksame Antidiuretika im Tiermodell des Vasopressin-Mangelzustands. Es ist somit klar, dass sie in der Behandlung von menschlichen Krankheiten nützlich sind, die gegenwärtig mit Desmopressin behandelbar sind, wie zentraler Diabetes insipidus, Bettnässen und Nykturie. Es wurde weiterhin vorgeschlagen, dass Antidiuretika, wie Desmopressin, in bestimmten Typen der Harninkontinenz nützlich sein können. Diese Argumente würden sich auch auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erstrecken.
  • Desmopressin wird auch in der Behandlung von bestimmten Gerinnungsfunktionsstörungen verwendet. Es gibt einen guten Beleg anzunehmen, dass diese Wirkung auch durch den V2-Rezeptor vermittelt wird (siehe z.B. J.E. Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A. Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), und es wurde daher erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche gerinnungsfördernde Mittel sein sollten.
  • Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist weiter in den vorliegenden Ansprüchen definiert.

Claims (36)

  1. Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (1) oder (2) oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
    Figure 01110001
    wobei: W entweder N oder C-R4 ist; R1-R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, Alkyl, CF3, Phenyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2 und ON, oder R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; G1 ein bicyclisches oder tricyclisches kondensiertes Azepinderivat ausgewählt aus den allgemeinen Formeln (3) bis (8) ist, das durch das Stickstoffatom des Azepinrings an die Carbonylgruppe gebunden ist:
    Figure 01120001
    in denen A1, A4, A7 und A10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH2, O und NR5; A2, A3, A9, A11, A13, A14 und A15 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH und N; entweder A5 eine kovalente Bindung ist und A6 S ist oder A5 N=CH ist und A6 eine kovalente Bindung ist; A8 und A12 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NH, NCH3 und S; A16 und A17 beide CH2 sind oder eines von A16 und A17 CH2 ist und das andere ausgewählt ist aus CH(OH), CF2, O, SOa und NR5; R5 ausgewählt ist aus H, Alkyl, CO-Alkyl und -(CH2)bR8; R6 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2, CO2H und CN; a 0, 1 oder 2 ist; b 1, 2, 3 oder 4 ist; Y CH oder N ist; Z CH=CH oder S ist; und G2 eine Gruppe ausgewählt aus den allgemeinen Formeln (9) bis (11) ist:
    Figure 01130001
    in denen Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Naphthyl und mono- oder polysubstituiertem Phenyl oder Pyridyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, Cl, Br, Alkyl, OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NO2 und CN; D eine kovalente Bindung oder NH ist; E1 und E2 beide H, OMe oder F sind oder eines von E1 und E2 OH, O-Alkyl, OBn, OPh, OAc, F, Cl, Er, N3, NH2, NHBn oder NHAc und das andere H ist oder E1 und E2 zusammen =O, -O(CH2)gO- oder -S(CH2)gS- sind; F1 und F2 beide H sind oder zusammen =O oder =S sind; L ausgewählt ist aus OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl und NR9R10; R7 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl und COR8; R8 ausgewählt ist aus OH, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, Pyrrolidinyl und Piperidinyl; R9 und R10 beide Alkyl sind oder zusammen -(CH2)h- oder -(CH2)2O(CH2)2- sind; V 0, N-ON oder S ist; c 0 oder 1 ist; d 0 oder 1 ist; e 0 oder 1 ist; f 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; g 2 oder 3 ist; und h 3, 4 oder 5 ist, mit der Maßgabe, daß d und e nicht beide 0 sind; und ferner mit den Maßgaben, daß für eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), wobei W = CR4, R1-R4 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, Alkyl und O-Alkyl, Y = CH, G2 (11) ist, V nicht 0 oder S sein sollte; und für eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), wobei G1 (8) ist, A17 CH2 ist, Y CH ist, W C-R4 ist, R1 und R4 H sind, R2 und R3 ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br und Alkyl, G2 (10) ist, V O ist und R7 COR8 ist, A16 nicht ausgewählt sein sollte aus CH2, O und NR5, wobei R5 Alkyl ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (1) ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei W C-R4 ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei wenigstens eines von R1-R4 nicht H ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei eines von R1-R4 Methyl, F oder Cl ist und alle anderen H sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (2) ist.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G1 eine Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (3) bis (7) ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Y CH ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Z -CH=CH- ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Z S ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Y N ist und Z -CH=CH- ist.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (3) ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A1 CH2 ist und A2 und A3 beide CH sind.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (6) ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A11 CH ist und A12 S ist.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G1 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (8) ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A17 CH2 ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 16 oder 17 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A16 CH2 ist.
  19. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (9) ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Ar mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 19 oder 20 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Ar Phenyl ist, das mit wenigstens zwei Halogenatomen ausgewählt aus F und Cl substituiert ist.
  22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei Ar 2,6-Difluorphenyl ist.
  23. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (10) ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 23 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R7 COR8 ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 24 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R8 N(Alkyl)2 ist.
  26. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei G2 eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (11) ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 26 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei F1 und F2 zusammen =O sind.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 26 oder 27 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei E1 und E2 beide H sind oder eines H ist und das andere O-Alkyl ist.
  29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei eines von E1 und E2 H ist und das andere O-Alkyl ist und die Stereochemie an dem CE1E2-Zentrum die absolute Konfiguration R aufweist.
  30. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 26 bis 29 oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Stereochemie benachbart zu dem Ringstickstoff die absolute Konfiguration S aufweist.
  31. Eine Verbindung oder ein Tautomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ausgewählt aus: 1-(4-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin, 1-(4-[3-(2,6-Difluorphenyl) ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin, 1-(3-Chlor-4-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin, 4-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin, 1-(3-Chlor-4-(3-(methyloxycarbonyl)propanoylaminomethyl)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin und 1-(2-Methyl-4-(5-(3-pyridylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-1-ylcarbonyl)benzyl)-3-(methyloxycarbonylmethyl)harnstoff.
  32. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in oder in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  33. Verwendung gemäß Anspruch 32, bei der die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von nächtlichem Einnässen, Nykturie, Diabetes insipidus, auf Diabetes insipidus beruhender Polyurie, Behandlung oder Kontrolle von Harninkontinenz oder Behandlung von Blutungsstörungen.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als ein aktives Mittel eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 umfaßt.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34 zur Behandlung von Polyurie, zur Behandlung oder Steuerung von Harninkontinenz oder zur Behandlung von Blutungsstörungen.
  36. Verwendung gemäß Anspruch 33 oder die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, wobei die Kontrolle von Harninkontinenz in Zurückstellung der Entleerung resultiert.
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