JP2019524702A - テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

式Ｉのテトラヒドロナフチリジンが開示される。これらの化合物は、αＶβ３受容体を活性化することなくαＶβ３を選択的に阻害する。これらは、骨粗鬆症、急性骨髄性白血病、鎌状赤血球症、巣状分節性糸球体硬化症、線維症、ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁上狭窄、αＶβ３を発現する腫瘍、腫瘍転移、骨吸収、Ｔ細胞リンパ腫、網膜疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜炎および単純ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有用である。これらを腫瘍血管新生を阻害するために使用することもできる。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１７年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／３５８３３０号および２０１７年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３７４２３４号からの優先権を主張する。共に全体が参照により本明細書に組み込まれる。

政府権利の記載

本発明は、米国国立衛生研究所の国立心肺血液研究所により与えられた助成金ＨＬ−１９２７８の下で政府支援を受けてなされた。政府は本発明における一定の権利を有する。

本発明は、インテグリンαＶβ３に選択的に拮抗する５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド誘導体に関する。これらの化合物は急性骨髄性白血病などの疾患および状態を治療するのに有用である。

インテグリンａＶβ３は、多くの組織で広く発現されており、腎臓疾患、血液学的疾患、新生物性疾患、骨疾患および線維性疾患を含む多くの障害の発病に関与している。ａＶβ３の小分子アンタゴニストが、複数のリガンドに見られるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列に基づいて開発されてきたが、臨床用途に承認されたものはない。同じβサブユニットおよび相同なαサブユニットを共有するａｌｌｂβ３受容体に対するＲＧＤベースのアンタゴニストは、受容体を高親和性リガンド結合状態に誘導することによって受容体を逆説的に活性化する。今日まで臨床的に使用されてきたαＶβ３およびαＩＩｂβ３の小分子アンタゴニストは、ＲＧＤ細胞認識配列を模倣している。αＩＩｂβ３アンタゴニスト中のＡｓｐカルボキシルとβ３金属イオン依存性接着部位（ＭＩＤＡＳ）Ｍｇ^２＋および近くの骨格窒素との相互作用は、鍵となるβ３ループにおける立体配座変化を誘因し、高親和性リガンド結合状態を安定化することによってαＩＩｂβ３を逆説的に活性化する。この活性化は、生物物理学的研究（例えば、ストークス半径、動的光散乱および電子顕微鏡法）によって検出することができる、受容体における主要な立体配座変化（伸長およびスイングアウト）をもたらす。活性化は、薬剤が固定および洗浄によって除去された場合に、受容体が自発的にリガンドに結合するように、受容体の機能的プライミングをもたらす。いくつかの病理学的状態において、この活性化は、血漿レベルが低下すると薬剤が部分アゴニストとして機能し、よって受容体を高親和性リガンド結合状態のままにし得るので、薬剤の潜在的な治療有効性を制限する。このような活性化は、今日までに報告されているａｌｌｂβ３およびａＶβ３剤の有効性を制限し得る。受容体を活性化しない小分子ａＶβ３アンタゴニストが有利であるだろう。

ここで、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド誘導体が受容体を活性化することなくインテグリンαＶβ３ａに拮抗することができることが見出された。

一態様では、本発明は式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ^１は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルであり；
Ｒ^２は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルであり；
Ｒ^３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６；−ＮＨＲ^７；アリールおよびヘテロシクリルから選択され；前記アリールまたはヘテロシクリルは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は
（ａ）場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
（ｂ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；
（ｃ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｄ）ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル；
（ｅ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）オキサアルキル
から選択され；
Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）フルオロヒドロカルビル；アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；前記アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^６は（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；オキソ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）オキサアルキル；ヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１０およびＲ^１１は水素およびフルオロから独立に選択される）
に関する。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を投与するステップを含む、骨粗鬆症、急性骨髄性白血病、鎌状赤血球症、巣状分節性糸球体硬化症、単純ヘルペスウイルス感染症、ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁上狭窄、骨吸収、αＶβ３を発現する腫瘍、腫瘍転移、Ｔ細胞リンパ腫、網膜疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜炎および線維症を治療する方法に関する。

別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を投与するステップを含む、腫瘍血管新生を阻害する方法に関する。

別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物とを含む医薬組成物に関する。

発明の詳細な説明

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する：
これらの化合物において、Ｒ^１およびＲ^２は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素であり；いくつかの実施形態では、Ｒ^１がシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２が水素であり；いくつかの実施形態では、Ｒ^２がメチルである。

Ｒ^３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５；−ＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６；−ＮＨＲ^７；アリール；およびヘテロシクリルから選択され得る。アリールまたはヘテロシクリル残基は場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

一実施形態では、
Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６；−ＮＨＲ^７；フェニル；および場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^４が
（ａ）場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリル；
（ｂ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；
（ｃ）フェノキシフェニル；
（ｄ）ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；および
（ｅ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル
から選択され；
Ｒ^５が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）フルオロヒドロカルビル；およびメトキシベンジルから選択され；
Ｒ^６が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；ピリジニル；フェノキシフェニル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；およびカンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）から選択され；
Ｒ^７が場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルである。

Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４である一実施形態では、Ｒ^４が２−メトキシエチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択される。フェニル、ヘテロアリールまたはナフチル残基は、場合により１個または２個の（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヒドロカルビル、メトキシまたはフェニル置換基で置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ^４がフェニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２，６−ジメチルフェニル、６−メトキシピリジン−２−イル、５−フェニルチアゾール−２−イル、１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルから選択される。

Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５である一実施形態では、Ｒ^５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；およびアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ^５がエチル、２−メトキシエチルおよび１−ナフチルから選択される。

Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５である一実施形態では、Ｒ^５がベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル、メトキシベンジル、フェネチル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルおよびフルオロベンジルから選択される。他の実施形態では、Ｒ^５がベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、フェネチル、ペンタフルオロプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、ｏ−フルオロベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、および３，４−ジフルオロベンジルから選択される。

Ｒ^３が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６である一実施形態では、Ｒ^６がベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル、フェネチル、２−メトキシエチル、ヘテロアリール、ナフチル、カンフォリル、およびフェノキシまたはメチルで置換されたフェニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^６がｐ−トリル、ベンジル、イソブチル、フェネチル、２−メトキシエチル、３−ピリジニル、２−ナフチル、１−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよびカンフォリルから選択される。

Ｒ^３が−ＮＨＲ^７である一実施形態では、Ｒ^７が場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^７がベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよび５−フェニルピリミジン−２−イルから選択される。

Ｒ^３がヘテロアリールまたはアリール（場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたはフェノキシで置換されている）である一実施形態では、Ｒ^３がフェニル、４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−イソブチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１が共に水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方または両方がフルオロである。

本明細書を通じて、用語および置換基はその定義を保持する。

Ｃ_１〜Ｃ_１０炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリルおよびナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一の元素構成成分としての水素および炭素で構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である；これらは飽和または不飽和、環式、直鎖状または分岐であり得る。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセン等が含まれる。

特記しない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分岐飽和炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。

シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

特記しない限り、「炭素環」という用語は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。したがって、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンのような系を含む非芳香族系と芳香族系の両方を指し；（Ｃ_８〜Ｃ_１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環および多環を指す。

複素環は、１〜４個の炭素がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。特記しない限り、複素環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）であっても芳香族（ヘテロアリール）であってもよい。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合には、メチレンジオキシフェニルと一般的に呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にはチオフェニルと呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。

ヒドロカルビルオキシは、酸素を通して親構造に結合した１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子の基を指す。アルコキシはヒドロカルビルオキシのサブセットであり、直鎖または分岐構造の基を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

特記しない限り、アシルは、ホルミル、ならびにカルボニル官能基を通して親構造に結合した１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状配置、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組み合わせの基を指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。二重結合酸素は、置換基自体として言及される場合、「オキソ」と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「場合により置換された」という用語は、「未置換または置換された」と互換的に使用され得る。「置換された」という用語は、指定されたラジカルによる指定された基中の１個または複数の水素原子の置き換えを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基の１個または複数のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られている）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置き換えられたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。「オキソ」はまた、「場合により置換された」に言及されている置換基の間に含まれる；オキソは二価基であるので、それが置換基として適切ではない状況（例えばフェニル上）が存在する一方、それが適切である場合がある（例えば、カンファー）ことが、当業者には認識されるであろう。一実施形態では、１、２または３個の水素原子が指定される基で置き換えられている。アルキルおよびシクロアルキルの場合、４個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよい；実際、利用可能な全ての水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよいだろう。好ましい置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アシルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシである。

明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基Ｒ^ｎが一般的に定義される。

化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００；およびＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００１で論じられている。

本明細書に記載される化合物は、ほとんど全ての例で、不斉中心を含有し、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、ラセミ体、光学的に純粋な形態および中間体混合物などの全てのこのような可能な異性体を含むことを意図されている。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラル試薬を用いて調製することができる、または慣用的な技術を用いて光学的に分割することができる。全ての互変異性体が含まれることが意図されている。本明細書で使用されるラセミ、アンビスカレミックおよびスカレミックまたはエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフィック表現は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．第６２版、１１４〜１２０（１９８５）からとられる：単純な単結合線は結合性のみを伝え、立体化学的意味はなく；実線および破線くさびはキラル要素の絶対配置を示すために使用され；波線は、それが表す結合がもたらし得る任意の立体化学的意味の明示的否定を示し；実線および破線の太線は相対配置を示すが、ラセミ特性を示さないことを示す幾何学的記述子であり；くさび輪郭および点線または破線は不確定絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。エナンチオマー的に純粋とは、８０ｅｅ超、好ましくは９０ｅｅ超を意味する。

本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」または「緩和すること」または「改善すること」という用語は、それだけに限らないが、治療的利益および／または予防的利益を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される根底にある障害の根絶または改善を意図している。また、治療的利益は、患者が依然として根底にある障害に罹患しているにもかかわらず、患者で改善が観察されるような根底にある障害に関連する生理学的系の１つまたは複数の根絶または改善によって達成される。予防的利益については、組成物を特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理学的系の１つもしくは複数を報告する患者に、この疾患の診断がなされなかったとしても、投与することができる。例えば、骨粗鬆症を治療することは、化合物を骨粗鬆症を発症するリスクのある患者に投与して、状態の可能性および／または重症度を軽減することを含み得る。

本明細書で使用されるように、また当業者に理解されるように、「化合物」の列挙は、明示的にさらに限定されない限り、その化合物の塩を含むことが意図される。特定の実施形態では、「式の化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む）から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容される塩基付加塩には、それだけに限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製される金属塩またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した非毒性アンモニウムカチオンおよびカルボキシレート、スルホネートおよびホスホネートアニオンが含まれる。

上に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。

式Ｉの化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様によると、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、その１種または複数の薬学的担体および場合により１種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。１種または複数の担体は、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（「有効成分」）をを、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。有効成分をボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。

錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって調製することができる。錠剤を、場合によりコーティングまたは切れ目を入れてもよく、その中の有効成分の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように製剤化してもよい。

非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液が含まれる。非経口投与のための製剤には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液も含まれる。製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などを添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製することができる。

一般に、式Ｉの化合物を下記のように調製することができる。
略語
Ａｃ＝アセチル
ａｑ．＝水溶液
Ｂｕ＝ブチル
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ＝エチル
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＰＥ＝石油エーテル
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｔ−またはｔｅｒｔ−＝ターシャリー
ＴＥＡ＝トリエタノールアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド

溶媒および試薬は、ＶＷＲまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。空気または水分に敏感な化合物を含む全ての反応は、乾燥ガラス器具を使用して窒素雰囲気下で行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、^１Ｈおよび^１３Ｃ検出を強化したＴＣＩ極低温プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で、それぞれ５００ＭＨｚおよび１２５Ｍｚで記録した。全てのデータを２９８Ｋで収集し、７．２６ｐｐｍもしくは７７．０ｐｐｍのクロロホルムシグナル、２．５０ｐｐｍもしくは３９．５ｐｐｍのＤＭＳＯシグナル、または０ｐｐｍのＴＭＳを^１Ｈおよび^１３Ｃについて内部標準として、シグナルを１００万分の１（ｐｐｍ）で報告した。化学シフトはｐｐｍで報告し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す。***パターンを以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項。フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）で行った。全ての試験化合物の純度を高速液体クロマトグラフィーによって決定し、全ての化合物が純度９５％超であることが分かった。

実施例Ａ：

エチル３−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］プロパノエート：
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（６０．００ｍｇ、２５６．０９μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物（５６．９８ｍｇ、３３２．９２μｍｏｌ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン；塩酸塩（６３．８２ｍｇ、３３２．９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７７．７４ｍｇ、７６８．２８μｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中エチル３−アミノプロパノエート（４７．２１ｍｇ、３０７．３１μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水でクエンチし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈）をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０〜１０％）によって精製すると、エチル３−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］プロパノエート（５４．００ｍｇ、１６１．９６μｍｏｌ、収率６３．２４％）が無色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.04 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 5.6, 2.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.17 (td, J = 5.9, 4.9, 3.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z:334[M+H]⁺。

３−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］プロパン酸：
エチル３−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］プロパノエート（５４．００ｍｇ、１６１．９６μｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、３２３．９２μＬ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。残渣（ＣＨ_３ＣＮ：水＝１：１で希釈）を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ＝０〜２０％）によって精製すると、３−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ）プロパン酸実施例Ａ（２３．００ｍｇ、７５．３２μｍｏｌ、収率４６．５０％）が白色非晶質固体として得られた。^１H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), offset (1COOH). MS m/z:306 [M+H]⁺。

実施例１ 実施例１および実施例Ｂの並行合成の一般的手順：

化合物５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（０．０２３ｇ、１００μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に、エチル４−アミノブチレート（２００μｍｏｌ）またはエチル５−アミノペンタノエート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３８ｇ、２００μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（０．０３１ｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。有機層を６０℃で空気を吹き付けて蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８、ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液で溶出）によって精製した。所望の画分を６０℃で空気を吹き付けて蒸発させた。残渣にＴＨＦ（５００μＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５００μＬ）を反応混合物に添加した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８、ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液で溶出）によって精製した。所望の画分を６０℃で空気を吹き付けて蒸発させて、所望の生成物を得た。

実施例１：４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.15 (brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.08(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.63 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H). MS m/z:320 [M+H]⁺。

実施例Ｂ：５−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ペンタン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２〜７の調製：

メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタンノエート実施例２

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（７５０．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン；塩酸塩（１．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；二水和物（１．０６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、メチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート塩酸塩（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例２（１．０７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率７１．４６％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例３

実施例２（７５０．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（７５０．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン；塩酸塩（１．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；二水和物（１．０６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；塩酸塩（１．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、メチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、ＣＬ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例３（１．０７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率７１．４６％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例４

実施例６（６２．００ｍｇ、１２８．４８μｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３．００ｍＬ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０〜６０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例４（１８．００ｍｇ、３８．４２μｍｏｌ、収率２９．９０％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタンノエート実施例５

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（２．８０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（４．５８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物（４．０９ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．１８ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、メチル４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート塩酸塩（３．６２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製すると、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（４．１４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率７１．７９％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例６

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（３５０．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（５７２．７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物（５１１．３５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７２．２７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、メチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート塩酸塩（４５２．２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで再結晶すると、メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例６（４００．００ｍｇ、８２８．９０μｍｏｌ、収率５５．６３％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７

実施例５（１６０．００ｍｇ、３３１．５６μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（６．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（６９．５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．６６ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０％〜３０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、白色固体が得られた。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄すると、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７（９３．６０ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ、収率６０．２５％）が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1H not found. MS m/z:469 [M+H]⁺。

実施例８〜１３の調製：

メチル２−フェニル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例８

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（２０７．４５ｍｇ、７６６．２２μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−フェニル−ブタノエート塩酸塩（１６０．００ｍｇ、６９６．５６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１．１８ｍｇ、８３５．８７μｍｏｌ、純度８０％）、トリエチルアミン（２８１．９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３８６．２２μＬ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１６０．２４ｍｇ、８３５．８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物をを室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−フェニル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２３８．００ｍｇ、５８１．１７μｍｏｌ、収率８３．４３％）が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−フェニル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例９

実施例８（２３８．００ｍｇ、５８１．１７μｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５．００ｍＬ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、２−フェニル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（１７０．００ｍｇ、４２９．８５μｍｏｌ、収率７３．９６％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−メチル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例１０

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（１７７．６７ｍｇ、６５６．２１μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−メチル−ブタノエート塩酸塩（１００．００ｍｇ、５９６．５５μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０．９１ｍｇ、７１５．８６μｍｏｌ、純度８０％）、トリエチルアミン（２４１．４６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３３０．７７μＬ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（１３７．２３ｍｇ、７１５．８６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−メチル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１００．００ｍｇ、２８７．８１μｍｏｌ、収率４８．２５％）が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−ベンジル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート実施例１１

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（１２２．１９ｍｇ、４５１．３２μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−ベンジル−ブタノエート塩酸塩（１００．００ｍｇ、４１０．２９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３．１６ｍｇ、４９２．３５μｍｏｌ、純度８０％）、トリエチルアミン（１６６．０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２２７．４９μＬ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（９４．３８ｍｇ、４９２．３５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−ベンジル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１３９．００ｍｇ、３２８．１８μｍｏｌ、収率７９．９９％）が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−メチル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例１２

実施例１０（１００．００ｍｇ、２８７．８１μｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５．００ｍＬ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、２−メチル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（２０．００ｍｇ、５９．９８μｍｏｌ、収率２０．８４％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ベンジル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例１３

実施例１１（１００．００ｍｇ、２３６．１０μｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２３６．１０μｍｏｌ、１０．００ｍＬ）中混合物を４０℃で２日間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、２−ベンジル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（５５．００ｍｇ、１３４．３０μｍｏｌ、収率５６．８８％）が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例１４の調製：

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート

実施例５（２．４３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５０．００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し（ｃｅｌｉｔｅ）、真空中で濃縮した。残渣に、ＡｃＯＥｔおよびヘキサンを添加し、結晶を濾過によって回収すると、メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１．９０ｇ）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（５０．００ｍｇ、１４３．５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３０．０９ｍｇ、１５７．８５μｍｏｌ）を氷浴上で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、混合物を濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜４０％ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘで洗浄すると、２−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（１４．００ｍｇ、２８．６５μｍｏｌ、収率１９．９７％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（９．５０ｍｇ、１９．４４μｍｏｌ）に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１９．４４μｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。溶液を濾過し、真空中で濃縮すると、２−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸塩酸塩（９．５０ｍｇ、１８．０９μｍｏｌ、収率９３．０７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５〜３７および３９〜５９の合成のための一般的手順：

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートを適切なアシル化剤（アミドについてはカルボン酸またはカルボン酸クロリド；カルバメートについてはクロロホルメート；スルホンアミドについてはスルホニルクロリド；または尿素についてはイソシアネート）と反応させて、対応するメチルブタノエートを得た。メチルブタノエートをメタノール／ＴＨＦ中１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して、以下の表Ｉに示されるブタン酸１５〜３７および３９〜５９を得た。

実施例３８および６０〜６８の合成手順：

２−（イソブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例３８

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３００．００ｍｇ、８６０．９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３６１．６５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中混合物に、イソブチルカルボノクロリダート（２３５．１９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２２３．３５μＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、Ｈｅｘ中５０〜１００％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル２−（イソブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３３２．００ｍｇ、７４０．１６μｍｏｌ、収率８５．９７％）が無色油として得られた。

メチル２−（イソブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３３２．００ｍｇ、７４０．１６μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．００ｍＬ）およびＴＨＦ（４．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（９３．１７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、２．２２ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄すると、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例３８（２７８．００ｍｇ、６３９．７７μｍｏｌ、収率８６．４４％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同様にして、メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートを適切なアシル化剤（アミドについてはカルボン酸またはカルボン酸クロリド；カルバメートについてはクロロホルメート）と反応させて、対応するメチルブタノエートを得た。メチルブタノエートをメタノール／ＴＨＦまたはＴＨＦ中１Ｍ水酸化リチウム水溶液で鹸化して、以下の表Ｉに示されるブタン酸６０〜６８を得た。

実施例６９および７０の合成手順：
メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１０１．２０ｍｇ、２９０．４４μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．７８ｍｇ、５８０．８８μｍｏｌ、８０．５２μＬ）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゾオキサゾール（８９．２１ｍｇ、５８０．８８μｍｏｌ、６６．３２μＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃に加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜０：１００）によって精製すると、メチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（６２．４０ｍｇ、１３４．０４μｍｏｌ、収率４６．１５％）が無色油として得られた。メチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（６２．４０ｍｇ、１３４．０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ）（１６．８７ｍｇ、４０２．１２μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）によって精製し、シリカゲルをＭｅＯＨで抽出し、真空中で濃縮すると、２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例６９（５７．１０ｍｇ、１２６．４６μｍｏｌ、収率９４．３５％）が非晶質固体として得られた。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 7H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 4H。

２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに２−フルオロベンゾチアゾールを使用して、２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７０を同様に調製した。

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート、ＨＯＢｔ、トリメチルアミン、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩および適切なカルボン酸を使用して、実施例７１〜７３、２−［（６−メトキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７１；２−［（５−フェニルチアゾール−２−カルボニル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７２；および２−［［１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−カルボニル］アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７３を上記のように調製した。実施例６９および７０について記載されるように、メチルエステルを水酸化リチウムで鹸化した。

エチル１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメチルシクロプロパン（１．４４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、７３６．０７μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌することによって、実施例７３の出発材料であるエチル１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−カルボキシレートを調製した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、Ｈｅｘ中２０〜５０％ＡｏＯＥｔ）によって精製すると、エチル１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率９１．８３％）が白色固体として得られた。エチル１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．００ｍＬ）およびＴＨＦ（４．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１５４．５９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、２．４６ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を真空中で濃縮すると、１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−カルボン酸混合物が得られた。この生成物を精製することなく使用した。

実施例７４および７５の合成手順：
メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］−ブタノエート（１００．００ｍｇ、２８６．９９μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５００．００μＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３６．１３ｍｇ、８６０．９８μｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、８６０．９８μＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮すると、２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸が白色固体として得られた。この生成物を精製することなく次の反応に使用した。１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸（５５．９９ｍｇ、３４３．２０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（５８．０８ｍｇ、４５７．６０μｍｏｌ、３８．７２μＬ）およびＤＭＦ（２．０９ｍｇ、２８．６０μｍｏｌ、２．２２μＬ）を氷浴上で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解して酸塩化物溶液を得た。２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（９５．６４ｍｇ、２８６．００μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５１．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）に溶解し、酸塩化物溶液を氷浴上で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで洗浄すると、２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７４（１２．００ｍｇ、２５．０２μｍｏｌ、収率８．７５％）が白色固体として得られた。

実施例７５については、酸塩化物溶液を以下によって調製した：１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（３９４．２４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．００ｍＬ）中懸濁液に、（ＣＯＣｌ）_２（４１８．８７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２７９．２５μＬ）およびＤＭＦ１滴を氷浴上で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＤＭＦ５ｍＬを添加して酸塩化物溶液を得た。

２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（４０７．９６ｍｇ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物に、酸塩化物溶液およびＴＥＡ（２２２．６２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０４．９６μＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔから結晶化すると、２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７５（７４．６０ｍｇ、１５０．５３μｍｏｌ、収率１３．６８％）が白色固体として得られた。NMR ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H)。

実施例７６および７７の合成手順：
メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ_４（１．７１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を氷浴上で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ヘキサン中１０〜３０％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７４７．００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率５８．７９％）が無色油として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 6.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

メチル２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７４７．００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ_３（３２７．９５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ヘキサン中１０〜５０％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル２−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１２．００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率９４．０３％）が無色油として得られた。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

メチル２−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３００．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（１７７．７１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１９１．０８μＬ）、ＣｕＩ（１１０．４６ｍｇ、５８０．００μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３４．７６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３２１．５９μＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ヘキサン中１０〜５０％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）ブタノエート（２８０．００ｍｇ、６７５．９０μｍｏｌ、収率５８．２７％、純度８７％）が無色油として得られた。

４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）ブタノエート（２８０．００ｍｇ、７７６．８９μｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ中１Ｍ）（７７６．８９μｍｏｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。固体を濾過すると、メチル４−アミノ−２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）ブタノエート（２３４．００ｍｇ、７０９．６９μｍｏｌ、収率９１．３５％、純度９０％、ＣＬ）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（７１．０６ｍｇ、３０３．２９μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）ブタノエート（１００．００ｍｇ、３０３．２９μｍｏｌ、ＣＬ）およびＤＩＰＥＡ（９７．９９ｍｇ、７５８．２２μｍｏｌ、１３２．４２μＬ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１３７．３１ｍｇ、３６３．９５μｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン中５０〜１００％ＡｃＯＥｔ；ＳＩ、ＡｃＯＥｔ中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（４１．００ｍｇ、８６．０３μｍｏｌ、収率２８．３７％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（４１．００ｍｇ、８６．０３μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５００．００μＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１０．８３ｍｇ、２５８．０９μｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、２５８．０９μＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびＭｅＯＨで洗浄すると、２−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７６（２８．００ｍｇ、６０．５４μｍｏｌ、収率７０．３７％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

エチニルベンゼンの代わりに４−メチル−１−ペンチンを使用して、実施例７７、２−（４−イソブチルトリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸を実施例７６と同様に調製した。

実施例７８の合成手順：

メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（６０１．８１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（６７６．７１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５２１．７０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５０７．９８μＬ）を氷浴上で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ヘキサン中１０〜３０％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（６３１．００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率８５．５０％、純度８４％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（５４０．６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ中１Ｍ）（１Ｍ、８．７１ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄すると、メチル４−アミノ−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（４４５．００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率１００．００％、ＣＬ）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（１５７．９０ｍｇ、６７３．９７μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（２００．００ｍｇ、６７３．９７μｍｏｌ、ＣＬ）およびＤＩＰＥＡ（２６１．３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５３．１２μＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に，ＨＡＴＵ（３０５．１２ｍｇ、８０８．７６μｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン中５０〜１００％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、メチル２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１１０．００ｍｇ、２３０．８２μｍｏｌ、収率３４．２５％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１１０．００ｍｇ、２３０．８２μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５００．００μＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２９．０６ｍｇ、６９２．４５μｍｏｌ）を室温で添加した。室温で５時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、６９２．４５μＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄すると、２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７８（７６．００ｍｇ、１６４．３１μｍｏｌ、収率７１．１９％）が白色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52-2.24 (m, 4H), 2.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H). MS m/z:463[M+H]⁺。

実施例７９の合成手順：

５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（８．００ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）、４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；パラジウム（２＋）ジクロリド（３．０１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ_２Ｏ中ｔｅｒｔ−ブチルアセテートクロロ亜鉛（１＋）（０．５Ｍ、１００．３７ｍＬ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱した。一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を反応混合物に添加した。蒸発により有機溶媒を除去した後、抽出をＥｔＯＡｃで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して黄色油を得た。得られた油をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メトキシ−３−ピリジル）アセテート（５．８６ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ、収率６１．６８％）が淡黄色油として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メトキシ−３−ピリジル）アセテート（５．０７ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニドＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２４．９９ｍＬ）に−７８℃で滴加した。その温度で２時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（５．４５ｇ、４５．４４ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温にゆっくり加温した。一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を反応混合物に添加した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アザニドＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２４．９９ｍＬ）に０℃で添加した。１．５時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（５．４５ｇ、４５．４４ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を混合物にその温度で添加した。一晩撹拌した後、水素化ナトリウム（油中６０％）（１．３６ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ、純度６０％）を反応混合物に０℃で添加した。その温度で５時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を反応混合物に添加した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）プロパノエート（９８０．００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率１６．４４％）が淡黄色油として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.9, 7.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）プロパノエート（９８０．００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液を、５０℃、５０ｂａｒでＨ−Ｃｕｂｅ（ラネーＮｉ）によって水素化した。一晩カートリッジを通過させた後（１．０ｍｌ／分）、混合物を真空中で濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ_２（３００．００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ_２下５０℃で撹拌した。３時間撹拌した後、ＰｔＯ_２を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）ブタノエート（１２７．１０ｍｇ、４７７．２１μｍｏｌ、収率１２．７７％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（１３４．１７ｍｇ、５７２．６５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１６．０４ｍｇ、５７２．６５μｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．００ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２１５．８６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９１．７０μＬ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）ブタノエート（１２７．１０ｍｇ、４７７．２１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加した。一晩撹拌した後、水を反応混合物に添加した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートが無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２３０．３１ｍｇ、４７７．２１μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５４．４１ｍｇ、４７７．２１μｍｏｌ、１．００ｍＬ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して無色油を得た。得られた油をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固体を得た。得られた固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄すると、２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例７９（４７．６０ｍｇ、１１１．６０μｍｏｌ、収率２３．３９％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０の合成手順：

５−ブロモ−２−フェノキシ−ピリジン（９．７５ｇ、３８．９９ｍｍｏｌ）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンパラジウム（２＋）；ジクロリド（２．７６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ_２Ｏ（０．５Ｍ、９３．５８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルアセテートクロロ亜鉛（１＋）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱した。一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を反応混合物に添加した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン中０〜２０％ＡｃＯＥｔ；ＳＩ、ヘキサン中０〜２０％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）アセテート（７．５７ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ、収率６８．０４％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）アセテート（７．００ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（１．０Ｍ、２４．５３ｍＬ）を氷浴上で添加した。混合物を氷浴中で１０分間撹拌した。混合物に、ブロモアセトニトリル（２．９４ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）を氷浴上で滴加し、混合物を氷浴上で１時間撹拌した。混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（１．０Ｍ、２４．５３ｍＬ）を氷浴上で添加し、混合物を氷浴上で１０分間撹拌した。反応が完了していなかったので、さらなるブロモアセトニトリル（５．８８ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ）を氷浴上で滴加した。混合物を氷浴上で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ヘキサン中０〜５０％ＡｃＯＥＴ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）プロパノエート（１．４５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率１８．２２％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

残渣のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ_２（３００．００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ_２下、室温で一晩撹拌した。ＰｔＯ_２を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）ブタノエート（２００．００ｍｇ、６０９．０１μｍｏｌ、収率１３．６２％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（１７１．２２ｍｇ、７３０．８１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）ブタノエート（２００．００ｍｇ、６０９．０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２７５．７１ｍｇ、７３０．８１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４．４５ｍｇ、７３０．８１μｍｏｌ、１２７．６４μＬ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン中５０〜１００％ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１６６．００ｍｇ、３０４．７７μｍｏｌ、収率５０．０４％）が無色油として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.27 - 6.15 (m, 2H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１６６．００ｍｇ、３０４．７７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４．７５ｍｇ、３０４．７７μｍｏｌ、１．００ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＩ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄すると、２−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例８０（１１１．００ｍｇ、２１１．４１μｍｏｌ、収率６９．３７％、ＣＬ）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１の合成手順：

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３００．００ｍｇ、８６０．９８μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１９９．８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２２．５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．７４μＬ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（６．００ｍＬ）の溶液を１００℃に加熱した。３日間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、メチル２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１９９．７０ｍｇ、３９５．１２μｍｏｌ、収率４５．８９％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５０６、５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１９９．７０ｍｇ、３９５．１２μｍｏｌ）、フェニルホウ酸（７２．２７ｍｇ、５９２．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２５．６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスファン（４５．６６ｍｇ、３９．５１μｍｏｌ）およびＤＭＥ（５．００ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃に加熱した。１時間撹拌した後、不溶性物質を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（７４．５０ｍｇ、１４８．２３μｍｏｌ、収率３７．５１％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（７４．５０ｍｇ、１４８．２３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１２．４４ｍｇ、２９６．４６μｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｍ、２９６．４６μＬ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製して無色油を得た。得られた油を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると、２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例８１（１５．６０ｍｇ、３１．９３μｍｏｌ、収率２１．５４％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２および実施例８３の合成手順：

５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（４８８．３６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７１０．９９ｍｇ、２．６７ｍｍ）およびＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６７ｇ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５４０．３５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７４０．２１μＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機層を食塩水（×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜０：１００）によって精製すると、混合物が白色固体として得られた。固体化合物をＮＨシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜１０：９０）によって精製すると、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（９２８．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率９９．７５％）が混合物として得られた。生成物をさらには精製しなかった。ＭＳ ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１３３．００ｍｇ、２５４．４８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ）（３５．００ｍｇ、８３４．６９μｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜５０：５０）によって精製して混合物を得た。混合物をシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）によって精製して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ−ヘキサンから再結晶すると、２−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイル−アミノ］ブタン酸、実施例８２（２０．９０ｍｇ、４１．０９μｍｏｌ、収率１６．１５％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（７９０．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５．００ｍＬ）中溶液に、パラジウム活性炭（１０％）（７９．００ｍｇ）をＮ_２下室温で添加した。混合物をＨ_２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）によって精製すると、メチル２−アミノ−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３８４．９０ｍｇ、９９０．７３μｍｏｌ、収率６５．６１％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２１０．００ｍｇ、６０２．６９μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８２．９６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２５０．６３μＬ）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゾオキサゾール（１８５．１１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１３７．６３μＬ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜０：１００）によって精製すると、メチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートが淡黄色油として得られた。生成物をさらには精製しなかった。ＭＳ ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２４７．２０ｍｇ、４８８．９１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ）（７２．６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜５０：５０）によって精製して混合物生成物を得た。混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）によって精製して混合物生成物を得た。残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨから再結晶すると、２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸、実施例８３（３８．５０ｍｇ、７８．３２μｍｏｌ、収率１６．０２％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４の合成手順は、実施例７９と同じであり、５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに３−ブロモキノリンを使用して、２−（キノリン−３−イル）−４−（５−（５、６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）ブタン酸を得た。

実施例８５の合成の手順は、実施例８７と同じであり、メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートの代わりにメチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（実施例６）を使用して、（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド］ブタン酸を得た。

実施例８６の合成の手順は、実施例８８と同じであり、メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエートの代わりにメチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（実施例６）を使用して、（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド）−４−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド］ブタン酸を得た。

実施例８７の合成手順：

メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（実施例２）（５００．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（２９．２１ｍｇ、１０４．００μｍｏｌ、純度５０％）を添加し、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２８０．００ｍｇ）が無色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２８０．００ｍｇ、８０３．５８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．４２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、５６１．３８μＬ、４．００当量）、引き続いて２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１４８．０９ｍｇ、９６４．３０μｍｏｌ、１０９．７０μＬ、１．２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（５００．００ｍｇ）が黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（４８０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１６．０９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）を２５℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中で研和すると、（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸 実施例８７（１３８．００ｍｇ、３０５．６３μｍｏｌ、収率２９．６７％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８８の合成手順：

メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３００．００ｍｇ、８６０．９８μｍｏｌ）および１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（１８５．１５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６５４．７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３３．８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４５１．１１μＬ）を２５℃で添加し、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２５：１）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（５００．００ｍｇ）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（５００．００ｍｇ、９８１．１２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２０５．８４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取−ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルアミノ）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例８８（９４．００ｍｇ、１８９．６７μｍｏｌ、収率１９．３３％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.29 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48-4.52 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), 2.74-2.75 (2H, m), 2.50-2.53 (1H, m), 2.33-2.35 (2H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 1.96-1.94 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H). 1H not found. MS m/z:496[M+H]⁺。

実施例８９〜９０の合成手順

プロピルホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ（１．６７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、純度５０％）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（３−キノリル）ブタノエート（５００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（４９２．０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（キノリン−３−イル）カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよびＤＩＰＥＡ（４５２．３４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、６１１．２７μＬ）のＥｔＯＡｃ（１０．００ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）））によって２つの光学異性体（ＳまたはＲ）に分離すると、黄色油（ＭＳ ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋）としてのｔｅｒｔ−ブチル（ＳまたはＲ）−２−（３−キノリル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１５０．００ｍｇ、２９８．４２μｍｏｌ）（ピーク１）および黄色油としてのｔｅｒｔ−ブチル（ＳまたはＲ）−２−（３−キノリル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１５０．００ｍｇ、２９８．４２μｍｏｌ）（ピーク２）が得られた。

ＴＦＡ（６８．０５ｍｇ、５９６．８４μｍｏｌ、４４．１９μＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（ＳまたはＲ）−２−（３−キノリル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（１００．００ｍｇ、１９８．９５μｍｏｌ）（ピーク１）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．００ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。飽和ＮａＨＣＯ_３を徐々に添加することによってｐＨを７に調整した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、２−（３−キノリル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（６８．８０ｍｇ、１４４．１８μｍｏｌ、収率７２．４７％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９０の合成手順は実施例８９と同じであった。

実施例９１（Ｒ）−２−（（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）ブタン酸の合成手順は実施例９２と同じであったが、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸から出発した。

実施例９２の合成手順

メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５９０．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（４２５．５５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６８．６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、７６８．４６μＬ）のｔ−ＢｕＯＨ（３．６０ｍＬ）中溶液をＮ_２下、１２０℃で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＴＯＡｃ＝５／１〜２：１）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８００．００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率９３．４２％）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３８８、３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７５．３７ｍｇ、１０３．００μｍｏｌ）を、メチル（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８００．００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６５５．０２ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．００ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、混合物をＮ_２で３回脱気した。混合物をＮ_２下で１２時間９０℃に加熱した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜０／１）によって精製すると、（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタン酸（１．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率５４．８０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタン酸（９００．００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２（２Ｍ、３．６３ｍＬ、３．００当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＴＯＡｃ＝１０／１〜２：１）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタノエート（５４０．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４７．６１％）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタノエート（６００．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０．００ｍＬ、２５．８１当量）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮すると、メチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタノエート（６００．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９８．７１％、２ＨＣｌ）が黄色油として得られた。

５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸（２００．００ｍｇ、８５３．６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４８６．８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４１．３０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、５９６．３５μＬ）およびメチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］ブタノエート（３０６．６７ｍｇ、８５３．６４μｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチし、食塩水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製すると、メチル（２Ｓ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（４００．００ｍｇ、６３９．９６μｍｏｌ、収率７４．９７％）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル（２Ｓ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（３５０．００ｍｇ、６９６．３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８７．６６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ×２）からの再結晶によって精製した。次いで、残渣を分取−ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、（２Ｓ）−２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸実施例９２（５０．００ｍｇ、１０１．７９μｍｏｌ）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９３および９４の合成手順

２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）ブタン酸（９３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ））によって２つの光学異性体（ＳまたはＲ）に分離した。ＨＰＬＣによって得られた画分のｐＨを、０．５Ｍ ＨＣｌを徐々に添加することによって５に調整した。飽和ＮａＨＣＯ_３を徐々に添加することによってｐＨを７に調整した。混合物を２０ｍＬ×２（ＣＨ_２Ｃｌ_２：イソプロパノール＝５：１）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥すると、白色固体ＭＳ ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋としての（ＳまたはＲ）−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］−ブタン酸（５０．１０ｍｇ、１０７．６３μｍｏｌ）および白色固体としての（ＳまたはＲ）−２−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタン酸（３９．６０ｍｇ、８４．８２μｍｏｌ）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｒ^１０およびＲ^１１がフルオロである化合物は、上記のように、当技術分野で周知の方法［例えば、Ｂｕｎｎｅｌｌｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５（２）：７６８〜７７０；およびＲｏｚｅｎら、Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６（２２）：７４６４〜８．参照］によって得ることができる、対応するフッ化５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸から調製することができる。

αＶβ３を発現するＨＥＫ−２９３細胞。ＨＥＫ−２９３細胞を、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１１６６８０３０）を用いて、ｐＥＦ１／Ｖ５−Ｈｉｓ Ａベクターを用いてαＶについてはｃＤＮＡおよびベクターｐｃＤＮＡ３．１を用いてβ３についてはｃＤＮＡでトランスフェクトした。αＶβ３を発現する細胞を、マウスモノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＬＭ６０９および７Ｅ３とのそれらの反応によって特定し、安定な細胞株を、ＬＭ６０９を用いた反復選別によって確立した。ｍＡｂ １０Ｅ５との陰性反応により判断されるように、細胞はαＩＩｂβ３を発現しないことが分かった。アッセイ用のＨＥＫ−２９３−αＶβ３細胞を自動細胞計数器（ＡＤＶＩＡ １２０）で計数し、各アッセイに適した値に調整する。

フィブリノーゲンアッセイへのαＶβ３細胞接着。ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、３５９０）を、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４中３．５μｇ／ｍＬの精製フィブリノーゲン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で３７℃で１時間プレコーティングする。次いで、ウェルを洗浄し、ＨＥＰＥＳ緩衝化改変タイロード溶液（ＨＢＭＴ；０．１２８Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、０．４ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．３５％ウシ血清アルブミン（Ｆｉｓｈｅｒ）、０．１％グルコース、ｐＨ７．４）と室温で１時間または４℃で一晩インキュベートする。１ｍＭ Ｍｇ２＋および２ｍＭ Ｃａ２＋を含有するＨＢＭＴでウェルを洗浄し、次いで、室温で２０分間試験する化合物で前処理したＨＥＫ−２９３−αＶβ３細胞５０μＬを各ウェルに３０００個細胞／μＬの濃度で添加する。３０〜３２分後、ウェルをＣａ２＋およびＭｇ２＋を含有するＨＢＭＴで３回洗浄し、次いで、接着細胞を溶解し、放出された酸ホスファターゼ活性を以下のように測定する：１．０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．６、０．１％トリトンＸ−１００中に２ｍｇ／ｍＬのホスファターゼ基質（Ｓｉｇｍａ ＥＣ ２２４−２４６−５）を室温で１時間添加する；２．２Ｍ ＮａＯＨ ５０μＬを添加することによって反応を停止させる；および３．分光光度計で４０５ｎｍで試料を分析する。各アッセイにおいて、１０ｍＭ ＥＤＴＡを陽性対照として使用し、未処理細胞を陰性対照として使用する。ＩＣ_５０は、未処理細胞での結果を１００％とし、ＥＤＴＡの存在下での結果を０％として、ＨＥＫ−２９３−αＶβ３細胞の接着を５０％減少させる試験化合物の用量である。いくつかの例では、複数回のＩＣ_５０決定をし、その場合、別々の決定の結果を報告する。表中の全ての化合物についてＩＣ５０を決定したわけではなく、これらの試験化合物のいくつかについては、特定の用量での阻害を報告している。いくつかの例では、試験化合物が１０ｍＭ ＥＤＴＡよりも大きい減少を生じ、これらは負の数として示されている。

ＡＰ５結合アッセイ。ＨＥＫ−２９３−αＶβ３細胞を、０．０５％トリプシン０．５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて収穫し、ＨＢＭＴで１回洗浄し、１ｍＭ Ｍｇ２＋および２ｍＭ Ｃａ２＋を含有するＨＢＭＴに再懸濁する。細胞を計数し、１試料当たり０．５×１０６個細胞に調整する。試験する化合物および蛍光標識ｍＡｂ ＡＰ５（Ａｌｅｘａ ４８８またはＡｌｅｘａ ６７４のいずれか；１０μｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄し、ＡＰ５フルオロフォアを検出するために適切な波長でフローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ）によって分析する。各アッセイにおいて、シレンギチド（１μＭ）および１０ｍＭ ＥＤＴＡを陽性対照として含め、未処理細胞を陰性対照として使用する。シレンギチドによって誘導されたＡＰ５発現の５０％の発現を誘導するのに必要とされる試験化合物の濃度を計算し、ＥＣ_５０と定義する。シレンギチドのＥＣ_５０は、ＥＤＴＡによって誘導された発現に基づいて決定した。１μＭシレンギチドによって誘導されたＡＰ５発現は、１０ｍＭ ＥＤＴＡの値の約２倍であった（１７回の実験の平均±ＳＤ；対照７．６±２．２、ＥＤＴＡ ２１．８±５．９、シレンギチド４２．５±８．０任意蛍光単位）。最高濃度の試験化合物（１０μＭ）でさえも、ＡＰ５エピトープの５０％曝露を誘導しなかった場合、結果を＞１０μＭとして報告し、最高濃度で誘導された実際の発現を括弧内に報告する。例えば、（１０μＭで１９％）。

前述のスクリーニングにおける試験の結果を表１に示す（ＩＣ_５０をμＭで示す）：

本明細書で提供される化合物を、骨粗鬆症、急性骨髄性白血病、鎌状赤血球症、巣状分節性糸球体硬化症、線維症、ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁上狭窄、骨吸収、αＶβ３を発現する腫瘍、腫瘍転移、Ｔ細胞リンパ腫、網膜疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜炎および単純ヘルペスウイルス感染症を治療するために使用することができる。これらを腫瘍血管新生を阻害するために使用することもできる。

Claims (42)

1. 式
   （式中、
   Ｒ^１は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルであり；
   Ｒ^２は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルであり；
   Ｒ^３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６；−ＮＨＲ^７；アリールおよびヘテロシクリルから選択され；前記アリールまたはヘテロシクリルは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
   Ｒ^４は
   （ａ）場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
   （ｂ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；
   （ｃ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
   （ｄ）ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル；
   （ｅ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）オキサアルキル
   から選択され；
   Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）フルオロヒドロカルビル；アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；前記アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
   Ｒ^６は（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；オキソ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）オキサアルキル；ヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
   Ｒ^７はヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
   Ｒ^１０およびＲ^１１は水素およびフルオロから独立に選択される）
   の化合物。
2. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６；−ＮＨＲ^７；フェニル；および場合により（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^４が
   （ａ）場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリル；
   （ｂ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；
   （ｃ）フェノキシフェニル；
   （ｄ）ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；および
   （ｅ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル
   から選択され；
   Ｒ^５が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）フルオロヒドロカルビル；およびメトキシベンジルから選択され；
   Ｒ^６が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビル；ピリジニル；フェノキシフェニル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；およびカンフォリルから選択され；
   Ｒ^７が場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルである、
   式の請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４であり、Ｒ^４が２−メトキシエチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルが場合により１個または２個の（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヒドロカルビル、メトキシまたはフェニル置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５であり、Ｒ^５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）オキサアルキル；およびアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５であり、Ｒ^５がベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル、メトキシベンジル、フェネチル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヒドロカルビルおよびフルオロベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６であり、Ｒ^６がベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビル、フェネチル、２−メトキシエチル、ヘテロアリール、ナフチル、カンフォリル、およびフェノキシまたはメチルで置換されたフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３が−ＮＨＲ^７であり、Ｒ^７が場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^３がヘテロアリールおよびアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールが場合により（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロカルビルまたはフェノキシで置換されている、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４であり、Ｒ^４がフェニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２，６−ジメチルフェニル、６−メトキシピリジン−２−イル、５−フェニルチアゾール−２−イル、１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^５であり、Ｒ^５がエチル、２−メトキシエチルおよび１−ナフチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５であり、Ｒ^５がベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、フェネチル、ペンタフルオロプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、ｏ−フルオロベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、および３，４−ジフルオロベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^３が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６であり、Ｒ^６がｐ−トリル、ベンジル、イソブチル、フェネチル、２−メトキシエチル、３−ピリジニル、２−ナフチル、１−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよびカンフォリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^３が−ＮＨＲ^７であり、Ｒ^７がベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよび５−フェニルピリミジン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^３がフェニル、４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−イソブチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^１が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. Ｒ^１がシクロプロピルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ^２が水素である、請求項１５に記載の化合物。
18. Ｒ^２がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
19. Ｒ^２が水素である、請求項１６に記載の化合物。
20. Ｒ^２がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
21. Ｒ^１０およびＲ^１１が共に水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ^１０およびＲ^１１の一方または両方がフルオロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
23. 薬学的に許容される担体と、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
24. 対象のαＶβ３を阻害する方法であって、阻害量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
25. αＶβ３受容体を活性化することなく前記αＶβ３を選択的に阻害する方法であって、阻害量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物をαＶβ３と接触させるステップを含む方法。
26. 請求項２１に記載のインビボ方法。
27. 請求項２１に記載のインビトロ方法。
28. 患者の急性骨髄性白血病を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
29. 患者の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
30. 患者の巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
31. 患者の腫瘍血管新生を阻害する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
32. 患者の線維症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
33. 患者の骨吸収を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
34. 患者のウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁上狭窄を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
35. 患者のαＶβ３を発現する腫瘍を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
36. 患者の腫瘍転移を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
37. 患者の単純ヘルペスウイルス感染症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
38. 網膜疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
39. 前記網膜疾患が加齢黄斑変性または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項３６に記載の方法。
40. 骨粗鬆症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
41. 糖尿病性網膜炎を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
42. Ｔ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。