DE602005002887T2

DE602005002887T2 - Fentanyl enthaltende Pflasterzubereitung

Info

Publication number: DE602005002887T2
Application number: DE602005002887T
Authority: DE
Inventors: Yuji Ibaraki-shi Saeki; Masato Ibaraki-shi Nishimura; Kensuke Ibaraki-shi Matsuoka; Takateru Ibaraki-shi Muraoka; Yoshifumi Ibaraki-shi Hosaka; Mitsuhiko Ibaraki-shi Hori; Kazuhisa Ibaraki-shi Ninomiya; Hitoshi Ibaraki-shi Akemi; Hidetoshi Ibaraki-shi Kuroda
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2025-08-03
Also published as: JP4745747B2; DE602005002887D1; EP1625845A1; US8591939B2; KR101171814B1; KR20060049296A; JP2006076994A; CA2514635A1; PT1625845E; EP1625845B1; TW200615007A; TWI369219B; RU2005124860A; PL1625845T3; ATE375790T1; DK1625845T3; CA2514635C; RU2375050C2; ES2292069T3; IL169986A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Fentanyl enthaltendes Klebstoffpräparat zur kontinuierlichen Verabreichung von Fentanyl in den Körper durch die Haut.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Perkutan absorbierbare Klebstoffpräparate, die Fentanyl enthalten, sind in Japan bereits auf den Binnenmarkt gebracht worden, werden weithin für klinische Behandlungen bereitgestellt und stellen für die Gesellschaft einen großen Beitrag als neue Behandlungsmethode zur Beseitigung von Schmerzen dar. Das auf den Markt gebrachte Präparat wird als Präparat vom Reservoirtyp bezeichnet und hat eine komplizierte Struktur, die eine Medikamentenlösung, die zwischen einen Träger und eine die Freisetzung regelnde Membran gefüllt ist, und weiterhin eine darauf laminierte Klebstoffschicht umfasst, wodurch die Hautpermeabilität von Fentanyl geregelt wird. Im Ausland sind ebenfalls Präparate mit verschiedenen Zusammensetzungen und dergleichen erwogen und offenbart worden ( US-A-4,588,580 , 4,806,341 , 4,822,802 , 5,656,285 , 5,948,433 , 5,985,317 , 6,074,665 ).
EP-A-0788792 offenbart Perkutan absorbierbare Klebstoffpräparate mit einer Trägerschicht und einer Klebstoffschicht, die an einer Seite des Trägers angebracht ist, wobei die Klebstoffschicht Fentanyl, zwei Polyisobutylen-(PIB-)Typen mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 1 250 000 (PIB mit hoher Molmasse) und 53 000 (PIB mit niedriger Molmasse), 30 Gew.-% eines alicyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffharzes als Klebrigmacher und eine organische Flüssigkeit (Beispiel 2) umfasst. Die Addition von Absorptionsverstärkern wie Fettsäureestern oder aliphatischen Alkoholen in einer Menge von 0,01 bis 20% zur Klebstoffschicht wird vorgeschlagen; ein bevorzugter Absorptionsverstärker ist Isopropylmyristat.
Obwohl die auf den Markt gebrachten Fentanyl-Präparate hervorragende klinische Wirkungen und eine hervorragende Absorptionsstabilität während der Verabreichung zeigen, haben sie komplizierte Anordnungen, sind sehr teuer und ökonomisch nachteilig. Um die Kosten sogar nur geringfügig zu senken, ist es notwendig, die Anordnung zu vereinfachen, um die Stufenkosten zu senken und ökonomische Materialien zu verwenden.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Fentanyl enthaltenden, perkutan absorbierbaren Klebstoffpräparats, das aus wirtschaftlichen Materialien hergestellt wird, im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten eine einfachere Anordnung hat und eine ausreichende Funktion der Hautpermeabilität und dergleichen hat.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen in einem Versuch durchgeführt, die oben erwähnten Probleme zu lösen, und die folgenden Anordnungen verwendet.
Das heißt, dass die vorliegende Erfindung Folgendes verfügbar macht.

(1) Perkutan absorbierbares Klebstoffpräparat, umfassend einen Träger und eine Klebstoffschicht, die auf eine Fläche des Trägers laminiert ist, wobei die Klebstoffschicht Fentanyl, zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, einen Klebrigmacher und eine organische, mit den zwei Polyisobutylenarten und dem Klebrigmacher verträgliche Flüssigkeit umfasst, wobei die organische Flüssigkeit eine Kombination aus einem Fettsäurealkylester und einem verzweigten langkettigen Alkohol umfasst, wobei der Fettsäurealkylester eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen niedrigeren einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst und wobei der verzweigte langkettige Alkohol 16 bis 22 Kohlenstoffatome hat.
(2) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei Fentanyl in einem Anteil von 1,5–2,5% des Gesamtgewichts der oben erwähnten Klebstoffschicht enthalten ist.
(3) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei die beiden Polyisobutylenarten ein erstes Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 600 000–1 500 000 und ein zweites Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 40 000–85 000 umfassen.
(4) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei der Klebrigmacher ein Polybuten mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 900–2900 ist.
(5) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei der Klebrigmacher ein alicyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoffharz mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 500–860 ist.
(6) Präparat nach dem oben erwähnten (1) oder (3), wobei die beiden Polyisobutylenarten ein erstes Polyisobutylen und ein zweites Polyisobutylen mit einer Molmasse, die kleiner als diejenige des ersten Polyisobutylens ist, mit einem Mischungsverhältnis erstes Polyisobutylen:zweites Polyisobutylen von 1:1,2–1:2, bezogen auf die Masse, umfassen.
(7) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei der Klebrigmacher in einem Anteil von 15–30% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht enthalten ist.
(8) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei die organische Flüssigkeit in einem Anteil von nicht mehr als 20% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht enthalten ist.
(9) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei der Fettsäurealkylester Isopropylmyristat ist und der verzweigte langkettige Alkohol wenigstens einer ist, der aus Isostearylalkohol und Octyldodecanol ausgewählt ist.
(10) Präparat nach dem oben erwähnten (1), wobei das Mischungsverhältnis Fettsäurealkylester:verzweigter langkettiger Alkohol 1:0,2–1:5, bezogen auf das Gewicht, beträgt.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Faktor-Wirkung-Figur, die die Analysenergebnisse des experimentellen Beispiels 2 veranschaulicht, in dem die Schwankung des SN-Verhältnisses (Tabelle 7) bei den Graden 1 bis 2 oder 1 bis 3 der Faktoren A– G gezeigt wird.
2 ist ein Diagramm, das die Analysenergebnisse des experimentellen Beispiels 3 veranschaulicht, das die vorhergesagten Fentanyl-Blutkonzentrationen bei einer Anwendung am Menschen zeigt. Die vorhergesagte Blutkonzentration wird nach einem Auftragen von 40 cm² × 72 h erhalten, indem der Diffusionskoeffizient korrigiert wird.
WIRKUNG DER ERFINDUNG
Das Fentanyl enthaltende Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung wird aus ökonomischen Materialien erhalten, hat einen Aufbau, der einfacher als herkömmliche ist, weist eine ausreichende Hautpermeabilität auf und ist dazu fähig, die Hautpermeabilität zu regeln, indem das Mischungsverhältnis von zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, einem Klebrigmacher und einer organischen Flüssigkeit geändert wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann daher ein Präparat mit einer ausreichenden Funktion im Vergleich zu herkömmlichen Produkten wirtschaftlich hergestellt werden, wodurch ein gutes Fentanyl-Präparat mit niedrigen Kosten bereitgestellt werden kann. Darüber hinaus kann ein transdermal absorptionsfähiges Präparat mit einem guten Aussehen bereitgestellt werden, das frei von einem Ausfallen von Fentanyl-Kristallen ist, weil die Löslichkeit von Fentanyl erhöht werden kann, weil eine Klebstoffschicht eine organische Flüssigkeit enthält.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung umfasst einen Träger und eine Fentanyl umfassende Klebstoffschicht, zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, einen Klebrigmacher und eine organische Flüssigkeit, die mit den oben erwähnten beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen und dem oben erwähnten Klebrigmacher, die auf die Fläche des Trägers laminiert sind, verträglich ist. Obwohl das Präparat auf herkömmliche Weise aus üblichen und wirtschaftlichen Materialien hergestellt werden kann, weist es überlegene Eigenschaften (z. B. eine ausreichende Hautpermeabilität, eine Fähigkeit zur Regelung der Hautpermeabilität und dergleichen) auf, die mit denjenigen der herkömmlichen Produkte vergleichbar sind.
Der Anteil von Fentanyl in Bezug auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht beträgt vorzugsweise 1,5 bis 2,5%, noch mehr bevorzugt 1,6 bis 2,3%, bezogen auf die Beziehung zwischen der Wirkung und den Kosten. Wenn der Fentanyl-Anteil kleiner als 1,5% ist, kann eine ausreichende klinische Wirkung nicht erreicht werden, und wenn er 2,5% übersteigt, kann ein Ausfallen von Kristallen sogar dann erfolgen, wenn die Wirkung hoch ist, was ökonomisch nachteilig ist.
Die Klebstoffschicht der vorliegenden Erfindung enthält zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen. Mit den "zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen" ist ein Polyisobutylen gemeint, dass im Allgemeinen einen Peak der Molmasse hat, und ein Polyisobutylen, dass im Allgemeinen einen Peak der Molmasse und eine Massenmittel der Molmasse hat, das von demjenigen des oben erwähnten Polyisobutylens verschieden ist. In der vorliegenden Beschreibung wird die eine der beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen auch als erstes Polyisobutylen und das andere Polyisobutylen mit einer kleineren Molmasse als derjenigen des ersten Polyisobutylens auch als zweites Polyisobutylen bezeichnet. Als die "zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen" können zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Viskositätsmitteln der Molmasse erwähnt werden.
Das Viskositätsmittel der Molmasse wird in der vorliegenden Erfindung bestimmt, indem der Staudinger-Index (J₀) mittels der Schulz-Blaschke-Gleichung aus der Fließzeit einer Kapillare 1 eines Ubellohde-Viskosimeters bei 20°C und aus der folgenden Formel anhand des J₀-Wertes berechnet wird: J0 = ηsp/c (1 + 0,31 ηsp) cm3/g (Schulz-Blaschke-Gleichung)

η_sp: = t/t₀ – 1
t:: Fließzeit der Lösung (Hagenbach-Couette-Korrektur)
t₀:: Fließzeit der Lösung (Hagenbach-Couette-Korrektur)
c:: Konzentration der Lösung (g/cm³)
J₀: = 3,06 × 10^–2 Mv ^0,65
Mv:: Viskositätsmittel der Molmasse

In der vorliegenden Erfindung sind die beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen nicht besonders eingeschränkt, wobei es aber zum Erhalt einer guten Haftung und Freisetzbarkeit von Fentanyl bevorzugt ist, dass ein erstes Polyisobutylen ein Viskositätsmittel der Molmasse von 600 000–1 500 000, vorzugsweise 700 000–1 350 000, hat und ein zweites Polyisobutylen mit einer Molmasse, die kleiner als diejenige des ersten Polyisobutylens ist, ein Viskositätsmittel der Molmasse von 40 000–85 000, vorzugsweise 45 000–65 000, hat. Wenn das erste Polyisobutylen hier ein Viskositätsmittel der Molmasse von weniger als 600 000 hat, weist die innere Kohäsion, die für eine Klebstoffschicht erforderlich ist, die Neigung auf, unerreichbar zu sein, und wenn sie 1 500 000 übersteigt, weisen die Haftung an der Haut und die Klebrigkeit der Klebstoffschicht die Neigung auf, verschlechtert zu werden. Weiterhin wird, wenn das zweite Polyisobutylen ein Viskositätsmittel der Molmasse von weniger als 40 000 hat, die Klebstoffschicht klebrig, wodurch die Hautoberfläche möglicherweise verunreinigt wird, und wenn sie 85 000 übersteigt, weisen die Haftung an der Haut und die Klebrigkeit der Klebstoffschicht die Neigung auf, verschlechtert zu sein.
Hinsichtlich der beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen beträgt das Mischungsverhältnis erstes Polyisobutylen:zweites Polyisobutylen mit einer kleineren Molmasse als derjenigen des ersten Polyisobutylens vorzugsweise 1:1,2–1:2, noch mehr bevorzugt 1:1,3–1:1,8, bezogen auf das Gewicht. Wenn das Mischungsverhältnis des zweiten Polyisobutylens zum ersten Polyisobutylen weniger als 1,2 Gew.-% beträgt, weist die Klebstoffschicht eine deutlich geringere Hauthaftung auf, und wenn das Verhältnis 2 übersteigt, weist die Klebstoffschicht eine deutlich verringerte innere Kohäsion auf.
Das oben veranschaulichte Polyisobutylen, das in der vorliegenden Erfindung zu verwenden ist, wird stabil zu ausreichenden ökonomischen Kosten geliefert.
Der Anteil der beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen in Bezug auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht beträgt vorzugsweise 50–83%, noch mehr bevorzugt 55–78%, bezogen auf das Gesamtgewicht. Der Anteil des ersten Polyisobutylens an den beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht, beträgt vorzugsweise 18–36%, noch mehr bevorzugt 22–32%. Der Anteil des zweiten Polyisobutylens mit einer Molmasse, die kleiner als diejenige des ersten Polyisobutylens ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht, beträgt vorzugsweise 33–48%, noch mehr bevorzugt 35–44%.
Der für die vorliegende Erfindung zu verwendende Klebrigmacher kann zweckmäßig auf denjenigen ausgewählt werden, die im Fachgebiet der Klebstoffpräparate bekannt sind. Als Klebrigmacher können beispielsweise Polybutene, Kolophoniumharze, Terpenharz, Petroleumharz, Chromanharz und dergleichen erwähnt werden. Von den Aspekten der Kosten und der Feinklebrigkeit her sind (i) Polybuten mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 900–2900, vorzugsweise 980–2000 (1-Buten-Polymer, 2-Buten-Polymer, Copolymer von 1-Buten und 2-Buten) und (ii) ein alicyclisches, gesättigtes Kohlenwasserstoffharz mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 500–860, vorzugsweise 570–710, bevorzugt. Wenn das Zahlenmittel der Molmasse von Polybuten des oben erwähnten (i) weniger als 900 beträgt, wird die Klebstoffschicht klebrig, wodurch möglicherweise Probleme hinsichtlich der Handhabungseigenschaft verursacht werden, und wenn es 2900 übersteigt, zeigt sich die Wirkung des Klebrigmachers nur schwierig, und die Klebrigkeit der Klebstoffschicht weist die Neigung zur Abnahme auf. Wenn das Zahlenmittel der Molmasse des alicyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffharzes des oben erwähnten (ii) weniger als 500 beträgt, weist die Klebstoffschicht die Neigung auf, klebrig zu sein, und wenn sie 860 übersteigt, wird die Verträglichkeit niedriger.
Das Zahlenmittel der Molmasse in der vorliegenden Erfindung wird mittels des GPC-Verfahrens und des V.P.O.-Verfahrens gemessen.
Als alicyclisches, gesättigtes Kohlenwasserstoff-Harz des oben erwähnten (ii) können beispielsweise kommerziell verfügbare hydrierte Petroleumharze, die von Arakawa Chemical Industries, Ltd., hergestellt werden, wie ARCON P-70, ARCON P-900, ARCON P-100 etc. und dergleichen erwähnt werden.
Der Klebrigmacher kann in einer Kombination von einer oder mehreren Arten davon verwendet werden.
Der Anteil des Klebrigmachers in Bezug auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht beträgt vorzugsweise 15–30%, noch mehr bevorzugt 16–28%. Wenn der Anteil des Klebrigmachers weniger als 15% beträgt, kann die Klebrigkeit schlecht sein, und wenn er 30% übersteigt, weist die Klebstoffschicht möglicherweise eine Neigung zur Zerstörung auf.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende organische Flüssigkeit ist mit den oben erwähnten beiden Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen und dem oben erwähnten Klebrigmacher verträglich.
Als Fettsäurealkylester werden ein Fettsäurealkylester, der eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16, vorzugsweise 12 bis 14 Kohlenstoffatomen umfasst, und ein niedriger einwertiger Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erwähnt. Als die oben erwähnte höhere Fettsäure sind Laurinsäure (C12), Myristinsäure (C14) und Palmitinsäure (C16) bevorzugt, und Myristinsäure ist noch mehr bevorzugt.
Als der oben erwähnte niedere einwertige Alkohol können beispielsweise geradkettige und verzweigtkettige Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erwähnt werden. Spezielle Beispiele umfassen Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol und dergleichen, wobei Isopropylalkohol bevorzugt ist. Daher ist der am meisten bevorzugte Fettsäurealkylester Isopropylmyristat.
Als verzweigter langkettiger Alkohol sind ein gesättigter oder ungesättigter verzweigter langkettiger Alkohol mit 16 bis 22, vorzugsweise 18 bis 20 Kohlenstoffatomen erwähnt. Spezielle Beispiele umfassen Isostearylalkohol, Octadodecanol und dergleichen, die erwähnt werden können, wobei Isostearylalkohol und Octadodecanol bevorzugt sind.
Die Verwendung eines nichtverzweigten langkettigen Alkohols ist nicht bevorzugt, weil die Verträglichkeit mit Polyisobutylen manchmal schlecht sein kann.
Die organische Flüssigkeit kann in einer Kombination einer oder mehrerer Arten davon verwendet werden.
Als organische Flüssigkeit werden in der vorliegenden Erfindung ein Fettsäurealkylester und ein verzweigter langkettiger Alkohol verwendet, und Isopropylmyristat, Isostearylalkohol und Octadodecanol sind hinsichtlich der die Absorption von Fentanyl verstärkenden Wirkung und dem großen Beitrag zur erhöhten Löslichkeit von Fentanyl besonders bevorzugt.
Der Anteil der organischen Flüssigkeit in Bezug auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht beträgt vorzugsweise nicht mehr als 20%. Wenn der Anteil der organischen Flüssigkeit 20% übersteigt, nimmt die Kohäsion der Klebstoffschicht drastisch ab, und es besteht eine Neigung zum leichten Auftreten eines Kohäsivversagens.
In der vorliegenden Erfindung werden ein Fettsäurealkylester und ein verzweigter langkettiger Alkohol in Kombination als organische Flüssigkeit mit Hinblick auf die Löslichkeit von Fentanyl und eine Beibehaltung der Haut-Klebfähigkeit verwendet. In diesem Fall beträgt das Mischungsverhältnis des Fettsäurealkylesters und eines verzweigten langkettigen Alkohols vorzugsweise 1:0,2–1:5, noch mehr bevorzugt 1:0,4–1:3, bezogen auf das Gewicht.
Wenn das Mischungsverhältnis davon (verzweigter langkettiger Alkohol:Fettsäurealkylester), bezogen auf das Gewicht, weniger als 0,2 beträgt, wird die Löslichkeit von Fentanyl möglicherweise schlecht, und wenn es 5 übersteigt, kann die Haftung an der Haut während des Auftragens aufgrund des Schwitzens drastisch verschlechtert sein.
Ein Klebstoff, aus dem die Klebstoffschicht besteht, kann als optionale Komponenten andere Additive (z. B. Ester wie Glycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester etc., organische Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, wie Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon etc., Absorptionsbeschleuniger wie Pyrrolidoncarboxylat etc. und dergleichen) enthalten, sofern die Wirkung der vorliegenden Erfindung nicht gehemmt wird. Der Anteil von Additiven als optionale Komponenten beträgt vorzugsweise nicht mehr als 15% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht.
Die Dicke der Klebstoffschicht beträgt im Allgemeinen 30 μm–300 μm, vorzugsweise 60 μm–180 μm.
Obwohl der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Träger nicht besonders eingeschränkt ist, sind diejenigen bevorzugt, die im Wesentlichen gegenüber einem Medikament und dergleichen undurchlässig sind, nämlich diejenigen, die frei von einer Abnahme des Gehalts aufgrund eines Verlusts an Fentanyl, bei dem es sich um den Wirkstoff handelt, Additiven und dergleichen aus der Klebstoffschicht durch einen Träger sind. Als Träger können beispielsweise einfache Folien aus Polyester, Nylon, Saran (eingetragene Marke), Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer, Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer, Polytetrafluorethylen, Surlyn (eingetragene Marke), Metallfolie und dergleichen, Laminierungsfolien davon und dergleichen verwendet werden. Von diesen ist der Träger vorzugsweise eine Laminatfolie einer nichtporösen Kunststofffolie, die aus dem oben erwähnten Material und einer porösen Folie hergestellt ist, um die Klebekraft (Verankerungseigenschaft) zwischen dem Träger und einer Klebstoffschicht zu verbessern. In diesem Fall wird die Klebstoffschicht vorzugsweise auf der Seite der porösen Folie ausgebildet.
Als eine solche poröse Folie kann eine verwendet werden, die dazu fähig ist, die Verankerungseigenschaft mit der Klebstoffschicht zu verbessern. Insbesondere können Papier, Gewebe, Vliesstoff, Gewirke, eine mechanisch perforierte Folie und dergleichen erwähnt werden. Von diesen sind von den Aspekten der Handhabungseigenschaft und dergleichen her Papier, Gewebe und Vliesstoff besonders bevorzugt. Eine poröse Folie mit einer Dicke von 10–200 μm wird aufgrund der Aspekte einer verbesserten Verankerungsfähigkeit, Biegsamkeit des Klebstoffpräparats als Ganzes und Haftungshandhabbarkeit und dergleichen verwendet. Im Fall eines dünnen Präparats wie eines Präparats vom Pflastertyp und einem Präparat vom Haftklebeband-Typ wird eines mit einer Dicke von 10–100 μm verwendet.
Wenn ein Gewebe oder ein Vliesstoff als poröse Folie verwendet wird, wird das Gewebegewicht vorzugsweise auf 5–30 g/m², noch mehr bevorzugt 6–15 g/m² eingestellt. In der vorliegenden Erfindung ist der am meisten bevorzugte Träger eine Laminierungsfolie aus einer Polyesterfolie (vorzugsweise einer Polyethylenterephthalat-Folie) mit einer Dicke von 1,5–6 μm und einem nichtgewebten Polyester-(vorzugsweise Polyethylenterephthalat-)Textilmaterial mit einem Textilmaterialgewicht von 6–12 g/m².
Das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung verfügt vorzugsweise über eine Trennschicht, die darauf laminiert ist, um die Klebstoffoberfläche einer Klebstoffschicht bis zur Verwendung zu schützen. Die Trennschicht ist nicht besonders eingeschränkt, sofern sie einer Abziehbehandlung unterzogen werden kann und zweifellos eine ausreichende Abziehbarkeit hat. Beispiele dafür umfassen Folien aus Polyester, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyethylenterephthalat und dergleichen, Papier wie Qualitätspapier, Pergaminpapier und dergleichen, eine Laminatfolie von Qualitätspapier, Pergaminpapier etc. mit einem Polyolefin und dergleichen, die einer Abziehbehandlung unterzogen sein können, die ein Auftragen eines Siliconharzes, Fluorharzes und dergleichen auf die in Kontakt mit der Klebstoffschicht befindliche Fläche umfasst. Die Dicke der Trennschicht beträgt im Allgemeinen 10–200 μm, vorzugsweise 25–100 μm.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Trennschicht besteht unter den Aspekten der Sperreigenschaft und der Kosten vorzugsweise aus einem Polyester-(insbesondere Polyethylenterephthalat-)Harz. Darüber hinaus beträgt die Dicke noch mehr bevorzugt etwa 25–100 μm.
Die Form des perkutan absorbierbaren Klebstoffpräparats der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, und beispielsweise seien ein Band, eine Folie und dergleichen erwähnt.
Das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, ein Klebrigmacher, eine organische Flüssigkeit, ein anderes Additiv wie eine optionale Komponente und Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol etc. gelöst werden, die erhaltene Klebstofflösung auf eine Trennschicht aufgetragen wird, die Schicht getrocknet wird, wodurch eine Klebstoffschicht gebildet wird, und ein Träger auf die Klebstoffschicht laminiert wird. Alternativ können sie beispielsweise hergestellt werden, indem die oben erwähnte Klebstofflösung auf einen Träger aufgetragen und der Träger unter Bildung einer Klebstoffschicht getrocknet wird. Wenn eine Klebstofflösung dick aufgetragen wird, um eine Klebstoffschicht zu bilden, trocknet die Lösung möglicherweise nicht gleichmäßig. Zur Gewährleistung einer gewissen Dicke der Klebstoffschicht kann die Klebstofflösung zweimal oder öfter aufgetragen werden.
Es ist bevorzugt, das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung vor der Verwendung zur Konservierung, zum Transport und dergleichen zu versiegeln. Das Verpackungsverfahren umfasst beispielsweise das Übereinanderstapeln einer Folie oder mehrerer Folien des perkutan absorbierbaren Klebstoffpräparats, dessen Verpackung mit einem Verpackungsmaterial und das Heißsiegeln des Teils, der sie umgibt. Das Verpackungsmaterial ist nicht besonders eingeschränkt und kann beispielsweise eine Folie oder ein Film sein. Unter den Aspekten der Leichtigkeit des Verpackens und der Luftdichtheit sind heißsiegelbare bevorzugt. Spezielle Beispiele für geeignete Verpackungsmaterialien umfassen diejenigen, bei denen eine Kunststofffolie mit Heißsiegelbarkeit, wie ein Polyethylen, Surlyn (eingetragene Marke), Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer, Polyacrylnitril-Copolymer, Polyvinylalkohol-Copolymer und dergleichen verwendet wird. Insbesondere wird ein Laminat aus einer gasundurchlässigen Folie wie einer Polyesterfolie, Metallfolie und dergleichen vorzugsweise verwendet, um eine Verdampfung, ein Zerstreuen und dergleichen von Fentanyl, bei dem es sich um den im Klebstoffpräparat enthaltenen Wirkstoff handelt, zu verhindern. Als Verpackungsmaterial wird eines mit einer Dicke von gewöhnlich 10 μm–200 μm verwendet. Insbesondere ist das oben erwähnte Verpackungsmaterial, das ein Polyacrylnitril-Copolymer mit einer hohen Sperreigenschaft in der innersten Schicht umfasst, noch mehr bevorzugt. Darüber hinaus kann aufgrund einer Befürchtung einer Abnahme der Handhabungseigenschaft (z. B. einem leichten Entnehmen aus einer Packung), die durch ein Bluten der Klebstoffkomponente und dergleichen verursacht wird, eine bestimmte Konstruktion vorzugsweise verwendet werden, die durch eine Prägebearbeitung des Verpackungsmaterials, eine Trockenätzbearbeitung für eine gewisse Vergrößerung des oben erwähnten Trennteils des Präparats, eine mittels Blisterformen gebildete Verpackung zur Verminderung der Kontaktfläche und dergleichen veranschaulicht wird.
Das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, indem es entnommen wird, indem die oben erwähnte Verpackung unmittelbar vor der Verwendung aufgerissen, die Trennschicht entfernt und die freiliegende Klebstoffoberfläche auf die Hautoberfläche geklebt wird.
Obwohl die Dosis des perkutan absorbierbaren Klebstoffpräparats der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom etc. von Patienten variiert, wird ein Präparat, das 2–15 mg Fentanyl enthält, im Allgemeinen auf 10–60 cm² der Haut eines Erwachsenen etwa 1 bis 3 Mal in 7 Tagen aufgetragen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend ausführlich unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert. Nachfolgend bedeuten "Teil" bzw. "%" "Gew.-Teile" bzw.
Beispiel und Vergleichsbeispiel (Herstellung von Proben)
Die Zusammensetzungen mit den Mischungsverhältnissen der experimentellen Beispiele 1–21, die in der folgenden Tabelle 4 und Tabelle 8 aufgeführt sind, wurden in Toluol aufgelöst, wodurch eine Beschichtungslösung mit einer Konzentration des gelösten Stoffes von 35% erhalten wurde. Diese Lösung wurde nach einer Silicon-Abziehbehandlung so auf eine Polyethylenterephthalat-(PET-)Trennschicht aufgetragen, dass der Fentanyl-Gehalt nach dem Trocknen 2,5 mg/20 cm² betrug. Dies wurde in einem Heißluft-Trockenofen 3 min lang bei 100°C getrocknet, wodurch eine Klebstoffschicht erhalten wurde.
Eine Vliesstoff-Oberfläche eines Trägers aus einer PET-Folie mit einer Dicke von 2 μm und einem PET-Vliesstoff (12 g/m²), die mittels eines Polyester-Klebstoffs miteinander verklebt waren, wurde auf die Klebstoffschicht laminiert. Die PET-Trennschicht dieses Laminats wurde abgeschält, und eine weitere Klebstoffschicht mit derselben Zusammensetzung und Dicke wie oben wurde auf die freiliegende Oberfläche laminiert und 2 Tage lang bei Raumtemperatur altern gelassen, wodurch ein flächiges, perkutan absorbierbares Klebstoffpräparat erhalten wurde. In den experimentellen Beispielen sind die experimentellen Beispiele 1 und 17 Vergleichsbeispiele.
Experimentelles Beispiel 1 (Löslichkeit von Fentanyl im Additiv)
Fentanyl (0,1 g) wurde abgemessen, wobei jedes der in Tabelle 1 aufgeführten Additive (1 g) zugegeben wurde, und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. (Wenn das Medikament vollständig aufgelöst war, wurde nach einem kurzen Zeitraum das Medikament allmählich zugegeben, und die Mischung wurde nach der letzten Zugabe weitere 30 min lang gerührt, wobei die Obergrenze der Gesamtmenge des Medikaments 0,3 g betrug). Diese Lösung wurde filtriert, das Filtrat (0,1 g) wurde präzise abgemessen, in Methanol aufgelöst, und die darin gelöste Menge an Fentanyl wurde mittels HPLC gemessen.

In Tabelle 1 ist die Löslichkeit von Fentanyl in jedem der Additive aufgeführt. Davon wurden Isopropylmyristat (IPM:NIKKO CHEMICALS IPM-100) und Octyldodecanol (ODO:COGNISco. EUTANOL(R)G) verwendet, die für die vorliegende Erfindung als noch mehr bevorzugt zur Durchführung der folgenden Tests betrachtet wurden. In Tabelle 2 sind die vorhergesagten Mischungsverhältnisse dieser beiden Additive (einzelne Verwendung oder gleichzeitige Verwendung), die Fentanyl lösen können, dargestellt. In Tabelle 2 wird, wenn es sich beim Additiv um IPM allein (nicht erfindungsgemäß) handelt, das Mischungsverhältnis hoch, wodurch die Gefahr eines Kohäsivversagens bewirkt wird, und das Präparat kann nicht leicht hergestellt werden. Wenn ODO gleichzeitig verwendet wird, wird das Verhältnis klein, ein Kohäsivversagen erfolgt nicht leicht, und Präparate können hergestellt werden, indem das Mischungsverhältnis von IPM und ODO variabel geändert wird. Tabelle 1 Löslichkeit von Fentanyl im Additiv

Nr.	Additiv	Löslichkeit (mg/g)*
1	Diisopropyladipat	190
2	Dioctyladipat	106
3	Isostearylalcohol	209
4	2-Ethyl-1,3-hexandiol	≥ 304
5	Octyldodecanol	195
6	Ethyloleat	86
7	Oleyloleat	37
8	Triethylcitrat	180
9	Isopropylpalmitat	63
10	Sorbitantrioleat	165
11	Polysorbat 80	87
12	Diethylsebacat	216
13	Dibutylsebacat	162
14	Diethylphthalat	281
15	Squalen	9
16	Isopropylmyristat	77

*Die Löslichkeit ist die Fentanyl-Menge (mg), die in 1 g Additiv gelöst ist

²

Mischungsverhältnis des Fentanyl-Präparats	Matrixgewicht (mg/10 cm²)	Additiv
Mischungsverhältnis des Fentanyl-Präparats	Matrixgewicht (mg/10 cm²)	IPM	ODO
1,5%	167	19%	-
1,6%	156	21%	-
1,7%	147	22%	-
1,8%	139	23%	-
1,9%	132	25%	-
2,0%	125	26%	-
2,5%	100	32%	-
1,5%	167	-	8%
1,6%	156	-	8%
1,7%	147	-	9%
1,8%	139	-	9%
1,9%	132	-	10%
2,0%	125	-	10%
2,5%	100	-	13%
1,5%	167	3%	6%
1,6%	156	3%	7%
1,7%	147	3%	8%
1,8%	139	3%	8%
1,9%	132	3%	9%
2,0%	125	3%	9%
2,5%	100	3%	12%
1,5%	167	5%	6%
1,6%	156	5%	6%
1,7%	147	5%	7%
1,8%	139	5%	7%
1,9%	132	5%	8%
2,0%	125	5%	8%
2,5%	100	5%	11%
1,5%	167	7%	5%
1,6%	156	7%	5%
1,7%	147	7%	6%
1,8%	139	7%	6%
1,9%	132	7%	7%
2,0%	125	7%	7%
2,5%	100	7%	10%
1,5%	167	10%	4%
1,6%	156	10%	4%
1,7%	147	10%	5%
1,8%	139	10%	5%
1,9%	132	10%	6%
2,0%	125	10%	6%
2,5%	100	10%	9%

Experimentelles Beispiel 2 (Permeationstest an von Mäusen entfernter Haut, Analyse der maximalen Permeationsrate und Auswertung des Aussehens nach einem Zeitraum von 3 Monaten)
1. Permeationstest an von Mäusen entfernter Haut
Perkutan absorbierbare Klebstoffpräparate mit einer Zusammensetzung, die in den experimentellen Beispielen 1–18 von Tabelle 4 aufgeführt ist (verschiedene Kombinationen des Faktors und des Grades gemäß der Angaben in Tabelle 3), die mittels des oben erwähnten Verfahrens hergestellt wurden, wurden einem Permeationstest gemäß dem folgenden Verfahren unterzogen, wobei von Mäusen entfernte Haut verwendet wurde. Für den Test wurde eine Zellpermeations-Testvorrichtung verwendet.
Jedes Präparat wurde jeweils zweimal mit 6 mm ∅ ausgestanzt, wodurch Proben erhalten wurden. Die Haut wurde von 8 Wochen alten (männlichen) Mäusen entfernt. Als Rezeptorlösung wurde ein Zitronensäure-Phosphat-Puffer mit 0,15 mol/l verwendet.
(Permeationstestverfahren)
Ein aus der Folie ausgestanztes Präparat mit ∅ 6 mm (0,2826 cm²) wurde an die entfernte Haut geklebt. Die entfernte Haut wurde in einer Diffusionszelle positioniert, indem sie so darin positioniert wurde, dass die Seite mit dem angeklebten Präparat nach oben wies. Eine Rezeptorlösung wurde mit etwa 2,5 ml/h zugegeben, und die aus der Diffusionszelle entnommene Rezeptorlösung wurde als Fraktionen nach 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 h in Ampullenbehältern isoliert. Nach der Isolierung wurde das Gewicht genau gemessen. Die Fentanyl-Konzentration der isolierten Lösung wurde mittels HPLC gemessen, und die Höhe der Permeation und die Permeationsgeschwindigkeit wurden berechnet.
2. Analyse mittels des experimentellen Aufbaus L18
Die maximale Permeationsrate von Fentanyl wurde auf eine Analyse der Wirkung von Faktoren angewandt, die auf der Je-größer-desto-besser-Charakteristik gemäß dem experimentellen Aufbau L18 basierte. In Tabelle 3 sind Faktoren und Grade aufgeführt, in Tabelle 4 sind 18 experimentelle Beispiele aufgeführt, die auf der Kombination der orthogonalen Tabelle L18 basieren, in Tabelle 5 ist die maximale Permeationsgeschwindigkeit in jedem experimentellen Beispiel aufgeführt, in Tabelle 6 sind Ergebnisse einer Varianzanalyse aufgeführt (die demonstrieren, dass die deutlich signifikanten Faktoren D und G sind), in Tabelle 7 ist der Schritt-Mittelwert aufgeführt, und 1 veranschaulicht schematisch die Auswirkung des Faktors von Tabelle 7 in Form eines Diagramms. In Tabelle 6 sind die Faktoren A–G die regelnden Faktoren A–G in Tabelle 3, H und e sind Fehler, die für jeden Faktor irrelevant sind, T ist die Diffusion des Ganzen, f ist der Freiheitsgrad, S ist die Quadratsumme und V ist die Diffusion. In Tabelle 7 sind die Faktoren A–G die regelnden Faktoren A–G, in Tabelle 3 ist H ein Fehler, der für den Faktor irrelevant ist, die Grade 1–3 sind die Grade 1–3 von Tabelle 3, und die numerischen Werte in der Tabelle zeigen das SN-Verhältnis auf der Grundlage der Je-größer-desto-besser-Charakteristik bei jedem Grad. Das SN-Verhältnis auf der Grundlage der Je-größer-desto-besser-Charakteristik wurde mit der Formel: SN-Verhältnis = –10 × Log(1/y2) (db)bestimmt, wobei y eine Kenngröße ist.
Der bestimmte Verfahrensmittelwert in 1 ist ein Schätzwert der Wirkung, von der erwartet wird, dass sie infolge der Kombination der effektivsten Grade erreicht wird. In 1 wurden die unterstrichenen Grade verwendet, um den Schätzwert des Verfahrensmittelwerts zu erhalten.
Aus den Ergebnissen wird geschlossen, dass die Hautpermeabilität des perkutan absorbierbaren Klebstoffpräparats der vorliegenden Erfindung regelbar ist, indem das Verhältnis zweier Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, eines Klebrigmacher und eines Additivs (organische Flüssigkeit) geändert wird, wodurch verschiedene Grade der Hautpermeabilität erreicht werden. Im Vergleich zum Fehler (Reihe H) wurde gefunden, dass die FEN-Konzentration und die IPM-Konzentration den größten Beitrag zur Hauptpermeabilität leisten.
Die Einzelheiten des Analyseverfahrens gemäß dem experimentellen Aufbau L18 folgten "Quality Engineering Course 4 Experiments for Quality Design, Genichi Taguchi, Japanese Standards Association". Zur Analyse wurde eine Analyse-Software, "RIPSES for windows", RICOH RIPSES DEVELOPMENT G CO., Ltd., verwendet.
3. Bestimmung des Aussehens nach einem Zeitraum von 3 Monaten
Perkutan absorbierbare Klebstoffpräparate mit den Zusammensetzungen der experimentellen Beispiele 1–18 wurden mittels des oben erwähnten Verfahrens hergestellt und 3 Monate lang bei 25°C, 60% RH (relative Feuchtigkeit) aufbewahrt. Das Aussehen eines jeden Präparats nach dem Ablauf von 3 Monaten wurde mittels einer Sichtprüfung bestimmt und auf der Grundlage der folgenden Kriterien bestimmt.

⨀: Gut, ohne ein Ausfallen von Fentanyl-Kristallen auf der Oberfläche der Klebstoffschicht
O: ein geringer und annehmbarer Grad eines Ausfallens von im Allgemeinen feinen Fentanyl-Kristallen wird an den Kanten der Klebstoffschicht gefunden.
x: Ein Ausfallen von Fentanyl-Kristallen wird auf der Oberfläche der Klebstoffschicht gefunden, und diese ist defekt.

Die Auswertungsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Aus dem Ergebnis wird geschlossen, dass ein Präparat, das unter Verwendung einer Zusammensetzung hergestellt wird, die eine organische Flüssigkeit enthält, eine hohe Fentanyl-Löslichkeit aufgrund des Vorhandenseins der organischen Flüssigkeit aufwies, was seinerseits eine gleichmäßige Dispersion von Fentanyl in der Klebstoffschicht und ein gutes Aussehen bewirkte. Im Gegensatz dazu wies ein Präparat, das hergestellt wurde, indem eine Zusammensetzung ohne eine organische Flüssigkeit verwendet wurde, eine schlechte Löslichkeit für Fentanyl auf, was ein Ausfallen von Fentanylkristallen auf der Oberfläche der Klebstoffschicht ermöglichte, wodurch das Aussehen verschlechtert wurde. Aufgrund des Ausfallens des Fentanyl-Kristalls wurde darüber hinaus auch eine partielle Verschlechterung der Haftung des Präparats an der Haut bestätigt. Aus dem Obigen wurde gefunden, dass das Fehlen einer organischen Flüssigkeit in der Klebstoffschicht zu einem Präparat mit einem niedrigen Produktwert führte.
Die Bedeutungen der jeweiligen Symbole in Tabelle 3 und Tabelle 4 sind wie folgt.

B80: Oppanol (R) B80 (BASF) Polyisobutylen, Viskositätsmittel der Molmasse 820 000
B100: Oppanol (R) B100 (BASF) Polyisobutylen, Viskositätsmittel der Molmasse 1 110 000
P100: ARKON (R) P100 (Arakawa Chemical Industries, Ltd.) Klebrigmacher; alicyclisches, gesättigtes Kohlenwasserstoffharz, mittlere Molmasse 610
B12: Oppanol (R) B12 (BASF) Polyisobutylen, Viskosität, mittlere Molmasse 55 000
IPM: IPM-100 (NIKKO Chemicals) Isopropylmyristat
ISO: (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.), Reagens, Isostearylalkohol
FEN: Fentanyl

Exp. Bsp. Nr.	Maximale Permeationsrate (μg/cm²/h)	Bewertung des Aussehens
1*	1,87	x
2	3,70	⨀
3	5,09	⨀
4*	3,87	O
5	2,87	⨀
6*	4,08	⨀
7	3,67	⨀
8*	4,85	O
9*	1,74	⨀
10	4,83	⨀
11*	3,71	⨀
12*	1,86	⨀
13*	4,81	O
14	2,89	⨀
15*	3,59	O
16	3,38	⨀
17*	3,24	x
18	4,70	O

*nicht erfindungsgemäß

Faktor	f	S	V
A	1	1,0968	1,0968
B	2	2,6189	1,3095
C	2	2,5106	1,2553
D	2	28,5568	14,2784
E	2	0,9002	0,4501
F	2	3,9567	1,9784
G	2	105,6941	52,8471
H	2	2,4493	1,2247
e	2	2,7652	1,3826
T	17	150,5486

Faktor	Grad 1	Grad 2	Grad 3	Gesamt-Mittelwert
A	10,3534	10,8471		10,6002
B	10,1391	11,0732	10,5883
C	10,9893	10,715	10,0964
D	9,058	10,5993	12,1433
E	10,3423	10,5707	10,8877
F	10,0177	10,6172	11,1658
G	7,2653	11,5845	12,9508
H	11,0518	10,6006	10,1483

Experimentelles Beispiel 3 (Permeationstest an von Mäusen entfernter Haut und Simulationsanalyse der vorhergesagten humanen Blutkonzentration)
1. Permeationstest an von Mäusen entfernter Haut
Perkutan absorbierbare Klebstoffpräparate mit den Zusammensetzungen der experimentellen Beispiele 19–21 wurden mittels des oben erwähnten Verfahrens hergestellt und einem Permeationstest der von Mäusen entfernten Haut unterzogen. Für den Test wurde eine Zellpermeations-Testvorrichtung verwendet.
Die Präparate (jeweils drei) mit 20 mm ∅ (Auftragsfläche des Präparats: 3,14 cm²) wurden ausgestanzt, wodurch Proben erhalten wurden. Die Haut wurde von 8 Wochen alten (männlichen) Mäusen entfernt. Als Rezeptorlösung wurde 0,15 mol/l Citronensäure·Phosphat-Puffer verwendet.
(Permeationstestverfahren)
Als von Mäusen entfernte Haut wurden normale Haut und Haut, von der Keratin mittels eines 20-maligen Abstreifen mit einem Zellophanband entfernt worden war, verwendet.
Eine Folie des Präparats, die mit 20 mm (3,14 cm²) ∅ ausgestanzt worden war, wurde auf die von Mäusen entfernte Haut geklebt. Die entfernte Haut wurde in einer Diffusionszelle angeordnet, indem sie darin so positioniert wurde, dass die Fläche mit dem angeklebten Präparat nach oben wies. Eine bestimmte Menge der Rezeptorlösung wurde im Laufe der Zeit gesammelt, die Fentanyl-Konzentration in der Rezeptorlösung wurde mittels HPLC gemessen, und die Permeationsmenge wurde berechnet.
2. Simulationsanalyse der vorhergesagten Konzentration in humanem Blut
Aus den Ergebnissen des oben erwähnten Permeationstest an von Mäusen entfernter Haut wurden verschiedene Parameter (Permeationsrate und Verzögerungszeit im Zustand mit festem Intervall) von normaler Haut und Haut, von der Keratin entfernt war, berechnet.
Unter Verwendung der erhaltenen verschiedenen Parameter und der kinetischen in-vivo-Parameter beim Menschen, die aus den Daten in der klinischen Literatur von Fentanyl bestimmt wurden, wurde die Fentanyl-Blutkonzentration im Menschen durch eine Analyse vorhergesagt, bei der eine Analysen-Software (SKIN-CAD^TM, Biocom Systems, Inc.) verwendet wurde.
In Tabelle 8 zeigt jedes Symbol Folgendes:

H300: INDOPOL (R) H300 (BP Amoco Chemical Co.) Polybuten, Zahlenmittel der Molmasse (GPC) 1300
ODO: EUTANOL G NF (Cognis Co.) Octyldodecanol
FEN, B80, B12 und IPM sind denjenigen ähnlich, die in Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgeführt sind.

Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt. Die vorhergesagte Blutkonzentration wurde erhalten, indem der Diffusionskoeffizient verbessert wurde, und bezieht sich auf eine Auftragung von 40 cm² × 72 h. Aus diesen Ergebnissen bestätigte sich, dass das perkutan absorbierbare Klebstoffpräparat der vorliegenden Erfindung ein ausreichendes transdermales Absorptionsvermögen sogar dann aufweist, wenn es bei Menschen angewandt wird.

Claims

Perkutan absorbierbares Klebstoffpräparat, umfassend einen Träger und eine Klebstoffschicht, die auf eine Fläche des Trägers laminiert ist, wobei die Klebstoffschicht Fentanyl, zwei Polyisobutylenarten mit verschiedenen Molmassen, einen Klebrigmacher und eine organische, mit den zwei Polyisobutylenarten und dem Klebrigmacher verträgliche Flüssigkeit umfasst, wobei die organische Flüssigkeit eine Kombination aus einem Fettsäurealkylester und einem verzweigten langkettigen Alkohol umfasst, wobei der Fettsäurealkylester eine höhere Fettsäure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen niedrigeren einwertigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst und wobei der verzweigte langkettige Alkohol 16 bis 22 Kohlenstoffatome hat.
Präparat nach Anspruch 1, wobei Fentanyl in einem Anteil von 1,5–2,5% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht enthalten ist.
Präparat nach Anspruch 1, wobei die beiden Polyisobutylenarten ein erstes Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 600 000–1 500 000 und ein zweites Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 40 000–85 000 umfassen.
Präparat nach Anspruch 1, wobei der Klebrigmacher ein Polybutylen mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 900–2900 ist.
Präparat nach Anspruch 1, wobei der Klebrigmacher ein alicyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoffharz mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 500–860 ist.
Präparat nach Anspruch 1 oder 3, wobei die beiden Polyisobutylenarten ein erstes Polyisobutylen und ein zweites Polyisobutylen mit einer Molmasse, die kleiner als diejenige des ersten Polyisobutylens ist, mit einem Mischungsverhältnis erstes Polyisobutylen:zweites Polyisobutylen von 1:1,2–1:2, bezogen auf die Masse, umfassen.
Präparat nach Anspruch 1, wobei der Klebrigmacher in einem Anteil von 15–30% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht enthalten ist.
Präparat nach Anspruch 1, wobei die organische Flüssigkeit in einem Anteil von nicht mehr als 20% des Gesamtgewichts der Klebstoffschicht enthalten ist.
Präparat nach Anspruch 1, wobei der Fettsäurealkylester Isopropylmyristat ist und der verzweigte langkettige Alkohol wenigstens einer ist, der aus Isostearylalkohol und Octyldodecanol ausgewählt ist.
Präparat nach Anspruch 1, wobei das Mischungsverhältnis Fettsäurealkylester:verzweigter langkettiger Alkohol 1:0,2–1:5, bezogen auf das Gewicht, beträgt.