DE69010317T2 - Acrylgel und seine Herstellung. - Google Patents
Acrylgel und seine Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Acrylgelmaterial, das auf die Hautoberfläche aufgebracht wird, um die Hautoberfläche zu schützen, und eine Acrylgelzubereitung, welche verwendet wird, um an den lebenden Körper über die Hautoberfläche kontinuierlich einen Arzneimittelbestandteil zu verabfolgen.
- Kürzlich sind verschiedene perkutane Zubereitungen zur äußerlichen Verwendung in Form einer auf die Haut aufzubringenden Zubereitung (zuin Beispiel Pflaster, Band), wobei ein Wirkstoff an den lebenden Körper über die Hautoberfläche verabfolgt wird, entwickelt worden.
- Eine derartige, auf die Haut aufzubringende, perkutane Zubereitung umfaßt eine Haftschicht mit einer verhältnismäßig großen Haftfähigkeit, um die Fixierung der Zubereitung auf der Hautoberfläche sicherzustellen. Wahlweise wird die gesamte Zubereitung mit einer stark haftenden Folie mit einer großen Haftfähigkeit bedeckt, welche die Fixierung der Zubereitung auf der Haut sicherstellt.
- Die GB-A-2 086 224 offenbart ein pharmazeutisches, perkutanes, antiphlogistisches, analgetisches Heftpf laster, das ein biegsames Substrat und einen wirksamen Bestandteil (Indomethacin) umfaßt, welches eine das biegsame Substrat eng berührende, selbstklebende Schicht enthält.
- Die EP-A-0 303 445 offenbart ein transdermales Pflaster mit einer Wirkstoffvorratsschicht auf einer Trägerfolie, wobei die Wirkstoffvorratsschicht eine Haftgelgrundlage urnfaßt, die einen aktiven Bestandteil (Cleboprid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben) enthält, und die Haftgelgrundlage als wesentliche Bestandteile ein wasserlösliches Polymer, Wasser und ein wasserhaltendes Mittel enthält.
- Obschon eine auf die Haut auf zubringende, perkutane Zusammen-Setzung fest auf der Haut fixiert sein sollte, um den sicheren Übergang eines Arzneimittelbestandteils in die Haut sicherzustellen, könnte eine übermäßig große Haftfähigkeit durch physikalische Reizung nach dem Abtrennen der Zubereitung von der Hautoberfläche verursachten Schmerz oder das Abschälen der Hornsubstanz herbeiführen. Weiterhin wird manchmal eine ernste Hautreizung beobachtet.
- Somit ist die Haftfähigkeit an der Haut in der Praxis ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung einer perkutanen Zubereitung und das Problem der Hautreizung ist ebenfalls ein wichtiger Faktor. Es ist daher in der Praxis gefordert worden, eine Zubereitung zu entwickeln, welche die Haut kaum reizt und sicher auf der Haut fixiert werden kann.
- Unter diesen Umständen haben die gegenwärtigen Erfinder ausgedehnte Studien ausgeführt, um die vorstehenden Probleme zu lösen. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß eine Zusammensetzung, die ein Acrylatpolymer und einen weichmachenden, flüssigen, mit dem Acrylatpolymer verträglichen Bestandteil umf aßt, der in einer größeren Menge als in üblicher Höhe verwendet wird, bei der Haftung an der Haut eine Weichheit herbeiführen kann. Es ist jedoch weiter gefunden worden, daß eine derartige, vorstehend beschriebene Zusammensetzung an einer ernsten Abnahme der Kohäsionskraft leidet und auf diese Weise einen Kohäsionsbruch hervorruft, welcher das Abziehen der Zusammensetzung von der Haut unmöglich macht oder eine Hautreizung hervorruft. Somit kann eine derartige Zubereitung in der Praxis nicht verwendet werden. Weiter ist gefunden worden, daß durch Vernetzen einer Polymerschicht, die eine überschüssige Menge eines weichmachenden, flüssigen Bestandteils enthält, um dadurch ein sogenanntes öliges Gel zu bilden, eine Abnahme der Kohäsionskraft der Zusammensetzung verhindert werden kann und die auf die Hautoberfläche beim Abtrennen einer Zusammensetzung ausgeübte Spannung erleichtert und verteilt werden kann, um eine gut ausgewogene Hauthaftung und Hautreizung zu erzielen, und schlossen auf diese Weise die Erfindung ab.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein auf die Hautoberfläche aufzubringendes Acrylgelmaterial bereitzustel len.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine Acrylgelzubereitung zur Verfügung zu stellen, die zum kontinuierlichen Verabfolgen eines Arzneimittelbestandteils an den lebenden Körper befähigt ist.
- Andere Gegenstände und Wirkungen der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Acrylgelmaterial bereit, welches ein Substrat mit einer vernetzten Gelschicht auf einer Oberfläche desselben umfaßt, welche durch Vernetzen einer Zusammensetzung gebildet wurde, die ein Acrylatpolymer und einen mit dem Acrylatpolymer verträglichen, weichmachenden, flüssigen Bestandteil umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis des Acrylatpolymers zu dem weichmachenden, flüssigen Bestandteil 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Acrylgel Zubereitung, in welcher ein Arzneimittelbestandteil in dem vorstehenden Acrylgelmaterial enthalten ist.
- Das im Acrylgelmaterial und der Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Substrat ist nicht besonders beschränkt, aber Materialien, welche niemals an einer durch Wanderung zu einer anderen Seite des Substrats, gefolgt vom Ausbluten hervorgerufenen Abnahme im Gehalt des in der vernetz ten Gelschicht enthaltenen flüssigen Bestandteils oder des Wirkstoffs leiden, sind bevorzugt. Beispiele davon schließen sowohl Filme nur aus Polyester, Nylon, Saranharzen, Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinyl chlorid, Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer, Polytetrafluorethylen, Surlynharzen und Metallfolien als auch diese Materialien umfassende Laminatfilme ein. Unter diesen ist es bevorzugt, ein Substrat in der Form eines Laminatfilms zu verwenden, der aus einer nicht-porösen Folie, die ein oder mehrere, vorstehend erwähnte Materialien, und einem porösen Film besteht und eine vernetzte Gelschicht auf der Oberfläche der porösen Folie zu bilden und dadurch die Haftfähigkeit zwischen dem Substrat und der vernetzten Gelschicht durch eine Verankerungswirkung zu verbessern, welche nachstehend beschrieben wird.
- Das Material des porösen Film ist nicht besonders beschränkt, solange die Verankerungswirkung mit der vernetzten Gelschicht verbessert werden kann. Beispiele davon schließen Papier, gewobene Gewebe, nicht-gewobenes Gewebe und mechanisch perforierte Folie ein. Es ist besonders bevorzugt, dafür Papier, gewobenes Gewebe und nicht-gewobenes Gewebe zu verwenden. Wenn die Verbesserung der Verankerungswirkung und die Biegsamkeit der gesamten Zubereitung in Betracht gezogen werden, beträgt die Dikke des porösen Films vorzugsweise von 10 bis 500 µm und im Fall einer dünnen Zubereitung wie etwa einem Pflaster oder Band beträgt sie bevorzugter von 10 bis 200 µm. Wenn der aus dem vorstehenden porösen Film und der nicht-porösen Folie bestehende Laminatfilm als Substrat verwendet wird, beträgt die Dicke der nicht-porösen Folie vorzugsweise von 0,5 bis 50 µm und bevorzugter 1 bis 25 µm.
- Wenn gewobenes Gewebe oder nicht-gewobenes Gewebe als porös er Film verwendet werden, beträgt das Gewicht je Flächeneinheit des gewobenen oder nicht-gewobenen Gewebes unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Verankerungswirkung vorzugsweise von 5 bis 30 g/m², noch bevorzugter 8 bis 20 g/m².
- In der vorliegenden Erfindung ist die auf einer Oberfläche des vorgenannten Substrats zu bildende vernetzte Gelschicht eine Schicht aus einer vernetzten Struktur, die durch Vernetzen einer Zusammensetzung erhalten wurde, welche ein Acrylatpolymer und einen weichmachenden, flüssigen Bestandteil, der mit dem Acrylatpolymer verträglich ist, im Fall einer Zubereitung, zusammen mit einem Arzneimittelbestandteil umfaßt, und welche eine geeignete Haftfähigkeit an der Haut und eine geeignete Kohäsionskraft besitzt. Die Haftfähigkeit beträgt im allgemeinen von 70 bis 250 g/12 mm Breite, ausgedrückt als Haftfähigkeit an einer Bakelitplatte (die Bestimmungsmethode dafür wird nachfolgend im einzelnen beschrieben) und von 20 bis 80 g im Probenkörper-Hafttest.
- Das Acrylatpolymer dient als Hauptbestandteil, welcher die vernetzte Gelschicht zusammen mit dem weichmachenden, flüssigen Bestandteil, der nachfolgend im einzelnen beschrieben wird, darstellt. Es hält eine hohe Verträglichkeit mit dem weichmachenden, flüssigen Bestandteil aufrecht und zeigt sowohl eine ausgezeichnete Haft fähigkeit an der Hautoberfläche als auch einen ausgezeichneten Formerhalt. Bei der vorliegenden Erfindung ist es nicht bevorzugt, Gummi wie etwa natürlichen oder synthetischen Kautschuk oder ein Silikonpolymer zu verwenden, da diese Materialien eine schlechte Verträglichkeit mit dem in der vorliegenden Erfindung zu verwenden, weichmachenden, flüssigen Bestandteil besitzen oder eine beträchtlich niedere Löslichkeit oder Freisetzung des Arzneimittelbestandteils zeigen. Außerdem ist es schwierig, verglichen mit dem in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Acrylatpolymer, die Menge der am Vernetzen eines derartigen Polymers beteiligten funktionellen Gruppen zu kontrollieren und auf diese Weise kann kaum eine sehr reproduzierbare Vernetzung erreicht werden. Diese Faktoren zeigen an, daß die vorgenannten Polymere in der vorliegenden Erfindung ungeeignet sind.
- Als in der vorliegenden Erfindung zu verwendendes Acrylatpolymer ist ein Polymer eines Alkyl(meth)acrylats mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen bevorzugt. Es ist unter dem Gesichtspunkt der Bequemlichkeit beim Vernetzen besonders bevorzugt, ein Copolymer zu verwenden, das durch Verwenden des vorgenannten Alkyl(meth)acrylats als Hauptbestandteil erhalten wurde.
- Die hier verwendeten Ausdrücke "Meth)acrylat" usw. bedeuten "Acrylat und/oder Methacrylat" usw.
- Beispiele des Alkyl(meth)acrylats schließen (Meth)acrylate mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen ein, zum Beispiel Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl. Entweder eines oder mehrere dieser (Meth)acrylate können verwendet werden. Unter diesen werden 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat und Isononylacrylat vorzugsweise verwendet.
- Beispiele des mit dem vorgenannten Alkyl(meth)acrylats cozupolymerisierenden Monomers schließen Monomere, welche eine Carboxylgruppe enthalten, wie etwa (Meth)acrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure und Maleinanhydrid, Monomere, welche eine Sulfoxyl gruppe enthalten, wie etwa Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropyl(meth)acrylat, (Meth)acryloyloxynaphthalinsulfonsäure und Acrylamidmethylpropansulfonsäure, Monomere, welche eine Hydroxylgruppe enthalten, wie etwa Hydroxyethyl(meth)acrylat und Hydroxypropyl(meth)acrylat, Monomere, welche eine Amidgruppe enthalten, wie etwa (Meth)acrylamid, Diacetonacrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, N-Methylol(meth)acrylamid und N-Methylolpropan(meth)acrylamid, Monomere, welche eine Alkylaminoalkylgruppe enthalten, wie etwa Aminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat und tert-Butylaminoethyl(meth)acrylat, Alkoxyalkyl(meth)acrylate wie etwa Methoxyethyl(meth)acrylat und Ethoxyethyl(meth)acrylat, eine Alkoxygruppe (oder eine Etherbindung in einer Seitenkette) enthaltende (Meth)acrylate, wie etwa Tetrahydrofurfuryl(meth)acrylat, Methoxyethylenglykol(meth)acrylat, Methoxydiethylenglykol(meth) acrylat, Methoxypolyethylenglykol(meth)acrylat und Methoxypolypropylenglykol(meth)acrylat und Vinylmonomere ein, wie etwa (Meth)acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, N-Vinyl pyrrolidon, Methylvinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpiperidin, Vinylpyrimidin, Vinylpiperazin, Vinylpyrazin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolactam, Vinyloxazol und Vinylmorpholin. Unter den vorstehenden werden (Meth)acrylsäure, Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2-Methoxyethylacrylat, Acrylamid, N-Vinyl- 2-pyrrolidon und Diacetonacrylamid bevorzugt verwendet. Entweder eine dieser Substanzen oder ein Gemisch derselben kann bei der Copolymerisation verwendet werden. Diese copolymerisierbaren Monomeren können zum Kontrollieren der Kohäsionskraft der Gelschicht und zum Verbessern der Löslichkeit des Wirkstoffs verwendet werden. Die Mengen diese Monomeren können in Abhängigkeit vom Zweck willkürlich ausgewählt werden.
- Unter den vorgenannten Acrylatpolymeren kann ein Copolymer, das durch Copolymerisieren eines Alkyl(meth)acrylats mit einem durch die Formeln (I) und/oder (II)
- CH&sub2;=CHX (I)
- CH&sub2;=CRY (II)
- dargestellten Monomer(en) (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, X eine Gruppe mit wenigstens einem Stickstoffatom oder einem Stickstof fatom und einem Sauerstoffatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom oder -COOR' darstellt und R' eine Gruppe mit wenigstens einem Stickstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt) in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendet werden. Durch Copolymerisieren der durch die Formeln (I) und (II) dargestellten Polymere können das Ausmaß der Vernetzung und die Eigenschaften des erhaltenen Gels gesteuert werden. Das Gewichtsverhältnis des (Meth)acrylats zu dem (den) Monomer(en) der Formeln (I) und/oder (II) beträgt vorzugsweise (40-99)/(1-60), bevorzugter (60-98)/(2-40), während die Gesamtmenge dieser Monomeren 100 ist.
- Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende weichmachende, flüssige Bestandteil besitzt mit dem vorgenannten Acrylatcopolymer eine hohe Verträglichkeit. Der weichmachende, flüssige Bestandteil erweicht die vernetzte Gelschicht und verleiht ihr ein biegsames Gefüge, um dadurch einen durch die Hauthaftfähigkeit beim Abtrennen der vernetzten Gelschicht von der Hautoberfläche verursachten Schmerz oder eine Hautreizung zu lindern.
- Daher wird der weichmachende, flüssige Bestandteil aus Materialien mit einer weichmachenden Wirkung ausgewählt. Eine Substanz, die weiter eine absorptionsfördernde Wirkung besitzt, kann vorzugsweise dafür ausgewählt werden, um dadurch die perkutane Absorption des damit zusammen verwendeten Arzneimittelbestandteils zu verbessern.
- Beispiele des weichmachenden, flüssigen Bestandteils schließen Glykole, wie etwa Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, Fette und Öle, wie etwa Olivenöl, Rizinusöl, Squalen und Lanolin, organische Lösungsmittel, wie etwa Dimethyldecylsulfoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon und Isosorbit, flüssige Tenside, Weichmacher, wie etwa Adipinsäurediisopropylester, Phthalsäureester und Sebacinsäurediethylester, Kohlenwasserstoffe wie etwa flüssiges Paraffin, ethoxylierter Stearylalkohol, Glycerinester, Myristinsäureisopropylester, Myristinsäureisotridecylester, Laurinsäureethylester, N- Methylpyrrolidin, Ölsäureethylester, Ölsäure, Adipinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, Palmitinsäureoctyle ster und 1,3-Butandiol ein. Unter den vorstehenden werden Phthalsäureester, Myristinsäureisopropylester, Myristinsäureisotridecylester und Palmitinsäureoctylester vorzugsweise verwendet. Entweder eine dieser Substanzen oder ein Gemisch derselben kann verwendet werden.
- Das vorgenannte Acrylatpolymer und der vorgenannte weichmachende, flüssige Bestandteil ist in der vernetzten Gelschicht unter dem Gesichtspunkt der Hautreizung in einem Gewichtsverhältnis van 1,0/0,25 bis 1,0/2,0, vorzugsweise von 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 und bevorzugter von 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 erhalten. Es ist bevorzugt, eine beträchtlich große Menge des weichmachenden, flüssigen Bestandteils zu verwenden. Im Gegensatz dazu enthält eine herkömmliche Zubereitung üblicherweise einen weichmachenden, flüssigen Bestandteil in einem Gewichtsverhältnis von weniger als 1,0/0,25. Ein derart niederer Gehalt an weichmachendem, flüssigem Bestandteil würde es unter einem praktischen Gesichtspunkt manchmal unmöglich machen, einen befriedigend niedrigen Wert der Hautreizung zu erreichen.
- Bei der vorliegenden Erfindung wird die so erhaltene Zusammensetzung anschließend durch ein geeignetes Vernetzungsverfahren vernetzt, um ein Gel zu ergeben, wodurch auf diese Weise wie vorstehend beschrieben das Ausbluten des in der Zusammensetzung enthaltenen, weichmachenden, flüssigen Bestandteil verhindert wird und eine Kohäsionskraft verliehen wird. Das Vernetzen kann durch ein physikalisches Mittel wie etwa Strahlung (zum Beispiel UV-Strahlung oder Elektronenstrahlung) oder ein chemisches Mittel unter Verwendung eines Vernetzungsmittels (zum Beispiel Polyisocyanatverbindung, organisches Peroxid, organisches Metallsalz, Metallalkoholat, Metallchelatverbindung, polyfunktionelle Verbindung) bewirkt werden.
- Unter diesen Vernetzungsverfahren können eine Bestrahlung oder die Verwendung eines organischen Peroxids im Falle einiger Arzneimittelbestandteile eine Zersetzung hervorrufen. Weiter kann die Verwendung eines bei Vernetzungsreaktionen verbreitet verwendeten hochreaktiven Isocyanats oder eines Metallsalzes oder eines organischen Metallsalzes manchmal eine Viskositätszunahme der Lösung hervorrufen, welche deren Verarbeitbarkeit erniedrigt. Es ist auch möglich, zuerst ein polyfunktionelles Monomer, wie etwa ein Diacrylat, mit dem Acrylatpolymer zu copolymerisieren. In diesem Fall besteht jedoch die Möglichkeit, daß die Viskosität der Lösung sich bei der Polymerisation erhöht.
- Bei der vorliegenden Erfindung ist es daher unter den Gesichtspunkten des Reaktionsvermögens und der Handhabung bevorzugt, aus den vorgenannten Vernetzungsmitteln ein trifunktionelles Isocyanat oder ein Metallalkoholat oder eine Titan oder Aluminium umfassende Metallchelatverbindung auszuwählen. Diese Vernetzungsmittel rufen bis zum Abschluß des Aufbringens und Trocknens keine Zunahme der Viskosität der Lösung hervor, was bedeutet, daß sie von ausgezeichneter Verarbeitbarkeit sind. Wenn diese Vernetzungsmittel verwendet werden, kann die Vernetzungsreaktion in einem gewissen Ausmaß durch Auftragen und Trocknen der Gelschicht bewirkt werden, die aufgetragene und getrocknete Gelschicht wird aber zum Stabilisieren der Eigenschaften der Gelschicht vorzugsweise bei 40 bis 70ºC gealtert Die Alterungszeit schwankt in Abhängigkeit von der Zusatzmenge und der Art der funktionellen Gruppen des Vernetzungsmittel5 und beträgt im allgemeinen 2 bis 3 Tage. Ein derartiges Vernetzungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 2,0 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile Acrylatpolymer verwendet. Wenn das Acrylatpolymer keine derartige funktionelle Gruppe zum Reagieren mit dem vorgenannten Vernetzungsmittel besitzt, kann das zu vernetzende Material zum Beispiel durch Behandeln mit Alkali abgewandelt werden, um dadurch das Vernetzen zu ermöglichen.
- Bei der vorliegenden Erfindung kann ein Arzneimittelbestandteil der auf diese Weise erhaltenen, vernetzten Gelschicht zugesetzt werden, um dadurch eine Gelzubereitung zu ergeben. Der zuzusetzende Arzneimittelbestandteil kann in Abhängigkeit vom Zweck der Behandlung willkürlich ausgewählt werden. Jeder Arzneimittelbestandteil kann verwendet werden, solange er perkutan absorbiert werden kann und Beispiele dafür schließen ein Corticosteroid, analgetisches/entzündungshemmendes Mittel, hypnotisches/sedierendes Mittel, Ataraktikum, blutdrucksenkendes Mittel, hypotensives Diuretikum, Antibiotikum, Anästhetikum, antibakterielles Mittel, Fungizid, Vitaminzubereitung, Koronardilatantium (außer Isosorbiddinitrat), Antihistaminikum, antitussives Mittel, Geschlechtshormon (außer Östrogen), Antidepressivum, Gehirnkreislaufverbesserer, Antiemetikum, Antitumormittel und biogenes Mittel ein. Entweder einer dieser Wirkstof fe oder ein Gemisch derselben können verwendet werden. Um die gleichförmige Dispersion in der vernetzten Gelschicht zu erreichen und die perkutane Absorption zu fördern, ist es bevorzugt, einen hydrophoben Wirkstoff (mit einer Löslichkeit bei Raumtemperatur von 0,4 g/100 ml Wasser oder weniger> aus den vorgenannten Arzneimittelbestandteilen auszuwählen.
- Der Gehalt des Arzneimittelbestandteils kann in Abhängigkeit von dem ausgewählten Arzneimittelbestandteil und dem Verabreichungszweck in geeigneter Weise bestimmt werden. Er ist im allgemeinen in der vernetzten Gelschicht in einer Menge von 1 bis 40% Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 30 Gew.-% enthalten. Wenn der Wirkstoffgehalt kleiner als 1 Gew. -% ist, kann eine Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffs nicht erwartet werden. Wenn er auf der anderen Seite 40 Gew.-% überschreitet, kann keine Wirkungsverbesserung mehr erreicht werden. So bringen diese beiden Fälle ökonomische Nachteile.
- Das Verfahren zum Herstellen des Gelmaterials und der Gelzubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders begrenzt. Zum Beispiel wird eine Wirkstofflösung einer Lösung eines Acrylatpolymers zugesetzt, gefolgt vom Rühren, und ein weichmachender, flüssiger Bestandteil wird unter Bilden einer gleichförmigen Lösung dazugesetzt. Zum Herstellen einer Gelschicht-Überzugszusammensetzung wird ein Vernetzungsmittel in Form einer Lösung der vorstehend erhaltenen Lösung zugesetzt und die Viskosität der sich daraus ergebenden Lösung wird durch Essigsäureethylester eingestellt. Die Zusammensetzung wird auf ein Zwischenstück aufgetragen und darauf unter Bilden einer Gelschicht getrocknet. Die Dicke der Gelschicht nach dem Trocknen beträgt vorzugsweise 10 bis 300 µm und bevorzugter 40 bis 150 µm. Die sich daraus ergebende Gelschicht wird auf ein Substrat überführt und anschließend nötigenfalls bei 40 bis 70ºC gealtert, um eine Gelzubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Ein Gelmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf dieselbe Weise wie vorstehend hergestellt werden, außer daß die Wirkstofflösung nicht verwendet wird.
- Wenn der Arzneimittelbestandteil der Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden soll, ist es bevorzugt, daß die vernetzte Gelschicht den vorstehend beschriebenen Wirkstoff enthält. Wahlweise ist es möglich, daß der Arzneimittelbestandteil nicht in der vernetzten Gelschicht enthalten ist, sondern in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist und die auf diese Weise erhaltene Lösung sich an der Zwischenschicht zwischen der vernetzten Gelschicht und dem Substrat befindet, gefolgt vom Abdichten des Umfangs der Zubereitung. Wenn die den Arzneimittelbestandteil enthaltende Schicht von der vernetzten Gelschicht auf die vorstehend beschriebene Weise getrennt wird, kann die Zersetzung des Arzneimittelbestandteils bei der Lagerung im Fall eines Arzneimittelbestandteils, welcher zur Zersetzung neigt, unterdrückt werden. In diesem Fall kann die Freisetzung des Arzneimittelbestandteils durch Anbringen eines mikroporösen Films zwischen der einen Arzneimittelbestandteil enthaltenden Schicht und der vernetzten Gelschicht streng kontrolliert werden.
- Die Acrylgelzubereitung und die Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung, welche die vorgenannte Struktur besitzt, umfassen beide eine vernetzte Gelschicht, die eine große Menge weichmachenden, flüssigen Bestandteil enthält, der mit dem Acrylatpolymer verträglich ist. Somit es möglich, der vernetzten Gelschicht eine Biegsamkeit zu verleihen und die Hautreizung zu verringern, während die Kohäsionskraft der Gelschicht aufrecht erhalten wird. Wenn die Zubereitung der vorliegenden Erfindung von der Hautoberf läche getrennt werden soll, können daher der durch die Haft fähigkeit hervorgerufene Schmerz und die Hautreizung verringert werden. Somit besitzt die Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung eine wohlausgewogene Haftung an der Haut und eine Nichtreizung. Weiter kann die einen Arzneimittelbestandteil enthaltende Acrylgelzubereitung den Arzneimittelbestandteil auf die Hautoberfläche in geeigneter Weise freisetzen. Somit ist sie zum Verhindern und Behandeln verschiedener Erkrankungen durch die perkutane Verabfolgung des Arzneimittelbestandteils brauchbar.
- In der vorliegenden Erfindung ist der Standard der schmerzfreien Entfernung der Gelzubereitung von der Hautoberfläche wie folgt spezifiziert. Bei einem Abziehtest unter Verwendung von Freiwilligen entspricht die Menge der durch die Entfernung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung abgezogenen Hornsubstanz 1/5 bis 2/3 derjenigen, welche im Fall von Kontrollzubereitungen beobachtet wurden, welche frei von jeglichem weichmachenden, flüssigen Bestandteil waren. Wenn die Menge abgezogener Hornsubstanz außerhalb des vorstehenden Bereichs liegt, können entweder Schmerz oder eine ungenügende Hauthaftung hervorgerufen werden.
- Die vorliegende Erfindung wird durch Bezug auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele in größerer Einzelheit beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist nicht als darauf beschränkt aufzufassen. In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen sind alle Teile und Prozente in Gewicht.
- 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 5 Teile Acrylsäure wurden in Essigsäureethylester unter einer Inertgasatmosphäre polymerisiert, um dadurch eine Acrylatpolymerlösung zu ergeben.
- 50 Teilen des Feststoffgehalts der vorstehenden Lösung wurden 50 Teile Myristinsäureisopropylester zugesetzt. 99,8 Teilen des vorstehenden Acrylpolymers wurden 0,2 Teile Aluminiumtris< acetylacetonat) zugesetzt, welches in Form einer 10%igen Lösung in Acetylaceton vorlag. Weiter wurde zum Einstellen der Viskosität des Gemischs Essigsäureethylester dazugesetzt.
- Die so erhaltene viskose Lösung wurde auf ein Polyester-Zwischenstück (Dicke: 75 µm) auf eine solche Weise aufgebracht, daß sich nach dem Trocknen eine Dicke von 80 µm ergab. Nach dem Trocknen und Vernetzen war ein vernetzte Gelschicht gebildet.
- Die so erhaltene vernetzte Gelschicht wurde auf die Seite eines nicht-gewobenen Gewebes eines Laminatfilms (d.h. ein Substrat) geklebt, welcher durch Extrudieren von Polyester mit einer Dikke von 2 µm auf einem nicht-gewobenen Polyestergewebe (12 g/m²) erhalten wurde. Auf diese Weise wurde ein Acrylgelmaterial der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 45 Teile Myristinsäureisopropylester und 10 Teile Ketoprofen 45 Teilen Feststoffgehalt des in Beispiel 1 erhaltenen Acrylatpolymers zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß der Myristinsäureisopropylester durch Palmitinsäureoctylester ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß das in Beispiel 1 hergestellte Acrylatpolymer nicht der Vernetzung unterzogen wurde, sondern als solches verwendet wurde. So wurde ein den weichmachenden, flüssigen Bestandteil enthaltendes Acrylgelmaterial erhalten.
- Dieses Acrylgelmaterial zerbrach wegen der niedrigen Kohäsionskraft. Es konnte daher keinem der Tests unterzogen werden, die nachstehend beschrieben werden.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 10 Teile Ketoprofen 90 Teilen des Feststoffgehalts der in Beispiel 1 hergestellten Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden, gefolgt vom Zusetzen von Essigsäureethylester, um dadurch die Viskosität einzustellen. Auf diese Weise wurde eine nicht-vernetzte, von jeglichem weichmachenden, flüssigen Bestandteil freie Acrylzubereitung erhalten.
- Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurde wiederholt, außer daß 0,2 Teile Vernetzungsmittel (Aluminiumtris(acetylacetonat)) dem Polymerfeststoffgehalt zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde eine vernetzte, von jeglichem weichmachenden, flüssigen Bestandteil freie Acrylatzubereitung erhalten.
- 75 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 23 Teile N-Vinyl-2-pyrrolidon und 2 Teile Acrylsäure wurden in Essigsäureethylester unter einer Inertgasatmosphäre copolymerisiert, um dadurch eine Acrylatpolymerlösung zu ergeben.
- 50 Teilen Feststoffgehalt der vorstehenden Lösung wurden 50 Teile Palmitinsäureoctylester zugesetzt. 99,8 Teilen des vorstehenden Acrylpolymers wurden 0,2 Teile Acetessigsäureethylester-Aluminiumdiisopropylat zugesetzt, welches in der Form einer 10%igen Lösung in Acetylaceton vorlag. Weiter wurde Essigsäureethylester dazugesetzt, um die Viskosität des Gemischs einzustellen.
- Als nächstes wurde die erhaltene viskose Lösung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um dadurch ein Acrylgelmaterial der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
- Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, außer daß 40 Teile Palmitinsäureoctylester und 15 Teile Nifedipin 45 Teilen Feststoffgehalt des in Beispiel 4 hergestellten Acrylatpolymers zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde eine vernetzte Gelschicht gebildet.
- Als nächstes wurde dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 ausgeführt, außer daß der in Beispiel 1 als Substrat verwendete Polyesterfilm zum Lichtschutz mit Aluminium dampfbeschichtet war.
- Auf diese Weise wurde eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß der Palmitinsäureoctylester durch Myristinsäureisotridecylester ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, außer daß das in Beispiel 4 hergestellte Acrylatpolymer nicht der Vernetzung unterzogen wurde, sondern als solches verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein nicht-vernetztes Acrylgelpflaster erhalten, das frei von irgendwelchem weichmachenden, flüssigen Bestandteil war.
- Dieses Acrylgelpflaster zerbrach wegen niedriger Kohäsionskraft. Es konnte so keinem der Tests unterzogen werden, die nachstehend beschrieben werden.
- Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, außer daß 15 Teile Nifedipin 85 Teilen Feststoffgehalt der in Beispiel 4 hergestellten Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden, gefolgt vom Zufügen von Essigsäureethylester, um dadurch die Viskosität einzustellen. Auf diese Weise wurde eine nicht-vernetzte Acrylzubereitung erhalten, die frei von irgendwelchem weichmachenden, flüssigen Bestandteil war.
- Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 5 wurde wiederholt, außer daß 0,2 Teile Vernetzungsmittel (Acetessigsäureethylester Aluminiumdiisopropylat) dem Polymerfeststof fgehalt zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde eine vernetzte Acrylatzubereitung erhalten, die frei von irgendwelchem weichmachenden, flüssigen Bestandteil war.
- Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 4 wurde wiederholt, außer daß das in Vergleichsbeispiel 4 verwendete Acrylatpolymer durch ein Polyisobutylenkautschukpolymer ersetzt wurde, daß 10 Teile Polyisobutylen (Viskosität-durchschnittliches Molekulargewicht: 990000), 15 Teile Polyisobutylen (Viskosität-durchschnittliches Molekulargewicht: 60000), 3 Teile Polyisobutylen (Viskositätdurchschnittliches Molekulargewicht: 1260) und 7 Teile eines alicyclischen Petroleumharzes (Erweichungspunkt: 100ºC) umfaßte, während der Essigsäureethylester durch Toluol ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde eine Kautschukgelzubereitung erhalten.
- Diese Gelzubereitung zeigte unmittelbar nach Abschluß der Herstellung die Ausfällung einer großen Menge Nifedipin.
- 70 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 25 Teile Vinylacetat und 5 Teile 2-Hydroxyethylmethacrylat wurden in Essigsäureethylester unter einer Inertgasatmosphäre copolymerisiert, um dadurch eine Acrylatpolymerlösung zu ergeben.
- 50 Teilen des Feststoffgehalts der vorstehenden Lösung wurden 50 Teile Myristinsäureisotridecylester zugesetzt. 99,7 Teilen des vorstehenden Acrylpolymers wurden 0,3 Teile trifunktionelles Isocyanat (von Nippon Polyurethane Co., Ltd., hergestelltes "Coronate HL") in Form einer 10%igen Lösung in Essigsäureethylester zugesetzt. Zum Einstellen der Viskosität wurde weiter Essigsäureethylester zugesetzt.
- Die so erhaltene viskose Lösung wurde zum Ergeben eines Acrylgelmaterials der vorliegenden Erfindung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt.
- Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, ausgenommen daß 45 Teile Myristinsäuretridecylester und 10 Teile Clonidin 45 Teilen Feststoffgehalt des in Beispiel 7 hergestellten Acrylatpolymers zugesetzt wurden und daß 0,3 Teile trifunktionelles Isocyanat (von Nippon Polyurethane Co., Ltd., hergestelltes "Coronate HL") in Form einer 10%igen Lösung in Essigsäureethylester 99,7 Teilen Acrylatpolymer zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde ein vernetztes Gel gebildet. Als nächstes wurde das vernetzte Gel auf dasselbe, in Beispiel 1 verwendete Substrat geklebt, um dadurch eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
- Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß der Myristinsäureisotridecylester durch Myristinsäureisopropylester ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde eine Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten.
- Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 7 wurde wiederholt, außer daß kein Vernetzungsmittel zugesetzt wurde. Auf diese Weise wurde ein nicht-vernetztes, einen weichmachenden, flüssigen Bestandteil enthaltendes Acrylgelmaterial erhalten.
- Dieses Acrylgelmaterial brach wegen niedriger Kohäsionskraft.
- Somit konnte es keinem der Tests unterzogen werden, die nachstehend beschrieben werden.
- Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, außer das 0,3 Teile trifunktionelles Isocyanat (von Nippon Polyurethane Co., Ltd., hergestelltes "Coronate HL") in Form einer 10%igen Lösung in Essigsäureethylester 99,7 Teilen Feststof fgehalt der in Beispiel 7 hergestellten Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden, gefolgt vom Einstellen der Viskosität mit Essigsäureethylester. Auf diese Weise wurde ein vernetztes, von jeglichem weichmachenden, flüssigen Bestandteil freies Acrylpflaster erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, außer daß 10 Teile Clonidin 90 Teilen Feststof fgehalt der in Beispiel 7 hergestellten Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden und daß 0,3 Teile trifunktionelles Isocyanat (von Nippon Polyurethane Co., Ltd., hergestelltes "Coronate HL") in Form einer 10%igen Lösung in Essigsäureethylester 99,7 Teilen Feststof fgehalt der in Beispiel 7 hergestellten Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden, gefolgt vom Einstellen der Viskosität mit Essigsäureethylester.
- Auf diese Weise wurde eine vernetzte, von jeglichem weichmachenden, flüssigen Bestandteil freie Acrylzubereitung erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 11 Durch Verwenden der in Beispiel 1 hergestellten Acrylatpolymer lösung wurde ein Pflaster hergestellt, das weder irgendeinen weichmachenden, flüssigen Bestandteil, ein Vernetzungsmittel noch einen Wirkstoffbestandteil enthielt. Dasselbe Substrat wie das in Beispiel 1 verwendete wurde eingesetzt.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 18 Teile Myristinsäureisopropylester 82 Teilen Feststoffgehalt der Acrylatpolymerlösung zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde ein Acrylgelmaterial erhalten.
- Jedes in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltene Material wurde bei 40ºC unter einer relativen Feuchtigkeit von 75% 2 Wochen gelagert. Als nächstes wurden diese Proben den folgenden Tests unterzogen. Bei der Bestimmung der abgezogenen Hornsubstanz wurden Proben eingesetzt, die einen einlagigen Film (Dicke: 9 µm) ohne laminiertes, nicht-gewobenes Gewebe als Substrat umfaßten, da die Absorption der Färbelösung durch das nicht-gewobene Gewebe in dem Substrat die Genauigkeit der Bestimmung beträchtlich erniedrigen kann. Weiter wurden die Clonidin enthaltenden Zubereitungen nicht dem Pflastertest am Menschen unterzogen. Tabelle 1 und 2 zeigen die Ergebnisse.
- Jede in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltene Probe wurde auf den Rückenseite eines Kaninchens aufgebracht, welchem die Haare entfernt worden waren. Anschließend wurden von dem Kaninchen nach 1,0, 2,5, 4,0, 6,0 und 8,0 Stunden 2 ml-Portionen Blut abgenommen und die Isosorbiddinitratkonzentration in jeder Blutprobe wurde durch Gaschromatographie bestimmt. Die Clonidin enthaltenden Proben wurden in ein Stück von 3 cm² (1,73 cm x 1,73 cm) geschnitten, während die anderen in ein Stück von 50 cm2 (7,1 cm x 7,1 cm) geschnitten wurden.
- Jede Probe wurde in Form eines Streifens von 12 mm Breite auf eine Bakelitplatte aufgebracht. Anschließend wurde eine Walze unter einer Belastung von 300 g darauf hin- und herbewegt, um dadurch die Haftung der Probe auf der Platte sicherzustellen. Anschließend wurde die Probe in Richtung von 1800 mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min abgezogen und die Abziehkraft bei diesem Vorgang wurde gemessen.
- Die Klebrigkeit jeder Probe wurde durch die Probenkörper-Haftmethode unter Verwendung eines Rheometers bewertet.
- Die Probe wurde auf einer Metallplatte in solch einer Weise fixiert, daß die auf die Haut zu klebende Seite nach oben gelegt war. Anschließend wurde ein kugelförmiger Probenkörper (Durchmesser: 10 mm) mit der Probe unter einer Belastung von 100 g mit einer Geschwindigkeit von 2 cm/min in Berührung gebracht. Nach Aufrechterhalten dieses Zustands während 20 Sekunden wurde der kugelförmige Probenkörper mit derselben Geschwindigkeit davon getrennt. Die Abziehkraft bei diesem Vorgang wurde gemessen.
- Proben wurden auf die Oberarminnenseiten von 5 Freiwilligen aufgebracht. Nach 30 Minuten wurden die Proben abgezogen und der auf diese Weise verursachte Schmerz wurde untersucht. Der Schmerz wurde in fünf Stufen bewertet (1: der geringste Schmerz) und als Mittel der Freiwilligen ausgedrückt. Als Standard wurde auf die in Vergleichsbeispiel 1 hergestellte Probe als 5 Bezug genommen.
- Kreisförmige Proben (Durchmesser: 16 mm) wurden auf die Oberarminnenseiten von 3 Freiwilligen (A, B und C) aufgetragen. Nach 30 Minuten wurden die Proben abgezogen und 3 Minuten in eine Färbelösung getaucht, die sich aus 0,5% Gentianaviolett, 0,5% Brilliantgrün und 98,5% destilliertem Wasser zusammengesetzt war, gefolgt vom Waschen mit Wasser, um dadurch Hornzellen zu färben.
- Diese Proben wurden anschließend den Tag und die Nacht über in eine 5%ige wäßrige Natriumdodecylsulfatlösung getaucht, um dadurch die Färbelösung zu extrahieren. Anschließend wurde die Absorption des Extrakts bei 595 nm gemessen, um dadurch die Zahl der abgezogenen Hornzellen zu vergleichen. Das heißt, es wurde angenommen, daß eine höhere Absorption eine größere Menge abgezogene Hautsubstanz anzeigt.
- Eine gute Übereinstimmung wurde zwischen der unter einem Stereomikroskop gezählten Zahl der abgezogenen Hornzellen und der vorgenannten Absorption beobachtet. TABELLE 1 Kaninchenpflastertest maximaler Blutwert zum Erreichen des maximalen Blutwerts erforderliche Zeit (Stunden) Beispiel Vergleichsbeispiel TABELLE 2 abgezogene Hornsubstanz Haftung Klebrigkeit Schmerz Beispiel Vergleichsbeispiel (Forts.) TABELLE 2 (Fortsetzung) abgezogene Hornsubstanz Haftung Klebrigkeit Schmerz Vergleichsbeispiel
- Wie die vorstehenden Tabellen 1 und 2 eindeutig zeigen, zeigten das Acrylgelmaterial und die Acrylgelzubereitung der vorliegenden Erfindung verglichen mit den Produkten der Vergleichsbeispiele weniger Schmerz beim Abziehen und litten weiter am Abziehen einer geringeren Menge Hornsubstanz. Im Fall der den Arzneimittelbestandteil enthaltenden Gelzubereitung wurde weiter eine große Wirkstoffmenge rasch perkutan absorbiert.
- Während die Erfindung unter Bezug auf deren spezifische Beispiele im einzelnen beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, daß dabei verschiedene Änderungen und Anpassungen durchgeführt werden können, ohne von deren Geist und Umfang abzuweichen.
Claims (9)
1. Acrylgelmaterial, welches ein Substrat mit einer
vernetzten Gelschicht auf einer Oberfläche desselben umfaßt, welche
durch Vernetzen einer Zusammensetzung gebildet wurde, die ein
Acrylatpolymer und einen mit dem Acrylatpolymer verträglichen,
weichmachenden, flüssigen Bestandteil umfaßt, wobei das
Gewichtsverhältnis des Acrylatpolymers zu dem weichmachenden,
flüssigen Bestandteil 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt.
2. Acrylgelmaterial wie in Anspruch 1 beansprucht, bei
welchem das Gewichtsverhältnis des Acrylatpolymers zu dem
weichmachenden, flüssigen Bestandteil 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 beträgt.
3. Acrylgelmaterial wie in Anspruch 2 beansprucht, bei
welchem das Gewichtsverhältnis des Acrylatpolymers zu dem
weichmachenden, flüssigen Bestandteil 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 beträgt.
4. Acrylgelmaterial wie in Anspruch 1 beansprucht, bei
welchem die Vernetzung durch Verwenden eines Vernetzungsmittels
bewirkt wird, das aus einem Metallalkoholat und einem
Metallchelat, die jeweils Titan oder Aluminium umfassen, und einem
trifunktionellen Isocyanat ausgewählt ist.
5. Acrylgelzubereitung, bei welcher ein
Arzneimittelbestandteil in einem in Anspruch 1 beanspruchten Acrylgelmaterial
enthalten ist.
6. Acrylgelzubereitung wie in Anspruch 5 beansprucht, bei
welcher der Gehalt des Arzneimittelbestandteils von 1 bis 40
Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der vernetzten Gelschicht
beträgt.
7. Acrylgelzubereitung wie in Anspruch 6 beansprucht, bei
welcher der Gehalt des Arzneimittelbestandteils von 3 bis 30
Gew. -% bezogen auf die Gesamtmenge der vernetzten Gelschicht
beträgt.
8. Acrylgelzubereitung wie in Anspruch 5 beansprucht, bei
welcher die Dicke der vernetzten Gelschicht 10 bis 300 µm
beträgt.
9. Acrylgelzubereitung wie in Anspruch 8 beansprucht, bei
welcher die Dicke der vernetzten Gelschicht 40 bis 150 µm
beträgt.
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