DE60133584T2 - 4-arylpiperidine als opioidrezeptorbindende agenzien - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Opioid-Rezeptor-bindende Verbindungen, die Carboxamide enthalten. Die Verbindungen sind als Analgetika, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Kokainabhängigkeit ("anti-***e") und zur medikamentösen Behandlung von Abhängigkeiten bzw. Suchtverhalten ("anti-addiction medications") verwendbar.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Seit der Isolierung von Morphin (Morphium) im Jahre 1805, sind Opiate Gegenstand intensiver Forschung gewesen und Tausende von Verbindungen mit Opiat- oder Opiat-ähnlicher Wirkung sind identifiziert worden. Zahlreiche Opioid-Rezeptor-interaktive Verbindungen, einschließlich solcher, die zur Herstellung von Analgetika verwendet werden (z. B. Morphin), und solcher, die zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (z. B. Naltrexon und Cyclazocin) beim Menschen verwendet werden, besitzen aufgrund einer schwachen oralen Bioverfügbarkeit und einer sehr schnellen Klärungsrate aus dem Körper beschränkten Nutzen. In vielen Fällen wurde gezeigt, dass dies durch die Anwesenheit der 8-Hydroxylgruppe (OH) bei 2,6-Methano-3-benzazocinen, ebenfalls bekannt als Benzomorphane [(z. B. Cyclazocin und EKC (Ethylketocyclazocin)] und der entsprechenden 3-OH-Gruppe bei Morphinanen (z. B. Morphin) verursacht wird.
  • Figure 00020001
  • Die hohe Polarität dieser Hydroxylgruppen verzögert die orale Absorption (Aufnahme) der Ausgangsmoleküle. Weiterhin neigt die 8-(oder 3-)OH-Gruppe zur Sulfonierung und Glucuronisierung (Phase-II-Metabolismus), wobei beides die schnelle Exkretion der aktiven Verbindungen fördert, was zu unvorteilhaft kurzen Halbwertszeiten der aktiven Verbindungen führt. Unglücklicherweise ist es die übereinstimmende Erfahrung im Stand der Technik der letzten 70 Jahre gewesen, dass ein Entfernen oder Ersetzen der 8-(oder 3-)OH-Gruppe zu pharmakologisch inaktiven Verbindungen geführt hat.
  • Mitch et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2842–2950 und Zimmerman et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2262–2265, offenbaren die OH-Derivate der Amide der vorliegenden Ansprüche. Wentland et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 1717–1721 beschreiben 3-Carboxamidoanaloga von Morphin- und Naltrexon-Derivaten. EP-A-1072592 offenbart 4-Arylpiperidin-Opioid-Rezeptorliganden, die Amid-Gruppen enthalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben nun gefunden, dass die 8-(oder 3-)Hydroxylgruppe durch eine Anzahl kleiner, polarer, neutraler Reste, d. h. Carboxamid, ersetzt werden kann. Nicht nur die beispielhaften Benzomorphan-, Morphinancarboxamide aber auch Carboxamide der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 haben eine unerwartet hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren, auch Verbindungen, die diese Gruppen anstelle von OH enthalten, sind weit weniger anfällig für den Phase-II-Metabolismus und verfügen im Allgemeinen über eine höhere orale Bioverfügbarkeit. Die Verbindungen der Erfindung der in Anspruch 1 definierten Formel sind daher als Analgetika, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Kokainabhängigkeit und zur medikamentösen Behandlung von Abhängigkeiten bzw. Suchtverhalten, z. B. zur Behandlung von Drogenabhängigkeit, geeignet. Drogenabhängigkeit, wie hierin verwendet, schließt Alkohol- und Nikotinabhängigkeit ein. In der Literatur liegen Hinweise vor, dass die Verbindungen ebenfalls als Immunsuppressiva und Entzündungshemmer und zum Reduzieren eines ischaemischen Schadens (und zum Schutz vor Herzerkrankungen), zur Verbesserung des Lernens und des Gedächtnisses und zum Behandeln von Harninkontinenz verwendet werden können.
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    wobei
    A ausgewählt ist aus -CONH2, und
    R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH2CH2CH(OH)C6H11, -CH2CH(CH2Ph)CONHCH2CO2H, -(CH2)3CH(CH3)2 und -(CH2)3-2-thienyl.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer zweiten Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert, wenn eine erste Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert, bekannt ist, wobei die erste Verbindung, welche ein phenolisches Hydroxyl enthält, ausgewählt ist aus:
    Figure 00040001
    wobei
    R = CH2CH2CH(OH)C6H11 (Registernummer 119193-09-8),
    R = CH2CH(CH2Ph)CONHCH2CO2H (Registernummer 156130-44-8),
    R = (CH2)3CH(CH3)2; (Registernummer 151022-07-0), oder
    R = (CH2)3-2-thienyl; (Registernummer 149710-80-5),
    wobei das Verfahren das Konvertieren des phenolischen Hydroxyls zu einem -CONH2-Rest umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments, das als Analgetika, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Kokainabhängigkeit und zur medikamentösen Behandlung von Abhängigkeiten bzw. Suchtverhalten geeignet ist.
  • Verfahren zum Konvertieren von Opioid-bindenden Phenolen, wie in Anspruch 2 definiert, in ein Carboxamid können umfassen entweder:
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz, um es in eine durch CN- austauschbare Gruppe zu konvertieren;
    • (b) Umsetzen dieser Gruppe mit Zn(CN)2 in Anwesenheit eines Pd(0)-Katalysators, um ein Nitril bereitzustellen; und
    • (c) Hydrolysieren des Nitrils zu einem Carboxamid; oder:
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren des Phenols in ein Triflat;
    • (b) Umsetzen des Triflats mit Kohlenmonoxid und Ammoniak in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und eines Pd(0)-Katalysators, um ein Carboxamid zu erhalten; oder
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren des Phenols in ein Triflat;
    • (b) Umsetzen des Triflats mit Kohlenmonoxid und Hexamethyldisilazan in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und eines Pd(0)-Katalysators, um einen silylierten Carboxamid-Vorläufer bereitzustellen; und
    • (c) Hydrolysieren des silylierten Carboxamid-Vorläufers, um ein Carboxamid bereitzustellen.
  • Ähnliche Verfahren können Phenole in Amidine und Thioamidine durch Umsetzen des vorstehend erwähnten Nitrils mit Hydroxylamin konvertieren, um ein Hydroxyamidin herzustellen, oder Umsetzen des vorstehend erwähnten Carboxamids mit einem fünfwertigen Phosphor-Schwefel-Reagenz, um ein Thioamid herzustellen. Im Sinne der Erfindung ist ein "Opioid-bindendes Phenol" eines, das eine Bindung an einen Opioid-Rezeptor unterhalb von 25 nM aufweist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Aus SAR-Untersuchungen vieler Jahre ist bekannt, dass die Hydroxylgruppe von Morphinanen und Benzomorphanen mit einer spezifischen Stelle des Opiat-Rezeptors interagiert. Frühere Erforschung der Toleranz dieser Stelle für andere funktionale Gruppen als phenolische Hydroxyle hat nahezu übereinstimmend den vollständigen oder nahezu vollständigen Verlust der Opioid-Bindung ergeben. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die Hydroxylgruppe durch eines von mehreren Bioisosteren ersetzt werden kann. Obwohl eine ziemlich große Auswahl an primären und sekundären Carboxamiden, als auch an Carboxylaten, Aminomethyl, Hydroxymethyl und sogar Dihydroimidazolyl eine Bindung in dem gewünschten Bereich unterhalb von 25 nanomolar zeigt, wird die optimale Aktivität mit einer Carboxamido-, Thiocarboxamido-, Hydroxyamidino- oder Formamidogruppe beobachtet.
  • Da die Funktionalität des Hydroxyls von Benzomorphanen und Morphinanen auf einem nachstehend beschriebenen, einfachen, flexiblen und bequemen Weg chemisch in ein Amid konvertiert werden kann, und da Thiocarboxamido-, Hydroxyamidino- und Formamidoverbindungen ebenfalls leicht synthetisiert werden, wie nachstehend beschrieben, ist der Weg geöffnet, um die Bioverfügbarkeit von nahezu jedem der bekannten und neuen therapeutischen Wirkstoffe zu verbessern, deren Aktivität auf einer Opioid-Bindung beruht. Dar über hinaus kann man, da der Rezeptor einige Variationen über die des α-Kohlenstoffs von A hinaus zu tolerieren scheint, weiterhin ein Modulieren der Rezeptorspezifität, -affinität und -gewebeverteilung durch Variieren der Eigenschaften der Alkyl- oder Arylsubstituenten auf A in Erwägung ziehen. Solche Reste A sind im Allgemeinen z. B. -COOCH3, -COOEt, -CONH2, -C(=S)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH2, -CONHCH3, -CONHBn, -CONHCH2(4-MeOC6H4), 2-(4,5-Dihydroimidazolyl), -C(=NOH)NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -COC6H5, -C(=NOH)C6H5, -NHCHO, -NHCHS und -NHSO2CH3. Erfindungsgemäß ist A -CONH2.
  • Es ist im Stand der Technik bekannt, dass Verbindungen, die μ-, δ- und κ-Agonisten sind, analgetische Aktivität zeigen; Verbindungen, die selektive μ-Agonisten sind, weisen eine Aktivität gegen Durchfall auf und sind zum Behandeln von Dyskinesie verwendbar; μ-Antagonisten und κ-Agonisten sind zum Behandeln von Heroin-, Kokain-, Alkohol- und Nikotinabhängigkeit verwendbar; κ-Agonisten sind ebenfalls Wirkstoffe gegen Juckreiz und sind zum Behandeln von Schmerzüberempfindlichkeit verwendbar. Im Allgemeinen sind die rechtsdrehenden Isomere der Morphinane des obigen Typs III als Antihustenmittel und krampflösende Mittel verwendbar.
  • Beispielhafte Opioid-Rezeptorliganden mit bekannter hoher Affinität sind in den folgenden 1 und 2 gezeigt. Der Ersatz von OH in diesen Verbindungen führt zu Verbindungen, die eine ähnliche Aktivität und eine bessere Bioverträglichkeit aufweisen. Abbildung 1. Opioid-Rezeptorliganden Benzomorphinane (a.k.a. 2,6-Methano-3-benzazocine)
    Figure 00070001
    Abbildung 2. Opioid-Rezeptorliganden Morphin und Morphinane
    Figure 00080001
    Abbildung 2 (Fortsetzung). Opioid-Rezeptorliganden Morphin und Morphinane
    Figure 00090001
    Abbildung 3. Diverse Opioid-Rezeptorliganden
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • Andere Opioid-Rezeptorliganden werden in Aldrich, J. V. "Analgetics" in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, Seiten 321–44 beschrieben.
  • Wir haben die Opioid-Rezeptorbindung von einer Reihe von Analoga bekannter Verbindungen überprüft, die mit Opioid-Rezeptoren interagieren, bei denen OH durch die R-Gruppe ersetzt ist, gezeigt in den Tabellen 1–4. Die Standards werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Tabelle 2
    Figure 00130002
    Figure 00140001
    Tabelle 3
    Figure 00140002
    Figure 00150001
    Tabelle 4 Tabelle 5 Standards:
    [3H]DAMGO (μ) [3H]Naltrindol (δ) [3H]U69,593 (κ)
    (±)-Cyclazocin 0,32 ± 0,02 1,1 ± 0,04 0,18 ± 0,020
    (+)-Cyclazocin 360 ± 16 1100 ± 63 76 ± 8,2
    (–)-Cyclazocin 0,10 ± 0,03 0,58 ± 0,06 0,052 ± 0,009
    (±)-EKC 0,78 ± 0,10 3,4 ± 0,41 0,62 ± 0,11
    (±)-Ketocyclazocin 3,3 ± 0,66 20 ± 2,7 1,0 ± 0,24
    Naltrexon (3-OH) 0,17 ± 0,03 11 ± 1,1 0,31 ± 0,03
    Naltrindol (3-OH) 13 ± 1,1 0,13 ± 0,02 4,6 ± 0,23
  • Beispiel 4 wurde mehrere Male unabhängig voneinander getestet, um die Ki-Werte ("Ki's") zu bestätigen. Eine Betrachtung der Ergebnisse in Tabelle 1 zeigt nicht nur an, dass die Affinität bei diesen Verbindungen erhalten geblieben ist, sondern auch, dass die Rezeptorselektivität moduliert werden kann.
  • Die Affinitäten der Verbindungen der Erfindung und der Verbindungen, die hier untersucht werden, werden durch das von Wentland et al. Biorgan. Med. Chem. Lett. 9. 183–187 (2000) beschriebene Verfahren bestimmt. Die antinozizeptive Aktivität wird durch das von Jiang et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1021–1027 (1993), Seite 1022] beschriebene Verfahren ausgewertet. Die Verbindung 4 zeigte einen ED50 von 0,21 nmol in dem Maus-Essigsäure-Krümmungstest ("mouse acetic acid writhing test"), wenn sie i.c.v. verabreicht wurde. Ihr "Ausgangs"-Cyclazocin zeigte einen ED50 von 2,9 nmol i.c.v. Die zeitlichen Abläufe der Auslösung der Antinozizeption in dem Maus-Krümmungstest wurden für die Verbindung 4 und Cyclazocin verglichen.
  • Den Mäusen wurde 1,0 mg/kg von entweder der Verbindung 4 oder Cyclazocin durch i.p. Verabreichung injiziert. Es wurde eine Erhöhung in der Wirkungsdauer für die Verbindung 4 von ca. 2 Stunden auf 15 Stunden im Vergleich zu Cyclazocin beobachtet.
  • Definitionen
  • Die Begriffe und Substituenten behalten in dieser gesamten Beschreibung ihre Definitionen bei.
  • Nahezu alle der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische(s) Zentrum/Zentren und können daher Enantiomere, Diastereomere und andere sterioisomere Formen zur Folge haben, die in Begriffen der absoluten Stereochemie als (R)- oder (S)- definiert werden können. Als ein allgemeines Beispiel ist festgestellt worden, dass das Linksisomer von Morphinanen und Benzomorphanen der stärkere antinozizeptive Wirkstoff ist, während das Rechtsisomer als Hustenmittel oder Antispasmodikum verwendbar ist. Op tisch aktive (R)- und (S)-Isomere können unter Verwendung von chiralen Synthonen ("chiral synthons") oder chiralen Reagenzien hergestellt werden oder unter Verwendung von herkömmlichen Techniken aufgetrennt werden. Sofern die hierin beschriebenen Verbindungen Olefin-Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, und sofern sie nicht anderweitig spezifiziert werden, ist gemeint, dass die Verbindungen sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere einschließen. Gleichermaßen ist ebenfalls beabsichtigt, alle tautomeren Formen einzuschließen.
  • Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen und Begriffe haben überall die angegebene Bedeutung:
    • Ac
    = Acetyl
    BNB
    = 4-Brommethyl-3-nitrobenzoesäure
    Boc
    = t-Butyloxycarbonyl
    BU
    = Butyl
    c-
    = cyclo
    DAMGO
    = Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH2OH
    DBU
    = Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DCM
    = Dichlormethan = Methylenchlorid = CH2Cl2
    DEAD
    = Diethylazodicarboxylat
    DIC
    = Diisopropylcarbodiimid
    DIEA
    = N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP
    = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    DPPF
    = 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen
    DVB
    = 1,4-Divinylbenzol
    EEDQ
    = 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin
    Fmoc
    = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    GC
    = Gaschromatographie
    HATU
    = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOAc
    = Essigsäure
    HOBt
    = Hydroxybenzotriazol
    Me
    = Methyl
    mesyl
    = Methansulfonyl
    MTBE
    = Methyl-t-butylether
    NMO
    = N-Methylmorpholinoxid
    PEG
    = Polyethylenglycol
    Ph
    = Phenyl
    PhOH
    = Phenol
    PfP
    = Pentafluorphenol
    PPTS
    = Pyridinium-p-toluolsulfonat
    PyBroP
    = Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
    rt
    = Raumtemperatur
    sat'd
    = gesättigt
    s-
    = sekundär
    t-
    = tertiär
    TBDMS
    = t-Butyldimethylsilyl
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TMOF
    = Trimethylorthoformat
    TMS
    = Trimethylsilyl
    tosyl
    = p-Toluolsulfonyl
    Trt
    = Triphenylmethyl
    U69,593
    =
  • Figure 00180001
  • In den unten beschriebenen allgemeinen Verfahren ist das bevorzugte Reagenz zum Konvertieren eines Phenols in eine durch CN-austauschbare Gruppe Trifluormethansulfonsäureanhydrid, welches üblicherweise in der Anwesenheit einer Base verwendet wird. Andere Reagenzien zum Konvertieren von Phenolen in Gruppen, die durch ein Cyanid-Anion ausgetauscht werden können, sind dem Fachmann bekannt. Der Vorteil des Trifluormethansulfonsäureanhydrid-Verfahrens ist, dass es den Austausch unter Bedingungen ermöglicht, die mild genug sind, um eine Zerstörung des Restmoleküls für die meisten Molekülspezies von Interesse zu vermeiden. Andere Reagenzien sind funktionsfähig (anwendbar), erfordern jedoch stabilere Substrate, als es in einem einzelnen Fall von Interesse sein kann. Die Erwägung, welches (Reagenz) zu verwenden ist, obliegt dem Fachmann. Ein bevorzugter Pd(0)-Katalysator zur Verwendung in dem Austausch mit Zinkcyanid ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Beim direkten Austausch mit Kohlenmonoxid und Ammoniak oder einem Ammoniak-Äquivalent, wird der bevorzugte Pd(0)-Katalysator in situ aus Pd(OAc)2 oder PdCl2 und 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen erzeugt. Andere Pd(0)-Liganden schließen DPPF, DPPP, Triphenylphosphin, 1,3-bis(Diphenylphosphino)propan, BINAP und Xantphos ein. Bevorzugte fünfwertige Phosphor-Schwefel-Reagenzien zum Konvertieren von Carboxamiden in Thiocarboxamide sind das Lawessonsches Reagenz und Phosphorpentasulfid.
  • Es kann vorkommen, dass eine Schätzung (Protektion) und Entschützung (Deprotektion) der Reste des Substrats von Interesse während der Konvertierung des Phenols in das gewünschte Bioisoster erforderlich ist. Die Terminologie bezüglich "Schutz-", "Entschutz-" und "geschützte" Funktionalitäten wird in dieser gesamten Anmeldung verwendet. Diese Terminologie wird von dem Fachmann gut verstanden und wird im Zusammenhang mit Verfahren verwendet, welche eine aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Reihe von Reagenzien einschließen. In diesem Zusammenhang bezieht sich eine Schutzgruppe auf eine Gruppe, welche verwendet wird, um eine Funktionalität während eines Verfahrensschrittes zu maskieren, in welchem sie ansonsten reagieren würde, wobei die Reaktion jedoch unerwünscht ist. Die Schutzgruppe verhindert die Reaktion in diesem Schritt, kann jedoch nachfolgend entfernt werden, um die ursprüngliche Funktionalität darzustellen. Das Entfernen oder die "Entschützung" erfolgt nach der Beendigung der Reaktion oder der Reaktionen, in welcher/welchen die Funktionalität störend wäre. Daher kann der Fachmann, wenn eine Abfolge von Reagenzien spezifiziert wird, wie es in den Verfahren der Erfindung der Fall ist, leicht solche Gruppen vorsehen, die als "Schutzgruppen" geeignet sein würden. Geeignete Gruppen für diesen Zweck werden in Standardlehrbüchern auf dem Gebiet der Chemie behandelt, zum Beispiel Protective Groups in Organic Synthesis von T. W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991].
  • Die beispielhaften hier beschriebenen Benzomorphinan-Verbindungen können auf einem der nachfolgend beschriebenen Wege synthetisiert werden: Schema 1
    Figure 00210001
    Schema 2 – Alternierende Carboxamidsynthese
    Figure 00220001
    Schema 3 – Diverse Synthesen
    Figure 00220002
  • Chemische Synthesen
  • Protonen-NMR [Varian Unity-500 (500 MHz) NMR] Daten, "direct insertion probe" (DIP) chemische Ionisierungs-Massenspektren (Shimadzu GC-17A GC-MS-Massenspektrometer) und Infrarotspektren (Perkin-Elmer Paragon 1000 FT-IR-Spektrophotometer) standen im Einklang mit den zugeordneten Strukturen von allen Testverbindungen und Zwischenprodukten. 1H-NMR-Multiplizitätsdaten werden angezeigt durch s (Singulett), d (Duplett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett) und br (breit).
  • Kopplungskonstanten werden in Hertz angegeben. Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoff-Elementaranalysen für alle neuen Targets wurden durch Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, durchgeführt und lagen innerhalb von ±0,4% der theoretischen Werte, außer, wenn es anders vermerkt wird; die Anwesenheit von Wasser wurde durch Protonen-NMR angepasst. Schmelzpunkte wurden mittels einer "Meltemp capillary melting point"-Apparatur bestimmt und sind unberichtigt. Optische Drehungsdaten wurden mit einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter erhalten. Die Reaktionen wurden im Allgemeinen unter einer N2-Atmosphäre durchgeführt. Amine, die in den Pd-katalysierten Aminierungsreaktionen verwendet wurden, und razemisches 2,2'-bis(Diphenylphospino)-1,1'-binapthyl (BINAP) wurden von der Fa. Aldrich Chemical bezogen und so verwendet, wie sie bezogen wurden, soweit nichts anderes angegeben wird. Tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (0) [Pd2(dba)3], Pd(OAc)2, 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) wurden von Strem Chemicals, Incorporated, bezogen. Toluol und Et2O wurden aus Natriummetall destilliert. THF wurde aus Natrium/Benzophenonketyl destilliert. Pyridin wurde aus KOH destilliert. Methylenchlorid wurde aus CaH2 destilliert. DMF und DMSO wurden aus CaH2 unter reduziertem Druck destilliert. Methanol wurde vor der Verwendung über 3Å-Molekularsieben getrocknet. Silikagel (Kieselgel) (Bodman Industries, ICN SiliTech 2-63 D 60A, 230–400 Mesh) wurde für die Blitzsäulenchromatographie verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen sind Vergleichsbeispiele und nicht Teil der Erfindung.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1]. Das Triflat [36] von Cyclacozin [35] (470 mg, 1,166 mmol), erhalten durch das Verfahren nach Wentland et al. [Bioorgan. Med. Chem. Lett 9, 183–187 (2000)], wurde in 20 ml DMF aufgelöst und Zn(CN)2 (272.6 mg, 2.322 mmol) und Pd(PPh3)4 (53,9 mg, 0,0466 mmol) wurden hinzugefügt. Nach Erhitzen bei 120°C für 2 Stunden wurde die Reaktion über Nacht bei 25°C gerührt. Eine Mischung aus EtOAc- und NaHCO3-Lösung wurde dann hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Die Blitzsäulenchromatographie ergab 1 als ein farbloses Öl (260 mg, 80%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,52 (b, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,66–2,74 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,84–1,98 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). IR (Film) 2961, 2918, 2225 cm–1. CI-MS, m/z (relative Intensität) 281 (M+1, 100%). Anal. berechnet für ("Anal. Calcd. for") C19H24N2.0,125H2O: C 80,78, H 8,59, N 9,92, Gefunden: C 80,75, H 8,63, N 9,89.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [4]. Verbindung 1 (80 mg, 0,286 mmol) wurde in ungefähr 1 ml t-Butylalkohol aufgelöst. KOH (58,8 mg, 1,05 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für ungefähr 20 Min. bei Rückfluss gerührt und das Lösungsmittel wurde evaporiert und CH2Cl2 und MeOH und NaCl- Lösung wurden hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, um 4 als weißen Schaum (80 mg, 95%) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,66–2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,86–1,98 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (m, 2H). 13C-NMR (500 MHz, CD3OD) d 172,71, 143,32, 142,34, 133,01, 128,61, 126,61, 126,18, 60,67, 58,09, 46,92, 42,74, 42,38, 37,69, 25,92, 25,07, 14,62, 9,67, 4,64, 4,52. IR (Film) 1654.2 cm–1. CI-MS, m/z (relative Intensität) 299 (M+1, 100%). Anal. berechnet für C19H26N2O.0,25H2O: C 75,37, H 8,76, N 9,26. Gefunden: C 75,27, H 9,02, N 9,03.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [1] (alternative Verfahren). Ein Kolben, enthaltend Triflat 36 (100 mg), Pd(OAc)2 (10,2 mg) und 1,1'-bis(Diphenylphosphino)-ferrocen (DPPF, 25 mg) wurden mit Argon gereinigt. Das Argon wurde durch gasförmiges CO ausgetauscht und das Reaktionsgefäß wurde gegenüber der Atmosphäre abgeschlossen. Trockenes DMSO (1,25 ml) wurde über eine Spritze hinzugefügt und gasförmiger Ammoniak wurde über eine Kanüle zu der resultierenden Mischung hinzugefügt. Es wurde ein Ballon verwendet, um sicherzustellen, dass das zusätzliche Volumen enthalten blieb. Die Mischung wurde für 17 h bei 70°C gerührt, gefolgt von einem Abkühlen auf 25°C. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit wässrigem NaHCO3 gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Konzentration des Lösungsmittels im Vakuum ergab 90 mg eines Rohprodukts. Dieses Material wurde mittels Blitzchromatographie (25:1:0,1 – CH2Cl2:MeOH:konz NH4OH) aufgereinigt, um 47 mg (65,3%) der Verbindung 4 zu erhalten.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-Carbonsäuremethylester [3]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation eines bekannten Verfahrens (Cacchi, S.; Ciattini, P. G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931–3934) verwendet. Unter einer Argon-Atmosphäre wurde Triethylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) zu einer Mischung aus 8-Triflatester von Cyclazocin [36] (0,403 g, 1,0 mmol), Palladiumacetat (0,0068 g, 0,03 mmol), 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen (0,00166 g, 0,03 mmol) und Methanol (1 ml, 22,2 mmol) in DMF (1 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Kohlenstoffmonoxid für 15 Min. gereinigt und unter einem CO-Ballon bei 70°C für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und evaporiert, um das Rohprodukt als ein braunes Öl zu ergeben. Durch Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH:NH4OH (konz)/40:1:0,1 wurde die gewünschte Verbindung 3 (0,235 g, 86,6%) als ein farbloses Öl erhalten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, 11 = 6,6 Hz, 12 = 12,4 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 2916, 1720, 1270 cm–1; MS (Cl) m/z 314 M + H)+; Anal. berechnet für C20H27NO2: C, 76,64; H, 8,68; N, 4,47. Gefunden: C, 76,37; H, 8,93; N, 4,38.
  • (±)-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]-methano) [16]. Unter einer Decke ("blanket") aus N2 bei 0°C, wurden (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonsäuremethylester [3] (0,1062 g, 0,34 mmol), LiAlH4 Pulver (0,0258 g, 0,68 mmol) und trockenes THF (0,77 ml) in einem Einhalsrundkolben, ausgestattet mit einem Kondensator und einem Rührfisch, platziert. Das Eis/Wasserbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Rückfluss für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und durch tropfenweises Hinzufügen von Wasser gequenscht, bis das Sprudeln aufhörte. Die Mischung wurde dann mit 10% H2SO4 behandelt und bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit Diethylether (2x) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH/10:1 als Eluens aufgereinigt, um das gewünschte Produkt [16] (0,0557 g, 57%) als ein hellgelbes Öl zu erhalten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,92 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz), 0,50 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); Anal. berechnet für C79H27NO:C, 79,95; H, 9,53; N, 4,91. Gefunden: C, 79,70; H, 9,50; N, 4,68.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-N-hydroxy-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamidin [14]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation eines bekannten Verfahrens (Jendralla, H.; Seuring, B.; Herchen, J.; Kulitzscher, B.; Wunner, J. Tetrahedron 1995, 51, 12047–12068) verwendet. Eine Mischung aus (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1] (0,230 g, 0,82 mmol), Hydroxyaminhydrochlorid (0,100 g, 1,44 mmol) und Triethylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) in 1 ml absoluten Ethanol wurde unter einer Argon-Atmosphäre für 5 Stunden bei Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in 15 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit Wassser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und evaporiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Durch Blitzsäulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH:NH4OH(konz)/25:1:0,1 wurde die gewünschte Verbindung 14 (0,216 g, 84%) als ein weißer Schaum erhalten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,48 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,34 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,12 (m, 2H); IR (Film) νmax 3365, 2921, 1634, 1577 cm–1; MS (Cl) m/z 314 (M+H)+; Anal. berechnet für C19H27N3O: C, 72,81; H, 8,68; N, 13,47. Gefunden: C, 72,96; H, 8,67; N, 13,18.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-thiocarboxamid [5]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation eines bekannten Verfahrens (Varma R. S.; Kumar, D. Organic Lett. 1999, 1, 697–700) verwendet. Eine Mischung aus (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [4] (0,0298 g, 0,1 mmol) und Lawssonschem Reagenz (0,0320 g, 0,08 mmol) in 1 ml Toluol wurde in einem Glasrohr unter Argon-Atmosphäre abgedichtet. Das Glasrohr wurde in einen Mikrowellenofen gebracht und für 7 Min. bestrahlt. Zusätzliches Lawssonsches Reagenz (0,0160 g, 0,04 mmol) wurde hinzugefügt und die Recktanten wurden weitere 7 Min. bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde in 10 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und evaporiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Durch Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH:NH4OH (konz.)/40:1:0,1 wurde die gewünschte Komponente 5 (0,022 g, 70,1%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 171–173°C; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (brs, 1H), 7,60 (dd, J1 = 1,9 Hz, 12 = 8,1 Hz, 1H) 7,19 (brs, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,46 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J1 = 6,3 Hz, 12 = 12,4 Hz, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H); IR (Film) νmax 3172, 2920, 1617, 1424 cm–1; MS (Cl) m/z 315 (M+H)+; Anal. berechnet für C19H26N2S 0,75 H2O: C, 69,58; H, 8,45; N, 8,54. Gefunden: C, 69,54; H, 8,15; N, 8,26.
  • (±)-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]-methylamin [15]. (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1] (0,154 g, 0,55 mmol) wurde in Et2O (1,1 ml) aufgelöst, um eine 0,5 M Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde tropfenweise über eine Spritze zu einer energisch gerührten Lösung aus 1,0 M LiAlH4 in Et2O (1,1 ml; 1,1 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Min. wurde trop fenweise Wasser hinzugefügt, um die Reaktion zu quenchen. Die resultierende Lösung wurde dann mit EtOAc mehrere Male extrahiert und die vereinigten EtOAc-Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest durch Blitzsäulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH:Et3N/10:1:0,2) aufgereinigt, um das gewünschte Produkt 15 (0,105 g, 67%) als ein braunes Öl zu gewinnen: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 3075, 2962, 2917, 2814, 1574, 1499, 1462, 1428, 1380, 1333, 1218, 1101, 1075, 1018, 963 cm–1; Anal. berechnet für C19H28N2 0,5H2O: C, 77,77; H, 9,96; N, 9,54. Gefunden: C, 78,18; H, 10,17; N, 9,39.
  • (±)-N-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]formamid [19]. Für diese Synthese wurde eine Modifikation eines bekannten Verfahrens (Chakrabarty, M.; Khasnobis, S.; Harigaya, Y.; Kinda, Y. Synthetic Comm. 2000, 30, 187–200.) verwendet. (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-amin [37] (0,091 g, 0,337 mmol) wurde mit 96% Ameisensäure (20 ml) behandelt und für 14 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Stückeis („crushed ice") gegossen und mit festem NaHCO3 basifiziert. Das organische Material wurde in EtOAc (3x) extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach einer Konzentration im Vakuum wurde das Rohprodukt durch Blitzsäulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH:NH4OH/10:1:0,05) gereinigt, um das gewünschte Produkt 19 als ein braunes Öl (0,065 g, 65%) zu gewinnen: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 11,5 Hz, 0,5H, CHO eines Rotomers), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H, CHO des anderen Rotomers), 8,17 (d, J = 10,5 Hz, 0,5H, NH eines Rotomers), 7,57 (br s, 0,5H, NH des anderen Rotomers), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 3265, 2963, 2922, 1694, 1682, 1614, 1538, 1503, 1462, 1402, 1380, 1311, 1218, 1100, 1074, 1020, 964, 888, 808 cm–1; MS (Cl) m/z 299 (M+H)+; Anal. berechnet für C19H26N2Ο 0,125H2Ο: C, 75,90; H, 8,88; N, 9,32. Gefunden: C, 76,00; H, 8,95; N, 9,13.
  • Die übrigen Verbindungen der Tabelle 1 wurden auf ähnliche Weise synthetisiert, mit Ausnahme von Beispiel 8, welche auf dem CO/Palladium-Weg hergestellt wurde, jedoch mit einer leichten Veränderung, indem 2,0 M CH3NH2 in THF statt gasförmigem CH3NH2, und DMF statt DMSO verwendet wurde; Schmelzpunkt = 155–156°C; 25,6% Ausbeute. 24 – [das (±)-8-CONH2-Analog von Ethylketocyclazocin (R2 und R2a = O; R6 = Et)] wurde auf dem Nitrilhydrolyse-Weg hergestellt, Schmelzpunkt = 194–196°C; Schritt 1 – 89,1%, Schritt 2 – 81,4%.
  • 23 – [das (±)-8-CONH2-Analog von Ketocyclazocin (R2 und R2a = O; R6 = Me)] wurde auf dem Nitrilhydrolyse-Weg hergestellt, Schmelzpunkt = 206–207°C; Schritt 1–99,7%, Schritt 2–94,2%. Es wurde ebenfalls auf dem CO/Pd-Weg mit einer Ausbeute von 34,7% hergestellt.
  • Im Allgemeinen funktioniert die oben beschriebene Chemie in Anwesenheit der Vielfalt funktionaler Gruppen, die auf bekannten Kernstrukturen gefunden werden. Die Ausnahmen wären Morphin und Kongenere mit einem freien 6-OH, das mit einer TBDPS (t-Butyldiphenylsilyl)-Gruppe geschützt werden kann [siehe Wentland et al J. Med. Chem. 43 3558–3565 (2000)].

Claims (3)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00300001
    wobei A ausgewählt ist aus -CONH2, und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2CH2CH(OH)C6H11, -CH2CH(CH2Ph)CONHCH2CO2H, -(CH2)3CH(CH3)2 und -(CH2)3-2-thienyl.
  2. Verfahren zur Herstellung einer zweiten Verbindung, die mit einem Opioidrezeptor interagiert, wenn eine erste Verbindung, die mit einem Opioidrezeptor interagiert, bekannt ist, wobei die erste Verbindung, welche ein phenolisches Hydroxyl enthält, ausgewählt ist aus:
    Figure 00300002
    wobei R = CH2CH2CH(OH)C6H11 (Registernummer 119193-09-8), R = CH2CH(CH2Ph)CONHCH2CO2H (Registernummer 156130-44-8), R = (CH2)3CH(CH3)2; (Registernummer 151022-07-0), oder R = (CH2)3-2-thienyl; (Registernummer 149710-80-5), wobei das Verfahren das Konvertieren des phenolischen Hydroxyls zu einem -CONH2-Rest umfasst.
  3. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das als Analgetika, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Kokainabhängigkeit und zur medikamentösen Behandlung von Abhängigkeiten bzw. Suchtverhalten geeignet ist, wobei die Verbindung in Anspruch 1 definiert ist.
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