DE68922366T2

DE68922366T2 - Piperidinyl-Benzimidazole als Antihistaminica.

Info

Publication number: DE68922366T2
Application number: DE68922366T
Authority: DE
Inventors: Albert A Carr; Hsien C Cheng; John M Kane
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-12
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2009-10-13
Also published as: EP0363963B1; DK506189D0; ZA897676B; CN1041940A; PT91968B; JP2867151B2; EP0363963A1; CA2000468C; JPH02134377A; ES2074067T3; NO894086L; FI894834A0; AR248018A1; NO894086D0; DK506189A; ATE121741T1; HU203340B; KR0157046B1; CN1028103C; HU895305D0

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf eine Klasse von Piperidinyl-Benzimidazolen als Antihistaminika gerichtet. Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ist auf ein Verfahren zur Behandlung von Allergieerkrankungen gerichtet. Ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist auf Zwischenprodukte gerichtet, die bei der Synthese der Piperidinyl-Benzimidazol-Antihistaminika verwendbar sind. Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung der Piperidinyl-Benzimidazol- Antihistaminika gerichtet. Ein abschließender Gesichtspunkt ist auf ein Arzneimittel gerichtet, welches Piperidinyl-Benzimidazol-Antihistaminika enthält.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Klasse von Piperidinyl-Benzimidazol-Antihistaminika gefunden, die durch nachstehende Formel beschrieben werden können: Formel I
in der Y durch CO beschrieben wird; R durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom beschrieben wird; X durch eine COOR&sub2;-Gruppe beschrieben wird, in der R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Alkylenphenylrest der Formel ist: Formel II
in der T durch O oder eine Direktbindung beschrieben wird; R&sub1; durch einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine 2,2-Dimethylethansäure und ein Wasserstoffatom beschrieben wird; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I sind Histamin-H&sub1;-Antagonisten. Einige der durch Formel I eingeschlossenen Verbindungen sind ebenso periphere Serotonin- 5HT&sub2;-Antagonisten. Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung von Allergieerkrankungen wirksam.

In dieser Anmeldung:

a) bezieht sich der Ausdruck Halogenatom vorzugsweise auf ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
b) bezieht sich der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest auf eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe, die 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe;
c) bezieht sich der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest auf eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, wie etwa eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und t-Butoxygruppe;
d) bezieht sich der Ausdruck CO auf eine Carbonylgruppe mit der nachstehenden Struktur:
e) bezieht sich der Ausdruck Hydroxygruppe auf den nachstehenden Substituenten, -OH;
f) bezieht sich der Ausdruck -C&sub6;H&sub5; auf eine Phenylgruppe;
g) bezieht sich der Ausdruck 2,2-Dimethylethansäure auf den nachstehenden Substituenten:
h) bezieht sich der Ausdruck Alkylhalogenformiat auf die nachstehende Verbindung, in der A ein Halogenatom und R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist:
i) bezieht sich der Ausdruck Ketalgruppe auf den nachstehenden Substituenten: :
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll für jedes nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der Grundverbindungen, die durch die Formel I beschrieben werden, oder jedes ihrer Zwischenprodukte gelten. Anschauliche anorganische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und Säuremetallsalze wie etwa Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat ein. Anschauliche organische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Anschaulich für solche Säuren sind z.B. Essig-, Glykol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Succin-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder Mono- oder Disäuresalze erzeugt werden, und solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder weitgehend wasserfreien Form vorkommen. Im allgemeinen zeigen die Säureadditionssalze dieser Verbindungen eine erhöhte Löslichkeit in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln und weisen im Vergleich zu ihren freien Grundformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte auf.
Einige der Verbindungen der Formel I enthalten asymmetrische Zentren. Jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine der durch die Formel I beschriebenen Verbindungen soll entweder ein spezifisches optisches Isomer oder ein Gemisch von Enanüomeren oder Diastereomeren ein schließen. Die spezifischen optischen Isomeren können getrennt und durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gewonnen werden, wie etwa Chromatographie auf chiralen stationären Phasen oder Auftrennung über chirale Salzbildung und nachfolgende Trennung durch selektive Kristallisation.
In den Verbindungen der Formel I, in denen R ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, können sich bis zu 3 solcher Substituenten befinden, die auf dem angegebenen Phenylring vorkommen. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Diese Substituenten können sich in jeder ortho-, meta- oder para-Position befinden. In denjenigen Verbindungen, in denen R&sub1; ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom oder eine t-Butylgruppe ist, können sich bis zu 3 Substituenten befinden, die auf dem angegebenen Phenylring vorkommen. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können sich in jeder ortho-, meta- oder para-Position befinden. Falls R&sub1; eine t-Butylgruppe oder ein Derivat davon ist, sollte dann nur ein solcher Substituent auf dem angegebenen Phenylring vorkommen und er sollte sich in der para-Position befinden.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen R ein paraständiges Halogenatom, stärker bevorzugt ein Fluoratom ist. In denjenigen Verbindungen, in denen X durch ein Alkylenphenylderivat beschrieben wird, wird bevorzugt, daß X eine Direktbindung, n 1 und daß R&sub1; ein para-ständiger Alkoxyrest ist.
Anschauliche Beispiele von in Formel I enthaltenen Verbindungen schließen ein:
a) [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl][1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon; b) [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinylmethanon.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem eine Acylierungsreaktion zwischen einem durch Formel III beschriebenen Piperidinylderivat und einem durch Formel IV, beschriebenen Benzimidazolderivat durchgeführt wird: Formel III Formel IV
In der Formel III wird E durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest beschrieben und X ist entweder eine COOR&sub2;-Gruppe oder ein durch die Formel II beschriebenes Alkylenderivat, in welchem T entweder O oder eine Direktbindung ist. In Formel IV ist R der in Formel I definierte Rest.
Wie für den Fachmann ersichtlich, wird bevorzugt, daß die nicht-reagierenden Substituenten, die im Piperidinylderivat der Formel III und im Benzimidazolderivat der Formel IV auftreten, mit den im Endprodukt auftretenden übereinstimmen.
Z.B. sollte, falls das erwünschte Piperidinyl-Benzimidazol [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl][1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon ist, dann 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol mit 1-[2- (4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester umgesetzt werden.
Die Acylierungsreäktionen zwischen dem Benzimidazolderivat der Formel IV und dem Piperidinylderivat der Formel III werden in der nachstehenden Weise durchgeführt.
Typischerweise wird eine Lösung des Benzimidazolderivats der Formel IV über einen Zeitraum, der von etwa 5 Minuten bis etwa 30 Minuten, und stärker bevorzugt etwa 15 Minuten reicht, in einem Temperaturbereich von etwa -90ºC bis etwa -50ºC, und stärker bevorzugt etwa -78ºC, mit einer Lithium-organischen Verbindung, wie etwa n-Butyllithium, in Verbindung gebracht. Die Lithiumorganische Verbindung liegt in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten pro jedem verwendeten Mol des Benzimidazolderivats, und stärker bevorzugt in einer annähernd äquimolaren Menge zum Benzimidazolderivat vor. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das Piperidinylderivat der Formel III wird dann dem Reaktionsmedium zugefügt und das Reaktionsmedium wird von etwa -78ºC auf etwa 0ºC erwärmt. Das Piperidinylderivat und das Benzimidazolderivat sind vorzugsweise im Reaktionsraum in einer annähernd äquimolaren Menge vorhanden. Ein leichter Überschuß eines Reaktanden ist für die Reaktion nicht nachteilig. Die Reaktion läßt man über einen Zeitraum, der von etwa 20 Minuten bis etwa 5 Stunden, und stärker bevorzugt etwa 30 Minuten reicht, weiterlaufen. Die Reaktion wird dann mit einer Protonenquelle, wie etwa z.B. gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid oder Methanol, gestoppt.
Die Piperidinyl-Benzimidazolderivate der Formel I können aus dem Reaktionsraum nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie etwa Extraktion mit Ethylacetat nach der Wasserzugabe, gewonnen werden. Das gewünschte Piperidinyl-Benzimidazol befindet sich in der organischen Phase. Die organische Phase wird typischerweise getrocknet und vor einer weiteren Reinigung konzentriert, wobei übliche Verfahren verwendet werden.
Das Piperidinyl-Benzimidazol kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt werden. Z.B. ist ein geeignetes Verfahren, das vorstehend erhaltene Konzentrat einer Flash-Chromatographie zu unterziehen, wobei ein organisches Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat, als Elutionsmittel verwendet wird. Das Elutionsmittel kann abgedampft und das so erhaltene Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa z.B. Cyclohexan, umkristallisiert werden. Andere geeignete Lösungsmittelsysteme sind dem Fachmann geläufig.
Diejenigen Piperidinylderivate der Formel III, in welchen X durch ein Alkylenphenylderivat beschrieben wird, wobei T entweder O oder eine Direktbindung ist, werden auf die nachstehende Weise hergestellt. Ein Piperidinylderivat, wie durch Formel V beschrieben, wird mit einem Alkylenphenylderivat N-alkyliert, das durch Formel VI beschrieben wird: Formel V Formel VI
in welcher E durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest beschrieben wird, A durch ein Halogenatom beschrieben wird, T O oder eine Direktbindung ist und R&sub1; und n wie in Formel II definiert sind.
Wie für den Fachmann ersichtlich, wird bevorzugt, daß die nichtreagierenden Substituenten, die im Piperidinylderivat der Formel V und im Alkylenphenylderivat der Formel VI auftreten, mit denjenigen übereinstimmen, die im Endprodukt auftreten. Z.B. sind dann, falls das gewünschte Piperidinyl- Zwischenprodukt der Formel III 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester ist, die geeigneten Reaktanden Isonipecotinsäuremethylester und 1-(2-Halogenethyl)-4-methoxybenzol.
Die N-Alkylierungsreaktion kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Diese N-Alkylierungsreaktion wird typischerweise in der Gegenwart einer Base, wie etwa K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder KHCO&sub3;, durchgeführt. Typischerweise liegt die Base im Reaküonsraum in einer Menge von etwa 1 Äquivalent bis etwa 3 Äquivalenten für jedes Mol des Piperidinylderivats, welches verwendet wird, vor.
Es wird bevorzugt, daß das Piperidinylderivat der Formel V und das Alkylenphenylderivat der Formel VI im Reaktionsraum in annähernd äquimolaren Mengen vorliegen. Ein mäßiger Überschuß eines Reaktanden ist jedoch für die Reaktion nicht nachteilig. Es wird ebenso bevorzugt, daß die Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Typischerweise werden die Reaktanden in einem Temperaturbereich von etwa 50ºC bis etwa 100ºC über einen Zeitraum, der von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden reicht, zusammengerührt. Die Reaktion wird ebenso typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Das Piperidinylderivat der Formel III kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden. Z.B. kann nach der Wasserzugabe das Piperidinylderivat durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden. Die gewünschte Piperidinylverbindung befindet sich in der organischen Phase. Die Piperidinylverbindung kann durch Flash-Chromatographie, wobei ein organisches Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat oder Aceton, als Elutionsmittel verwendet wird, und nachfolgend durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie etwa z.B. Cyclohexan, gereinigt werden. Andere geeignete Reinigungsverfahren sind dem Fachmann geläufig.
Einige der Piperidinylderivate der Formel III, in welchen X durch einen COOR&sub2;-Rest beschrieben wird, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Diese Verbindungen, dazu diejenigen, die nicht auf dem Fachgebiet bekannt sind, können durch auf dem Fachgebiet verwendete Verfahren hergestellt werden.
Z.B. kann das Piperidinylderivat der Formel V mit einem Alkylhalogenformiat in Gegenwart einer Base, wie etwa K&sub2;CO3, KHCO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder Triethylamin, umgesetzt werden. Typischerweise werden die Reaktanden über einen Zeitraum, der von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden reicht, in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC zusammengerührt. Es wird bevorzugt, daß die nicht-reagierenden Substituenten, die im Alkylhalogenformiat auftreten, mit denjenigen übereinstimmen, welche im Produkt auftreten. Das Piperidinylderivat kann aus dem Reaktionsraum durch wäßrige Aufarbeitung und durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie auf dem Fachgebiet bekannt, gewonnen werden. Es kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie etwa Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem oder Destillation, gereinigt werden.
Das Benzimidazolderivat der Formel IV kann nach den auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien sind ein Benzimidazol, wie durch Formel VII beschrieben, und ein Alkylenphenylderivat, beschrieben durch nachstehende Formel VIII: Formel VII Formel VIII
in der R wie in Formel I definiert und A ein Halogenatom ist.
Das Benzimidazolderivat der Formel IV wird durch N-Alkylieren des Benzimidazols der Formel VII mit dem Phenylderivat der Formel VIII hergestellt. Diese N-Alkylierung kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren und Reaktionsführungen durchgeführt werden.
Typischerweise steht das Benzimidazolderivat mit einem Alkalimetallhydrid, wie etwa z.B. Natriumhydrid, bei Raumtemperatur in Verbindung. Sie werden über einen Zeitraum gerührt, der von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde reicht. An diesem Punkt wird das Phenylderivat zugegeben und die Reaktanden werden über einen Zeitraum gerührt, der von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur reicht. Typischerweise wird ein Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, verwendet Das Benzimidazolderivat und das Phenylderivat sind typischerweise in annähernd äquimolaren Mengen vorhanden, obwohl ein leichter Überschuß eines Reaktanden zulässig ist. Das Alkalimetallhydrid ist i.a. in einem etwa 10%-igen molaren Überschuß vorhanden.
Das Benzimidazolderivat der Formel IV kann durch Verfahren analog denjenigen gewonnen werden, die für das Piperidinylderivat der Formel III in vorstehender N-Alkylierungsreaktion beschrieben wurden. Das so erhaltene Konzentrat kann durch normale Reinigungsverfahren, wie etwa Destillation oder Umkristallisation, gereinigt werden.
Diese Piperidinyl-Benzimidazolderivate der Formel I, in der X durch ein Alkylenphenylderivat der Formel II beschrieben wird, wobei T O oder eine Direktbindung ist, können in nachstehendem Mehrschrittverfahren hergestellt werden.
Der erste Schritt ist die Alkylierung des vorstehend beschriebenen Benzimidazolderivats der Formel IV mit einem Piperidinylderivat, wie nachstehend durch Formel IX beschrieben: Formel IX
wobei Z eine Aminoschutzgruppe, wie etwa eine t-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), ist und E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
Dieses erzeugt ein Piperidinyl-Benzimidazol-Zwischenprodukt, wie durch Formel X beschrieben: Formel X
in welcher Y durch eine Carbonylgruppe beschrieben wird, Z eine Aminoschutzgruppe ist und R wie in Formel I definiert ist.
Diese Alkylierung wird analog der vorstehend beschriebenen Alkylierungsreaktion zwischen dem Piperidinylderivat der Formel III und dem Benzimidazolderivat der Formel IV durchgeführt. Das Zwischenprodukt der Formel X kann ebenso gewonnen und gereinigt werden, indem Verfahren analog denjenigen verwendet werden, die bei der Gewinnung und Reinigung der Piperidinyl-Benzimidazolderivate der Formel I verwendet wurden, welche vorstehend beschrieben wurden.
Das Piperidinyl-Benzimidazolderivat der Formel I, in der X durch ein Wasserstoffatom beschrieben wird, kann dann durch bloßes Entfernen der Aminoschutzgruppe Z aus dem Piperidinyl-Benzimidazol-Zwischenprodukt der Formel X hergestellt werden. Dieses kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zustande gebracht werden. Z.B., falls die Aminoschutzgruppe ein t-BOC-Substituent ist, kann es dann durch Hydrolyse mit einer Säure, wie etwa Trifluoressigsäure, gewonnen werden.
Diejenigen Piperidinyl-Benzimidazolderivate der Formel I, in der X ein Alkylenphenylderivat ist, wobei T O oder eine Direktbindung ist, können auf die nachstehende Weise hergestellt werden. Zuerst wird die Aminoschutzgruppe Z in der vorstehend gelehrten Weise entfernt Das ungeschützte Zwischenprodukt der Formel X, in der Z durch ein Wasserstoffatom beschrieben wird, wird dann mit einem wie vorstehend durch Formel VI beschriebenen Alkylenphenylderivat, mit Ausnahme daß T O oder eine Direktbindung ist, N-alkyliert.
Diese N-Alkylierung wird in einer Weise, analog der vorstehend beschrieben N-Alkylierungsreaktion zwischen dem Piperidinylderivat der Formel V und dem Alkylenphenylderivat der Formel VI, durchgeführt. Das Piperidinyl- Benzimidazolprodukt kann gewonnen und gereinigt werden, indem die gleichen Verfahren verwendet werden, welche anfangs zur Gewinnung und Reinigung der Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.
Wie bei den Syntheseverfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel III und IV besprochen, wird es bevorzugt, daß die nicht-reagierenden Substituenten, die im Ausgangsmaterial auftreten, analog denjenigen sind, welche im Endprodukt auftreten.
Um z.B. unter Verwendung dieses Verfahrens [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]- 1H-benzimidazol-2-yl][1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl] methanon herzustellen, würde man 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol mit 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure-4-methylester umsetzen, wobei dadurch das Piperidinyl-Benzimidazol-Zwischenprodukt der Formel X, 4-[[1-[(4- Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester, hergestellt wird. Nach der Entfernung der Aminoschutzgruppe wird dieses Zwischenprodukt mit 1-(2-Bromethyl)-4-methoxybenzol umgesetzt, wobei dadurch [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]- [1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung des Piperidinylderivats der Formel IX sind auf dem Fachgebiet bekannt. Eine Aminoschutzgruppe wird mit dem vorstehend beschriebenen Piperidinylderivat der Formel V verbunden. Z.B., falls Z ein t-Butoxycarbonylsubstituent (t-BOC) ist, kann es dann hergestellt werden, indem Isonipecotinsäurealkylester mit Di-t-butyldicarbonat in Gegenwart einer Base in Kontakt gebracht wird. Typischerweise sind die Base und die Reaktanden in ungefähr äquimolaren Mengen vorhanden. Das Piperidinylderivat der Formel IX kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie etwa Extraktion und Destillation oder Umkristallisation, gewonnen und gereinigt werden. Verfahren zur Herstellung des Benzimidazolderivats der Formel IV sind vorstehend erörtert worden. Das Alkylenphenylderivat der Formel VI wie auch Verfahren zu ihrer Herstellung sind auf dem Fachgebiet bekannt.
Um diejenigen Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen R&sub1; durch 2,2-Dimethylethansäure beschrieben wird, sollte nachstehendes Syntheseverfahren eingeschlagen werden.
Erst sollte ein wie in Formel I beschriebenes Piperidinyl-Benzimidazol hergestellt werden, in welchem X durch ein Wasserstoffatom beschrieben wird und die anderen nicht-reagierenden Substituenten analog denjenigen sind, welche im Endprodukt auftreten.
Dieses Piperidinyl-Benzimidazol wird dann mit einem Alkylenphenylderivat, wie nachstehend durch Formel XI beschrieben, N-alkyliert: Formel XI
in welcher A durch ein Halogenatom beschrieben wird, E durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest beschrieben wird, T entweder wie in Formel I deümiert oder eine Silangeschützte Hydroxymethylengruppe ist, n wie in Formel I ist und die nichtreagierenden Substituenten analog denjenigen sind, welche im Endprodukt auftreten. Diese N-Alkylierungsreaktion kann in einer Weise analog derjenigen durchgeführt werden, welche vorstehend für das Piperidinylderivat der Formel V und dem Alkylenphenylderivat der Formel VI beschrieben wurde.
Diese N-Alkylierungsreaktion erzeugt nachstehendes Produkt: Formel XII
in welchem Y, n und R wie in Formel I definiert sind und E und T wie vorstehend definiert sind. Die durch diese Formel eingeschlossenen Verbindungen können dann der verschiedenartigen Reduktion und den vorstehend skizzierten Schutzgruppen entfernenden Reaktionen unterworfen werden, genauso wie es erforderlich ist, um ein Produkt herzustellen, in welchem Y und T die geeigneten Substituenten sind. Dieses kann durch vorstehend skizzierte Verfahren bewerkstelligt werden. Diese verschiedenartigen Reaktionen sollten vor dem letzten Schritt der Synthese, welcher die Hydrolyse des durch CO&sub2;E beschriebenen Alkylesters umfaßt, beendet sein.
Sobald eine Verbindung erhalten wird, in welcher Y und T die gewünschten Gruppen sind, kann dann das gewünschte Produkt erhalten werden, indem diese Verbindung einer alkalischen Hydrolysereaktion unterworfen wird, welche dazu dient, die Estergruppe zur entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Diese Hydrolyse kann unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Typischerweise wird die Verbindung mit einem großen molaren Überschuß einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, in Gegenwart eines wäßrigen, alkoholischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von etwa 20ºC bis etwa 100ºC in Kontakt gebracht.
Im Anschluß an eine Neutralisation kann das gewünschte Produkt gewonnen und durch die Verfahren gereinigt werden, welche vorstehend für die Verbindungen der Formel I gelehrt wurden.
Verfahren zur Herstellung des Piperidinyl-Ausgangsmaterials der Formel XIV sind ebenso auf dem Fachgebiet bekannt. Das Piperidinylderivat der Formel XIV wird hergestellt, indem ein Piperidinylderivat, wie nachstehend durch Formel XVI beschrieben: Formel XVI
in welcher E durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest beschrieben wird und R&sub1; wie in Formel I definiert ist, mit einem großen molaren Überschuß eines Diols, wie etwa Ethylenglykol, in der Gegenwart eines Säurekatalysators, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, in Kontakt gebracht wird. Die Reaktion wird typischerweise in einem Temperaturbereich von 50ºC bis 120ºC über einen Zeitraum, der von 1 bis 48 Stunden reicht, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol oder Benzol, durchgeführt. Das Piperidinylderivat der Formel XIV kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
Wie vorstehend bemerkt, sind die Verbindungen Antihistaminika und so bei der Behandlung von Allergieerkrankungen nützlich. Einige sind ebenso periphere Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten.
Ein Verfahren, die Nützlichkeit der Verbindungen als Antihistaminika zu demonstrieren, ist das nachstehende Testprotokoll. Einer Gruppe von 10 Meerschweinchen wird oral von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg der Testverbindung eingegeben. Einer Kontrollgruppe von 10 Meerschweinchen wird oral ein ähnliches Volumen eines Trägers (eine Lösung aus 0,5% Methylzellulose und 1% Ethanol) eingegeben. Beide Gruppen sollten anästhesiert und ihre Rückenbereiche rasiert werden. Eine Stunde später werden beiden Gruppen intravenöse Injektionen von 1% Evans Blue Dye (1ml) über die Drosselader gegeben. Direkt im Anschluß an die Farbstoffinjektion werden beiden Gruppen intradermal in den Rückenbereich Histamindiphosphatinjektionen (1 ug/0,1 ml) injiziert, um Histaminpusteln zu erzeugen. 20 Minuten nach der Histamininjektion werden die Tiere geopfert, und die Größe des Pustelbereichs wird dann aus dem Durchmesser der exponierten Pustel errechnet. Bei einer Verbindung wird in Betracht gezogen, daß sie antihistamine Wirksamkeit besitzt, falls der Pustelbereich der Arzneimittelbehandelten Gruppe statistisch kleiner als der der Kontrollgruppe ist.
Die Verbindungen sind bei der Behandlung einer Vielzahl von Allergieerkrankungen nützlich. Beispiele für Allergieerkrankungen, die für eine Behandlung mit den Verbindungen der Formel I zugänglich sind, schließen allergische Rhinitis, jahreszeitlich bedingte Rhinitis, allergische Dermatosen, wie etwa akute Urticaria, atopische Dermatitis und Kontaktdermatitis ein. Weitere Beispiele schließen Gastrointestinalallergien ein, die durch die Einnahme von Nahrung oder Arzneimitteln hervorgerufen werden können. Die Verbindungen können ebenso bei der Behandlung einer allergischen Lungenerkrankung, wie etwa z.B. allergisches Asthma, verwendet werden. Ophthalmieallergien sprechen ebenso auf die Verbindungen der Formel I an.
Der Dosierungsbereich (eine antihistaminische Menge), in welchem diese Verbindungen ihre antihistaminische Wirkung zeigen, kann in Abhängigkeit von der speziell zu behandelnden Allergieerkrankung, dem Grad der Erkrankung des Patienten, der Einzelverbindung, die verabreicht wird, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein anderer zugrunde liegender Erkrankungen des Patienten, etc. sehr variieren. Typischerweise zeigen die Verbindungen ihre antihistaminische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 120 mg/kg/Tag. Sich wiederholende tägliche Verabreichung kann erwünscht sein und kann gemäß den nachstehend skizzierten Bedingungen variieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können ebenso parenteral (d.h. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal) verabreicht werden. Die Verbindungen können direkt in den Atmungstrakt durch Verfahren, wie etwa eine Inhalationstherapie, Nasensprays, Nasentropfen, etc. eingebracht werden. Lokale Zubereitungen der Verbindungen können direkt auf die Haut angewendet werden.
Arzneimittel können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird eine antihistaminische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträgiichen Träger gemischt.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Zubereitungen, wie etwa Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzungen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln des gebräuchlichen Gelatinetyps sein, die z.B. oberfiächenaktive Mittel, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie etwa Lactose, Sucrose und Getreidestärke, enthalten, oder sie können Retard-Zubereitungen sein. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit üblichen Tablettengrundlagen, wie etwa Lactose, Sucrose und Getreidestärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie etwa Gummiarabikum, Getreidestärke oder Gelatine, auflösende Mittel, wie etwa Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Schmiermittel, wie etwa Stearinsäure oder Magnesiumstearat, in Tablettenform gebracht werden. Flüssige Zubereitungen können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel gelöst wird, welches ebenso Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten können.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als eine Lösung oder als eine Suspension verabreicht werden. Anschaulich für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol, oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann ebenso Konservierungsstoffe, Puffer, etc., wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Für eine nasale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch vertäglichen, pharmazeutischen Träger gelöst und als eine Lösung verabreicht werden. Anschaulich für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung und wäßrige älkoholische Lösungen. Der pharmazeutische Träger kann ebenso Konservierungsstoffe, Puffer, etc., wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Zur lokalen Verabreichung können die Verbindungen unter Verwendung auf dem Fachgebiet gut bekannter Verfahren in geeignete lokale Träger aufgenommen werden. Beispiele für geeignete lokale Träger schließen ölhaltige Grundlagen, wie etwa weiße Vaseline, Absorptionsgrundlagen, wie etwa hydrophile Vaseline, Emulsionsgrundlagen, wie etwa Lanolin, und wasserlösliche Grundlagen, wie etwa Polyethylenglykolsalbe, ein. Der lokale Träger kann ebenso Konservierungsstoffe, Puffer, etc., wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, einschließen.
Zur Inhalationstherapie können die Verbindungen in eine wäßrige alkoholische Lösung, die ein fluoriertes Kohlenwasserstofftreibmittel enthält, aufgenommen und in einem geeigneten Verabreichungsgerät, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, verpackt werden.

In dieser Anmeldung:

a) bezieht sich der Ausdruck Patient auf Warmblüter, wie etwa z.B. Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Hasen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen;
b) bezieht sich der Ausdruck Allergieerkrankung auf einen Zustand, in welchem die Wirkung von Histamin auf den H&sub1;-Rezeptor eine nachteilige Wirkung auf den Patienten besitzt, und,
c) bezieht sich der Ausdruck Behandeln auf die Fähigkeit der Verbindung, die Erkrankung eines Patienten entweder zu beheben oder zu lindern.
Die nachstehenden Beispiele werden aufgeführt, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen.

BEISPIEL I

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der Formel IV aufzuzeigen.
Zu einer bei Raumtemperatur rührenden Lösung von Benzimidazol (11,8g; 1,00 x 10&supmin;¹ Mol) und trockenem DMF (100 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (4,4 g; 1,1 x 10&supmin;¹ Mol; 60%-ige Öldispersion) zugegeben. Nach ca. 30 Minuten wurde 4-Fluorbenzylchlorid (14,6 g; 1,01 x 10&supmin;¹ Mol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur ca. 17 Stunden gerührt und dann in einen Scheidetrichter gegossen, der Wasser und ein 2:1 Gemisch aus Ethylacetat:Toluol enthielt. Die zwei Phasen wurden vermischt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger NaCl gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, welches durch Flash-Chromatographie (20% Aceton/Ethylacetat) gereinigt wurde. Das so erhaltene Öl wurde Kugelrohr-destilliert (230-245ºC/0,3 mm), wobei 1-[( 4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol als ein Öl erhalten wurde, welches erstarrte, wobei man einen farblosen Festkörper erhielt: 17,4 g (77%); Smp. 60- 62ºC.
Analyse, für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;FN&sub2; berechnet: C: 74,32; H: 4,90; N: 12,38. Gefunden: C: 74,25; H: 4,94; N: 12,23.

BEISPIEL II

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinyl-Zwischenprodukts der Formel III aufzuzeigen.
Zu einem bei Raumtemperatur rührenden Gemisch aus Isonipecotinsäuremethylester-hydrochlorid (5,00 g; 2,78 x 10&supmin;² Mol), Kaliumcarbonat (7,70 g; 5,57 x 10&supmin;² Mol) und DMF (100 ml) wurde 1-(2-Bromethyl)-4-methoxybenzol (5,99 g; 2,78 x 10&supmin;² Mol) zugegeben. Die Reaktion wurde dann in ein Ölbad eingetaucht, welches auf ca. 90ºC vorgewärmt worden war. Die Reaktion wurde ca. 17 Stunden auf 90ºC erhitzt und wurde dann in einen Scheidetrichter gegossen, der Wasser und ein 2:1 Gemisch aus Ethylacetat:Toluol enthielt. Die zwei Phasen wurden vermischt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit H&sub2;O und einmal mit gesättigter wäßriger NaCl gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat) und Kristallisation aus Cyclohexan lieferte 1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]- 4-piperidincarbonsäuremethylester als einen farblosen Festkörper: 3,98 g (52%); Smp. 66-68ºC.
Analyse, für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub3; berechnet: C: 69,29; H: 8,36; N: 5,05. Gefunden: C: 69,50; H: 8,40; N: 4,94.

BEISPIEL III

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Herstellung des Piperidinyl-Benzimidazolderivats der Formel I aufzuzeigen.
Zu einer bei -78ºC rührenden Lösung von 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H- benzimidazol (1,13 g; 5,00 x 10&supmin;³ Mol) und trockenem THF (12 ml) unter Argon wurde eine 2,5-molare Hexanlösung von n-Butyllithium (2,1 ml; 5,25 x 10&supmin;³ Mol) zugegeben. Nach 15-20 Minuten bei -78ºC wurde eine Lösung von 1-[2- (4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidincarbonsäuremethylester (1,39 g; 5,01 x 10&supmin;³ Mol) und trockenem THF (6 ml) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Nach 5-10 Minuten wurde das Kältebad entfernt und man ließ die Reaktion erwärmen. Nach ca. 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl gequencht. Die Reaktion wurde in einen Scheidetrichter befördert, wo das wäßrige Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein viskoses Öl dargestellt wurde. Dieses wurde durch eine Kombination aus Flash- Chromatographie (Ethylacetat) und Kristallisation (Cyclohexan) gereinigt, wodurch [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl][1-[2-(4-methoxy phenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon als gebrochen-weiße, matte Nadeln erhalten wurde: 0,90g (38%); Smp. 109-111ºC.
Analyse, für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub2; berechnet: C: 73,86; H: 6,41; N: 8,91. Gefunden: C: 73,98; H: 6,48; N: 8,90.

BEISPIEL IV

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinyl-Zwischenprodukts, wie durch Formel IX beschrieben, aufzuzeigen.
Zu einer rührenden Suspension von Isonipecotinsäuremethylester-hydrochlorid (5,00 g; 2,78 x 10&supmin;² Mol) und t-Butanol (56 ml) wurde eine 1-molare wäßrige Lösung von NaOH (29 ml; 2,9 x 10&supmin;² Mol) zugegeben. Nachdem der ganze Ausgangsester gelöst wurde, wurde Di-t-butyldicarbonat (6,68 g; 3,06 x 10&supmin;² Mol) zugegeben. Nach 2-tägigem Rühren wurde der Überschuß an t-Butanol bei reduziertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt, in einen Scheidetrichter übertragen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen und wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb. Eine Kugelrohr-Destillation lieferte 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure-4-methylester als klare, farblose Flüssigkeit: 6,21 g (92%); Sdp. 160-170 ºC (0,2-0,3 mm).
Analyse, für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub4; berechnet: C: 59,24; H: 8,70; N: 5,76. Gefunden: C: 58,92; H: 8,76; N: 5,45.

BEISPIEL V

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinyl-Benzimidazol-Zwischenprodukts der Formel X aufzuzeigen.
Zu einer bei -78ºC rührenden Lösung von 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]- 1H-benzimidazol (9,80 g; 4,62 x 10&supmin;² Mol) und trockenem THF (80 ml) unter Argon wurde tropfenweise über eine Spritze eine 2,5-molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan (20,0 ml; 5,00 x 10&supmin;² Mol) zugegeben. Nach ca. 5 Minuten bei -78ºC wurde tropfenweise über eine Spritze eine 0ºC-Lösung von 1-(1,1- Dimethylethyl)-1,4-piperidindicarbonsäure-4-methylester (11,24 g; 4,62 x 10&supmin;² Mol) und trockenem THF (30 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von Methanol (10 ml) gequencht. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Reaktion in einen Scheidetrichter gegossen, der gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl enthielt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die abgetrennten organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtes wäßrigem NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ein schwach gelblicher Schaum zurückblieb. Dieser wurde durch Flash-Chromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) und Kristallisation (Cyclohexan) gereinigt, wobei man 4-[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]- carbonyl-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester als einen farblosen Feststoff erhielt: 6,8 g (34%); Smp. 114-115ºC.
Analyse, für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub3; berechnet: C: 68,63; H: 6,45; N: 9,60. Gefunden: C: 68,81; H: 6,51; N: 9,56.

BEISPIEL VI

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein Verfahren zur Entfernung der Aminoschutzgruppe aus Piperidinyl-Benzimidazol-Zwischenprodukt der Formel X, wie in Beispiel V hergestellt, aufzuzeigen.
Unter Rühren wurde Trifluoressigsäure (10 ml) zu 4-[1-[(4-Fluorphenyl)- methyl]-1H-benzim idazol-2-yl]carbonyl-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,65 g; 3,77 x 10&supmin;³ Mol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion in einem Eisbad gekühlt und Ether (150 ml) wurde zugegeben. Der Kolben wurde zugestöpselt und in einen Kühlschrank gestellt. Nach einigen Stunden wurde der Feststoff durch Filtration gesammmelt, mit Et&sub2;O gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Kristallisation aus EthanoliEther lieferte [1-[(4- Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinylmethanon-mono(trifluoracetat) als farblose Nadeln: 1,45 g (84%); Smp. 213-215ºC (Zersetzung).
Analyse, für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O x CF&sub3;CO&sub2;H berechnet: C: 58,54; H: 4,69; N: 9,31. Gefunden: C: 58,55; H: 4,77; N: 9,29

BEISPIEL VII

Das Ziel dieses Beispiels ist, ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines Piperidinyl-Benzimidazolderivats der Formel I aufzuzeigen.
Zu einem bei Raumtemperatur rührenden Gemisch von [1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinylmethanon-mono(trifluoracetat) (1,82 g; 4,03 x 10&supmin;³ Mol), Kaliumcarbonat (1,39 g; 1,00 x 10&supmin;² Mol) und siebtrockenem DMF (15 ml) wurde 1-(2-Bromethyl)-4-methoxybenzol (0,87 g; 4,04 x 10&supmin;³ Mol) zugegeben. Die Reaktion wurde dann in ein Ölbad eingetaucht, welches auf ca. 90ºC vorgewärmt worden war. Nachdem 22 Stunden zwischen 80-90ºC gerührt wurde, ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktion wurde in einen Scheidetrichter gegossen, der H&sub2;O und ein 2:1 Gemisch aus Ethylacetat:Toluol enthielt. Die zwei Phasen wurden vermischt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit H&sub2;O und einmal mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, bevor es über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, welches durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt wurde. Kristallisation aus Cyclohexan lieferte [1-[(4-Fluorphenyl)- methyl]-1H-benzimidazol-2-yl][1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]- methanon als gebrochen-weiße, matte Nadeln: 1,08 g (57%). Dieses Material war spektroskopisch identisch mit dem vorstehend beschriebenen Produkt des Beispiels III.
Dieses Produkt existiert als polymorphe Formen, wobei der Schmelzpunkt des einen 109-111ºC und der Schmelzpunkt des anderen 125-126ºC beträgt.

Claims

1. Verbindung der Formel:

in der Y durch CO beschrieben wird, R durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom beschrieben wird, X durch eine COOR&sub2;-Gruppe beschrieben wird, in welcher R&sub2; durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest beschrieben wird, oder X ein Alkylenphenylrest der Formel ist:

in der T durch O oder eine Direktbindung beschrieben wird; R&sub1; durch einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, 2,2-Dimethylethansäure und ein Wasserstoffatom beschrieben wird; n eine ganze Zähl von 1 bis 5 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X durch einen Alkylenphenylrest der Formel: in der T, n und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, beschrieben wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines Piperidinyl-Benzimidazols nach Anspruch 1, welches die Umsetzung eines Benzimidazols der Formel: in der R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Piperidinylverbindung der Formel:

in der X wie in Anspruch 1 definiert oder eine Aminoschutzgruppe ist und E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, umfaßt.

4. Arzneimittel, welches eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 umfaßt.

5. Arzneimittel mit anti-allergischer Wirksamkeit, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei diese in einer anti-histaminischen Menge in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vorliegt.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergieerkrankungen.

7. Verbindung der Formel:

in der Y und R wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine t-Butoxycarbonylgruppe ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, welches das Kombinieren einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das hergestellte Arzneimittel bei der Behandlung einer Allergieerkrankung nützlich ist.