TWI425945B - 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽 - Google Patents

四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽 Download PDF

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Itsuro Shimada
Tsukasa Ishihara
Tomofumi Takuwa
Takafumi Shimizu
Noriko Ishikawa
Kyoichi Maeno
Norio Seki
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Description

四氫異喹啉-1-酮衍生物或其鹽
本發明有關於可使用作為醫藥尤其是作為過敏性腸症候群之治療藥之四氫異喹啉－1－酮衍生物或其鹽。
過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome(IBS))儘管並非發炎、腫瘍等之臟器疾病，但為以大腸為中心之因下消化道機能異常而引起之腹痛、腹部膨脹感等之慢性症狀或引起下痢、便秘等之通便異常、排便困難、排便壓迫等之症候群，由通便形狀而可分類為下痢型、便秘型以及下痢與便秘交替反覆之交替型。IBS為在外來受診之腸疾病患者中佔20－50%之比較上頻度較高之疾病，不論人種，男女比為1：2以女性較多，年輕者罹病率高。此病況由於與心理上壓力有強烈關聯，故可說是代表性的壓力性生理病，於症狀改善方面重要地是壓力管理。實際上，已知IBS患者若負荷情緒壓力時，會使消化道運動異常顯著亢進，而使症狀惡化。又，隨著症狀持續患者之不安越嚴重，進而症狀更惡化而易形成惡性循環。
至於IBS之藥物療法，於腹痛係使用抗膽鹼劑，於改善消化道疼痛臨界值降低係使用三環系抗鬱劑，於改善通便異常有對於下痢使用之止瀉劑、整腸劑等，對於便秘使用鹽類瀉劑等，該等不過是對症療法，其效果仍尚未明瞭 。作為對下痢以及便秘均期待有效的藥劑有聚卡波非鈣(Polycarbophil calcium)，其在腸道內成為凝膠狀而可調整通便之硬度，但在投藥初期腹部有膨脹感，且展現效果所需時間長，效果非常有限而無法發揮效果。抗不安劑或抗鬱劑係於因壓力而極度引起不安或緊張時所使用，但由於係以比精神科領域的使用量更低之用量投藥，因此有無法改善精神症狀之情況，或即使改善但對通便異常確無法顯示效果之情況。抗不安劑係於一般IBS症狀中對於下痢．腹痛有效之情況，但有對便秘難以展現效果之傾向。
至於近年來備受矚目之藥劑，有作為5－HT3受體拮抗劑之阿洛斯通(Alosetron)及作為5－HT4受體促效劑之替加色羅(tegaserod)，其個別針對下痢型及便秘型使用。該等藥劑係調節腸道之運動而改善通便，其效果展現較早。然而，阿洛斯通對腹部症狀及下痢雖顯示40－60%之較高改善率，但有30－35%患者出現便秘，由於會引起嚴重副作用之缺血性大腸炎(包含死亡例)，故制定使用限制(非專利文獻1)。又，替加色羅對便秘型的效果不能謂為充分，有產生快速抗藥反應(Tachyphylaxis)(藥物短時間內反覆投藥所產生之抗藥性現象)之顧慮。
不過，生體若承受壓力則會自視丘下部分泌壓力相關物質，由於作用於腦下垂體前葉，而引起副腎皮質刺激激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)游離出，游離至血中之ACTH使副腎皮質分泌皮質酮(Corticosterone)，引起 視丘下部－腦下垂體－副腎皮質系(hypothalamic－pituitary－adrenal系(HPA系))反應，顯示出血壓上升等之各種壓力反應。作為壓力相關物質已知有促腎上腺皮質釋放激素(corticotropin－releasing hormone(CRH))、蛙皮素(bombesin(BB))/胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide(GRP))、血管加壓素(Vasopressin)、神經肽(Neuropeptide)Y、物質P、神經加壓素(Neurotensin)等。該等物質可對動物賦予壓力且促進在視丘下部之分泌。尤其是關於CRH，已有報告指出若對IBS患者投與CRH，則可增強ACTH釋放及增強大腸運動亢進(非專利文獻2)。
為壓力相關物質之一的蛙皮素/GRP為腦腸肽，介以蛙皮素受體展現各種生理作用。蛙皮素受體可分類為BB1、BB2及BB3/BRS3(蛙皮素受體亞型－3)之3種亞型，作為對BB1及BB2受體之哺乳類內生性配位體，可分別鑑定神經調節肽(Neuromedin)B及GRP。據報導GRP及BB2受體無所不在地存在於腦、消化道等中，但若對動物賦予壓力則於扁桃體或視丘下部GRP顯著上升(非專利文獻3)。再者，亦有報導對於賦予拘束壓力之大鼠，於腦室內投與BB2受體拮抗劑可抑制ACTH上升(非專利文獻4)。
至於消化道機能中GRP/BB2受體之角色，報導有於人類及兔子之摘出回腸縱走肌標本可促進收縮(非專利文獻5及6)、於豚鼠中與腸血管活性多肽(vasoactive intestinal peptide(VIP))共存下，有促進水分分泌之作用(非專利文獻 7)。又，已報導有為肽性之BB2受體拮抗劑之以RC－3095為代表之BB2受體拮抗劑於壓力排便模型對排便異常為有效，且RC－3095以腹肌收縮反應作為指標對於因大腸擴張刺激引起之腹痛模型的腹部症狀為有效，因此BB2受體拮抗劑顯示對腹部症狀及排便異常兩者均顯示優異的有效性(專利文獻1)。
由以上可知，BB2受體拮抗劑對於腹部症狀及排便異常兩者均顯示優異的有效性而可期待作為IBS治療藥。
又，蛙皮素/GRP亦具有作為細胞增生因子之作用，於肺癌、***癌等之各種癌細胞可提升GRP/BB2受體之表現，因此關於RC－3095報導於多數抗腫瘤試驗之有效性(非專利文獻8至10)。由此，亦可期待BB2受體拮抗劑對於各種癌為有效。
至於四氫異喹啉－1－酮衍生物，於專利文獻2~4中已有報告。
於專利文獻2，記載有以下述式(A)表示之3,4－二氫異喹啉－1－酮衍生物具有半胱胺酸蛋白酶(Caspase)活化作用、細胞凋亡(Apoptosis)誘導作用，對於癌症、自我免疫疾病、風濕性關節炎、發炎性腸疾病、乾癬等為有效。然而，並未記載對蛙皮素2型受體具有拮抗作用且未記載關於對IBS之有效性。
(式中各符號參照該專利公報)。
於專利文獻3中，記載有下述式(B)所示之四氫異喹啉－1－酮衍生物為HDM2蛋白之配位體，具有細胞凋亡誘導活性、增生抑制活性，對於癌症為有效。然而，並未記載對蛙皮素2型受體具有拮抗作用且未記載關於對IBS之有效性。
(式中各符號參照該專利公報)。
於專利文獻4中，記載有下述式(C)所示之四氫異喹啉－1－酮衍生物為神經加壓素－2(NT－2)受體拮抗劑，對於疼痛為有效。然而，相當於本發明中R1 之R5 並未記載有本發明之R1 基。又，亦未記載對蛙皮素2型受體具有拮抗作用且未記載關於對IBS之有效性。
(式中，R5 意指可經選自三氟甲基、鹵素、飽和或部分不飽和之(C3 －C8 )環烷基及(C6 －C10 )芳基之基，依所需予以取代之(C1 －C8 )烷基，其他符號參見該專利公報)。
下述表1~11中記載之化合物據報導係作為目錄化合物。然而，並未報導關於該等化合物對於蛙皮素2受體之拮抗作用以及對IBS之有效性。又，後述表中使用以下之縮寫。Me：甲基；Et：乙基；iPr：異丙基；n－Bu：正丁基；Ph：苯基。
非專利文獻1：American Journal of Gastroenterology，美國，2003年，第98卷，第750－758頁
非專利文獻2：Gut，英國，1998年，第42卷，第845－849頁。
非專利文獻3：The Journal of Neuroscience，美國，1998年，第18卷，第4758－4766頁。
非專利文獻4：Life Sciences，荷蘭，2002年，第70卷，第2953－2966頁
非專利文獻5：Gastroenterology，美國，1991年，第100卷，第980－985頁
非專利文獻6：「Neurogastroenter ology and Motility」、英國，1997年，第9卷，第265－270頁
非專利文獻7：「Annals of the New York Academy of Science」，美國，2000年，第921卷，第420－424頁
非專利文獻8：「Cancer」，美國，1998年，第83卷，第1335－1343頁
非專利文獻9：「British Journal of Cancer」，2000年，第83卷，第906－913頁
非專利文獻10：Cancer，美國，2000年，第88卷，第1384－1392頁
專利文獻1：國際專利公開號第2006/115135號公報
專利文獻2：國際專利公開號第2004/04727號公報
專利文獻3：國際專利公開號第2006/97323號公報
專利文獻4：國際專利公開號第03/29221號公報
本發明之課題再提提供一種新穎的具有BB2受體拮抗作用之醫藥，尤其是可作為IBS治療藥之新穎化合物。
本發明人等界BB2受體拮抗劑進行廣泛檢討之結果，發現在4位經醯胺基取代之新穎四氫異喹啉－1－酮衍生物具有優異之BB2受體拮抗作用，因而完成本發明。
亦即本發明係關於通式(I)所示之四氫異喹啉－1－酮衍生物或其製藥學上可接受之鹽： [式中符號表示以下意義：R1 ：低級伸烷基－OH、低級伸烷基－N(R0 )(R6 )、低級伸烷基－CO2 Ro 、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、－(以－ORo 取代之低級伸烷基)－芳基或低級伸烷基－雜環基，其中，R1 中之低級伸烷基、環烷基、環烯基、芳基及 雜環基各可經取代，R0 ：相同或彼此不同，為－H或低級烷基，R6 ：R0 、－C(O)－R0 、－CO2 －低級烷基或－S(O)2 －低級烷基，R2 ：低級烷基、低級伸烷基－OR0 、低級伸烷基－芳基、低級伸烷基－雜環基、低級伸烷基－N(R0 )CO－芳基、低級伸烷基－O－低級伸烷基－芳基、－CO2 R0 、－C(O)N(R0 )2 、－C(O)N(R0 )－芳基、－C(O)N(R0 )－低級伸烷基－芳基、芳基或雜環基，其中，R2 中之芳基及雜環基各可經取代，R3 ：－H或低級烷基，或者，R2 及R3 可一起形成C2－6 伸烷基，R4 ：－N(R7 )(R8 )、－N(R0 )－OH、－N(R10 )－OR7 、－N(R0 )－N(R0 )(R7 )、－N(R0 )－S(O)2 －芳基或－N(R0 )－S(O)2 －R7 ，其中，R4 中之芳基可經取代，R7 ：低級烷基、鹵代低級烷基、低級伸烷基－CN、低級伸烷基－OR0 、低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、低級伸烷基－C(O)N(R0 )N(R0 )2 、低級伸烷基－C(＝NH)NH2 、低級伸烷基－C(＝NOH)NH2 、雜芳基、低級伸烷基－X－芳基或低級伸烷基－X－雜環基，其中，R7 中之低級伸烷基、芳基、雜芳基及雜環基各可經取代，X：單鍵、－O－、－C(O)－、－N(R0 )－、－S(O)p －或＊ － C(O)N(R0 )－，其中，X中之＊ 表示與低級伸烷基之鍵結，m：0至3之整數，p：0至2之整數，R8 ：－H或低級烷基，或者，R7 及R8 可－起形成低級伸烷基－N(R9 )－低級伸烷基、低級伸烷基－CH(R9 )－低級伸烷基、低級伸烷基－伸芳基－低級伸烷基或低級伸烷基－伸芳基－C(O)－，R9 ：各可經取代之芳基及雜芳基，R10 ：－H、低級烷基或－C(O)R0 ，R5 ：低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素、硝基、－OR0 、－O－鹵代低級烷基、－N(R0 )2 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 或－O－低級伸烷基－芳基，其中，R5 中之芳基可經取代，其中，R4 為－N(R7 )(R8 )時，下列化合物除外：(1)R1 為未經取代之環戊基，R2 為未經取代之2－噻吩基之化合物；(2)R1 為未經取代之環己基，R2 為4－甲氧基苯基之化合物；(3)R1 為4－甲氧基苯基，R2 為4－甲氧基苯基之化合物；(4)R1 為(嗎啉－4－基)乙基，R2 為4－乙氧基苯基之化合物；進而下列化合物除外： 2,3－雙(4－氯苯基)－N－(2－甲氧基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－(4－氯苄基)－2－(4－氯苯基)－N－(2－甲氧基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－2－環丙基－N－(2－呋喃基甲基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－2－環丙基－N－(2－甲氧基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－{3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－4－{[2－(4－甲氧基苯基)乙基]胺基甲醯基}－1－氧代－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}丙酸乙酯，N－苄基－3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－1－氧代－2－(四氫呋喃－2－基甲基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－N－(2－甲氧基乙基)－2－(2－嗎啉－4－基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－2－(2－呋喃基甲基)－N－(2－甲氧基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－N－(2－呋喃基甲基)－2－(2－嗎啉－4－基乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，及(4－氯苯基)[3－(4－氯苯基)－4－[(2－甲氧基乙基)胺基甲醯基]－1－氧代－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]乙酸。
以下同。
又，本發明有關一種以式(I)所示之四氫異喹啉－1－酮衍 生物或其鹽作為有效成分之醫藥，尤其是BB2受體拮抗劑、過敏性腸症候群治療藥或癌症治療藥。
另外，本發明係關於一種式(I)所示化合物或其製藥學上可接受之鹽用以製造BB2受體拮抗劑、過敏性腸症候群治療藥或癌症治療藥之使用，以及關於一種過敏性腸症候群或癌症之治療方法，包括對患者投予有效量之式(I)所示化合物或其製藥學上可接受之鹽。
亦即，(1)一種醫藥組成物，該組成物係由通式(1)所述之化合物或其製藥學上可接受之鹽及製藥學上可接受性載劑所組成。
(2)如(1)所述之醫藥組成物，其為BB2受體拮抗劑。
(3)如(1)所述之醫藥組成物，其為過敏性腸症候群治療藥。
(4)如(1)所述之醫藥組成物，其為癌症治療藥。
(5)一種通式(1)所述之化合物或其製藥學上可接受之鹽之使用，係用以製造BB2受體拮抗劑、過敏性腸症候群治療藥或癌症治療藥。
(6)一種過敏性腸症候群或癌症之治療方法，包括對患者投予治療有效量之通式(1)所述之化合物或其鹽。
本發明之化合物對於BB2受體具有優異拮抗作用故而可作為IBS治療藥。
本發明將於下列進一步詳細說明。
「低級烷基」較好為直鏈或分支狀碳數1至6(後文簡稱為C1－6 )之烷基，具體為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。更好為C1－4 烷基，最好為甲基、乙基、正丙基、異丙基。
「低及伸烷基」較好為直鏈或分支狀C1－6 伸烷基，具體為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2－二甲基伸乙基、1,1,2,2－四甲基伸乙基等。較好為C1－4 伸烷基，更好為亞甲基、伸乙基、三亞甲基。
「鹵素」意指F、Cl、Br、I。
「鹵代低級烷基」為經1個以上之鹵素取代之C1－6 烷基。較好為經1~5個鹵素取代之低級烷基，更好為三氟甲基。
「鹵代低級伸烷基」為經1個以上之鹵素取代之C1－6 伸烷基。較好為經1~5個鹵素取代之低級伸烷基，更好為二氟亞甲基、二氟伸乙基。
「環烷基」為C3－10 飽和烴環基，亦可具有交聯。具體為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。較好為C3－8 環烷基。更好為C3－6 環烷基，又更好為環戊基、環己基。
「環烯基」為C3－15 環烯基，亦可具有交聯，包含在雙鍵位置處與苯環縮合之環基。具體而言，為環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、1－四氫萘基、1－茚基、9－芴基等。較好為C5－10 環烯基，更好為環戊烯基、環己烯基。
「芳基」為C6－14 單環至三環式芳香族烴環基，較好為苯基或萘基，更好為苯基。
「伸芳基」為自芳基去除任意的氫原子之二價基，較好為伸苯基，更好為鄰伸苯基。
「雜芳基」意指由下列所構成之環基：i)含有1~4個選自O、S及N之雜原子之5~6員單環雜芳基，ii)該單環雜芳基與選自由單環雜芳基及苯環組成之群組之1或2個環縮環形成之含有1~5個選自O、S及N之雜原子之二環式8~10員雜環及三環式11~14員雜環。亦可形成環原子的S或N經氧化之氧化物或二氧化物。
「雜芳基」較好為吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑基、喹噁啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基，更好為吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。
「雜環基」意指由下列所構成之環基：i)含有1~4個選 自O、S及N之雜原子之單環3~8員(較好5~7員)雜環，ii)該單環雜環與選自由單環雜環、苯環、C5－8 環烷及C5－8 環烯組成之群組之1或2個環縮環形成之含有1~5個選自O、S及N之雜原子之二環式8~14員(較好9~11員)雜環及三環式11~20員(較好12~15員)雜環。亦可形成環原子的S或N經氧化形成之氧化物或二氧化物，且可經交聯。
「雜環基」較好為吖啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基、硫嗎啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑基、喹噁啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、苯并二噁唑基、二氫苯并二氧雜環戊基、二氫苯并二氧雜環己基、四氫萘啶基、咔唑基、喹寧環基，更好為吡咯基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。
「可經取代」表示「未經取代」或「具有1~5個相同或不同之取代基」。「經取代」表示「具有1~5個相同或不同之取代基」。再者，當具有複數個取代基時，其取代基可相同亦可彼此不同。
R1 中之可經取代之「低級烷基」中之取代基較好為選自G1 群之基，更好為－OH或苯基。
G1 群：鹵素、－OR0 、－N(R0 )(R6 )及芳基。
其中，G1 群中之「芳基」可經選自鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 及－O－鹵代低級烷基之基取代。
R1 中之各可經取代之「環烷基」、「環烯基」及「雜環基」中之取代基較好為選自G2 群之基，更好為－OR0 、－CO2 Ro 、－N(R0 )2 、－N(R0 )C(O)Ro 、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－OR0 或－N(R0 )S(O)2 －低級烷基，又更好為－ORo 、－N(Ro )C(O)Ro 或－N(Ro )S(O)2 －低級烷基。
G2 群：鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級伸烷基－OR0 、－OR0 、－O－鹵代低級烷基、－N(R0 )2 、－N(R0 )－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )－低級伸烷基－CO2 R0 、－N(R0 )C(O)R0 、－N(R0 )C(O)OR0 、－N(R0 )C(O)－芳基、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－N(R0 )2 、－N(R0 )C(O)N(R0 )2 、－N(R0 )C(＝NR0 )－低級烷基、－N(R0 )S(O)2 －低級烷基、－N(低級伸烷基－OR0 )－S(O)2 －低級烷基、－N(低級伸烷基－CO2 R0 )－S(O)2 －低級烷基、－N(R0 )S(O)2 －低級伸烷基－CO2 R0 、－N(R0 )S(O)2 －低級伸烷基－S(O)2 －低級烷基、－N(R0 )S(O)2 －芳基、－N(R0 )S(O)2 N(R0 )2 、－S(O)2 －低級烷基、－CO2 R0 、－CO2 －低級伸烷基－Si(低級烷基)3 、－C(O)N(R0 )2 、－C(O)N(R0 )－低級伸烷基－OR0 、－C(O)N(R0 )－低級伸烷基－N(R0 )2 、－C(O)N(R0 )－低級伸烷基－CO2 R0 、－C(O)N(R0 )－O－低 級伸烷基－雜環基、雜環基、－C(O)R0 、－C(O)－低級伸烷基－OR0 、－C(O)－低級伸烷基－N(R0 )2 、－C(O)－雜環基及氧代基。
其中，G2 群中之「芳基」及「雜環基」亦可分別經選自鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 、－O－鹵代低級烷基及氧代基組成之群組之基取代。
R1 中之可經取代之「芳基」中之取代基較好為選自G3 群之基，更好為－OR0 或低級伸烷基－OR0 。
G3 群：鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 、－O－鹵代低級烷基、低級伸烷基－OR0 及－CO2 R0 。
R2 中之各可經取代之「芳基」及「雜環基」中之取代基較好為選自G4 群之基，更好為鹵素、低級烷基或－OR0 ，更好為鹵素。
G4 群：鹵素、－CN、硝基、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 、－N(R0 )2 、－CO2 R0 、－C(O)N(R0 )2 、－OS(O)2 －低級烷基及氧代基。
R7 中之可經取代之「低級伸烷基」中之取代基較好為選自G5 群之基，更好為鹵素。
G5 群：鹵素、－OR0 、－N(R0 )2 及芳基。
其中，G5 群中之「芳基」可經選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 及－O－鹵代低級烷基組成之群組之基取代。
R7 中之各可經取代之「芳基」及「雜環基」中之取代基較好為選自G6 群之基，更好為鹵素、－OR0 、低級伸烷 基－OR0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 或氧代基。
G6 群：鹵素、可經－OR0 取代之低級烷基、可經－OR0 取代之鹵彽級烷基、－OR0 、－CN、－N(R0 )2 、－CO2 R0 、－CO2 －低級伸烷基－芳基、－C(O)N(R0 )2 、低級伸烷基－OC(O)R0 、彽級伸烷基－OC(O)芳基、低級伸烷基－CO2 R0 、鹵代低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 －低級伸烷基－芳基、低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、鹵代低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 －低級伸烷基－芳基、－O－低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、－O－鹵代低級伸烷基－CO2 R0 、－O－鹵代低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、－C(O)N(R0 )S(O)2 －低級烷基、低級伸烷基－C(O)N(R0 )S(O)2 －低級烷基、－S(O)2 －低級烷基、－S(O)2 N(R0 )2 、雜環基、－C(＝NH)NH2 、－C(－NH)＝NO－C(O)O－C1－10 烷基、－C(＝NOH)NH2 、－C(O)N＝C(N(R0 )2 )2 、－N(R0 )C(O)R0 、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )C(O)OR0 、－N(R0 )S(O)2 －彽級烷基、－C(芳基)3 及氧代基。
其中，G6 群中之「芳基」及「雜環基」亦可分別經選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 、－O－鹵代低級烷基、氧代基及硫代基(＝S)之群組之基取代。
R4 中之可經取代之「芳基」以及R7 中之可經取代之「雜芳基」中之取代基較好為選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 及－O－鹵代低級烷基組成之群組之基。
R9 中之各可經取代之「芳基」以及「雜芳基」中之取代基較好為選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 及－O－鹵代低級烷基組成之群組之基。
R5 中之各可經取代之「芳基」中之取代基較好為選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、－OR0 及－O－鹵代低級烷基組成之群組之基。
本發明之較佳樣態顯示如下：
(a)R1 較好為－(可經取代之低級伸烷基)－OH、各可經取代之環烷基、芳基或雜環基。更好為(可經取代之低級伸烷基)－OH，或各可經取代之環戊基、環己基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基或哌啶基。最好為選自由(選自由可經鹵素、低級烷基或－OR0 取代之苯基及－OH組成之群組之基取代之低級伸烷基)－OH，或－OR0 、－N(R0 )2 、－N(R0 )C(O)R0 、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )S(O)2 －低級烷基及雜環基組成之群組之基取代之環烷基。最好為分別經選自由(可經選自由鹵素、低級烷基或－OR0 取代之苯基及－OH組成之群組之基取代之低級伸烷基)－OH或－OR0 、－N(R0 )2 、－N(R0 )C(O)R0 、－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )S(O)2 －低級烷基及雜環基組成之群組之基取代之環戊基或環己基。最好為選自由－OR0 、－N(R0 )C(O)R0 及－N(R0 )S(O)2 －低級烷基組成之群組之基取代之環己基。
(b)R2 較好為可經取代之芳基，更好為可經鹵素、低級烷基或－OR0 取代之苯基，最好為經鹵素取代之苯基。
(c)R3 較好為－H。
(d)R4 較好為－N(R0 )－低級伸烷基－(各可經取代之芳基或雜芳基)、或－N(R0 )－O－低級伸烷基－(各可經取代之芳基或雜芳基)。更好為－NH－低級伸烷基－(各可經取代之苯基、吡啶基、N－氧根吡啶基、噻吩基或噻唑基)或－NH－O－低級伸烷基－(各可經取代之苯基、吡啶基、N－氧根吡啶基、噻吩基或噻唑基)。最好為－NH－低級伸烷基－(各可經選自由鹵素、－OR0 、低級伸烷基－OR0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 及－O－低級伸烷基－CO2 R0 組成之群組之基取代之苯基、吡啶基、N－氧根吡啶基、噻吩基或噻唑基)或－NH－O－低級伸烷基－(各可經選自由鹵素、－OR0 、低級伸烷基－OR0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 及－O－低級伸烷基－CO2 R0 組成之群組之基取代之苯基、吡啶基、N－氧根吡啶基、噻吩基或噻唑基)。最好為－NH－低級伸烷基－(可經選自由鹵素、－OR0 、低級伸烷基－OR0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 及－O－低級伸烷基－CO2 R0 組成之群組之基取代之苯基)或－NH－O－低級伸烷基－(可經選自由鹵素、－OR0 、低級伸烷基－OR0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 及－O－低級伸烷基－CO2 R0 組成之群組之基取代之苯基)。
(e)R5 較好為鹵素或－OR0 。
(f)m較好為0或1，更好為0。
其他較佳之樣態為由上述(a)~(f)所述之各較佳之基之組合構成之化合物較佳。
又，通式(I)表示之本發明化合物之其他較佳樣態顯示如下：
(1)通式(I)所述之化合物，其中R3 為－H。
(2)如(1)所述之化合物，其中R2 為可經鹵素、低級烷基或－OR0 取代之苯基。
(3)如(2)所述之化合物，其中R4 為－N(R0 )－低級伸烷基－(各可經取代之芳基或雜芳基)、或－N(R0 )－O－低級伸烷基－(各亦經取代之芳基或雜芳基)。
(4)如(3)所述之化合物，其中R1 為(可經選自由經鹵素、低級烷基或－OR0 取代之苯基及－OH組成之群組之基取代之低級伸烷基)－OH；或經選自由－OR0 、－N(R0 )2 、－N(R0 )C(O)R0 、－N(R0 )－低級伸烷基－OR0 、－N(R0 )S(O)2 －低級烷基及雜環基組成之群組之基取代之環烷基。
(5)如通式(I)所述之化合物或其製藥學上可接受之鹽，其係選自由下列組成之群組：(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－N－[(1－氧根吡啶－2－基)甲氧基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，3－{[({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰 基}胺基)氧基]甲基}苯甲酸，(4－{[({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯基)乙酸，(3－{[({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)乙酸，{3－[2－({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]苯基}(二氟)乙酸，(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－N－(2－{3－[(甲基磺醯基)胺基甲醯基]苯基}乙基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，{4－[2－({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]苯基}乙酸，及4－(3－{[({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)丁酸。
又，本說明書中之「過敏性腸症候群」(以下稱為IBS)包含下痢型IBS、便秘型IBS、交替型IBS。本發明治療藥之適應症較好為下痢型IBS或交替型IBS，最好為下痢型IBS。
本發明之化合物亦有因取代基之種類而存在有其他互變異構物或幾何異構物之情況。本說明書中，雖然僅以該等異構物之一種型態敘述，但本發明亦包含該等之異構物、異構物之分離物或亦包含其混合物。
又，化合物(I)有具有不對稱碳原子或不對稱軸之情況，因此存在有(R)體、(S)體等光學異構物。本發明包含該等光學異構物之混合物或單離物。
再者，本發明包含化合物(I)之藥理學上可接受之前藥。藥理學上可接受之前藥為具有藉溶劑化分解或在生理學條件下可轉化成本發明之胺基、OH、CO2 H等之基之化合物。至於形成前藥之基，可舉例為例如Prog.Med,5,2157－2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷，分子設計163－198中所述之基。
又，本發明之化合物依據取代基之種類有時會形成酸加成鹽或與鹼形成鹽，該等鹽只要為製藥學上可接受而得之鹽則可包含於本發明中。具體而言，舉例為與鹽酸、溴化氫、碘化氫、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對－甲苯磺酸、門冬胺酸或穀胺酸等有機酸之酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、與甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等之有機鹼之鹽或銨鹽。
又，本發明亦包含本發明化合物及其製藥學上可接受 之鹽之各種水合物或溶劑化物，以及結晶多型物質。又，本發明包含以各種放射性或非放射性同位素標示之化合物
(製造方法)
本發明之化合物及其製藥學上可接受之鹽可利用基於其基本骨架或取代基之種類之特徵，適當的使用各種習知合成方法製造。此時，依據官能基種類，有該官能基在原料乃至中間體階段中置換成適當保護基(可易於轉化成該官能基之基)之技術效果的情況。該等官能基可舉例為例如胺基、羥基、羧基等，其等之保護基可舉例為例如於Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999年)」中所記載之保護基等。該等較好依據反應條件而適當選擇使用。以此等方法，在進行該等保護基之導入反應後，依據需要藉由移除保護基而可獲得所需化合物。
又，化合物(I)之前藥可在原料至中間物之階段導入與上述保護基同樣之特定基，或使用所得之化合物(I)進行反應而製造。反應通常為酯化、醯胺化、脫水等，可藉由熟知該項技藝者公知之方法進行。
以下，說明本發明化合物之代表性製造法。各製法可參考該說明所附之參考文獻進行。又，本發明之製造法不限定於以下所列之製造法。
(製法1)
本製造方法為使羧酸化合物(1)與胺化合物(2)予以醯胺化而製備本發明化合物(I)之方法。
反應係等量或使一方過量地使用羧酸化合物(1)與胺化合物(2)，在縮合劑存在下，於對反應惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱，較好為－20℃~60℃下通常攪拌0.1小時~5天而進行。此處之溶劑並沒有特別限制，可舉例為例如苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類，二***、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、N,N－二甲基乙醯胺(DMA)、N－甲基吡咯啶－2－酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水，或該等之混合物。縮合劑可舉例為1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺(WSC)、二環己基碳二醯亞胺、1,1’－羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酸疊氮化物、磷醯氯等，但並不限於該等。有時使用添加劑(例如1－羥基苯并***(HOBt)等)對反應較佳。在三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶或N,N－二甲基－4－胺基吡啶(DMAP)等有機 鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼存在下反應，有時有利於反應順利進行。
又，亦可使用在反應性衍生物中導入羧酸化合物(1)後再與胺化合物(2)反應之方法。此處之羧酸之反應性衍生物可舉例為與磷醯氯、亞硫醯氯等鹵化劑反應所得之醯鹵化物，與氯甲酸異丁酯等反應獲得之混合酸酐，與1－羥基苯并***等縮合所得之活性酯等。該等反應性衍生物與胺化合物(2)反應可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應惰性之溶劑中，於冷卻下~加熱下，較好在－20℃~60℃下進行。
製法2：其他製法
進而，以式(I)表示之若干化合物可自上述所得之本發明化合物經習知胺化、水解、N－氧化物化、還原性胺化、磺醯化、氧化、還原、N－烷基化、O－烷基化等，藉由熟悉本技藝者常用步驟之任意組合而製造。例如可藉由使用以下之反應，後述實施例中所述之方法，熟悉本技藝者本身已知之方法或該等之改良方法而製造。
2－1：醯胺化
藉由使羧酸化合物與胺化合物醯胺化，可獲得醯胺化合物。
醯胺化可以與製法1同樣之方法進行。
2－2：水解
藉由使具有酯基之化合物水解，可製造具有羧基之化合物。
反應可在芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等溶劑中，於硫酸、鹽酸、溴化氫等無機酸，甲酸、乙酸等有機酸之酸存在下；或者在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或者氨等鹼存在下，於冷卻下至加熱下進行。
2－3：N－氧化物化
經由以各種氧化劑使吡啶等之具有氮原子之雜環之氮原子氧化，可製造N－氧化物化合物。
反應可使用等量至過量之間－氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化氫水溶液等作為氧化劑，在鹵化烴類、乙酸、水等溶劑中，於冷卻下、室溫下乃至加熱下進行。
2－4：還原性胺化
藉由使由一級或二級胺化合物與羰基化合物而調整之胺化合物還原可使胺化合物醯胺化。
反應可使用胺化合物與羰基化合物以等量或其一者過量下，於還原劑存在下，在鹵化烴類、醇類、醚類等溶劑中進行。至於還原劑可使用氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼 氫化鈉、硼氫化鈉等。有較好在乙酸、鹽酸、異丙氧化鈦(IV)錯合物等酸存在下進行反應之情況。
2－5：磺醯基化
藉由使胺化合物磺醯基化，可獲得磺醯胺化合物。
反應可使用胺化合物及磺酸鹵化物以等量或其一者過量下，於芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、吡啶等之溶劑中，於冷卻下、室溫下乃至加熱下進行。在三乙胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼，或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼存在下反應，有時有利於反應順利進行。
(原料化合物之製法)
本發明化合物之製造中使用之原料可使用例如下列之方法、後述之製造例中所述之方法，習知方法或熟悉本技藝者本身已知之方法，或者該等之改良方法製造。
(原料合成1)
第一步驟：
藉由使化合物(3)及化合物(4)反應，可獲得化合物(5)。
反應可使用化合物(3)及化合物(4)以等量或其一者過量下，在醚類、鹵化烴類、芳香族烴類等溶劑中，於室溫下乃至加熱下進行。
第二步驟：
R3 為－H時，藉由使化合物(5)異構化可獲得3,4位之取代基為反式之化合物(6)。
反應可在鹵化烴類、醇類、水等溶劑中，於室溫下乃至加熱下，以氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼處理化合物(5)而進行。
(原料合成2)
藉由使化合物(7)與化合物(8)脫水縮合可獲得化合物(3)。
反應可使用化合物(7)及化合物(8)以等量或其一者過量下，於鹵化烴類、芳香族烴類等溶劑中，在室溫下乃至加熱下進行。使用無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、分子篩等脫水劑可有利於反應的順利進行。
(原料合成3)
第一步驟：
藉由使化合物(9)與亞硝酸酯反應可獲得化合物(10)。
反應可在亞硝酸乙酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸異戊酯等亞硝酸酯存在下，於醚類、鹵化烴類、醇類等溶劑中，於冷卻下、室溫下乃至加熱下進行。使化合物在乙酸、鹽酸等酸或在甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等鹼存在下進行，有時有利於反應之進行。
第二步驟
使化合物(10)轉位後，藉由水解可獲得化合物(11)。
轉位反應可在使化合物(10)冷卻下，以亞硫醯氯等處理而進行。
水解反應係使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼，在醇類、水等溶劑中，於室溫下乃至加熱下進行。
第三步驟
藉由使化合物(11)脫水可獲得化合物(4)。
脫水反應可使用乙醯氯等脫水劑在室溫下乃至加熱下進行。
本發明化合物可單離、純化為游離化合物，其製藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或結晶多態物質。本發明化合物(I)之製藥學上可接受之鹽可藉由執行慣用之造鹽反應而製造。
單離、純化可利用萃取、分段結晶化、各種分段層析等常用之化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物，或利用異構物間之物理化學性質之差異而分離。例如，光學異構物可藉由光學分割法(例如，產生光學活性之鹼或酸之非對映體鹽而分別結晶化或使用對掌性管柱等之層析等)，可產生立體化學上純的異構物。另外，亦可由適當光學活性之原料化合物製造。
本發明化合物之藥理活性係藉下列試驗確認。
試驗例1：BB2受體拮抗活性
BB2受體結合實驗係使用源自人類***癌之PC－3細胞調製之膜標本進行。使用含有5%胎牛血清之RPMI－1640培養基培養PC－3細胞後，以下列方法調製膜標本。於預先藉由胰蛋白酶處理之細胞中添加50mM Tris－HCl緩衝液(pH7.4，含有0.2mg/ml胰蛋白酶抑制劑以及0.2mg/ml苯甲脒)，以多轉子均質化。細胞懸浮液以1,500rpm離心10分鐘，所得上清液以37,000rpm超離心1小時。沉澱物以上述緩衝液懸浮為0.4mg蛋白/ml，保存於－80℃。
以下列方法實施BB2受體結合實驗，算出被試驗化合物之受體拮抗活性。於96孔分析盤中添加50 μ l膜標本、50 μ l分析緩衝液(含有20mM HEPES－H BBS、0.1%牛血清白蛋白以及0.1mg/ml桿菌肽，pH7.4)、125 I[Tyr4 ]蛙皮素( 0.075nM)及2 μ l之溶於二甲基亞碸之被試驗化合物，於室溫培育2小時。使用1 μM之蛙皮素測定非特異結合。培育結束後，使反應液在預先浸於0.5%聚伸乙亞胺之Waterman GF/B濾紙過濾。使用微盤閃爍計數器(TopCount，Perkin Elmer公司製)測定濾紙上之放射能活性。代表性化合物之50%結合抑制濃度示於表12。又，Ex表示實施例化合物編號。
試驗例2：受拘束壓力排便模型
於本試驗中被試驗化合物以溶解於含20%丙二醇＋20% Tween 80之注射用水或0.5% MC(甲基纖維素)水溶液中而使用。
對非禁食下之雄性Wistar系大鼠經口投予被試驗化合物15分鐘後，將動物***拘束壓力籠(商品名：KN－468， 夏目製作所)內。自拘束開始1小時後，測定***之糞便個數。正常群放入個別籠中，同樣於1小時後側定排便之個數。
代表性實施例化合物之1mg/kg經口投予時之抑制率(%)示於表13。其結果，可確認本發明化合物顯示優異之通便症狀改善作用。
上述各試驗結果，確認本發明化合物具有BB2受體阻礙作用。據此，明確可知可使用作為與BB2受體有關之疾病，特別是IBS、癌、機能性消化不良、糖尿病性胃麻痺、逆流性食道炎、消化性潰瘍等疾病之治療藥。
含有本發明化合物(I)或其鹽之一種或兩種以上作為有效成分之製劑可使用該技藝中慣用之藥劑用載劑、賦型劑等，以慣用之方法調製。
投藥係以錠劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、液劑等經口投藥，或亦可以關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、 栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投藥之任一種型態。
本發明之用以經口投藥之固體組成物係使用錠劑、粉劑、顆粒劑等。該等固體組成物，係使一種或兩種以上之有效成分與至少一種之惰性賦型劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮及/或偏矽酸鋁酸鎂等混合。組成物亦可依據慣用之方法，含有惰性添加劑例如硬脂酸鎂等潤滑劑，或羧基甲基澱粉鈉等崩解劑、安定化劑、溶解助劑。錠劑或丸劑亦可視情況以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被覆。
經口投藥之液體組成物可含有藥劑上可接受之乳化劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酊劑等，含有一般使用之惰性稀釋劑例如純化水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋以外亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
非經口投藥之注射劑含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳化劑。水性溶劑包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。非水溶性溶劑為例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類，或者聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(藥方名)等，該等組成物亦可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解助劑。此等可例如通過細菌保留薄膜而過濾，藉由配合殺菌劑 或照射而無菌化。又，可製造該等之無菌固體組成物，而在使用前溶解或懸浮在無菌水或無菌注射用溶劑中而使用。
至於外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜、凝膠劑、外敷軟膏劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼用軟膏等。含有一般使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，軟膏或洗劑基劑舉例為聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白色蜜蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂基醇、鯨蠟基醇、聚乙二醇硬脂酸酯、倍半油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑係使用固體、液體或半固體狀，且可依據過去習知之方法製造。亦可適當的添加例如習知之賦型劑或進而添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投藥可使用用以適當吸入或吹送之裝置。例如，使用計量投藥吸入裝置等習知之裝置或噴霧器，化合物可單獨或以經處方之混合物之粉末，或者與醫藥可接受之載體組成而以溶液或懸浮液投藥。乾燥粉末吸入器等亦可為單次或多次投藥用者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可為較好使用適當之推進劑例如氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳等之氣體之加壓氣溶膠噴霧器等之形態。
經口投藥時，1日的投藥量宜為每體重約0.001~100mg/kg，較好為0.1~30mg/kg，更好為0.1~10mg/kg，該等 可以一次投藥或分2至4次投藥。靜脈內投藥時，1日的投藥量宜為每體重約0.0001~10mg/kg，可以1日投藥一次至分數次投藥。又，經黏膜劑為每體重約0.001~100mg/kg以1日1次至分數次投藥。投藥量隨著考慮症狀、年齡、性別等個別情況而適當決定。
本發明化合物可與認為可以上述本發明化合物有效治療之疾病的種種治療或預防劑併用。該併用可同時投藥、或個別連續或依所需時間間隔投藥。同時投予製劑可成為調配單劑亦可個別予以製劑化。
實施例
以下，基於實施例更詳細說明本發明化合物(I)之製法。本發明化合物不限定於下述實施例所記載化合物。又原料化合物之製法顯示於製造例。
又，實施例、製造例以及後述表中使用以下之簡寫。
PEx：製造例；Ex：實施例；No.：化合物編號；Data：物理化學數據(EI＋：EI－MS(陽離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M)＋ )；FAB＋：FAB－MS(陽離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M＋H)＋ )；FAB－：FAB－MS(陰離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M－H)－ )；ESI＋：ESI－MS(陽離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M＋H)＋ )；ESI－：ESI－MS(陰離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M－H)－ )；CI＋：CI－MS(陽離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M＋H)＋ )；APCI＋：APCI－ MS(陽離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M＋H)＋ )；APCI－：APCI－MS(陰離子)中之m/z值(若無特別指明則為(M＋H)＋ )；NMR1：DMSO－d6 中之1H－NMR中於δ(ppm)中之特徵峰的δ(ppm))；Structure：構造式(構造式中記載有HCl、HBr、fum、TFA時，表示該化合物分別為鹽酸鹽、溴化氫鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽。鹽成分之前有數字時，該數字意指化合物與鹽成分之莫耳比。例如記載2HCl時，意指該化合物為二鹽酸鹽。又，構造式中記載有H2 O時，表示該化合物分別為水合物)；Syn：製造方法(數字表示與具有其編號作為實施例編號之化合物同樣，使用對應原料予以製造者。數字之前有P時，表示與具有其編號作為製造例編號之化合物同樣，使用對應原料予以製造者。數字有複數時意指與使用自前面數字依序對應之原料同樣地製造)。Note：備註(racemic mixture意指消旋混合物；diastero mixture意指非對映異構混合物；chiral compound意指立體性一部分不明之對掌性化合物。又less polar以及more polar分別意指與對應之非對映異構物相較之於薄層層析中低極性生成物及高極性生成物。又3,4－trans、1’,2’－cis等意指取代基之相對位置。其中未附有長劃符號(－)之數字意指於四氫異喹啉－1－酮環中之取代位置，附有長劃符號之數字意指於四氫異喹啉－1－酮環之2位取代基中之取代位置，例如3,4－trans意指四氫異喹啉－1－酮之3位及4位之取代基為反式)；Boc：第三丁氧羰基；DBU：1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一 碳－7－烯。
又
表示雙鍵為順式或反式或為該等之混合物。
製造例1
在0℃下將10克5－(苯甲醯氧基)－1H－茚滿－1,2(3H)－二酮2－肟添加於20毫升亞硫醯氯中，在相同條件下攪拌20分鐘。升溫至室溫後，減壓去除亞硫醯氯。於殘留物中添加20毫升40%氫氧化鈉水溶液且加熱回流隔夜。冷卻至室溫後，添加濃鹽酸中和，過濾收集析出之固體，獲得9.9克茶褐色粉末之4－(苄氧基)－2－(羧基甲基)苯甲酸。
製造例2
在冰冷卻下於2.01克[3－(1,3－二氧雜環戊－2－基)苯基]丙二酸二乙酯、2.89克氯化鉀及50毫升乙醇之混合物中添加2.47克硼氫化鈉，在相同溫度下攪拌2小時，於室溫下攪拌4小時。在室溫下於反應溶液中添加10毫升水且攪拌30分鐘。使用矽藻土過濾不溶物，並減壓濃縮濾液，獲得0.76克無色油狀物之2－[3－(1,3－二氧雜環戊－2－基)苯基]丙－1,3－二醇。
製造例3
使含1.83克2－[3－(1,3－二氧雜環戊－2－基)苯基]丙－1,3－二醇二乙酸鹽及60毫升83%乙酸水溶液之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，獲得1.59克無色油狀物之2－(3－甲醯基苯基)丙－1,3－二醇二乙酸鹽。
製造例4
於958毫克(6－甲基吡啶－3－基)甲醇、1.3毫升三乙胺及95毫克DMAP之40毫升二氯甲烷溶液中，滴加1.08毫升苯甲醯氯並在室溫攪拌。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得1767毫克苯甲酸(6－甲基吡啶－3－基)甲基酯。
製造例5
於冰冷卻下，將2440毫克之間－氯過氧苯甲酸添加於含1767毫克苯甲酸(6－甲基吡啶－3－基)甲基酯之26.5毫升氯仿溶液中，且攪拌1小時。添加碳酸鉀水溶液進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，獲得1819毫克苯甲酸(6－甲基－1－氧根吡啶－3－基)甲基酯。
製造例6
於含1819毫克苯甲酸(6－甲基－1－氧根吡啶－3－基)甲基酯之38毫升DMF溶液中添加11毫升三氟乙酸酐並在室溫下攪拌隔夜。減壓餾除三氟乙酸酐後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得3.675克苯甲酸[6－(羥基甲基)吡啶－3－基]甲基酯。
製造例7
於含858毫克吡嗪－2，5－二基雙(亞甲基)二乙酸酯之8.6毫升甲醇溶液中添加600毫克沸石，加熱回流4天。過濾掉沸石後，經濃縮，殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得209毫克乙酸[5－(羥基甲基)吡嗪－2－基]甲基酯。
製造例8
將0.53毫升偶氮二甲酸二異丙基酯滴加於含313毫克6－(羥基甲基)菸鹼醯胺、540毫克三苯基膦、503毫克N－羥基酞醯亞胺及4.7毫升THF之混合物中，且攪拌隔夜。使濃縮後產生之固體懸浮於水中後，添加乙酸乙酯。攪拌30分鐘後過濾，獲得292毫克6－{[(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)氧基]甲基}菸鹼醯胺。
製造例9
於含292毫克6－{[(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)氧基]甲基}菸鹼醯胺之4.4毫升甲醇懸浮液中添加0.2毫升40%甲基胺/甲醇溶液，且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液且添加乙酸乙酯，過濾析出之結晶後，減壓濃縮，獲得146毫克6－[(胺基氧基)甲基]菸鹼醯胺。
製造例10
於含3.0克6－氯菸鹼酸及111毫升THF之混合物中添加6.4克第三丁氧化鉀，且加熱回流1天。於反應液中注入水，以檸檬酸中和後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，獲得2.16克6－第三丁氧基菸鹼酸。
製造例11
於含2163毫克6－第三丁氧基菸鹼酸與32毫升丙酮之混合液中添加2297毫克碳酸鉀及0.97毫升甲基碘，且在35℃下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯及水進行分層，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得1.191克6－第三丁氧基菸鹼酸甲酯。
製造例12
於含1191毫克6－第三丁氧基菸鹼酸甲酯及35.7毫升乙醇之混合液中緩慢添加2153毫克硼氫化鈉，在50℃下攪拌18小時。添加甲醇後，添加水及乙酸乙酯進行萃取操作。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得0.949克(6－第三丁氧基吡啶－3－基)甲醇。
製造例13
在冰冷卻下，於含藉由以製造例8為準使(6－第三丁氧基吡啶－3－基)甲醇與N－羥基酞醯亞胺反應後，且以製造例9為準進行脫酞醯亞胺化所製造之5－[(胺基氧基)甲基]－2－第三丁氧基吡啶1020毫克及20毫升乙酸乙酯之混合液中添加1.3毫升濃鹽酸，且攪拌30分鐘。過濾掉產生之固體後，再於濾液中添加濃鹽酸，並過濾析出之固體，獲得351毫克無色固體之5－[(胺基氧基)甲基]吡啶－2(1H)－酮鹽酸鹽。
製造例14
於含659毫克1－(氯甲基)－4－(甲基磺醯基)苯及10毫升DMSO之混合物中添加525毫克N－羥基酞醯亞胺及445毫克碳酸鉀，且在50℃下攪拌2小時。使反應液冷卻後，添加水，濾取析出之結晶，獲得685毫克白色固體之2－{[4－(甲基磺醯基)苄基]氧基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。
製造例15
在冰冷卻下，於含5.08克[4－(羥基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯及4.6毫升三乙胺之30毫升二氯甲烷溶液中添加1.98毫升甲烷磺醯氯，且在冰冷卻下攪拌1小時。將反應液注入水中，且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑。於含所得殘留物之40毫升DMF溶液中添加4.26克疊氮化鈉，且在60℃下攪拌15小時。靜置冷卻後，將反應液注入水中，且以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：乙酸乙酯－己烷)純化，獲得5.16克淡黃色油狀物之[3－(疊氮基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯。
製造例16
在冰冷卻下於含5.00克5－甲醯基噻吩－3－甲酸甲酯及50毫升THF之混合液中添加0.67克硼氫化鈉。於該反應溶液中滴加5毫升甲醇，且在冰冷卻下攪拌1小時。於反應液中添加1M鹽酸後，以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，獲得4.86克淺黃色油狀物之5－(羥基甲基)噻吩－3－甲酸甲酯之黃色油狀物。
製造例17
在冰冷卻下於含4.86克5－(羥基甲基)噻吩－3－甲酸甲酯及50毫升二氯甲烷之混合液中添加4.12毫升亞硫醯氯，且在室溫下攪拌15小時。反應溶液經濃縮，且添加乙酸乙酯後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，獲得4.90克淺黃色油狀物之5－(氯甲基)噻吩－3－甲酸甲酯。
製造例18
在氬氣中及0℃下，於含3.69克二第三丁基醯亞胺二碳酸酯之54毫升DMF溶液中添加1.91克第三丁氧化鉀，在室溫下攪拌1小時。緩慢添加含2.7克5－(氯甲基)噻吩－3－甲酸甲酯之8.1毫升DMF溶液，在室溫下攪拌隔夜。於反應液中添加水及乙酸乙酯進行萃取操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得4.394克5－{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}噻吩－3－甲酸甲酯。
製造例19
於含400毫克二氟(3－甲基苯基)乙酸乙酯及10毫升四氯化碳之混合液中添加349毫克N－溴琥珀醯亞胺及15毫克2,2’－偶氮雙(異丁腈)，加熱回流2小時。反應液冷卻後，濾除不溶物且濃縮濾液。於殘留物中添加己烷，且以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後，使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得458毫克[3－(溴甲基)苯基](二氟)乙酸乙酯之無色油狀物。
製造例20
於含2.89克2－甲基－2－(3－甲基苯基)丙酸乙酯及90毫升四氯化碳之混合液中添加4.98克N－溴琥珀醯亞胺及115毫克2,2’－偶氮雙(異丁腈)，在80℃下攪拌2小時後，進而添加4.98克N－溴琥珀醯亞胺及115毫克2,2’－偶氮雙(異丁腈)，並在80℃下攪拌14小時。反應液冷卻後，濾除不溶物，且餾除溶劑。於殘留物中添加己烷後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，獲得6.0克淺黃色油狀物。使所得油狀物溶於30毫升THF後，在冰冷卻下添加21.7毫升亞磷酸二乙酯及29.3毫升二異丙基乙胺，且在室溫下攪拌13小時。將反應液注入水中，以己烷萃取。有機層以1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得2.95克2－[3－(二溴甲基)苯基]－2－甲基丙酸乙酯之淺黃色油狀物。
製造例21
於含2.95克2－[3－(二溴甲基)苯基]－2－甲基丙酸乙酯及30毫升乙酸之混合液中添加4.77克乙酸鉀，在100℃下攪拌6小時。反應液冷卻後，添加10毫升6M鹽酸，且在室溫下攪拌2小時。將反應液注入水中，以己烷萃取，有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，獲得1.74克2－(3－甲醯基苯基)－2－甲基丙酸乙酯之無色油狀物。
製造例22
於含1.00克哌啶－4－基胺基甲酸第三丁酯及20毫升吡啶之混合液中添加0.77毫升之甲烷磺醯氯，在室溫攪拌18小時。減壓下餾除吡啶後，添加乙酸乙酯，以5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，以二***洗淨所得固體，獲得1.19克[1－(甲基磺醯基)哌啶－4－基]胺基甲酸第三丁酯之白色固體。
製造例23
將含1.31克氯化鈷及20毫升水之懸浮液滴加於含1克[3－(氰基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯之20毫升THF．10毫升甲醇溶液中，在室溫下分少量添加459毫克之硼氫化鈉。在室溫下攪拌10分鐘後，以矽藻土濾掉不溶物，以甲醇洗淨後，濃縮。以氯仿萃取所得殘留物，以無水硫酸鎂 乾燥後，餾除溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇－飽和氨水)純化，獲得632毫克[3－(2－胺基乙基)苯氧基]乙酸第三丁酯之淺黃色油狀物。
製造例24
於含5.16毫克[3－(疊氮基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯及50毫升THF之混合液中添加6.17克三苯基膦及1.04毫升水，且在室溫下攪拌4天。餾除溶劑，添加二異丙基醚。過濾所析出之固體，再度餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇－飽和氨水)純化，獲得4.10克[3－(胺基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯之淺黃色油狀物。
製造例25
於含2.00克(1RS,2SR)－2－[(第三丁氧基羰基)胺基]環己烷羧酸及40毫升二氯甲烷之混合液中依序添加1.41毫升2－(三甲基矽烷基)乙醇、0.40克DMAP及2.21克WSC，且在室溫下攪拌60小時。餾除溶劑後，添加乙酸乙酯，且依序以水、5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，獲得2.82克(1RS,2SR)－2－[(第三丁氧基羰基)胺基]環己烷羧酸2－(三甲基矽烷基)乙酯之無色油狀物。
製造例26
在冰冷卻下於含2.82克(1RS,2SR)－2－[(第三丁氧基羰基)胺基]環己烷羧酸2－(三甲基矽烷基)乙酯之10毫升乙酸乙酯溶液中添加20毫升4M氯化氫/乙酸乙酯，且在室溫下攪拌6小時。餾除反應液，獲得230克(1RS,2SR)－2－胺基環己烷羧酸2－(三甲基矽烷基)乙酯之無色無非晶形。
製造例27
將1.13克氯化鋰添加於含4.40克N－[(苄氧基)羰基]－3－[(甲基磺醯基)胺基]－D－丙胺酸甲酯、100毫升THF及50毫升乙醇之混合液之後，於冰冷卻下添加1.01克硼氫化鈉。使反應溶液在室溫下攪拌14小時後，於減壓下餾除溶劑。添加150毫升水後，添加濃鹽酸使pH成為2~3。以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後，獲得3.10克[(1R)－2－羥基－1－{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}乙基]胺基甲酸苄酯之白色固體。
製造例28
於含3.10克[(1R)－2－羥基－1－{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}乙基]胺基甲酸苄酯及50毫升乙醇之混合液中添加500毫克之5%鈀－碳，且在氫氣氛圍中於室溫下攪拌2小時。濾除鈀－碳後，餾除溶劑，獲得1.72克N－[(2R)－2－胺基－3－羥基丙基]甲烷磺醯胺之無色油狀物。
製造例29
將10毫升47%溴化氫水溶液添加於700毫克2－(6－甲氧基吡啶－2－基)乙基胺中，且在80℃下攪拌60小時。餾除溶劑後，以二***洗淨殘留物，獲得1.21克6－(2－胺基乙基)吡啶－2(1H)－酮之淺茶色固體。
製造例30
使含3980毫克2－[2－(1H－四唑－1－基)乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮、0.90克聯胺一水合物以及80毫升乙醇之混合物在70℃下攪拌12小時。反應液靜置冷卻後，濾取不溶物。使過濾物懸浮於二噁烷中，在室溫下添加3.57克二碳酸二第三丁酯，且攪拌12小時。過濾不溶物且減壓濃縮濾液。所得殘留物以己烷/乙酸乙酯作為溶出溶劑經矽膠管柱層析純化，獲得2210毫克之[2－(1H－四唑－1－基)乙基]胺基甲酸第三丁酯之無色固體。
製造例31
在室溫下於含2.62克1H－吡咯－3－羧酸第三丁酯及7.96克N－(2－溴乙基)酞醯亞胺之DMF(100毫升)溶液中添加10.2克碳酸銫，且攪拌12小時。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層。使所得殘留物經矽膠管柱層析，以己烷/氯仿作為溶出溶劑純化後，以二***洗淨，獲得670毫克 1－[2－(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)乙基]－1H－吡咯－3－羧酸第三丁酯之無色固體。
製造例32
使含660毫克1－[2－(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)乙基]－1H－吡咯－3－羧酸第三丁酯、194毫克聯胺一水合物及19毫升乙醇之混合物在70℃下攪拌12小時。反應液靜置冷卻後，過濾掉不溶物。減壓濃縮濾液，獲得430毫克1－(2－胺基乙基)－1H－吡咯－3－羧酸第三丁酯之黃色油狀物。
製造例33
於含8.75克2,4－二氯苯甲醛之100毫升氯仿溶液中添加5.11克環戊胺及5克4埃分子篩，在室溫下攪拌隔夜。過濾掉4埃分子篩後，添加6.48克高酞酸酐，在室溫下攪拌隔夜後，回流5小時。減壓濃縮後，添加乙酸乙酯及1M氫氧化鈉水溶液進行分層操作。於水層中添加1M鹽酸成為酸性後，以氯仿－異丙醇(3：1)萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。於所得殘留物中添加***並過濾，獲得4.48克3,4－順式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸(製造例33－1)之無色結晶。濃縮母液，獲得6.46克3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－ 羧酸(製造例33－2)之無色非晶形。
製造例34
在室溫下於含2,4－二氯苯甲醛之氯仿－甲醇混合溶液中添加反式－2－胺基環己醇、三乙胺及無水硫酸鈉，使反應液在50℃下攪拌隔夜後，於室溫下添加高酞酸酐，且在室溫下攪拌隔夜。過濾掉硫酸鈉後，添加氯仿及1M氫氧化鈉水溶液進行分層操作，且使水層在室溫下攪拌2小時。添加1M鹽酸成為酸性後，添加乙酸乙酯進行分層操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。於殘留物中添加二***且在室溫下攪拌隔夜。濾取所析出之結晶，獲得7655毫克3RS,4RS－3－(2,4－二氯苯基)－2－(1SR,2SR－2－羥基環己基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸(製造例34－1)。母液經濃縮後，殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿：甲醇)純化，獲得6600毫克3SR,4SR－3－(2,4－二氯苯基)－2－(1RS,2RS－2－羥基環己基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸(製造例34－2)。
製造例35
將50毫升乙醇及2毫升濃硫酸添加於4.33克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸中，且加熱回流隔夜。添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得2.3克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之黃色泡沫物。
製造例36
於含2.25克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之30毫升乙腈溶液中添加0.75毫升甲烷磺醯氯、1.6毫升二異丙基乙胺，且在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。於殘留物中添加二***予以結晶化，並經過濾獲得2.02克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之無色結晶。
製造例37
在冰冷卻下於含1.4克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之20毫升DMF溶液中添加229毫克氫化鈉，在相同溫度下攪拌10分鐘後，添加0.17毫升甲基碘且在冰冷卻下攪拌30分鐘。加水後，以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得545毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[甲基(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之無色非晶形。
製造例38
於含2.0克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯、10毫升甲醇及10毫升THF之混合物中添加10毫升之1M氫氧化鈉水溶液，且在室溫下攪拌1小時。添加1M鹽酸成為酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉脫水。減壓餾除溶劑，獲得1.9克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸之淡黃色結晶。
製造例39
使含8克4－(苄氧基)－2－(羧基甲基)苯甲酸及30毫升乙醯氯之混合物加熱回流3小時。反應液經減壓濃縮後，添加***過濾，獲得7.50克6－(苄氧基)－1H－異色烯－1,3(4H)－二酮之茶褐色固體。
製造例40
於以製造例9為準藉由使2－[(6－氧代－1,6－二氫吡啶－2－基)甲氧基－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮進行脫酞醯亞胺化製造之6－[(胺基氧基)甲基]吡啶－2(1H)－酮612毫克中添加1.6毫升之4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，過濾所析出之固體，獲得263毫克6－[(胺基氧基)甲基]吡啶－2(1H)－酮鹽酸鹽之無色固體。
製造例41
於2.04克(4－甲基－1H－咪唑－5－基)甲醇鹽酸鹽中添加20毫升乙腈，在冰冷卻下添加2.1毫升三乙胺、3.14克二碳酸二第三丁酯及0.17克DMAP，且在室溫下攪拌。反應液經減壓濃縮後，添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。依據製造例14使所得殘留物與N－羥基酞醯亞胺反應後，再依據製造例9與甲基胺反應，接著依據製造例26進行Boc基之去保護，獲得0.53克5－[(胺基氧基)甲基]－4－甲基－1H－咪唑二鹽酸鹽之無色固體。
製造例42
在冰冷卻下於含529毫克(5－氟吡啶－2－基)甲醇及0.64毫升三乙胺之8毫升二氯甲烷溶液中添加0.35毫升甲烷磺醯氯，且在冰冷卻下攪拌1小時。將反應液注入水中，以 乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑。依據製造例14使所得殘留物與N－羥基酞醯亞胺反應，獲得522毫克2－[(5－氟吡啶－2－基)甲氧基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮之白色固體。
製造例43
在室溫下於含2.97克4－(羥基甲基)苯酚、4.90克溴乙酸第三丁酯及25毫升DMF之混合物中添加4.96克碳酸鉀並攪拌12小時。於反應液中添加水且以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：乙酸乙酯－己烷)純化，獲得淺黃色油狀物。依據製造例15使該油狀物經甲烷磺醯化後，與疊氮化鈉反應，獲得4.03克[4－(疊氮基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯之淡黃色油狀物。
製造例44
於含1.63克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－{[(3－氯丙基)磺醯基]胺基}環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之20毫升THF溶液中添加142毫克氫化鈉，且在50℃下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯及水進行分層操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得466毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯 苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－(1,1－二氧根異噻唑啶－2－基)環己基]－1－氧代－四氫異喹啉－4－羧酸乙酯之無色結晶。
製造例45
使含5.0克4－溴噻吩－2－羧醛、11.4毫升乙烯基三丁基錫及3.6克肆(三苯基膦)鈀之100毫升甲苯溶液在密封管條件下，於100℃下過熱4小時。有機層以乙酸乙酯萃取，以水洗淨。接著有機層經無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得3.4克4－乙烯基噻吩－2－羧酸之茶色液體。
製造例46
使含5克1－甲基－1H－咪唑－5－羧酸甲酯及22.5克仲甲酸之50毫升甲醇溶液在密封管條件下，於140℃下過熱60小時。過濾沉澱物，且減壓濃縮溶液。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得4克2－(羥基甲基)－1－甲基－1H－咪唑－5－羧酸甲酯之白色固體。
製造例47
在0℃下將7.4毫升之磷醯氯滴加於8.1毫升DMF中。升溫至室溫。於該溶液中添加3－呋喃酸乙酯且升溫至126℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應液加於冰水中。有機層以二***萃取，以飽和碳酸鈉水溶液洗淨。接著 有機層經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得850毫克5－甲醯基－3－呋喃酸乙酯之黃色固體。
製造例48
於含1.51克氰化鉀及70毫升乙腈之混合液中添加6.12克1,4,7,10,13,16－六氧雜環十八烷，經攪拌2小時後，添加含5.00克3－(氯甲基)苯甲酸第三丁酯之30毫升乙腈溶液，且在室溫下攪拌18小時。反應液經濃縮後，以二***－己烷(1：1)稀釋，且以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑，使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得3.86克3－(氰基甲基)苯甲酸第三丁酯之無色油狀物。
製造例49
使含2克(苄氧基)乙酸之30毫升DMF溶液冷卻至0℃，添加2.44克1－(4－胺基苯基)乙酮、294毫克DMAP、3.73克WSC．鹽酸鹽，且在室溫下攪拌3小時。以乙酸乙酯－1M鹽酸分離溶液。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮獲得3.12克N－(4－乙醯基苯基)－2－(苄氧基)乙醯胺。
製造例50
於含1.64克2－(羥基甲基)異菸鹼酸乙酯之32.8毫升二氯甲烷溶液中添加1.24毫升二氫吡喃及2.32克對－甲苯磺酸吡啶鎓鹽，且攪拌隔夜。添加乙酸乙酯，以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂脫水，經減壓濃縮獲得2.4克2－[(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)甲基]異菸鹼酸乙酯。
製造例51
在氬氣中於含1.8克1－[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]乙酮肟之36毫升甲醇溶液中添加500毫克10%鈀－碳(50%潤濕)，且在氫氣流下攪拌7小時。使用矽藻土過濾後，濾液經減壓餾除溶劑，獲得1.5克[6－(1－胺基乙基)吡啶－2－基]甲醇。
製造例52
於含2.06克3－胺基－4－羥基苯甲酸之20.6毫升THF溶液中添加4.81克CDI，且在室溫下攪拌1小時。另準備反應混合物，且滴加於冷卻至0℃之含3.06克硼氫化鈉之20.6毫升THF及8.26毫升水之混合液中且攪拌隔夜。添加1M鹽酸且以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得1.2克5－(羥基甲基)－1,3－苯并噁唑－2(3H)－酮。
製造例53
在冰冷卻下將50毫升乙醇及50毫升二氯乙烷添加於5克吡啶－2,4－二羧酸二乙酯中。分少量添加932毫克硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌1小時，再於室溫下攪拌15小時。反應液經冰冷卻後，添加5毫升6M鹽酸且攪拌5分鐘後，經濃縮。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿－異丙醇(10：1)萃取，以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後，使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得0.7克4－(羥基甲基)吡啶－2－羧酸乙酯(製造例53－1)及1.6克2－(羥基甲基)異菸鹼酸乙酯(製造例53－2)。
製造例54
於1.6克1－(6－甲氧基吡啶－2－基)乙烷胺中添加23.7毫升47%溴化氫水溶液，且在80℃下攪拌60小時。減壓餾除溶劑後，以二***洗淨殘留物，獲得2.95克6－(1－胺基乙基)吡啶－2(1H)－酮溴化氫鹽之淺茶色固體。
製造例55
在室溫下於含2.31克1H－吡唑－3－羧酸第三丁酯及6.98克N－(2－溴乙基)酞醯亞胺之DMF(65毫升)溶液中添加8.95克碳酸銫，且攪拌12小時。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－己烷)純化，獲得1.51克1－[2－(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)乙基]－1H－吡 唑－3－羧酸第三丁酯之無色固體。
製造例56
在室溫下於含2.92克(2－羥基苯基)乙腈、4.71克溴乙酸第三丁酯及110毫升DMF之混合物中添加6.06克碳酸鉀，且攪拌12小時。將水加於反應液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。使殘留物經以己烷/乙酸乙酯作為溶出液之矽膠管柱層析純化，獲得5.29克[2－(氰基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯之黃色油狀物。
製造例57
使含1.38克6－(羥基甲基)吡啶－2(1H)－酮、2.15克溴乙酸第三丁酯、3.07克氧化銀及33毫升DMF之混合物在室溫下攪拌12小時，接著在60℃下攪拌12小時。過濾掉不溶物，且減壓濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得1.92克{[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]氧基}乙酸第三丁酯之黃色油狀物。
製造例58
在室溫下於含1.00克3－羥基苯甲醛、1.80克(R)－乳酸第三丁酯、2.58克三苯基膦及40毫升THF之混合物中添 加1.71克偶氮二羧酸二乙酯且攪拌12小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以5%碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層經無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得1.49克(2S)－2－(3－甲醯基苯氧基)丙酸第三丁酯之無色油狀物。
於冰冷卻下將0.48克硼氫化鈉添加於含1.48克(2S)－2－(3－甲醯基苯氧基)丙酸第三丁酯之甲醇(30毫升)溶液中，且攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋且加水後，以1M鹽酸中和且以乙酸乙酯萃取。萃取液經無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮獲得1.38克(2S)－2－[3－(羥基甲基)苯氧基]丙酸第三丁酯之無色油狀物。
製造例59
使含2.90克1,3－苯二乙酸、3.00克4－甲氧基苄基溴及2.99克碳酸氫鈉之15毫升DMF溶液在室溫下攪拌36小時。於反應液中加水且以1M鹽酸中和。以乙酸乙酯萃取生成物，有機層以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮獲得4.72克無色油狀物。使含所得無色油狀物(4.72克)、2.42克HOBt、2.78克WSC鹽酸鹽、3.99克氯化銨、7.55克三乙胺及18毫升DMF之混合物在室溫下攪拌12小時。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，經減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得[3－(2－胺基－2－氧代乙基)苯基]乙酸4－甲 氧基苄酯之無色固體。
在冰冷卻下於含1.31克[3－(2－胺基－2－氧代乙基)苯基]乙酸4－甲氧基苄酯之吡啶(20毫升)溶液中添加718毫克甲烷磺醯氯且攪拌2小時。減壓濃縮反應液。殘留物以乙酸乙酯稀釋，且依序以5%檸檬酸水溶液、5%飽和碳酸氫鈉水溶液、再以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得1.25克[3－(氰基甲基)苯基]乙酸4－甲氧基苄酯之黃色油狀物。
製造例60
使含5.05克5－甲基－2－呋喃羧酸及7.14克CDI以及40毫升DMF之混合物在50℃下攪拌2小時。在室溫下於反應液中添加6.71克DBU及6.53克2－甲基－2－丙醇，且在50℃下攪拌48小時。減壓濃縮反應液，以二***稀釋所得殘留物，且依序以5%氯化銨水溶液、5%飽和碳酸氫鈉水溶液、再以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：己烷－乙酸乙酯)純化，獲得2.82克5－甲基－2－呋喃羧酸第三丁酯之黃色油狀物。
製造例61
將0.72毫升之50%羥基胺水溶液添加於含1643毫克 1－[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]乙酮之25毫升乙醇溶液中，且攪拌隔夜。減壓濃縮反應溶液，獲得1806毫克1－[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]乙酮肟之非晶形。
製造例62
在室溫下將1.73克偶氮二羧酸二乙酯添加於含2.06克({[6－[(羥基甲基)吡啶－2－基]氧基]乙酸第三丁酯、2.60克三苯基膦、270克酞醯亞胺及40毫升THF之混合物中，且攪拌36小時。於反應液中添加乙酸乙酯後，以5%碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析純化，獲得2.33克({6－[(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]吡啶－2－基}氧基)乙酸之無色固體。
製造例63
於1266毫克苯甲酸{2－[(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)甲基]吡啶－4－基}甲基酯與25毫升甲醇混合物中添加1166毫克對－甲苯磺酸吡啶鎓鹽，且攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿並萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得941毫克苯甲酸[2－(羥基甲基)吡啶－4－基]甲酯之非晶形。
如上述製造例1~63之方法以及下列實施例之方法同樣地，使用分別對應之原料製備製造例化合物64~371。表 14~69中列出製造例化合物之構造及物理化學數據。
實施例1
在室溫下將576毫克WSC鹽酸鹽添加於含808毫克3,4－順式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸、0.3毫升苯基乙基胺及405毫克HOBt之二氯甲烷(20毫升)溶液中，並攪拌2小時。於反應液中添加氯仿，有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿)純化，獲得902毫克3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－苯基乙基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例2
在冰冷卻下將0.055毫升草醯氯及1滴DMF添加於含202毫克3,4－順式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸及5毫升二氯甲烷之混合物中，且在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，使所得殘留物溶於5毫升THF中，添加0.13毫升苯基乙胺及0.07毫升三乙胺，且在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，添加乙酸乙酯，且依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓乾燥。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿)純化後，使用二***濾取所得粗製 產物，獲得127毫克3,4－順式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－苯基乙基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例3
在冰冷卻下於含254毫克3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－[2－(2－吡啶基)乙基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及5毫升二氯甲烷之混合物中添加173毫克間－氯過氧苯甲酸，且在室溫下攪拌隔夜。於反應液中添加氯仿，且依序以10%亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。使所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，以乙醇再結晶，獲得138毫克3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－N－[2－(1－氧根吡啶－2－基)乙基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例4
在室溫下將5毫升THF、2毫升甲醇及5毫升1M氫氧化鈉水溶液添加於654毫克N－{[(3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基)羰基]－β－丙胺酸乙酯中，且在50℃下攪拌3小時。以1M鹽酸中和後，添加乙酸乙酯並萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。所得白 色固體以乙酸乙酯再結晶，獲得294毫克N－{[(3,4－反式－2－環戊基－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基)羰基]－β－丙胺酸之無色粉末狀結晶。
實施例5
將4毫升4M氯化氫/乙酸乙酯溶液添加於410毫克{2－[3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]乙基}胺基甲酸第三丁酯中，且在室溫下攪拌2小時。減壓餾除溶劑後，添加氯仿及1M氫氧化鈉水溶液進行分層操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉脫水後減壓餾除溶劑。所得殘留物以乙酸乙酯－己烷再結晶，獲得192毫克2－(2－胺基乙基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色粉末狀結晶。
實施例6
將0.33毫升福馬林水溶液及893毫克三乙醯氧基硼氫化鈉添加於含537毫克3,4－反式－2－(反式－4－胺基環己基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之10毫升二氯甲烷溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉脫水，且餾除溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯 仿－甲醇)純化，所得白色固體經乙酸乙酯再結晶，獲得82毫克之3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－2－[反式－4－(二甲胺基)環己基]－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例7
於含2.03克3,4－反式－2－環戊基－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸之20毫升THF溶液中添加810毫克CDI，且在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後添加200毫克硼氫化鈉與10毫升水之混合物，且在室溫下攪拌4小時。添加乙酸乙酯及水且進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿)純化，所得固體以乙酸乙酯再結晶，獲得255毫克3,4－反式－2－環戊基－3－(羥基甲基)－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例8
將10毫升乙酸及560毫克還原鐵添加於304毫克之(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－3－(4－甲基－3－硝基苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺中，在50℃下攪拌隔夜。於反應液中添加甲醇且以矽藻土過濾，濃縮母液後，添加乙酸乙酯及 水進行分層操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿：甲醇)純化，所得固體經4M氯化氫/乙酸乙酯溶液轉變為鹽酸鹽後，以異丙醇再結晶，獲得180毫克(3RS,4RS)－3－(3－胺基－4－甲基苯基)－N－(苄氧基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺鹽酸鹽之淡黃色粉末狀結晶。
實施例9
將10毫升THF及44毫克硼氫化鈉添加於393毫克3,4－反式－2－環戊基－3－(羥基甲基)－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺中，且在室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加161毫克4－氯苄基溴，且在室溫下攪拌隔夜。於反應混合物中添加乙酸乙酯及水並進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層經無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿)純化，所得固體以***－己烷結晶，經濾取獲得134毫克3,4－反式－3－{[(4－氯苄基)氧基]甲基}－2－環戊基－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色粉末狀結晶。
實施例10
於含573毫克(3RS,4RS)－N－(2－氯乙基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之10毫升DMF溶液中添加150毫克碘化鈉及340毫克1H－吡唑，在100℃下攪拌24小時。添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得無色結晶。以乙醇再結晶，獲得176毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－N－[2－(1H－吡唑－1－基)乙基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色粉末狀結晶。
實施例11
於含270毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及5毫升吡啶之混合物中添加0.11毫升乙酸酐，在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得無色結晶。將二***添加於所得結晶中且經過濾，獲得55毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－乙醯胺基環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧 醯胺之無色粉末狀結晶。
實施例12
於538毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺與2.5毫升吡啶混合物中添加0.15毫升甲烷磺醯氯，且在室溫下攪拌6小時。添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以1M鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉脫水後減壓餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿)純化後，自乙酸乙酯再結晶，獲得206毫克(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色粉末狀結晶。
實施例13
於200毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺與40毫升二甲氧基乙烷之混合液中添加357毫克磺醯胺，且在80℃下攪拌兩天。反應液經濃縮後，添加氯仿，以水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，以乙酸乙酯結晶化，過濾收集，獲得62毫克(3RS,4RS)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－N－(苄氧基)－3－ (2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例14
於含269毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及5毫升氯仿之混合液中添加0.21毫升二甲基磺醯氯，在室溫下攪拌15小時，接著在60℃下攪拌24小時。接著添加500毫克碳酸鈉，在60℃下攪拌5小時。進而添加0.21毫升二甲基胺磺醯氯，在60℃下攪拌5小時。使反應液冷卻後，以水及氯仿進行分層操作。有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶劑後，使殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得無色非晶形。所得非晶形以乙酸乙酯結晶化，獲得99毫克(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－{[(二甲胺基)磺醯基胺基]胺基}環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例15
於269毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及20毫升乙醇之混合液中添加53毫克硝基脲，且 加熱回流1小時。反應液冷卻後經濃縮，所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，以乙腈結晶化，經過濾獲得155毫克(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－2－[(1SR,2SR)－2－(胺基甲醯基胺基)環己基]－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例16
於269毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及5毫升DMF之混合液中添加58毫克碳酸鈉及119毫克硫代乙烷醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽，且在60℃下攪拌1小時。隨後，在60℃下攪拌下於1小時內將233毫克碳酸鈉及478毫克硫代乙烷醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽分四次添加於其中。反應液經冷卻後，加水且以氯仿－異丙醇(5：1)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後經濃縮。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇－氨水)純化後，以乙酸乙酯結晶化，獲得113毫克(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－(乙烷醯亞胺基胺基)環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例17
使644毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－N－[2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)乙基]－1－ 氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及1.92克吡啶鹽酸鹽混合，且於15分鐘內自室溫升溫至200℃。使熔融混合物靜置冷卻後，以水及乙酸乙酯進行分層操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得480毫克低極性生成物及146毫克高極性生成物。低極性生成物以乙酸乙酯結晶化，獲得277毫克(3RS,4RS)－2－[(1SR)－環己－2－烯－1－基]－3－(2,4－二氯苯基)－N－[2－(6－甲基－2－氧代－1,2－二氫吡啶－4－基)乙基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺(實施例17－1)之白色結晶。高極性生成物以乙酸乙酯－乙醇再結晶，獲得85毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－N－[2－(6－甲基－2－氧代－1,2－二氫吡啶－4－基)乙基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺(實施例17－2)之白色結晶。
實施例18
在室溫下於456毫克(3RS,4RS)－N－[(3－氰基苄基)氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及15毫升DMF之混合液中添加139毫克疊氮化鈉，接著添加114毫克氯化銨，且升溫至100℃攪拌12小時。使反應液冷卻至室溫後加水，以氯仿萃取。以無水硫酸鎂乾燥後餾除溶劑，殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化。所得粗製產 物以乙醇－水再結晶，獲得171毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－{[3－(2H－四唑－5－基)苄氧基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例19
使730毫克(3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)乙酸第三丁酯、5毫升二氯甲烷及5毫升三氟乙酸之混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化。所得粗製產物以乙酸乙酯再結晶，獲得184毫克(3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)乙酸之無色結晶。
實施例20
於330毫克3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯甲酸之5毫升DMF溶液中添加122毫克CDI，在室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加71毫克甲烷磺醯胺及0.11毫升DBU，且在室溫 下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯後，以1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液；氯仿－甲醇)獲得生成之粗製產物。以乙腈－水使該等產物再結晶，獲得273毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－N－({3－[(甲基磺基)胺基甲醯基]苄基}氧基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例21
在室溫下於128毫克(3RS,4RS)－N－(氰基甲氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之1.92毫升甲醇溶液中添加0.018毫升羥基胺溶液，升溫至40℃且攪拌隔夜。反應液冷卻至室溫後，過濾析出之結晶，獲得26毫克(3RS,4RS)－N－[2－胺基－2－(羥基亞胺基)乙氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例22
在冰冷卻下，於300毫克(3RS,4RS)－N－({3－[胺基(羥基亞胺基)甲基]苄基}氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及30毫升乙腈之混合液中添加132毫克之1,1’－硫 代羰基雙(1H－咪唑)及0.27毫升DBU，且在室溫下攪拌1小時。反應液經濃縮後，添加50毫升水，且添加1M鹽酸調整至pH為4~5。以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥且餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化。於所得粗製產物中添加乙酸乙酯並濾取，獲得61毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－{[3－(5－硫代基－4,5－二氫－1,2,4－噁二唑－3－基)苄基]氧基}－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色固體。
實施例23
在冰冷卻下，於280毫克(3RS,4RS)－N－({3－[胺基(羥基亞胺基)甲基]苄基}氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及10毫升DMF之混合液中添加0037毫升吡啶，接著添加0.084毫升氯甲酸2－乙基己酯，且在冰冷卻下攪拌30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得305毫克白色非晶形之(3RS,4RS)－N－[(3－{胺基[({[(2－乙基己基)氧基]羰基}氧基)亞胺基]甲基}苄基)氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。將6毫升NMP添加於 290毫克之該化合物中，且在140℃下攪拌3小時。反應液經冷卻後，添加50毫升水並攪拌，過濾收集析出之固體。該固體經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)淳化後，以乙腈－水結晶化，經過濾收集，獲得101毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－{[3－(5－氧代－4,5－二氫－1,2,4－噁二唑－3－基)苄基]氧基}－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例24
在冰冷卻下將0.25毫升濃鹽酸滴加於500毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－[(1－三苯甲基－1H－1,2,4－***－3－基)甲氧基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之7.5毫升甲醇溶液中，且在室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，以乙酸乙酯進行再結晶，獲得282毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(1H－1,2,4－***－3－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例25
使400毫克(3RS,4RS)－6－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－ {(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺及245毫克五甲基苯之15毫升三氟乙酸溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓餾除三氟乙酸且添加乙酸乙酯及水進行分層操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘留物於乙酸乙酯－異丙醇中固體化，過濾收集獲得350毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－6－羥基－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色固體。
實施例26
在冰冷卻下於644毫克(3RS,4RS)－N－[(4－第三丁氧基苄基)氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之8.4毫升二氯甲烷溶液中添加0.94毫升三氟乙酸，且在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後，以乙酸乙酯再結晶，獲得363毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－羥基－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例27
於350毫克1,2－順式－2－[3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－ 基]環己烷羧酸乙酯及25毫升THF與25毫升乙醇之混合液中添加1毫升1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌60小時，接著在60℃下攪拌8小時。餾除溶劑後，以1M鹽酸及氯仿進行分層操作。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化。以二異丙基醚－乙酸乙酯洗淨所得殘留物，獲得144毫克1,2－反式－2－[3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]環己烷羧酸乙酯之白色固體。
實施例28
於334毫克1,2－順式－2－[3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(吡啶－2－基甲氧基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]環己烷羧酸2－(三甲基矽烷基乙酯)及5毫升THF之混合液中添加0.60毫升1M氟化四丁基銨/THF溶液，且在室溫下攪拌4小時。於反應溶液中添加20毫升DMF，在室溫下攪拌2小時後，減壓餾除THF，再於室溫下攪拌20小時。使反應液升溫至60℃，攪拌2小時後，進一步添加0.30毫升1M氟化四丁基銨/THF溶液，且在60℃下攪拌2小時。減壓餾除溶劑後，添加1M鹽酸，且添加1M氫氧化鈉水溶液使pH成為2為止。以乙酸乙酯及氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，以乙酸乙酯洗淨所得殘留物，獲 得156毫克1,2－順式－2－[3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(吡啶－2－基甲氧基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]環己烷羧酸之白色固體。
實施例29
將0.4毫升吡啶滴加於含1000毫克(3RS,4RS)－N－[2－胺基－2－(羥基亞胺基)乙氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之26毫升二氯乙烷溶液中，在冰冷卻下滴加0.23毫升氯(氧代)乙酸甲酯，在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌20分鐘，且在80℃下攪拌2小時。使反應液冷卻至室溫，以0.1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得670毫克3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}－1,2,4－噁二唑－5－羧酸甲酯之白色非晶形。
實施例30
將8毫升DMF、243毫克O－[3－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)苄基]羥基胺、159毫克HOBt及243毫克WSC添加於400毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸中 ，且在室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水進行分層操作，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。將甲醇添加於殘留物中，在冰冷卻下滴加濃鹽酸，且在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集析出之結晶，獲得275毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－[(3－羥基苄基)氧基]－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例31
於323毫克乙酸3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}－1,2,4－噁二唑－5－基)甲基酯之6.5毫升甲醇溶液中添加66毫克碳酸鉀，在室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物經矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，以乙酸乙酯進行再結晶，獲得157毫克(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－[5－(羥基甲基)－1,2,4－噁二唑－3－基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之白色結晶。
實施例32
依循實施例1，藉由使用WSC及HOBt使4－({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)丁酸及乙胺縮合，獲得(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－[4－(乙基胺基)－4－氧代丁基]－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例33
依循實施例1，藉由使用WSC及HOBt使3,4－反式－2－環戊基－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸及苄基胺縮合，獲得3,4－反式－3－苄基胺基甲醯基－2－環戊基－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例34
依循實施例1，藉由使用WSC及HOBt使順式－4－[3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]環己烷羧酸及1－甲基哌啶縮合，獲得3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－2－{順式－4－[(4－甲基哌啶－1－基)羰基]環己基}－1－氧代－N－(2－苯基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例35
依循實施例1，藉由使用WSC及HOBt使(3RS,4RS)－2－[(1SR,2SR)－2－胺基環己基]－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺與羥基乙酸縮合，獲得(3RS,4RS)－N－(苄氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－(乙醇醯基胺基)環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例36
依循實施例3，經由以間－氯過氧苯甲酸處理3,4－反式－2－環戊基－3－(吡啶基)－1－氧代－N－苯基乙基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，獲得3,4－反式－2－環戊基－3－(1－氧根吡啶－3－基)－1－氧代－N－苯基乙基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例37
依循實施例3，經由以間－氯過氧苯甲酸處理3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－苯基乙基－2－[2－(3－吡啶基)乙基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺，獲得3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－N－苯基乙基－2－[2－(1－氧根吡啶－3－基)乙基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之無色結晶。
實施例38
依循實施例4，藉由以1M氫氧化鈉水溶液處理4－ {3,4－反式－2－環戊基－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－基}苯甲酸甲酯，獲得4－{3,4－反式－2－環戊基－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－基}苯甲酸之無色結晶。
實施例39
依循實施例4，藉由以1M氫氧化鈉水溶液處理4－{3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}丙酸乙酯，獲得4－{3,4－反式－3－(2,4－二氯苯基)－1－氧代－4－[(2－苯基乙基)胺基甲醯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}丙酸之無色結晶。
實施例40
依循實施例7，4－{[({[(3RS,4RS)－反式－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－反式－2－羥基環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯甲酸以CDI進行處理，接著以硼氫化鈉處理，獲得無色結晶之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－反式－2－羥基環己基]－N－{[4－(羥基甲基)苄基]氧基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例41
於400毫克之(3RS,4RS)－N－[2－胺基－2－(羥基亞胺基)乙 氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺與40毫升乙腈之混合液中，在冰冷卻下，添加108毫克CDI及0.4毫升DBU，於室溫攪拌隔夜。反應液經濃縮後，添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，自乙酸乙酯再結晶，獲得40毫克無色結晶之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－N－[(5－氧代－4,5－二氫－1,2,4－噁二唑－3－基)甲氧基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例42
於300毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸及6毫升DMF之混合物中，添加乙酸{5－[(胺氧基)甲基]吡嗪－2－基}甲基酯2鹽酸鹽、0.16毫升三乙胺、119毫克HOBt及200毫克WSC，在室溫攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水進行分層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾。於殘留物中添加4.5毫升甲醇及2.4毫升1M氫氧化鈉水溶液，在0℃攪拌2小時後，添加1M鹽酸予以中和。添加氯仿進行萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，自乙酸乙酯再結晶，獲得73毫克無色結晶之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{[5－(羥基甲基)吡嗪－2－基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例43
於350毫克之(3RS,4RS)－N－[2－胺基－2－(羥基亞胺基)乙氧基]－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之9.2毫升二氯乙烷溶液中，滴加0.15毫升吡啶。於反應液中滴加0.095毫升之冰冷卻之乙酸2－氯－2－氧代乙基酯，在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌20分鐘，隨後回流加熱8小時。冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，以0.1M鹽酸及飽合氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得323毫克乙酸(3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)－1,2,4－噁二唑－5－基]甲基酯。
實施例44
於600毫克之5－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－ 四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}噻吩－3－羧酸甲酯之40毫升THF溶液中，在－78℃下添加45毫克氫化鋰鋁。升溫至0℃並攪拌3小時。添加硫酸鈉10水合物，攪拌1小時。濾除硫酸鈉後，於有機層中添加無水硫酸鎂加以乾燥，並減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得162毫克白色固體之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{[4－(羥基甲基)－2－噻吩基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例45
於500毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－6－硝基－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之10毫升甲醇－二噁烷(1：1)溶液中，添加500毫克阮尼鎳並在氫氣氛圍下攪拌30分鐘。濾除觸媒，溶劑經減壓濃縮，獲得300毫克黑色固體之(3RS,4RS)－6－胺基－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例46
於300毫克之(3RS,4RS)－6－胺基－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－ 2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺、213毫克甲醛及11毫克硫酸之5毫升THF溶液中，在0℃下添加125毫克硼氫化鈉並繳半2小時。反應溶液置入冰水中，有機層以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以逆相矽膠管柱層析(溶出液：乙腈－水)純化，獲得10毫克黃色固體之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－6－(二甲胺基)－2－{(1R,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－(吡啶－2－基甲氧基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例47
使343毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－(2－肼基－2－氧代乙氧基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之6.9毫升THF溶液冷卻至0℃，添加116毫克1,1’－羰基咪唑及0.12毫升三乙胺，在0℃攪拌2小時後，於室溫攪拌隔夜。添加0.1M鹽酸並以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。自乙酸乙酯再結晶，獲得221毫克白色粉末結晶之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－N－[(5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基)甲氧基]－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例48
於420毫克({6－[2－({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]吡啶－2－基}氧基)乙酸苄基酯與5毫升DMF及5毫升乙醇之混合液中，添加84毫克鈀－碳，在氫氣氛圍中，在室溫攪拌15分鐘。濾除鈀－碳後，餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得78毫克白色固體之({6－[2－({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]吡啶－2－基}氧基)乙酸。
實施例49
使480毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之4.8毫升二氯甲烷溶液冷卻至0℃，添加4.5毫克DMAP及0.13毫升吡啶後，滴加0.7毫升乙酸酐並在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得乙酸(6－{[乙醯基{[3－(2,4－二氯苯基)－2－{2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基]氧基}甲基)吡啶－2－基)甲基酯。
實施例50
使714毫克之(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{1－[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]乙基}－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之14.3毫升氯仿溶液冷卻至0℃，依序添加0.23毫升三乙胺、0.16毫升乙酸酐以及6.8毫升DMAP，在室溫攪拌5小時。反應液經減壓濃縮，添加乙酸乙酯－水予以分層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽合氯化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得乙酸{6－[1－({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]吡啶－2－基}甲基酯。
實施例51
於591毫克之[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]乙酸中，添加8毫升DMF、200毫克聯胺羧酸第三丁酯、205毫克HOBt及388毫克WSC鹽酸鹽，在室溫攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水進行分層操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾。添加7.7毫升二氯甲烷並冷卻至0℃，添加1.2毫升三氟乙酸並於室溫攪拌5小時。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，自乙酸乙酯再結晶，獲得417毫克白色粉末結晶 之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－(2－肼基－2－氧代乙氧基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例52
使153毫克之(6－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}－1－氧根吡啶－3－基)甲基苯甲酸酯之3毫升乙醇溶液冷卻至0℃，添加32毫克氫氧化鈉，在0℃攪拌2小時。以1M鹽酸中和，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿予以分層。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得24毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{[5－(羥基甲基)－1－氧根吡啶－2－基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例53
於700毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧酸、351毫克之1－苯基甲烷磺醯胺、334毫克DMAP之10.5毫升DMF溶液中，添加525毫克WSC．鹽酸鹽並在室溫攪拌隔夜。添加0.1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取 。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化後，添加乙酸乙酯及飽合碳酸氫鈉水溶液予以分層。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。添加乙酸乙酯及二異丙醚，濾取析出的固體，獲得33毫克無色固體之(3RS,4RS)－N－(苄基磺醯基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例54
於566毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－[(2,2－二甲基－4H－[1,3]二氧環戊并[5,4－b]吡啶－6－基)甲氧基]－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺之11.3毫升THF溶液中，添加3.2毫升1M鹽酸並在室溫攪拌2小時，再添加1.6毫升1M鹽酸並攪拌2天。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，自乙酸乙酯進行再結晶，獲得196毫克白色結晶之rel－(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{[5－羥基－6－(羥基甲基)吡啶－2－基]甲氧基}－2－{(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例55
於433毫克之乙酸(6－{[(乙醯基{[3－(2,4－二氯苯基)－2－{2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}－1－氧根吡啶－2－基)甲基酯之8.7毫升甲醇溶液中，添加160毫克碳酸鉀並攪拌。添加1M鹽酸後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱曾西(溶出液：氯仿－甲醇)純化。添加乙酸乙酯、乙醇及二異丙醚予以固化，獲得164毫克無色固體之3－(2,4－二氯苯基)－N－{[6－(羥基甲基)－1－氧根吡啶－2－基]甲氧基}－2－{2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例56
於777毫克之乙酸{6－[1－({[(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)乙基]－1－氧根吡啶－2－基}甲基酯之17毫升甲醇溶液中，添加0.21毫升聯胺1水合物並攪拌一週。添加乙酸乙酯，短暫攪拌後，濃縮，殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化。於乙酸乙酯及二異丙醚中粉末化，獲得501毫克無色固體之(3R,4R)－3－(2,4－二氯苯基)－N－{1－[6－(羥基甲基)－1－氧根吡啶－2－基]乙基}－2－{(1S,2S)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基}－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例57
使含590毫克之3－{[({[(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯甲酸及217毫克CDI及9毫升DMF之混合物在50℃攪拌1小時後，添加241毫克碳酸胍並在同溫度攪拌3小時。反應液放冷卻後，減壓下餾除溶劑。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以5%碳酸氫鈉水溶液洗淨接著以飽合氯化鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，以乙腈再結晶，獲得348毫克無色固體之(3RS,4RS)－N－({3－[(二胺基亞甲基)胺基甲醯基]苄基}氧基)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－[(甲基磺醯基)胺基]環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺。
實施例58
於含990毫克之(3－{2－[({(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸4－甲氧基苄基酯與10毫升二氯乙烷之混合物中，在室溫下添加10毫升三氟乙酸並攪拌4小時。反應液於減壓下濃縮。殘留物溶於20毫升甲醇鐘，於室溫添加5%飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌30分鐘。減壓餾除有機溶劑後，以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸中和。
生成物以乙酸乙酯萃取，有機層以飽合氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。有機層於減壓下濃縮，所得殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得339毫克無色固體之(3－{2－[({(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸。
實施例59
於含980毫克之(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－N－[2－(3－羥基苯基)乙基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－羧醯胺、1160毫克三苯膦、1080毫克(2R)－2－羥基丙酸第三丁酯以及30毫升之混合物中，添加770毫克偶氮二羧酸二乙酯並攪拌12小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以5%飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(溶出液：氯仿－甲醇)純化，獲得1460毫克黃色固體之(2S)－2－(3－[2－[({(3RS,4RS)－3－(2,4－二氯苯基)－2－[(1SR,2SR)－2－羥基環己基]－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基}羰基)胺基]乙基]苯氧基)丙酸第三丁酯。
後述表示之實施例60~899之化合物，係利用與實施例1~59同樣的方法，使用分別對應之原料加以製造。各實施例化合物之構造顯示於表70~275，製法及物理化學數據顯示於表276~300。
又，表301~302中顯示本發明其他化合物之構造。該等藉由使用上述制造法或實施例中記載之方法以及熟知該項技藝者已知之方法，或者使用該等之變化法可容易地製得。
產業上之利用可能性
如上述之本發明化合物(I)具有優異之BB2受體拮抗活性，且對於通便異常顯示優異的有效性，故可使用做為與BB2受體有關之疾病，尤其是作為IBS之治療藥。

Claims (8)

  1. 一種式(I)所示之四氫異喹啉-1-酮衍生物或其製藥學上可接受之鹽： 其中R1 至R5 及m係如下所定義者：R1 ：C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-N(R0 )(R6 )、C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C3-10 環烷基、C3-15 環烯基、C6-14 芳基、含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、-(經-OR0 取代之C1-6 伸烷基)-C6-14 芳基或C1-6 伸烷基-含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基，其中該C1-6 伸烷基可經鹵素、-OR0 、-N(R0 )(R6 )或C6-14 芳基取代，其中該芳基可經鹵素、烷基、鹵代-烷基、-OR0 或-O-鹵代-烷基取代，且該環烷基、環烯基及雜環基各別可經選自G2 之基團取代，其中G2 係鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OR0 、-OR0 、-O-鹵代-C1-6 烷基、-N(R0 )2 、-N(R0 )-C1-6 伸烷基-OR0 、-N(R0 )-C1-6 伸烷基-C02 R0 、-N(R0 )C(O)R0 、-N(R0 )C(O)OR0 、-N(R0 )C(O)-C6-14 芳基、-N(R0 )C(O)-C1-6 伸烷基 -OR0 、-N(R0 )C(O)-C1-6 伸烷基-N(R0 )2 、-N(R0 )C(O)N(R0 )2 、-N(R0 )C(=NR0 )-C1-6 烷基、-N(R0 )S(O)2 -C1-6 烷基、-N(C1-6 伸烷基-OR0 )-S(O)2 -C1-6 烷基、-N(C1-6 伸烷基-CO2 R0 )-S(O)2 -C1-6 烷基、-N(R0 )S(O)2 -C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-N(R0 )S(O)2 -C1-6 伸烷基-S(O)2 -C1-6 烷基、-N(R0 )S(O)2 -C6-14 芳基、-N(R0 )S(O)2 N(R0 )2 、-S(O)2 -C1-6 烷基、-CO2 R0 、-CO2 -C1-6 伸烷基-Si(C1-6 烷基)3 、-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-C1-6 伸烷基-OR0 、-C(O)N(R0 )-C1-6 伸烷基-N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-C(O)N(R0 )-O-C1-6 伸烷基-含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、-C(O)R0 、-C(O)-C1-6 伸烷基-OR0 、-C(O)-C1-6 伸烷基-N(R0 )2 、-C(O)-含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、或氧代，其中該C6-14 芳基和G2 之3至8員雜環基可各別經鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 、-O-鹵代-C1-6 烷基、或氧代取代，R0 ：彼此相同或不同，且各別為-H或C1-6 烷基，R6 ：R0 、-C(O)-R0 、-CO2 -C1-6 烷基或-S(O)2 -C1-6 烷基，R2 ：C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OR0 、C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、C1-6 伸烷基-含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、C1-6 伸烷基-N(R0 )CO-C6-14 芳基、C1-6 伸烷基-O-C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、-CO2 R0 、-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-C6-14 芳基、-C(O)N(R0 )-C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、或C6-14 芳基，其中該C6-14 芳基可經鹵素、-CN、硝基、C1-6 烷基、-N(R0 )2 、-CO2 R0 、-C(O)N(R0 )2 、-OS(O)2 -C1-6 烷基或氧代取代，且該3至8員雜環基可經鹵素、-CN、硝基、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 、-N(R0 )2 、-CO2 R0 、-C(O)N(R0 )2 、-OS(O)2 -C1-6 烷基或氧代取代，R3 ：-H或C1-6 烷基，或R2 和R3 可經結合以形成C2-6 伸烷基，R4 ：-N(R7 )(R8 )、-N(R0 )-OH、-N(R10 )-OR7 、-N(R0 )-N(R0 )(R7 )、-N(R0 )-S(O)2 -C6-14 芳基或-N(R0 )-S(O)2 -R7 ，其中R4 中該C6-14 芳基可經鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 或-O-鹵代-C1-6 烷基取代，R7 ：C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-CN、C1-6 伸烷基-OR0 、C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )N(R0 )2 、C1-6 伸烷基-C(=NH)NH2 、C1-6 伸烷基-C(=NOH)NH2 、含有1至4個選自O、S或N之雜原子的5至6員雜芳基、C1-6 伸烷基-X-C6-14 芳基、或C1-6 伸烷基-X-含有1至4個選自O、S 或N之雜原子的3至8員雜環基，其中該C1-6 伸烷基可經鹵素、-OR0 、-N(R0 )2 或C6-14 芳基取代，其中該C6-14 芳基可經鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 或-O-鹵代-C1-6 烷基取代；R7 中該5至6員雜芳基可經鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 或-O-鹵代-C1-6 烷基取代，且R7 中該C6-14 芳基和3至8員雜環基各別可經-OR0 、鹵代-C1-6 烷基(該C1-6 烷基可經-OR0 取代)、-OR0 、-CN、-N(R0 )2 、-CO2 R0 、-CO2 -C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、-C(O)N(R0 )2 、C1-6 伸烷基-OC(O)R0 、C1-6 伸烷基-OC(O)C6-14 芳基、C1-6 伸烷基-CO2 R0 、鹵代-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-CO2 -C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、鹵代-C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-O-C1-6 伸烷基-CO2 -C1-6 伸烷基-C6-14 芳基、-O-C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、-O-鹵代-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-O-鹵代-C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )S(O)2 -C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )S(O)2 -C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基、-S(O)2 N(R0 )2 、含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基、-C(=NH)NH2 、-C(-NH)=NO-C(O)O-C1-6 烷基、-C(=NOH)NH2 、-C(O)N=C(N(R)2 )2 、-N(R0 )C(O)R0 、-N(R0 )C(O)-C1-6 伸烷基-OR0 、-N(R0 )C(O)OR0 、-N(R0 )S(O)2 -C1-6 烷基、-C(C6-14 芳基)3 或氧代取代， X：單鍵、-O-、-C(O)-、-N(R0 )-、-S(Op )-或*-C(O)N(R0 )-，其中X中*表示與C1-6 伸烷基之鍵結，m：0至3之整數，p：0至2之整數，R8 ：-H或C1-6 烷基，或R7 和R8 可經結合以形成C1-6 伸烷基-N(R9 )-C1-6 伸烷基、C1-6 伸烷基-CH(R9 )-C1-6 伸烷基、C1-6 伸烷基-C6-14 伸芳基-C1-6 伸烷基或C1-6 伸烷基-C6-14 伸芳基-C(O)-，R9 ：C6-14 芳基或含有1至4個選自O、S或N之雜原子的5至6員雜芳基，該芳基和雜芳基各別可經鹵素、C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 或-O-鹵代-C1-6 烷基取代，R10 ：-H、C1-6 烷基或-C(O)R0 ，R5 ：C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、鹵素、硝基、-OR0 、-O-鹵代-C1-6 烷基、-N(R0 )2 、-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 或-O-C1-6 伸烷基-C6-14 芳基，其中R5 中該C6-14 芳基可經鹵素、-C1-6 烷基、鹵代-C1-6 烷基、-OR0 或-O-鹵代-C1-6 烷基取代，唯當R4 係-N(R7 )(R8 )時，排除(1)化合物，其中R1 係未經取代之環戊基且R2 係未經取代之2-噻吩基；(2)化合物，其中R1 係未經取代之環己基且R2 係4-甲氧基苯基；(3)化合物，其中R1 係4-甲氧基苯基且R2 係4-甲氧 基苯基；及(4)化合物，其中R1 係(嗎啉-4-基)乙基且R2 係4-乙氧基苯基，且唯進一步排除2,3-雙(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]胺甲醯基}-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯，N-苄基-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯 基]-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酸。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可接受之鹽，其中R3 係-H。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其製藥學上可接受之鹽，其中R2 係可經鹵素、C1-6 烷基或-OR0 取代之苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其製藥學上可接受之鹽，其中R4 係-N(R0 )-C1-6 伸烷基-(C6-14 芳基或含有1至4個選自O、S或N之雜原子的5至6員雜芳基)或-N(R0 )-O-C1-6 伸烷基-(C6-14 芳基或含有1至4個選自O、S或N之雜原子的5至6員雜芳基)，其中該C6-14 芳基和5至6員雜芳基各別可經鹵素、-OR0 、C1-6 伸烷基-OR0 、-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-CO2 R0 或-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 取代。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其製藥學上可接受之鹽，其中R1 係(C1-6 伸烷基)-OH或經取代之C3-10 環烷基，其中該C1-6 伸烷基可經-OH或苯基取代(該苯基可經鹵素、C1-6 烷基或-OR0 取代)，且該經取代之C3-10 環烷基係經-OR0 、-N(R0 )2 、-N(R0 )C(O)R0 、-N(R0 )C(O)-C1-6 伸烷基-OR0 、-N(R0 )S(O)2 -C1-6 烷基或含有1至4個選自O、S或N之雜原子的3至8員雜環基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四 氫異喹啉-4-羧醯胺，(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-N-[(1-氧根吡啶-2-基)甲氧基]-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯甲酸，(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯基)乙酸，(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)乙酸，{3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)乙基]苯基}(二氟)乙酸，(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-N-(2-{3-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]苯基}乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧醯胺，{4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)乙基]苯基}乙酸，及4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉- 4-基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯氧基)丁酸，或其製藥學上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可接受之鹽及製藥學上可接受之載劑。
  8. 化合物(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}胺基)氧基]甲基}苯基)乙酸或其製藥學上可接受之鹽。
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