DE1670616B2 - 14-hydroxydihydronormorphinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
14-hydroxydihydronormorphinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- DE1670616B2 DE1670616B2 DE1966E0033046 DEE0033046A DE1670616B2 DE 1670616 B2 DE1670616 B2 DE 1670616B2 DE 1966E0033046 DE1966E0033046 DE 1966E0033046 DE E0033046 A DEE0033046 A DE E0033046A DE 1670616 B2 DE1670616 B2 DE 1670616B2
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- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Description
(H)
worin Z für einen Rest = 0
oder
oder
OH
steht, mit einer Verbindung der Formel: Y-CH2X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom, den
Schwefelsäurerest oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest steht, oder der Formel:
Y-CO-X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom,
einen Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,
b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid
oder Diboran unter Reduktion einer am Stickstoffatom befindlichen Carbonylgruppe in
eine Methlengruppe, einer in 6-Stellung befindlichen
Ketogruppe in eine 6-Hydroxylgruppe und hydrogenolytischer Abspaltung eines an
der OH-Gruppe in üi-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die angegebenen
Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gegebenenfalls
c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Normorphinderivate, die analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische
Eigenschaften besitzen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser
Normorphinderivate sowie Arzneimittelzubereitungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
üblichen Trägerstoffen gemischt sind.
Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht
süchtig machen, analgetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung,
sind; diese Bemühungen bleiben aber zum größten Teil erfolglos.
In jüngerer Zeit hat man beobachtet, daß man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom und Ab-
jo Wandlung des Morphingerüsts Verbindungen erhält, die
nicht süchtig machen und antinarkotisch wirken.
Aus den Aminarkotika heben sich die durch die britische Patentschrift 9 39 287 bekanntgewordenen
N-AHyI- und N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihy-
j-, dronormorphinons dadurch heraus, daß sie wirkungsvolle
Narkoseumwandler sind, ohne gleichzeitig die anderen Antinarkotika eigentümlichen Halluzinationswirkung und Atmungsschwächung aufzuweisen Tierversuche
zeigten aber, daß sie keinerlei analgetische Eigenschaften besitzen.
Aus »Journal of Med. Chemistry« 7 (1964), Seiten 127
bis 131, sind bestimmte N-Cyclopropylmethylmorphinan-
und -morphinderivate bekannt, die gute Morphinantagonisten darstellen. Es wurde jedoch lediglich für
4, das N-Cyclopropylmethylderivat des 3-Hydroxymorphinans
neben der morphinantagonistischen Wirksamkeit eine gute analgetische Wirksamkeit festgestellt.
Nunmehr wurde gefunden, daß geeignet substituierte 14-Hydroxydihydronormorphine Antinarkotika mit
,π brauchbarer analgetischer Wirkung sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
der Formel:
HO
OH
worin der Rest Y für einen Cyclopropyl- oder
- clobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutisch unbe-
^nf nStichtig machende Natur der erfindungsge-
-Zn Verbindungen wurde an narkoseabhängigen
«durch die negativ verlaufenden Testversuche bewiesen. Außerdem führten diese neuen Verbin-
nachgewi« ^ ^ för süchüg machende Analget.ka
Ü Juristischen Erscheinungen, wie Erzeugung von
Cf"£« bei Ratten oder Erregung bei Mäusen
, a hließlich des Schwanzphänomens nach Sträub). ,
Td η nachstehend beschriebenen Vergleichsversu-.hen
wurden die erfindungsgemäßen14-Hydroxydihy-
»morphinverbindungen mit bekannten, auf ent-Sechenden
Indikationsgebieten w.rksamen Verb.ndungen
verglichen.
1. Analgetische Aktivität
nie analgetische Aktivität der 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
gemäß der Erfindung sowie HpTergleichsverbindungen Morphinsulfat undPenta-Sin
wurde gemäß dem Phenylchinontest bei Mausen L Ihkutaner Injektion der einzelnen Verbindungen
rimmt Μ USA-Patentschrift 33 93 1S7 [2-30]).
Die Sbei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt.
den Analgetikum Pentazocin erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengestellt:
Antagonistische Aktivität gegenüber Narkotika bei -.lausen (s. c.)
Verbindung ED.su (mg/kg)
Wirksamkeit
N-Cyclopropylmethyl-U- 0,11 ±0,02 2,9
hydroxy-dihydronormorphin-
HCl N-Cyclobutyl-14-hydroxy- 2,0 ±0,2 0,16
dihydronormorphin-HCl
Pentazocin 12 ±2 0,027
Nalorphin HCl**) 0,32 ±0,11 1,0
**) 17-Allyl4,5-epoxy-norphin-7-en-3,6-diol.
3. Toxizität
Die Toxizi:ät der Testverbindungen in Form der Dosis letalis bei 50% der Versuchstiere (LD50) wurde an
Mäusen nach subkutaner Injektion bestimmt. Die , ermittelten Werte sind in Tabelle 111 zusammengestellt:
Akute Toxizität bei Mäusen (s. c.)
Analgetische Aktivität bei Mäusen (s. c.)
Verbindung
ED50 (mg/kg)
N-Cyclopropylmethyl-14- 0,23 ±0,05
hydroxydihydronormorphin-
N-Cyclobutylmethyl-14- 0,40 ±0,13
hydroxydihydronormorphin-
HCl
Pentazocin*)
Morphinsulfat
N-Propargyl-14-hydroxydi
hydromorphinon
♦) l,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,ll-dimethyl-3-(3-methyl-but-2-en-yl)-2,6-methano-3-benzazo-cin-8-ol.
2,3 ±0,5 0,80 ±0,07 >100
2,0
0,35
1,0
<0,008 N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin-HCl
N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydrononnorphin-HCl
N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydrononnorphin-HCl
Pentazocin
Morphinsulfat
Nalorphin HC!
Morphinsulfat
Nalorphin HC!
1700 <0,17
250 282 780
1,1 1,0 0,36
Wie die Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig hohe analgetische
und antinarkotische Wirksamkeit bei geringer Toxizität. Γ) Sie erscheinen den Vergleichssubstanzen insbesondere
als Analgetica überlegen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
2. Narkotischer Antagonismus bei Mäusen nach subkutaner Verabreichung
Der narkotische Antagonismus wurde dadurch bestimmt, inwieweit die Testverbindungen das Straubsche
Schwanzphänomen, welches ein klassisches Merkmal für Narkotika bildet, d.h. das Anheben oder
senkrechte Aufstellen des Schwanzes, zu verhindern vermögen. Das Straubsche Schwanzphänomen wurde in
jedem Fall dadurch hervorgerufen, daß den Versuchstieren 2 mg/kg Oxymorphonhydrochlorid subkutan injiziert
wurden. Wenn 15 Minuten vor der Narkotikumgabe
ein wirksamer narkotischer Antagonist subkutan injiziert wird, wird das Auftreten des Straubschen
Schwanzphänomens verhindert (vgl. USA-Patentschrift 33 93 197: 5-1). Die mit den Normorphinverbindungen
gemäß der Erfindung sowie mit dem bekannten narkotischen Antagonisten Nalorphinhydrochlorid und
mit Hem eine antinarkot;sche Wirksamkeit aufweisen-
■>it
a) eine Morphinverbindung der Formel:
b")
worin Z für einen Rest - O
oder
Methode b)
OH
steht, mit einer Verbindung der Formel:
3(1
Y-CH2X
worin der Rest Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom den
Schwefelsäure- oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest steht, oder der Formel:
Y-CO-X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom, einen
Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,
b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaiuminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid oder
Diboran unter Reduktion einer am Stickstoffatom befindlichen Carbonylgruppe in eine Methylengruppe,
einer in 6-Stellung befindlichen Ketogruppe in eine Hydroylgruppe und hydrogenolytischer
Abspaltung eines an der OH-Gruppe in 3-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die oben
angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man schließlich gegebenenfalls
c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die Reduktion der 6-Keto- zur 6-Hydroxylgruppe führt zu zwei epimeren Endprodukten, nämlich der Morphinverbindung,
in der die CH-Gruppe axial zum Ring liegt, und der Isomorphinverbindung, in der die CH-Gruppe
äquatorial zum Ring liegt. Bei Verwendung der genannten Reduktionsmittel entstehen jedoch überwiegend
die erfindungsgemäßen Morphioverbindungen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstel-• lung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
A) N-Cyclopropylrnethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
Methode a)
Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 13,5 g Cyclop ropylmethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70° C,
entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird
mit Aktivkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt
und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,0 g Reinprodukt (Fp. 168° bis 170°C). Durch Behandeln der
Base mit überschüssiger 6 η-Salzsäure erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus
Methanol bei 274° bis 276°C schmilzt.
Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon,
31,1 g Äthylenglykol. 2** g Toluol-TfnnUure
und 25CmI Benzol unter Umrühren 35
Senden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Benzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mi,
9Π0 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wäßrigem
Ammoniak Das auskristallisierende Acetal wird gesammelt
mit Methanol gewaschen und aus 1 :1-Methanol-
Shioroform "f-^^^cf *° ^
Produkt (Schmelzpunkt 311 bis 313 U)
7n einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml
Methylenchlorid und 64 g Triäthylamin gibt man im ι »iife von 25 Minuten eine Losung von 16 g
Cvc opropancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenrhlorid
zu und erhitzt die entstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird
Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das
sich abscheidende N.O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat
schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219° bis 99O0C
Dieses NO-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat läßt sich
auch durch' Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Äthylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres
Chlorids herstellen.
Man verrührt eine 10-g-Probe des Cyclopropylcarbonvl-Derivats
in 300 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden lang mit 30g Lithiumaiuminiumhydrid, erhitzt des entstehende
Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt es ab und verdünnt es mit 31 ml Äthylacetat und anschließend mit
300 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchlondlösung. Nach Entfernung des anorganischen Materials dampft
man die Tetrahydrofuranschicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Benzol um. Das
so gewonnene cyclische Äthylenacetal des N-Cyclopronvlmethyl-14-hydroxydihydronormorphinons
schmilzt bei 220° bis 22 Γ C. Wenn man eine 2-g-Probe dieses
Acetals 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 20 ml 1 η-Salzsäure erhitzt, liefert es unter Hydrolyse
N-Cvclopropylmethyl-H-hydroxydihydronormorphinon-hydrochlorid
(Schmelzpunkt 274" bis 276° C).
B)N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin
Zu 60g N-Cyclopropylmethyl-H-hydroxydihydronormorphinon
in 400 ml Äthanol gibt man portionsweise 0,7 g Natriumborhydrid, rührt das Gemisch 2 Stunden
um, engt es dann ein und setzt Wasser zu. Das so erhaltene kirstalline Produkt schmilzt nach Umkristallisieren
aus Methanol bei 217° bis 2180C.
A)N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
Methode a)
Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 15 g Cyclobutylmethylbrom.d in
500 ml Dimethylformamid eine Woche lang au 70 C1
entfernt das Lösungsmittel unter Unterdruck (50 bis 100 mm) bei unter 70° C und löst den Rückstand in
Wasser auf. Die entstehende Lösung klärt man mit Aktivkohle und stellt sie auf den pH-Wert 9 ein. Das
ausfallende N-Cyclobutylmethyl- 14-hydroxydihydronormorphinon
schmilzt nach Extraktion mit Chloro-
40
45
b0
form und Umkristallisieren aus Äther bei 15Γ bis 152°C
und sein Hydrochloridsalz bei 256° bis 258°C.
Die gleiche Verbindung (Schmelzpunkt 15Γ bis 152°C) erhält man mit dem Cyclobutylmethyl-p-toluolsulfonat
(hergestellt aus Cyclobutylmethanol und > p-Toluolsulfonylchlorid) anstelle des vorstehend benutzten
Cyclobutylmethylbromids.
Methode b)
Gemäß Beispiel IA, Methode b) wandelt man das in
cyclische Äthylenacetal von 14-Hydroxydihydronormorphinon mittels Cyclobutancarbonsäurechlorid in die
Dicyclobutancarbonylverbindung und diese weiterhin mit Lithiumaluminiumhydrid in das cyclische Äthylenacetal
des N-Cyclobutylmethyl-H-hydroxydihydronor- r,
morphinons (Schmelzpunkt 167° bis 168°C) um. Nach
Hydrolyse dieses Acetals mittels verdünnter Salzsäure erhält man sein Hydrochlorid (Schmelzpunkt 257° bis
2580C), das mit dem gemäß Methode a) gewonnenen Hydrochlorid identisch ist. 2n
Das vorerwähnte Acetal erhält man auch, wenn man anstelle des Lithiumaluminiumhydrids mit Kaliumborhydrid
in Gegenwart von Lithiumchlorid arbeitet.
B) N -Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin : ι
Methode a)
Einer Mischung aus 83,8 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 83,8 g Cyclobutylcarbonylchlorid in 2000 ml Methylenchlorid gibt man 101 g Triäthylamin κ ι
zu, kocht das entstehende Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Wasser, trocknet und
dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 650 ml Tetrahydran auf und gibt die entstehende Lösung
langsam einer Suspension von 38 g Lithiumaluminiumhydrid in 3000 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch
wird über Nacht gerührt, mittels Äthylacetat von überschüssigem Hydrid befreit und in üblicher Weise
aufgearbeitet, wodurch man 65,0 g Produkt erhält, das aus Methanol-Aceton umkristallisiert bei 230,5°C
schmilzt.
Methode b)
Man reduziert N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
analog Beispiel 1 mit Natriumbrohydrid in Äthanol und erhält ein Produkt, das mit dem
gemäß vorstehender Methode a) hergestellten identisch ist.
Methode c)
14-Hydroxydihydronormorphinon wird analog Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden
Morphin reduziert, das man mit Cyclobutylmethylbromid zum N-substituierten Produkt umsetzt, das mit dem
Produkt von Methode a) identisch ist und auch bei 230,50C schmilzt.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise die Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- und Zitronensäure, hergestellt werden.
Claims (2)
1. 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
der Formel:
(D
OH
worin der Rest Y für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutischen
unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
a) eine Morphinverbindung der Formel:
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