ES2304477T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos con afinidad a receptores opioides. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que A se elige a partir de -CONH2, y B se elige a partir del grupo compuesto de -CH2CH2CH(OH)C6H11, -CH2CH(CH2Ph)CONHCH2CO2H, -(CH2)3CH(CH3)2 y -(CH2)3-2-tienilo.

Description

Procedimiento de preparación de compuestos con afinidad a receptores opioides.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos de unión opioide receptor que contienen carboxamidas. Los compuestos sirven como analgésicos, agentes antidiarrea, anticonvulsivos, antitusivos, medicaciones anticocaína y anti-adicción.
Antecedentes de la invención
Los opiáceos han sido objeto de intensas investigaciones desde el aislamiento de la morfina en 1805, y se han identificado miles de compuestos que tienen actividad opiácea o similar a la opiácea. Numerosos compuestos de receptores opioides interactivos incluidos aquellos utilizados para producir analgesia (por ejemplo, la morfina) y aquellos utilizados para tratar la adicción a drogas (por ejemplo, naltrexona y ciclazocina) en los humanos tienen una utilidad limitada debido a la escasa biodisponibilidad oral y a la velocidad rápida de eliminación del cuerpo. Se ha demostrado en muchos casos que se debía a la presencia del grupo 8-hidroxilo (OH) de 2,6-metano-3-benzazocinas, también conocidos como benzomorfanos [(por ejemplo, ciclazocina y EKC (etil-ceto-ciclazocina)] y el grupo 3-OH correspondiente en los morfinanos (por ejemplo, morfina).
1
La gran polaridad de estos grupos hidroxilo retarda la absorción oral de las moléculas madre. Además, el grupo 8-(ó 3-)OH es propenso a la sulfonación y glucuronidación (metabolismo de Fase II), facilitando ambos la excreción rápida de los compuestos activos, lo que conduce a vidas medias desventajosamente cortas para los compuestos activos. Desafortunadamente, le experiencia constante en la técnica de los últimos setenta años ha sido que la eliminación o sustitución del grupo 8-(ó 3-)OH ha llevado a compuestos farmacológicamente inactivos.
Mitch y col., J. Med. Chem. 1993, 36, 2842-2950 y Zimmerman y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 2262-2265, revelan los derivados de OH de las amidas de las presentes reivindicaciones. Wentland y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 1717-1721 describen 3 análogos de 3-carboxamido de los derivados de morfina y naltrexona. La EP-A-1072592 revela ligandos opioide receptor de 4-aril-piperidina que contienen grupos amida.
Sumario de la invención
Ahora hemos descubierto que el grupo 8-(ó 3-)hidroxilo puede ser sustituido por un número de pequeños residuos polares, neutros, es decir carboxamida. No sólo las carboxamidas típicas de benzomorfano, morfinano sino también las carboxamidas de fórmula general de la reivindicación 1 tienen inesperadamente una gran afinidad para los receptores opioides, los compuestos que contienen estos grupos en lugar de OH son mucho menos propensos al metabolismo de Fase II y son generalmente más biodisponibles oralmente. Los compuestos de la invención de fórmula tal como se define en la reivindicación 1 son por lo tanto útiles como analgésicos, agentes antidiarrea, anticonvulsivos, antitusivos, medicaciones anticocaína y antiadictivos, por ejemplo como tratamientos para la adicción a las drogas. La adicción a las drogas, tal como se emplea aquí, incluye la adicción al alcohol y a la nicotina. Se evidencia en la literatura que los compuestos pueden ser útiles también como inmunosupresores y antiinflamatorios así como para reducir el daño isquémico (y cardioprotección), para mejorar el aprendizaje y la memoria, y para tratar la incontinencia
urinaria.
\newpage
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula
2
en la que
A
se elige a partir de -CONH_{2}, y
B
se elige a partir del grupo compuesto de -CH_{2}CH_{2}CH(OH)C_{6}H_{11}, -CH_{2}CH(CH_{2}Ph)CONHCH_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{3}-2-tienilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para preparar un segundo compuesto que interactúa con un receptor opioide cuando se conoce un primer compuesto que interactúa con un receptor opioide, en el que el primer compuesto que contiene un hidroxilo fenólico se elige a partir de:
3
en el que
R = CH_{2}CH_{2}CH(OH)C_{6}H_{11} (Número de Registro 119193-09-8),
R = CH_{2}CH(CH_{2}Ph)CONHCH_{2}CO_{2}H (Número de Registro 156130-44-8),
R = (CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2}; (Número de Registro 151022-07-0), ó
R = (CH_{2})_{3}-2-tienilo; (Número de Registro 149710-80-5),
en el que el método comprende la conversión de dicho hidroxilo fenólico en un residuo de -CONH_{2}.
En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento que sirve de analgésico, agente antidiarrea, anticonvulsivo, antitusivo, y medicación anticocaína y antiadictiva.
Los procesos para convertir los fenoles de unión a opioides tal como se definen en la reivindicación 2 en una carboxamida pueden comprender:
(a)
la reacción del fenol con un reactivo para convertirlo en un grupo desplazable por CN^{e};
(b)
la reacción de este grupo con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador de Pd(0) para proporcionar un nitrilo; y
(c)
la hidrolización del nitrilo en una carboxamida; o:
(a)
la reacción del fenol con un reactivo para convertir el fenol en un triflato;
(b)
la reacción del triflato con monóxido de carbono y amoníaco en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador de Pd(0) para proporcionar una carboxamida; o
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
la reacción del fenol con un reactivo para convertir el fenol en un triflato;
(b)
la reacción del triflato con monóxido de carbono y hexametil-disilazano en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador de Pd(0) para proporcionar un precursor de carboxamida sililada; y
(c)
la hidrolización del precursor de carboxamida sililada para proporcionar una carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos procesos similares pueden convertir los fenoles en amidinas y tio-amidas mediante la reacción del nitrilo anterior con hidroxil-amina para producir una hidroxi-amidina o la reacción de la carboxamida anterior con un reactivo de fósforo-azufre pentavalente para producir una tio-amida. Con el propósito de la invención un "fenol de unión de opioide" es un fenol que muestra la unión en un receptor opioide por debajo de 25 nM.
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Descripción detallada de la invención
A partir de los numerosos años de estudios SAR, se sabe que el hidroxilo de morfinanos y benzomorfanos interactúa con un sitio específico en el receptor opiáceo. La exploración anterior de la tolerancia de este sitio para grupos funcionales distintos de los hidroxilos fenólicos resultó casi uniformemente en la pérdida completa o casi completa de la unión opioide. Sorprendentemente, hemos descubierto ahora que el hidroxilo puede ser sustituido por uno de varios bioisoésteres. Aunque un rango bastante amplio de carboxamidas primarias y secundarias, así como carboxilatos, amino-metilo, hidroxi-metilo e inclusive dihidro-imidazolilo muestren la unión en el rango deseado por debajo de 25 nanomol, se observa una actividad óptima con un grupo carboxamido, tio-carboxamido, hidroxi-amidino o
formamido.
Como la funcionalidad hidroxilo de los benzomorfanos y morfinanos se puede convertir químicamente en una amida mediante una vía sencilla, flexible y conveniente descrita a continuación, y como los compuestos tio-carboxamido, hidroxi-amidino y formamido se sintetizan también fácilmente tal como se describe a continuación, se abre la puerta para mejorar la biodisponibilidad de virtualmente cualquiera de los nuevos y conocidos agentes terapéuticos que cuentan con la unión opioide para su actividad. Además, como el receptor parece tolerar alguna variación más allá del \alpha-carbono de A, uno puede contemplar además la modulación de la especificidad, afinidad del receptor, y la distribución del tejido variando las propiedades de los substituyentes de alquilo o arilo en A. Estos residuos A en general son por ejemplo -COOCH_{3}, -COOEt, -CONH_{2}, -C(=S)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH_{2}, -CONHCH_{3}, -CONHBn, -CONHCH_{2}(4-MeOC_{6}H_{4}), 2-(4,5-dihidro-imidazolilo), -C(=NOH)NH_{2}, -CH_{2}NH_{2}, CH_{2}OH, -COC_{6}H_{5},
-C(=NOH)C_{6}H_{5}, -NHCHO, -NHCHS y -NHSO_{2}CH_{3}. De acuerdo con la invención, A es -COOH_{2}.
Se conoce en la técnica que los compuestos que son agonistas \mu, \delta y \kappa muestran la actividad analgésica; los compuestos que son agonistas \mu selectivos muestran la actividad antidiarrea y sirven para tratar la disquinesia; los antagonistas \mu y los agonistas \kappa sirven para tratar la adicción a la heroína, cocaína, alcohol y nicotina; los agonistas \kappa son también agentes antipruríticos y sirven para tratar la hiperalgesia. En general, los isómeros dextrorotatorios de los morfinanos de tipo III anteriores son útiles como antitusivos y anticonvulsivos.
Los ligandos opioide receptor típicos que tienen alta afinidad conocida se muestran en los siguientes gráficos 1 y 2. La sustitución de OH en estos compuestos produce compuestos que muestran una actividad similar y mejor biodisponibilidad.
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Gráfico 1
Ligandos Opioide Receptor Benzomorfinanos (a.k.a. 2,6-Metano-3-benzazocinas)
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Gráfico 2
Morfina y Morfinanos 
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Gráfico 3
Varios Ligandos Opioide Receptor 
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Se describen otros ligandos opioide receptor en Aldrich, J.V. "Analgesics" en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M.E. Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, páginas 321-44.
Hemos estudiado la unión opioide receptor de una serie de análogos de compuestos conocidos que interactúan en los receptores opioides en los que el OH es sustituido por el grupo-R mostrado en los Cuadros 1-4. Los estándares se muestran en el Cuadro 5.
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CUADRO 1
21 
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Subseries de ciclazocina (estructura general A)
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CUADRO 2
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Subseries de 1-Ceto
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CUADRO 3
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Subseries de Merz
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CUADRO 4
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Subseries de 4,5a-epoxi-morfinano
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CUADRO 5
Estándares
29 
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Las afinidades de los compuestos de la invención y de los compuestos tal como se estudian aquí se determinan mediante el método descrito en Wentland y col., Biorgan. Med. Chem. Lett. 9. 183-187 (2000). La actividad antinociceptiva se evalúa por medio del método descrito en Jiang y col., [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1021-1027 (1993), página 1022]. Se descubrió que el Compuesto 4 mostraba un ED_{50} de 0,21 nmol en la prueba de contorsión con ácido acético en ratones cuando se administraba i.c.v. Su ciclazocina "madre" mostró un ED_{50} de 2,9 nmol i.c.v. Los períodos de tiempo para producir la antinocicepción en la prueba de contorsión en ratas se compararon en el Compuesto 4 y la ciclazocina. Se inyecto en los ratones 1,0 mg/kg de Compuesto 4 o de ciclazocina, dado por administración i.p. Se observó para el Compuesto 4 en comparación con la ciclazocina un aumento en la duración de la acción de 2 horas a 15 horas.
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Definiciones
A lo largo de toda esta especificación, los términos y substituyentes conservan sus definiciones.
Virtualmente, la totalidad de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y demás formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Como ejemplo general, se ha descubierto que el levoisómero de los morfinanos y benzomorfanos es el agente antinociceptivo más potente, mientras que el dextroisómero puede ser útil como agente antitusivo o antiespasmódico. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S) se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces olefínicos dobles u otros centros de asimetría geométrica, y salvo indicado de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. Del mismo modo, se pretende incluir también todas las formas tautómeras.
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Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo el documento:
Ac
= acetilo
BNB
= ácido 4-bromo-metil-3-nitro-benzoico
Boc
= t-butiloxi carbonilo
Bu
= butilo
c-
= ciclo
DAMGO
= Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH_{2}OH
DBU
= diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
DCM
= dicloro-metano = cloruro de metileno = CH_{2}Cl_{2}
DEAD
= dietil-azo-dicarboxilato
DIC
= diisopropil-carbodiimida
DIEA
= N,N-diisopropil-etil amina
DMAP
= 4-N,N-dimetil-amino-piridina
DMF
= N,N-dimetil-formamida
DMSO
= dimetil-sulfóxido
DPPF
= 1,1'-bis-(difenil-fosfino).ferroceno
DVB
= 1,4-divinil-benceno
EEDQ
= 2-etoxi-1-etoxi-carbonil-1,2-dihidro-quinolina
Fmoc
= 9-fluorenil-metoxi-carbonilo
GC
= cromatografía de gases
HATU
= hexafluoro-fosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
HOAc
= ácido acético
HOBt
= hidroxi-benzotriazol
Me
= metilo
mesil
= metano-sulfonilo
MTBE
= metil t-butil éter
NMO
= óxido de N-metil-morfolina
PEG
= polietilén-glicol
Ph
= fenilo
PhOH
= fenol
PfP
= pentafluoro-fenol
PPTS
= p-tolueno-sulfonato de piridinio
PyBroP
= hexafluoro-fosfato de bromo-tris-pirrolidín-fosfonio
rt
= temperatura ambiente
sat'd
= saturado
s-
= secundario
t-
= terciario
TBDMS
= t-butil-dimetil-sililo
TFA
= ácido trifluoro-acético
THF
= tetrahidro-furano
TMOF
= ortoformiato de trimetilo
TMS
= trimetil-sililo
tosil
= p-tolueno-sulfonilo
Trt
= trifenil-metilo
U69.593
=
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30
En los procesos generales descritos a continuación, el reactivo preferente para convertir un fenol en un grupo desplazable por CN^{e} es el anhídrido trifluoro-metano-sulfónico, que se emplea normalmente en presencia de una base. Los especialistas en la técnica conocen otros reactivos para convertir los fenoles en grupos que se pueden desplazar mediante el anión cianuro. La ventaja del procedimiento con anhídrido trifluoro-metano-sulfónico consiste en que permite el desplazamiento en condiciones que sean suficientemente suaves para evitar la destrucción del resto de la molécula para la mayoría de las especies de interés. Otros reactivos pueden funcionar, pero requieren substratos más robustos que los que pueden ser de interés en un caso particular. El hecho de considerar el que ha de ser utilizado está dentro del grado de especialización del artesano. Un catalizador Pd(0) preferente para su uso en el desplazamiento con cianuro de zinc es el tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio. En los desplazamientos directos con monóxido de carbono y amoníaco o un equivalente del amoníaco, el catalizador Pd(0) preferente se genera in situ a partir de Pd(OAc)_{2} o PdCl_{2} y 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno. Otros ligandos de Pd(0) incluyen DPPF, DPPP, trifenil-fosfina, 1,3-bis-(difenil-fosfino)-propano, BINAP y xantphos. Los reactivos preferentes de fósforo-azufre pentavalente para convertir las carboxamidas en tio-carboxamidas son el reactivo de Lawsson y el pentasulfuro fosforoso.
Puede ocurrir que los residuos en el substrato de interés requieran la protección y desprotección durante la conversión del fenol en el bioisoéster deseado. La terminología relacionada con las funcionalidades de "protección", "desprotección" y "protegido" figura en toda esta solicitud. Esta terminología la entienden bien las personas especializadas en la técnica y se utiliza en el contexto de procesos que implican el tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En este contexto, un grupo de protección se refiere a un grupo que se utiliza para enmascarar una funcionalidad durante una etapa del proceso en la que de otro modo reaccionaría, pero en la que la reacción es indeseable. El grupo de protección impide la reacción en esta etapa, pero se puede eliminar posteriormente para exponer la funcionalidad original. La eliminación o "desprotección" ocurre después de la finalización de la reacción o reacciones en las que la funcionalidad interferiría. Por lo tanto, cuando se especifica una secuencia de reactivos, tal como es el caso en los procesos de la invención, la persona normalmente especializada puede prever fácilmente aquellos grupos que serían adecuados como "grupos de protección". Los grupos apropiados con este propósito figuran en los libros de texto estándar en el campo de la química, tales como Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991].
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos típicos de benzo-morfinano pueden ser sintetizados por uno de los medios descritos a continuación:
Esquema 1
31
Esquema 2
Síntesis Alternativa de la Carboximida
32 
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Esquema 3
Varias Síntesis
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Síntesis Químicas
Los datos sobre NMR de protón [Varian Unity-500 (500 MHz) NMR], los espectros de masa por ionización química por sonda de inserción directa (DIP) (espectrómetro en masa GC-MS de Shimadzu GC-17A), y los espectros infrarrojos (espectrofotómetro Perkin-Elmer Paragon 1000 FT-IR) fueron coherentes con las estructuras asignadas de todos los compuestos de prueba e intermedios. Los datos de multiplicidad por ^{1}H NMR vienen indicados por s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete) y br (amplio). Las constantes de acoplamiento son en hertz. Los análisis de carbono, hidrógeno y nitrógeno elementales para todas las nuevas dianas se realizaron por Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, y se encontraban dentro del \pm 0,4% de los valores teóricos salvo lo que se indica; la presencia de agua fue confirmada por NMR de protón. Los puntos de fusión se determinaron sobre un aparato capilar de puntos de fusión de Meltemp y están sin corregir. Los datos de rotación óptica se obtuvieron a partir de un polarímetro Perkin-Elmer 241. Las reacciones se realizaron generalmente en atmósfera de N_{2}. Las aminas utilizadas en las reacciones de aminación catalizadas por Pd y binaftilo racémico de 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1' (BINAP) se compraron a Aldrich Chemical Company y se utilizaron tal como se recibieron salvo indicado de otro modo. El tris-(dibencilidén-acetona)-dipaladio (0) [Pd_{2}(dba)_{3}), Pd(OAC)_{2}, 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (DPPF), se compraron a Strem Chemicals, Incorporated. El tolueno y Et_{2}O se destilaron con sodio metálico. El THF se destiló con sodio cetílico/benzofenona. La piridina se destiló con KOH. El cloruro de metileno se destiló con CaH_{2}. El DMF y DMSO se destilaron con CaH_{2} a presión reducida. El metanol se secó sobre cedazo molecular 3\ring{A} antes de su uso. Se utilizó gel de sílice (Bodman Industries, ICN SiliTech2-63 D 60A, 230-400 mesh) para la cromatografía en columna flash.
Los siguientes compuestos son ejemplos de referencia y no forman parte de la invención:
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carbonitrilo [1]. El triftalato [36] de ciclazocina [35] (470 mg, 1,166 mmol), obtenido por medio del método de Wentland y col. [Bioorgan. Med. Chem. Lett. 9, 183-187 (2000)], se disolvió en 20 ml de DMF y se añadieron Zn(CN)_{2} (272,6 mg, 2,322 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (53,9 mg, 0,0466 mmol). Después de su calentamiento a 120ºC durante 2 horas, se dejó agitando la reacción a 25ºC durante toda la noche. Se añadió entonces una mezcla de la solución de EtOAc y NaHCO_{3}. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró al vacío hasta la sequedad. La cromatografía en columna flash dio 1 como aceite incoloro (260 mg, 80%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) d 7,52 (b, 1H), 7,37 (DD, j=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,1, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J=19,0 Hz, 1H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,82 (d, J=7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). IR (película) 2961, 2918, 2225 cm^{-1}. CI-MS, m/z (intensidad relativa) 281 (M+1, 100%). Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{2}.0.125 H_{2}O: C 80,78, H 8,59, N 9,92. Encontrado: C 80,75, H 8,63, N 9,89.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxamida [4]. El compuesto 1 (80 mg, 0,286 mmol) se disolvió en aproximadamente 1 ml de alcohol t-butílico. Se añadió entonces KOH (58,8 mg, 1,05 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 minutos aproximadamente y se evaporó el disolvente y se añadieron CH_{2}Cl_{2} y la solución de MeOH y NaCl. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró al vacío hasta la sequedad para producir 4 como espuma blanca (80 mg, 95%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD) d 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,84 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (m, 2H). ^{13}C-NMR (500 MHz, CD_{3}OD) d 172,71, 143,32, 142,34, 133,01, 128,61, 126,61, 126,18, 60,67, 58,09, 46,92, 42,74, 42,38, 37,69, 25,92, 25,07, 14,62, 9,67, 4,64, 4,52. IR (película) 1654,2 cm^{-1}. CI-MS, m/z (intensidad relativa) 299 (M+1, 100%). Análisis calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O.0,25 H_{2}O: C 75,37, H 8,76, N 9,26. Encontrado: C 75,27, H 9,02, N 9,03.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxamida [1]
(procedimiento alternativo). Se purgó con argón un matraz que contenía triftalato 36 (100 mg), Pd(OAc)_{2} (10,2 mg), y 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (DPPF, 25 mg). Se sustituyó el argón por CO gaseoso y se cerró el recipiente de reacción hasta presión atmosférica. Se añadió DMSO seco (1,25 ml) por medio de una jeringa y se añadió amoníaco gaseoso a la mezcla resultante mediante una cánula. Se utilizó un balón para mantener contenido el volumen adicional. Se agitó la mezcla durante 17 horas a 70ºC seguido del enfriamiento a 25ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con NaHCO_{3} acuoso y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La concentración del disolvente al vacío produjo 90 mg de un producto bruto. Este material se purificó mediante
cromatografía flash (25:1:0,1 -CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH conc.) para proporcionar 47 mg (65,3%) del compuesto 4.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxí-metil éster [3]. Se utilizó en esta preparación una modificación de un procedimiento conocido (Cacchi, S.; Ciattini, P.G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931-3934). En ambiente de argón, se añadió trietil-amina (0,30 ml, 2,15 mmol) a una mezcla del éster de 8-triftalato de ciclazocina [36] (0,403 g, 1,0 mmol), acetato de paladio (0,0068 g, 0,03 mmol), 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (0,00166 g, 0,03 mmol) y metanol (1 ml, 22,2 mmol) en DMF (1 ml). Se purgó la solución con monóxido de carbono durante 15 minutos y se agitó en un balón de CO a 70ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se retomó en 20 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó para producir un producto bruto como aceite marrón. La cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/40:1:0,1 proporcionó el compuesto deseado 3 (0,235 g, 86,6%) como aceite incoloro: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J_{1} = 1,7 Hz, J_{2} = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (dd, J_{1} = 7,3 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H). IR (película) V_{max} 2916,1720,1270 cm^{-1}; MS(CI) m/z 314 (M + H)^{+}; Análisis calculado para C_{20}H_{27}N_{2}:C, 76,64; H 8,68, N 4,47. Encontrado: C 76,37, H 8,93, N 4,38.
(\pm)-[3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-il]-metanol [16].
Bajo una capa de N_{2} a 0ºC, (\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxi-metil éster [3] (0,1062 g, 0,34 mmol), polvo de LiAlH_{4} (0,0258 g, 0,68 mmol) y THF seco (0,77 ml) se colocaron en un matraz de fondo redondo de una sola boca provisto de un condensador y una barra de agitación. Se quitó el baño de hielo/agua y se agitó la reacción a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla a 25ºC y se templó mediante la adición de agua gota a gota hasta que cesara le efervescencia. Luego se trató la mezcla con un 10% de H_{2}SO_{4} y se agitó a 25ºC durante 3 horas. Luego se extrajo la mezcla con dietil-éter (2X) y se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna flash utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH/10:1 como eluyente para proporcionar el producto deseado [16] (0,0557 g, 57%) como aceite amarillo claro: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,92 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz), 0,50 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); Análisis calculado para C_{19}H_{27}NO:C, 79,95; H 9,53; N, 4,91. Encontrado: C, 79,70, H 9,50, N 4,68.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-N-hidroxi-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxamidina [14]. Se utilizó en esta preparación una modificación de un procedimiento conocido (Jendralla, H.; Seuring, B.; Herchen, J.; Kulitzscher, B.; Wunner, J. Tetrahedron 1995, 51, 12047-12068). Una mezcla de (\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carbonitrilo [1] (0,230 g, 0,82 mmol), hidrocloruro de hidroxi-amina (0,100 g, 1,44 mmol) y trietil-amina (0,30 ml, 2,15 mmol) en 1 ml de etanol absoluto se agitó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se retomó en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir un producto bruto. La cromatografía en columna flash utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/25:1:0,1 proporcionó el compuesto deseado 14 (0,216 g, 84%) como espuma blanca: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,48 (br, s, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 12,5 Hz, 1H), 2,34 (dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 12,5 Hz, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,12 (m, 2H). IR (película) V_{max} 3365, 2921, 1634, 1577 cm^{-1}; MS(CI) m/z 314 (M + H)^{+}; Análisis. calculado para C_{19}H_{27}N_{3}O:C, 72,81; H 8,68, N 13,47. Encontrado: C 72,96, H 8,67, N 13,18.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-tiocarboxamida [5]. Se utilizó en esta preparación una modificación de un procedimiento conocido (Varma R.S.; Kumar, D. Organic Lett. 1999, 1, 697-700). Una mezcla de (\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carboxamida [4] (0,0298 g, 0,1 mmol) y el reactivo de Lawsson (0,0320 g, 0,08 mmol) en 1 ml de tolueno se encerró en un tubo de vidrio bajo atmósfera de argón. Se colocó el tubo de vidrio en un horno microondas y se irradió durante 7 minutos. Se añadió reactivo de Lawsson adicional (0,0160 g, 0,04 mmol) y se dejó que los reactivos se irradiaran durante 7 minutos más. La mezcla de reacción se retomó en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó para producir el producto bruto. La cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/40:1:0,1 proporcionó el compuesto deseado 5 (0,022 g, 70,1%) como sólido cristalino amarillo: pf 171-172ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (brs, 1H), 7,60 (dd, J_{1} = 1,9 Hz, J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (brs, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,46 (dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H); IR (película) V_{max} 3172, 2920, 1617, 1424 cm^{-1}; MS(CI) m/z 315 (M + H)^{+}; Análisis. calculado para C_{19}H_{26}N_{2}S 0,75 H_{2}O: C, 69,58; H 8,45, N 8,54. Encontrado: C 69,54, H 8,15, N 8,26.
(\pm)-[3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-il]-metil-amina
[15]. (\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-carbonitrilo [1]
(0,154 g, 0,55 mmol) se disolvió en Et_{2}O (1,1 ml) para obtener 0,5 M de una solución. Esta solución se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución fuertemente agitada de 1,0 M de LiAlH_{4} en Et_{2}O (1,1 ml, 1,1 mmol) a 0ºC. Después de su agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió gota a gota agua para templar la reacción. La solución resultante se extrajo entonces con EtOAc varias veces y las capas combinadas de EtOAc se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. Se eliminó al vacío el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N/10:1:0,2) para producir el producto deseado 15 (0,105 g, 67%) como aceite marrón: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H). IR (película) V_{max} 3075, 2962, 2917, 2814, 1574, 1499, 1462, 1428, 1380, 1333, 1218, 1101, 1075, 1018, 963 cm^{-1}; Análisis. calculado para C_{19}H_{28}N_{2} 0,5H_{2}O:C, 77,77; H 9,96, N 9,54. Encontrado: C 78,18, H 10,17, N 9,39.
(\pm)-N-[3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-il]-formamida
[19]. Se utilizó en esta preparación una modificación de un procedimiento conocido (Chakrabarty, M.; Khasnobis, S.; Harigaya, Y.; Kinda, Y. Synthetic Comm. 2000, 30, 187-200). (\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina-8-amina [37] (0,091 g, 0,337 mmol) fue tratado con ácido fórmico al 96% (20 ml) y se calentó a 100ºC durante 14 horas. Luego se vertió la solución sobre hielo triturado y se basificó con NaHCO_{3} sólido. Se extrajo el material orgánico en EtOAc (3X) y se lavaron los extractos con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la concentración al vacío, se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna flash (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH/10:1:0,05) para producir el producto deseado 19 como aceite marrón (0,065 g, 65%); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (d, J = 11,5 Hz, 0,5H, CHO de un rotómetro), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H, CHO u otro rotómetro), 8,17 (d, J = 10,5 Hz, 0,5H, NH de un rotómetro), 7,57 (br s, 0,5H, NH de otro rotómetro), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (película) V_{max} 3265, 2963, 2922, 1694, 1682, 1614, 1538, 1503, 1462, 1402, 1380, 1311, 1218, 1100, 1074, 1020, 964, 888, 808 cm^{-1}; MS(CI) m/z 299 (M + H)^{+}; Análisis. calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O 0,125 H_{2}O: C, 75,90; H 8,88, N 9,32. Encontrado: C 76,00, H 8,95, N 9,13.
Los demás compuestos del Cuadro 1 se prepararon de manera similar, excepto el Ejemplo 8, que se elaboró por la vía del CO/paladio, pero con una ligera variación utilizando 2,0 M de CH_{3}NH_{2} en THF, en lugar de CH_{3}NH_{2} gaseoso, y DMF en lugar de DMSO; pf = 155-156ºC; producción del 25,6%. 24 - [el análogo (\pm)-8-CONH_{2} de la etil-ceto-ciclazocina (R^{2} y R^{2a} = O; R^{6} = Et)] se realizó mediante la vía de hidrólisis de nitrilo, pf = 194-196ºC; Etapa 1 - 89,1%, Etapa 2 - 81,4%. 23 - [el análogo (\pm)-8-CONH_{2} de la ceto-ciclazocina (R^{2} y R^{2a} = O; R^{6} = Me)] se elaboró mediante la vía de hidrólisis de nitrilo, pf = 206-207ºC; Etapa 1 - 99,7%, Etapa 2 - 94,2%. También se realizó por vía de CO/Pd en una producción del 34,7%.
En general, la química descrita anteriormente trabaja en presencia de la variedad de grupos funcionales encontrados en estructuras de núcleo conocidas. Las excepciones serían la morfina y congéneros que tienen un 6-OH libre, que puede ser protegido por un grupo TBDPS (t-butil-difenil-sililo) [véase Wentland y col., J. Med. Chem., 43, 3558-3565 (2000)].

Claims (3)

1. Un compuesto de fórmula
33
en la que
A
se elige a partir de -CONH_{2}, y
B
se elige a partir del grupo compuesto de -CH_{2}CH_{2}CH(OH)C_{6}H_{11}, -CH_{2}CH(CH_{2}Ph)CONHCH_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{3}-2-tienilo.
2. Un método para preparar un segundo compuesto que interactúa con un receptor opioide cuando un primer compuesto que interactúa con un receptor opioide es conocido, caracterizado porque dicho primer compuesto, que contiene un hidroxilo fenólico, se elige a partir de los compuestos de fórmula:
34
en la que
R = CH_{2}CH_{2}CH(OH)C_{6}H_{11} (Número de Registro 119193-09-8),
R = CH_{2}CH(CH_{2}Ph)CONHCH_{2}CO_{2}H (Número de Registro 156130-44-8),
R = (CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2}; (Número de Registro 151022-07-0), ó
R = (CH_{2})_{3}-2-tienilo; (Número de Registro 149710-80-5),
caracterizado porque el método comprende la conversión de dicho hidroxilo fenólico en un residuo de -CONH_{2}.
3. La utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento que sirve como analgésicos, agentes antidiarrea, anticonvulsivos, antitusivos, medicaciones anticocaína y antiadictivas, caracterizada porque el compuesto se define en la Reivindicación 1.
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