DE68916979T2 - Alkylen-diamine. - Google Patents

Alkylen-diamine.

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Alkylendiamine, die als Arzneimittel, besonders als die Gehirnfunktion verbessernde Mittel bei der Behandlung seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit oder dergleichen brauchbar sind.
  • Da sich der durchschnittliche Lebenszeitraum der Menschen erhöht hat, sind verschiedene Verbindungen mit einer die Gehirnfunktion verbessernden Aktivität vorgeschlagen worden. Unter diesen ist von Physostigmin, das ein Cholinesterasehemmer ist, gezeigt worden, daß es eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung besitzt. Auf der anderen Seite wird im Journal of Medicinal Chemistry 8, 257 (1965), und Acta Physiologica Academiae Scientiarum Hungaricae 26, 287 (1965), eine Verbindung der Formel
  • mit der Angabe vorgeschlagen, daß die Verbindung eine Antifibrillationswirkung (antifibrillatorische Aktivität, antiarrhythmische Aktivität) besitzt, aber es wird keine Cholinesterasehemmende Aktivität erwähnt.
  • Die vorgenannte, repräsentative Cholinesterase, Physostigmin, besitzt Nachteile. Zum Beispiel ist ihre Aktivität von kurzer Dauer und ihre Toxizität ist hoch.
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen mit stärkerer Aktivität, längerer Wirkungsdauer und geringerer Toxizität, verglichen mit Verbindungen des Standes der Technik bereitzustellen, von denen bekannt ist, daß sie eine die Gehirnfunktion verbessernde Aktivität besitzen.
  • Die Erfinder unternahmen sorgfältige Anstrengungen bei der Suche nach Verbindungen mit Cholinesterase-hemmender Aktivität, die als die Gehirnfunktion verbessernde Mittel brauchbar sind und fanden als Ergebnis, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
  • in der X' ein geeigneter Substituent ist (z.B. Nitro), starke Cholinesterase-hemmende Wirkung aufweisen.
  • Als Ergebnis ihrer fortgesetzten sorgfältigen Anstrengungen fanden die Erfinder, daß Alkylendiamine der Formel
  • worin
  • R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylgruppe, monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein verbrückter, gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest, Phenyl oder Naphthyl sind, wovon jedes mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sein kann, die aus
  • (1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adamant-1-yl ausgewählt sind, oder
  • R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine kondensierte heterocyclische Gruppe bilden, die aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroisochinolin, Indolin und Isoindolin ausgewählt sind, wovon jede mit
  • einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Nitrilgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
  • R³ eine Acylgruppe ist, die mit
  • (1') einem Halogenatom; (2') Nitro; (3') Cyano; (4') Hydroxy; (5') einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7') Amino; (8') einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10') Carboxy; (11') C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12') Carbamoyl; (13') einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14') Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii') Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii') Halogen, (iv') Hydroxy, (v') Benzyloxy, (vi') Amino, (vii') Nitro und (viii') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15') Adamant-1-yl substituiert sein kann, und
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, oder
  • R³ und R&sup4; zusammengenommen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- , - -(CH&sub2;)m- oder (CH&sub2;)m+1- (wobei m 0, 1 oder 2 ist) bilden,
  • A -(CH&sub2;)&sub1;- (wobei l 0, 1 oder 2 ist) oder -CH=CH- ist,
  • X ein Substituent oder Substituenten ist, die aus einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, einem Halogenatoin, Nitro, Nitril, Hydroxy, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, Carbamoyl, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylamino oder Phenyl sulfonylaminogruppe ausgewählt ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der phenylgruppe besitzen kann, die aus
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, und
  • n eine ganze Zahl von 4 bis 7 ist,
  • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Cholinesterase verwendet werden können.
  • Unter den Alkylendiaminen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel
  • worin
  • R¹, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
  • R², eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe ist, die in u-Stellung mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wovon jedes mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die aus
  • (1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adainant-1-yl ausgewählt sind, und
  • die anderen Symbole dieselben, in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß wenn R³ und R&sup4; zusammengenommen eine Gruppe der Formel
  • -CH&sub2;- - oder -CH&sub2;CH&sub2;- bilden,
  • l 0 oder 2 ist, und wenn l 0, 1 oder 2 ist, R³ nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder ein Salz derselben neue Verbindungen sind. Die gegenwärtigen Erfinder waren beim Begründen eines Syntheseverfahrens zum Herstellen dieser neuen Verbindungen erfolgreich, welches
  • (A) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R³, R&sup4;, X und n wie in Formel II definiert sind und Y¹ ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylsulfonyloxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ und R², wie in Formel II definiert sind, oder einem Salz derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes desselben;
  • (B) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin X und in wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • worin n, R¹' und R²' wie in Formel II definiert sind, oder einem Salz derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes desselben;
  • (C) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes desselben,
  • (D) das Acylieren einer Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiainins der Formel
  • worin X' eine Acylaminogruppe ist und die anderen Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes desselben;
  • (E) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktionsfähige Gruppe der Carboxylgruppe ist und A und X wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, oder eines Salzes desselben; oder
  • (F) das Einführen eines Kohlenwasserstoffrests oder einer Acylgruppe in eine Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie in Formel II definiert sind, unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
  • worin R&sup5; eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylgruppe, monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein verbrückter, gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest, Phenyl, Naphthyl oder eine Acylgruppe ist, wovon jede mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus
  • (1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adamant-1-yl ausgewählt sind, und
  • die anderen, vorstehend für die Formel (II) definierten Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben, umfaßt
  • Auf der Grundlage des vorstehenden Befunds und Erfolgs ist die vorliegende Erfindung nun vervollständigt worden.
  • Somit stellt die Erfindung neue Verbindungen der Formel (II) [hier manchmal kurz als Verbindung (II)] und deren Salze, Verfahren zum Herstellen derselben, die Verbindungen der Formel (II) enthaltende, Cholinesterase-hemmende Mittel und die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) [hier manchmal kurz als Verbindung (I)] zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Cholinesterase bereit.
  • Unter Bezug auf die vorstehende Formel (I) und (II) schließt die gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; die gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe schließt z.B. Vinyl, Allyl und 2-Butenyl ein; die gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe schließt zum Beispiel Propargyl und 2-Butinyl ein; die monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe schließt zum Beispiel Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und der verbrückte, gesättigte C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoff schließt zum Beispiel [3.2.1]Oct-2-yl, Bicyclo[3.3.1]non-2-yl und Adamantan-1-yl ein. Weiter können R¹, R² und R³ Phenyl oder Naphthyl sein.
  • Als Substituenten an diesen Resten können Halogenatome (z. B. Chlor, Brom, Tod); Nitro; Nitril (Cyan); Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy); C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio); Amino; mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino); C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl), Hydroxycarbonyl (Carboxy); C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl); Carbamoyl; mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituierte Carbamoylgruppen (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl); Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl und Phenylcarbamoylgruppen, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen [jeder Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ist zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isopropyl, Phenyl, welches gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann (wobei jeder Substituent an der Phenylgruppe zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isopropyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogen, wie etwa Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist), Halogen, wie etwa Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist] und Adamantan-1-yl angeführt werden.
  • Die Zahl dieser Substituenten an den Kohlenwasserstoffresten ist geeigneterweise 1 bis 3.
  • Weiter können unter Bezug auf die vorstehende Formel (I) R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine kondensierte heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls substituiert sein kann. Als in dieser Definition angeführter "kondensierter Heterocyclus", "kondensierte heterocyclische Gruppe", die gegebenenfalls substituiert sein kann, können zum Beispiel 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroisochinolin, Indolin und Isoindolin angeführt werden. Als Substituenten an derartigen kondensierten Heterocyclen, können eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, ein Halogenatom, wie etwa Chlor, Brom und Iod, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxygruppe, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy und Butyloxy, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituierte Aminogruppe, wie etwa Methylamino und Dimethylamino, eine Nitrogruppe, eine Nitrilgruppe und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, wie etwa Methoxycarbonyl, angeführt werden.
  • Als durch R¹' in der vorstehenden Formel (II) dargestellte, gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und Pentyl angeführt werden.
  • Als Alkylgruppe des in Formel (II) durch R²' dargestellten, in α- Stellung mit Phenyl oder Naphthyl substituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkyls ist die vorgenannte Alkylgruppe für R¹, R² und R³ anwendbar. Spezifische Beispiele der in Formel (II) durch R²' dargestellten Gruppe sind Benzyl, Naphthylmethyl, 1-Phenylethyl und Benzhydryl.
  • Der Phenyl- und Naphthylrest kann einen bis vier Substituenten besitzen. Als Substituent(en) können die Substituenten angeführt werden, welche vorstehend als Substituenten an dem Phenyl- und Naphthylrest bei der Definition von R¹, R², und R³ angeführt worden sind.
  • Als durch R³ in der vorstehenden Formel (I) und (II) dargestellte Acylgruppe können zum Beispiel eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe, eine von einer Carbaminsäure abgeleitete Acylgruppe, eine von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe und eine von einer substituierten Oxycarbonsäure abgeleitete Acylgruppe angeführt werden.
  • Diese Acylgruppen können einen Substituenten oder Substituenten besitzen.
  • Die von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe schließt unter anderen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen, wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Isobutyryl und Isovaleryl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylcarbonylgruppen, wie etwa Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylgruppen, wie etwa Cyclopentylacetyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppen, wie etwa Acryloyl, Crotonyl, 2-Pentenoyl, 4-Pentinoyl, 2- Hexenoyl, 3-Hexenoyl und 2,4-Hexadienoyl, und Arylcarbonylgruppen, wie etwa Benzoyl und Naphthoyl, ein.
  • Die von einer Carbaminsäure abgeleitete Acylgruppe schließt unter anderen Carbamoyl- und mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppen ein. Die mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppen sind zum Beispiel Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylgruppen, wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl und Dipropylcarbamoyl, Mono- oder Di-C&sub3;&submin;&sub6;-alkenyl- oder -alkinylcarbamoylgruppen, wie etwa Allylcarbamoyl, 3-Butenylcarbamoyl, 4-Pentenylcarbamoyl und Diallylcarbamoyl, und mit einer aromatischen Gruppe substituierte Carbamoylgruppen, wie etwa Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl und Diphenylcarbamoyl.
  • Die von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe schließt unter anderen anorganische Sulfonylgruppen, wie etwa Natriumsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl und Butylsulfonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Alkinylsulfonylgruppen, wie etwa Allylsulfonyl und 2-Methyl-2-propenylsulfonyl, und aromatische Sulfonylgruppen, wie etwa Phenylsulfonyl und Naphthylsulfonyl, ein.
  • Die von einer substituierten Oxycarbonsäure abgeleitete Acylgruppe schließt unter anderen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppen, wie etwa Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxycarbonylgruppen, wie etwa Cyclopentyloxycarbonyl und Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloalkylalkyloxycarbonylgruppen, wie etwa Cyclopentanmethyloxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl- oder Alkinyloxycarbonylgruppen, wie etwa Allyloxycarbonyl, Crotyloxycarbonyl und 2-Penten-1-oxycarbonyl, und aromatische oder araliphatische Hydrocarbyloxycarbonylgruppen, wie etwa Phenyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, ein.
  • Wenn diese Acylgruppen weiter substituiert sind, kann jeder Substituent einer derjenigen Substituenten sein, die voranstehend als Substituenten an den Resten in der Definition von R¹, R² und R³ angeführt wurden.
  • Was die Stereochemie von in den vorstehenden Formeln (I) und (II) durch A dargestelltem -CH=CH- betrifft, kann die Konfiguration der Verbindung der Formeln (I) und (II) E oder Z sein oder die Verbindung kann ein Gemisch der E- und Z-Isomeren sein.
  • X in den Formeln (I) und (II) bezeichnet einen Substituenten oder Substituenten am Benzolring. Das heißt, der Benzolring besitzt einen oder mehrere Substituenten, die aus den nachstehend für X angeführten Substituenten ausgewählt sind.
  • Der (die) Substituent(en), die durch X dargestellt werden, schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl); Halogenatome (z. B. Chlor, Brom, Iod); Nitro; Nitril; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy); C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio); Amino; mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituierte Aminogruppen (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino); C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonylaminogruppen (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino); C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylaminogruppen (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino); C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl); Hydroxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl); Carbamoyl; mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituierte Carbamoylgruppen (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl); C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl); und Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylaminogruppen, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen können (wobei jeder Substituent an der Phenylgruppe zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isopropyl, Halogen, wie etwa Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituiertes Amino, wie etwa Methylamino oder Dimethylamino, Nitro, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist) ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung der vorstehenden Formeln (I) und (II) werden nun beschrieben. Somit sind in bevorzugten Ausführungsformen R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl oder Propyl, eine Benzylgruppe oder eine Naphthylmethylgruppe, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Isoindolin- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinring. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R² eine Benzylgruppe, die als Substituenten eine oder zwei Methyl, Methoxy, Fluor und/oder Chlor besitzen kann, und R¹ ist eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere Ethyl.
  • Was R¹' und R²' betrifft, sind die Verbindungen der Formel (II) besonders bevorzugt, worin R¹ Ethyl ist und R², eine Benzylgruppe ist, die durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Fluor substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten vorzugsweise eins oder zwei ist.
  • Was R³ und R&sup4; betrifft, ist R³ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl oder Propyl, eine aromatische Gruppe, wie etwa Phenyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, wie etwa Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder eine Arylcarbonylgruppe, wie etwa Benzoyl, während R&sup4; vorzugsweise ein Wasserstoffatom ist; oder R³ und R&sup4; bilden vorzugsweise zusammen genommen eine Gruppe der Formel - -(CH&sub2;)m-, -(CH&sub2;)m- - oder (CH&sub2;)m+l-, in welchen in eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe und R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, oder R³ und R&sup4; bilden zusammengenommen die Gruppe - -.
  • A ist vorzugsweise eine Bindung oder die Gruppe -CH=CH-.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist X eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl oder Propyl, ein Halogenatom, wie etwa Chlor oder Brom, eine Nitrogruppe, eine Nitrilgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, wie etwa Methoxy, Ethoxy oder Propyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe, wie etwa Acetylamino oder Propionylamino, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylaminogruppe, wie etwa Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylaminogruppe, wie etwa Benzylsulfonylamino, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe, wie etwa Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl oder Butylcarbonyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe, Carbamoyl, eine mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-substituierte Carbamoylgruppe, wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl oder Butylcarbamoyl, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylcarbamoylgruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, wie etwa Methylthio, Ethylthio oder Propylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, wie etwa Methylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Cyclohexylsulfonyl, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, wie etwa Benzyl oder substituiertes Benzyl. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist X Nitro, Ainino, Acetylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzoylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzylsulfonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylsulfonylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Benzylsulfonylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylcarbamoyl, Methoxycarbonyl oder Diethylcarbamoyl.
  • Diejenigen Verbindungen, deren Benzolring als Substituent(en) X einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten besitzt, sind Substituenten der vorgenannten Substituenten, insbesondere ein Substituent, sind besonders bevorzugt.
  • n ist vorzugsweise 4, 5 oder 6. Insbesondere ist 4 oder 5 als n bevorzugt.
  • In weiteren besonders bevorzugten Beispielen der Verbindung gemäß der Erfindung ist in Formel (I) oder (II) R¹ oder R¹' eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl oder Ethyl, R² oder R²' ist eine Benzylgruppe, R³ und R&sup4; bilden zusammen die Gruppe
  • - -,
  • oder R³ ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe und R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, A ist eine Bindung oder -CH=CH-, n ist 4, 5 oder 6, und X ist eine Gruppe oder zwei Gruppen, die gleich oder verschieden aus Nitro, Amino, Benzoylamino, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfonyl, Acetylamino und einer Carboxylgruppe ausgewählt sind.
  • Die Verbindungen (I) und (II) gemäß der Erfindung können in Form von Säureadditionssalzen, vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, vorliegen. Als derartige Salze können zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) angeführt werden.
  • In Fällen, wo die gewünschten Verbindungen (II) eine saure Gruppe wie etwa -COOH besitzen, können sie in Form von Salzen mit anorganischen Basen, wie etwa Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammoniak, oder mit organischen Basen, wie etwa Trimethylamin, vorliegen.
  • Mehrere Verfahren zum Herstellen der Verbindungen (II) gemäß der Erfindung, welche neu sind, werden nachstehend beschrieben.
  • Die im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren sind nicht nur auf die Herstellung der gewünschten Verbindungen (II) selbst [einschließlich derjenigen Verbindungen, die unter den Umfang der Verbindungen (II) fallen, aber als Ausgangsmaterialien für die Herstellung anderer Verbindungen brauchbar sind, welche ebenfalls unter den Umfang der Verbindungen (II) fallen], sondern auch auf die Herstellung von Salzen derselben, wie vorstehend angeführt anwendbar. In der folgenden Beschreibung wird jedoch der Kürze wegen auf die Verbindungen (II) und deren Salze zusammen als "Verbindungen (II)" Bezug genommen.
  • Die Verbindungen (II) können zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R³, R&sup4;, n und X wie vorstehend definiert sind, und Y¹ eine Abgangsgruppe, wie etwa Halogen, oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin R¹' und R²' wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz derselben hergestellt werden. Die Alkylgruppe oder der cyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffrest, der in der Definition von R¹', R²' und R³ eingeschlossen ist, von denen Beispiele voranstehend angegeben worden sind, ist im allgemeinen als Alkyl- oder Arylstruktureinheit der durch Y¹ dargestellten Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe dienlich. Als Salz der Verbindung der Formel (IV) können Säureadditionssalze, wie etwa für die gewünschten Verbindungen (II) vorstehend angeführte, angeführt werden. Die vorstehende Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und vorzugsweise in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.
  • Als Base sind anorganische Basen, wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumhydrid, und organische Basen, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Triethylamin verwendbar. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Lösungsmittel geeigneterweise aus niederen Alkoholen, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol und t-Butanol, Ethern, wie etwa Dioxan, Ether und Tetrahydrofuran, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie etwa Toluol, Benzol und Xylol, Amiden, wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid, Estern, wie etwa Essigsäureethylester und Essigsäurebutylester, und anderen Lösungsmitteln ausgewählt, welche die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann unter Kühlen (0ºC bis 10ºC), bei Raumtemperatur (11ºC bis 40ºC) oder unter Erhitzen (41ºC bis 120ºC) durchgeführt werden und die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden. Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in einer Menge von 0,3 bis 5,0 Mol je Mol Verbindung (IV) verwendet. Wenn eine Base verwendet wird, wird sie in einer Menge von ungefähr äquimolar oder bis zum Überschuß der Verbindung (IV), vorzugsweise in einer Menge von 1,1 bis 5 Mol je Mol Verbindung (IV), verwendet.
  • Gewünschtenfalls kann die Reaktion weiter in Anwesenheit einer Iodverbindung, wie etwa Natriumiodid, Kaliumiodid oder Lithiumiodid, durchgeführt werden. Wenn die Reaktion in Anwesenheit einer derartigen Iodverbindung durchgeführt wird, wird die Iodverbindung im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol, je Mol Verbindung (IV) verwendet.
  • Die Verbindung der vorstehenden Formel (III) kann durch ein bekanntes Verfahren, zum Beispiel das in Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungricae, 32, 121 (1962) oder Acta Chimica Academiae Scientiaruin Hungricae, 39, 391 (1963) oder einer Abwandlung davon, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (II) können auch zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin X und in wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NR¹'R²' (VI)
  • worin n, R¹' und R²' wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz derselben in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Als Salz der Verbindung der Formel (VI) können Säureadditionssalze, wie die mit Hinsicht auf die Verbindungen (II) angeführten, angeführt werden. Diese Reaktion erfordert nicht immer ein Lösungsmittel. Wenn jedoch ein Lösungsmittel verwendet wird, kann es irgendeines der im allgemeinen Gebrauch befindlichen Lösungsmittel sein. So kann zum Beispiel ein solches organisches Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Butanol, Essigsäure oder Acetanhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 20ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei 40ºC bis 150ºC, durchgeführt. In bestimmten Fällen ist jedoch nicht immer ein Erhitzen notwendig. Der Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden. Die Verbindung (V) wird im allgemeinen in einer Menge von 2/3 bis 1,5 Mol je Mol Verbindung (VI), vorzugsweise in äquimolarer Menge bezogen auf Verbindung (VI), verwendet.
  • Die vorstehend angeführte Verbindung (VI) kann durch ein bekanntes Verfahren zum Beispiel durch das in Roczniki Chemii, 43, 1083 (1969) oder Farmaco (Pavia), Edizione Scientifica, 12 551 (1957) oder eine Abwandlung davon hergestellt werden.
  • Weiter können die Verbindungen (II) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel
  • NC-(CH&sub2;)n-1-NR¹'R²' (VII)
  • worin n, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz derselben durch ein an sich bekanntes Verfahren und anschließend Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden. Als Salz der Verbindung (VII) können Säureadditionssalze, wie etwa vorstehend für die Verbindungen (II) angeführte, angeführt werden.
  • Als an sich bekanntes Verfahren zum Reduzieren der Verbindung (VII) in die entsprechende Verbindung (VI) kann zum Beispiel das in Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), 15, 228 (1967), Zhurnal obshchei Khimii, 33, 192 (1963) oder Congres des Sciences Pharmaceutiques, 294 (1959) beschriebene Verfahren angeführt werden.
  • Die Verbindung der voranstehenden Formel (Il) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren zum Beispiel durch das in Congres des Sciences Pharmaceutigues, 294 (1959) oder Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), 15, 228 (1967) beschriebene Verfahren oder eine Abwandlung derselben hergestellt werden.
  • Unter den Verbindungen (II) gemäß der Erfindung können diejenigen, in welchen X NH&sub2; ist, auch durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen, in welchen X NO&sub2; ist [nachstehend kurz als "Verbindungen (II: X = NO&sub2;)" bezeichnet] oder deren Salze hergestellt werden. Die Reduktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel durch das in Journal of Organic Chemistry, 26, 4145 (1961), Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955) oder Journal of the Chemical Society, 1952, 2102, oder eine Abwandlung derselben durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann zum Beispiel in der Weise einer katalytischen Reduktion in einem Wasserstoffstrom bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. Palladium-Kohle, Platindioxid, Raney-Nickel) durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Methanol, Ethanol, Wasser, Dimethylformamid und Dioxan angeführt werden. Alle anderen Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können ebenfalls verwendet werden. Gewünschtenfalls kann diese Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie etwa Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder Oxalsäure, durchgeführt werden.
  • Diejenigen Verbindungen (II), in welchen X eine Acylaminogruppe ist (z. B. Acetylamino, Benzoylamino, Benzolsulfonylamino) können durch Unterziehen der entsprechenden Verbindungen (II: X = NH&sub2;) einer Acylierung hergestellt werden. Eine derartige Acylierung kann zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindungen (II: X = NH&sub2;) mit einem Acylierungsmittel, wie etwa einer Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure), einein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester (z. B. Essigsäuremethylester, Propionsäureethylester, Benzolsulfonsäuremethylester), einem Säurehalogenid (z. B. Acetylchlorid, Acetylbromid, p- Toluolsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid), und Säureanhydrid (z. B. Acetanhydrid, Propionanhydrid, Benzoeanhydrid) oder einem N-Hydroxydiacylimidester (z. B. N-Acetyloxysuccinimid, N-Benzoyloxyphthalimid, N-Acetyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid) bewirkt werden.
  • Die Acylierungsreaktion kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Pentan, Hexan, Benzol, Toluol), einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff), einem Etherlösungsmittel (z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan), einem Esterlösungsmittel (z. B. Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Propionsäuremethylester), einem Amidlösungs mittel (z. B. Dimethylforinamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid) oder Dimethylsulfoxid unter Kühlen (-10ºC bis 10ºC), bei Raumtemperatur (11ºC bis 40ºC) oder unter Erhitzen (41ºC bis 120ºC) durchgeführt werden und der erforderliche Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden. Das vorgenannte Acylierungsinittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 3,0 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (II: X = NH&sub2;) verwendet. Gewünschtenfalls kann diese Reaktion weiter in Anwesenheit eines säureaktivierenden Mittels, wie etwa Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanophosphat oder Diphenylphosphorylazid, wenn das Acylierungsmittel eine Säure ist, oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Triethylendiamin oder Tetramethylethylendiamin, oder einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, wenn das Acylierungsmittel ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylester oder ein Säurehalogenid ist, oder in Anwesenheit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie etwa Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, wenn das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid ist, durchgeführt werden.
  • Wenn das Acylierungsmittel ein N-Hydroxydiacylimidester ist, wird die Acylierung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder Wasser, durchgeführt. Gewünscht tenfalls kann diese Reaktion in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie etwa vorstehend angeführt, durchgeführt werden. Die Reaktionsteinperatur beträgt im allgemeinen -10ºC bis 110ºC, vorzugsweise 0ºC bis 30ºC, und der Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 2 Stunden.
  • Noch weiter können die Verbindungen (II) zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin A und X wie vorstehend definiert sind und Z eine Hydroxy gruppe oder eine reaktionsfähige Gruppe von Carboxy ist, mit einer vorstehend angegebenen Verbindung der Formel (VI) oder einem Salz derselben hergestellt werden.
  • Die vorgenannte reaktionsfähige Gruppe von Carboxy, die durch Z dargestellt wird, ist zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod), eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy) oder ein N-Hydroxydiacylimidester (z. B. N- Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, N-Hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarboximidester).
  • Die Reaktion kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Pentan, Hexan, Benzol, Toluol), einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff), einem Etherlösungsmittel (z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan), einem Esterlösungsmittel (z. B. Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Propionsäuremethylester), einem Amidlösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid) oder Dimethylsulfoxid unter Kühlen (-10ºC bis 10ºC), bei Raumtemperatur (11ºC bis 40ºC) oder unter Erhitzen (41ºC bis 120ºC) durchgeführt werden. Der Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Verbindung (VI) wird vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 3,0 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (VIII) verwendet. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in Anwesenheit eines säureaktivierenden Mittels, wie etwa Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanophosphat oder Diphenylphosphorylazid durchgeführt werden, wenn Z Hydroxy ist, oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Triethylendiamin oder Tetramethylethylendiamin, oder einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydrid, wenn Z Halogen oder Niederalkoxy ist, durchgeführt werden.
  • Wenn Z ein N-Hydroxydiacylimidester ist, wird die Reaktion weiter vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder Wasser, durchgeführt. Nötigenfalls wird diese Reaktion in Anwesenheit einer solchen organischen oder anorganischen Base wie vorstehend angeführt durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10ºC bis 110ºC, vorzugsweise 0ºC bis 30ºC, und der Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 2 Stunden.
  • Die vorstehend angeführte Verbindung (VIII: Z = Hydroxy), [Carbonsäure] kann leicht durch Hydrolysieren der entsprechenden Verbindung (VIII: Z = Niederalkoxy) [Ester] durch ein an sich bekanntes Verfahren zum Beispiel mit einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid), einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat), einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Iodwasserstoffsäure) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Monochloressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure) hergestellt werden. Jedes in allgemeinem Gebrauch befindliche Lösungsmittel kann beim Durchführen der Hydrolyse verwendet werden. Zum Beispiel sind Wasser, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkanole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol), Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa -10ºC bis 120ºC, vorzugsweise 0ºC bis 80ºC, und der Reaktionszeitrauin beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Die Verbindung (VIII: Z = Halogen) kann durch Halogenieren der Verbindung (VIII: Z = Hydroxy) [Carbonsäure] durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Sulfurylchlorid, Oxalylchlorid, Cyanurchlorid, Bortribromid, Iodwasserstoff) hergestellt werden. Das durch diese Halogenierung erhältliche Säurehalogenid schließt ein Säurechlorid, Säurebromid, Säurefluorid und Säureiodid ein, und das Säurechlorid und Säurebromid sind besonders bevorzugt.
  • Die vorstehende Halogenierung wird ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder in einem in allgemeinem Gebrauch befindlichen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind solche inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Benzol und Toluol bevorzugt.
  • Die Verbindung (VIII: Z = N-Hydroxydiacylimidester) kann durch Umsetzen der Verbindung (VIII: Z = Hydroxy) mit einem N-Hydroxydicarbonsäureimid (z. B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid) durch ein an sich bekanntes Verfahren in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem in allgemeinem Gebrauch befindlichen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser) durchgeführt, und die Verbindung (VIII: Z = N-Hydroxydiacylimidester) kann ohne Isolierung dem nächsten Reaktionsschritt zugeführt werden.
  • Unter den Verbindungen (II) können diejenigen Verbindungen (II: R³ = R&sup5;, R&sup4; = H) [worin R&sup5; dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiertes R³, außer Wasserstoff, besitzt, das heißt, R&sup5; ist ein Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe, von denen jede gegebenenfalls substituiert sein kann] zum Beispiel durch Einführen eines Kohlenwasserstoffrests in oder Acylieren der Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H) hergestellt werden.
  • So können sie zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H) mit einer Verbindung der Formel
  • R&sup5; - Y² (IX)
  • worin R&sup5; dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiertes R³, außer Wasserstoff, besitzt, das heißt R&sup5; ist ein Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe, von denen jede gegebenenfalls substituiert sein kann, und Y² ist ein Halogenatom, wenn R&sup5; ein Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder Y² eine Hydroxygruppe, eine OR&sup5;-Gruppe oder eine reaktionsfähige Gruppe von Carboxy ist, wenn R&sup5; eine Acylgruppe ist, durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H) mit der Verbindung (IX) erfordert nicht immer die Verwendung eines Lösungsmittels. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist jedoch die Verwendung eines solchen organischen Lösungsmittels, wie etwa ein Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Pentan, Hexan, Benzol, Toluol), ein halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff), ein Etherlösungsmittel (z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan), ein Amidlösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid) oder Dimethylsulfoxid im allgemeinen empfehlenswert. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 200ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und 120ºC, durchgeführt werden. Der Reaktionszeitraum beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 6 Stunden. Die Verbindung (IX) wird im allgemeinen in einer äquimolaren Menge oder im flberschuß jeder Verbindung (II: R³ - R&sup4; = H), vorzugsweise in einer Menge von 1,1 bis 10 Mol je Mol der letzteren verwendet. Wenn R&sup5; ein Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und Y² ein Halogenatom ist, kann diese Reaktion wie gewünscht in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Triethylendiamin oder Tetramethylethylendiamin, oder einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrid, metallisches Natrium, Kaliumamid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Eine derartige Base wird im allgemeinen in einer äquimolaren Menge oder im Überschuß der Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H), vorzugsweise in einer Menge von 1,1 bis 5 Mol je Mol der letzteren verwendet. Wenn R&sup5; eine Acylgruppe ist, ist die durch Y² dargestellte reaktionsfähige Carboxygruppe ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod), eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy) oder ein N-Hydroxydiacylimidester (z. B. N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester).
  • In Fällen, wo R&sup5; eine Acylgruppe ist, kann die Reaktion zwischen den Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H) und der Verbindung (IX) gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säureaktivierenden Mittels, wie etwa Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanphosphat oder Diphenylphosphorylazid, wenn Y² Hydroxy ist, oder in Anwesenheit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, einer organischen Säure, wie etwa Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einem Säurehalogenid mit derselben Acylstruktureinheit wie R&sup5;, wenn Y² OR&sup5; ist, oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Triethylendiamin oder Tetramethylethylendiamin, oder einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, wenn Y² Halogen oder Niederalkoxy ist, durchgeführt werden.
  • Weiter wird die Reaktion, wenn Y² ein N-Hydroxydiacylimidester ist, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder Wasser, durchgeführt. Gewünschtenfalls kann diese Reaktion in Anwesenheit einer solchen organischen oder anorganischen Base, wie vorstehend für den Fall angeführt, wo Y² Halogen oder Niederalkoxy ist, durchgeführt werden.
  • Wenn die Reaktion in Anwesenheit des vorgenannten säureaktivierenden Mittels, der Säure, des Halogenids oder der Base durchgeführt wird, wird jedes im allgemeinen in einer äquimolaren Menge bis zum Überschuß der Verbindungen (II: R³ = R&sup4; = H), vorzugsweise in einer Menge von 1,1 bis 5 Mol je Mol der letzteren verwendet.
  • Die auf diese Weise hergestellten Zielverbindungen (II) können durch ein bekanntes Mittel, wie etwa Filtration, Extraktion, Chromatographie, Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindungen (II) in freier Form erhalten werden, können sie durch ein herkömmliches Verfahren in ihre Salze überführt werden und wenn sie in Form ihrer Salze erhalten werden, können sie auf herkömmliche Weise in ihre freie Form überführt werden.
  • Die Verbindungen (I) und (II) gemäß der Erfindung wirken auf das Zentralnervensystein von Säugern und besitzen eine wirksame Cholinesterase-hemmende Aktivität und zeigen eine gute antiamnestische Aktivität gegen verschiedene Amnesie-auslösende Faktoren bei Mensch und Tier (z. B. Mäuse).
  • Verglichen mit Physostigmin, sind die Verbindungen (II) gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß sich ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem sehr deutlich von der Wirkung auf das periphere Nervensystem unterscheidet, sie zeigt nämlich eine ausgezeichnete Selektivität zwischen der Wirkung auf das Zentralnervensystem und derjenigen auf das periphere Nervensystem, daß sie keine Wirkungen auf das periphere Nervensystem zeigen, wie etwa konvulsive, sialagoge und Diarrhoe-auslösende Wirkungen in Dosen, bei welchen sie antiamnestische Wirkungen zeigen, oder, selbst wenn sie hervorgerufen werden, solche Effekte auf das periphere Nervensystem sehr leicht sind, daß ihre Wirkungsdauer lang ist und daß sie eine niedrige Toxizität besitzen. Sie können bedeutende Wirkungen erzeugen, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Daher sind die Verbindungen gemäß der Erfindung als die Gehirnfunktion verbessernde Mittel für Säuger, einschließlich Menschen, brauchbar.
  • Als Zielerkrankungen, für welche die Verbindungen gemäß der Erfindung wirksam sind, können zum Beispiel senile Demenz, die Alzheimer-Krankheit, Huntingtons Chorea, Hyperkinesie und Manie angeführt werden, und die Verbindungen können bei der Verhütung oder Behandlung derartiger Erkrankungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können an Säuger, einschließlich Menschen, oral oder nicht-oral in verschiedenen Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Granulate, Kapseln, Injektionen und Suppositorien, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in diesen Dosierungsformen können mittels herkömmlicher pharmazeutisch annehmbarer Träger und Verdünnungsmittel durch die herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Art der Zielkrankheit, dem Symptom und anderen Faktoren schwanken, aber im Fall der oralen Verabreichung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen etwa 0,001 mg bis 100 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 30 mg, am bevorzugtesten etwa 0,3 - 10 mg je Erwachsenen.
  • Die folgenden Ausführungsbeispiele, Referenzbeispiele, Dosierungsformenbeispiele und Testbeispiele veranschaulichen die Erfindung in größerer Einzelheit. Sie sind jedoch für den Umfang der Erfindung keinesfalls beschränkend.
  • In den Ausführungsbeispielen und Referenzbeispielen wurde die Elution bei der Säulenchromatographie unter Beobachtung mittels DSC (Dünnschichtchromatographie), solange nicht anders angegeben, ausgeführt. Bei der DSC-Beobachtung wurden Merck 60F&sub2;&sub5;&sub4;- Platten als DSC-Platten verwendet, dieselben Lösungsmittelsysteme wie die für die Elution bei der Säulenchromatographie verwendeten wurden als Entwicklungslösungsmittel verwendet und ein UV-Detektor wurde als Nachweismittel verwendet. Weiter wurden die Flecken auf den DSC-Platten mit 48%iger HBr besprüht, anschließend zur Hydrolyse erhitzt, weiter mit einer Ninhydrinreagenzlösung besprüht und erneut zu einer Farbänderung nach rot bis purpurroter Farbe erhitzt. Das Nachweisverfahren, das sich auf ein derartiges Phänomen gründete, wurde auch zur Identifizierung und zum Sammeln von Eluatfraktionen verwendet, die jedes gewünschte Produkt enthielten. Solange nicht anders angegeben, wurde Merck-Kieselgel 60 (70 - 230 mesh) als Kieselgel zur Säulenchromatographie verwendet.
  • Der Ausdruck "gewöhnliche Temperatur" oder "Raumtemperatur"' der hier verwendet wird, bedeutet im allgemeinen eine Temperatur von etwa 5ºC bis 40ºC und "gewöhnlicher Druck" bedeutet einen Druck von etwa 1 Atmosphäre.
  • Solange nicht anders angegeben, ist "%" "Gew.-%".
  • Die folgenden Abkürzungen werden manchmal nachstehend verwendet: Et: Ethylgruppe, Me: Methylgruppe, Pr: n-Propylgruppe, i-Pr: Isopropylgruppe, Ph: Phenylgruppe, Ac: Acetylgruppe
    • Referenzbeispiel 1 2-(4-Brombutyl)-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Einer Lösung von 9,6 g 4-Nitrophthalimid in 50 ml Dimethylformamid wurden langsam 1,26 g Natriumhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Eine Lösung von 22 g Dibrombutan in 50 ml Aceton wurde dein Reaktionsgemisch zugesetzt und das ganze Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend kühlen gelassen, der Niederschlag wurde entfernt, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Feststoff wurde aus Dichlormethan-Ether (1 : 10, Vol./Vol.) umkristallisiert, um 14,7 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 - 96ºC zu ergeben.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub4;: C 44,06; H 3,39; N 8,56;
  • Gefunden: C 44,01; H 3,20; N 8,42.
    • Referenzbeispiel 2
  • Die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten. Tabelle 1 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden)
    • Referenzbeispiel 3 N-Benzyl-N-methyl-1,4-butandiamin-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 11 g 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid und 5 ml Hydrazinmonohydrat in 150 ml Ethanol wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde kühlen gelassen, der Niederschlag wurde entfernt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das übrig bleibende Öl wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde entfernt. Dem auf diese Weise erhaltenen Öl wurden 20,5 ml 3N ethanolische Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das übrigbleibende Öl wurde aus Ethanol-Ether (1 : 10, Vol./Vol.) unter Ergeben von 7,9 g farbloser Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100 - 103ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2; 2HCl: C 54,34; H 8,36; N 10,56;
  • Gefunden: C 54,11; H 8,21; N 10,38.
    • Referenzbeispiel 4 N-(3-Cyanpropyl)benzylamin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4,0 g 4-Chlorbutyronitril, 4,14 g Benzylamin, 7,1 g Kaliumiodid und 5,9 g Kaliumcarbonat in 40 ml n-Butanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde kühlen gelassen, 200 ml Wasser wurden hinzugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Dem zurückbleibenden Öl wurden 13 ml 3N ethanolische Salzsäure zugesetzt. Die sich daraus ergebenden rohen Kristalle wurden gesammelt und aus Methanol-Ether (1 10, Vol./Vol.) unter Ergeben von 3,5 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 - 168ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2; HCl: C 62,70; H 7,18; N 13,30;
  • Gefunden: C 62,44; H 6,96; N 13,24.
    • Referenzbeispiel 5
  • Die in Tabelle 2-(1) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhalten. Tabelle 2-(1) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden)
    • Referenzbeispiel 6
  • Die in Tabelle 2-(2) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhalten. Tabelle 2-(2) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülarformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden)
    • Referenzbeispiel 7 N-[(2-Methoxyphenyl)methyl]-N-ethyl-1,5-pentandiamin
  • Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses Öl auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O:
  • Berechnet: C 71,96; H 10,47; N 11,19
  • Gefunden: C 71,79; H 10,31; N 11,00
    • Beispiel 1 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)- dion-hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 0,8 g 2-[4-(N-Brombutyl)-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion von Referenzbeispiel 1 und eine Lösung von 0,6 g N- Methylbenzylamin in 15 ml Toluol wurde 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das übrig bleibende Öl wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan-Essigsäureethylester = 5 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen. Die das gewünschte Produkt enthaltende Lösung wurde vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit, 0,9 ml 3N ethanolische Salzsäure wurden zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Feststoff wurde aus Ethanol-Ether (1 : 5, Vol./Vol.) unter Ergeben von 0,6 g farbloser Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 188 - 192ºC zeigen, umkristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; HCl: C 59,48; H 5,49; N 10,40;
  • Gefunden: C 59,23; H 5,38; N 10,53.
    • Beispiel 2
  • Die in Tabelle 3-(1) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Tabelle 3-(1) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Tabelle 3-(1) (Fortsetzung) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver amorphes Pulver amorphes Pulver
    • Beispiel 3 5-Amino-2-[4-(N-benzyl-N-methyl)aminobutyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- dion-hydrochlorid
  • Einer Lösung 2,5 g 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-5-nitro- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (in Beispiel 1 erhalten) in 100 ml Ethanol wurde 1 ml 12N konzentrierte Salzsäure und 0,2 g 10% Palladium-Kohle zugesetzt und die katalytische Reduktion wurde bei gewöhnlicher Temperatur und Druck unter einem Wasserstoffgasstrom durchgeführt. Als die Wasserstoffadsorption abgeschlossen war, wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem öligen Rückstand wurde 10%iges Natriumhydroxid zum Einstellen von pH 10 zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der ölige Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Essigsäureethylester-Methanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen. Das Lösungsmittel wurde aus den Eluatfraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, unter vermindertem Druck entfernt. Dem auf diese Weise erhaltenen öligen Rückstand wurden 2 ml 3N ethanolische Salzsäure zugesetzt, das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethanol-Ether (1 : 5, Vol./Vol.) unter Ergeben von 1,8 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 114 - 117ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; HCl: C 64,25; H 6,47; N 11,24;
  • Gefunden: C 63,98; H 6,54; N 11,02.
    • Beispiel 4 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-5-benzoylamino-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion
  • Eine Lösung von 0,5 g 5-Amino-2-[4-(N-benzyl-N-methyl)aminobutyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (in Beispiel 3 erhalten) und 0,2 g Benzoylchlorid in 5 ml Pyridin wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das gesamte Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde aus Hexan unter Ergeben von 0,53 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118 - 119ºC kristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 73,45; H 6,16; N 9,52;
  • Gefunden: C 73,21; H 6,05; N 9,36.
    • Beispiel 5
  • Die in Tabelle 3-(2) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 erhalten. Tabelle 3-(2) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Beispiel 6 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-1,3(2H)-dioxoisoindol-5- carbonsäure-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,0 g N-Benzyl-N-methyl-1,4-butandiamin-dihydrochlorid (in Referenzbeispiel 3 erhalten) und 0,72 g Trimellitanhydrid in 20 ml Essigsäure-Dimethylformamid (1 : 1, Vol./Vol.) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan-Ethanol = 5 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen. Das Lösungsmittel wurde aus den Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, unter vermindertem Druck abdestilliert, 1,25 ml 3N ethanolische Salzsäure wurden dem Rückstand zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol-Ether unter Ergeben von 0,4 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204 - 207ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4; HCl: C 60,50; H 5,56; N 10,08;
  • Gefunden: C 60,41; H 5,33; N 9,81.
    • Beispiel 7 2-[4-(N-Benzyl)amino]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
  • (1) Einer Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 2,9 g N-(3-Cyanpropyl)benzylamin (in Referenzbeispiel 4 erhalten) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten mäßig unter Rückfluß erhitzt und anschließend kühlen gelassen. Dem Gemisch wurden tropfenweise und sorgfältig 2,2 ml Wasser und anschließend 1,8 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 1,7 g N-Benzyl- 1,4-butandiamin als einem farblosen Öl abdestilliert.
  • (2) Dem Verfahren von Beispiel 6 wurde gefolgt, indem 1,7 g N- Benzyl-1,4-butandiamin [in Schritt (1) erhalten] und 1,8 g 4- Nitrophthalanhydrid unter Ergeben von 2,0 g 2-[4-(N-Benzyl)- aminobutyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 - 246ºC verwendet wurden.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; HCl: C 58,54; H 5,17; N 10,78
  • Gefunden: C 58,29; H 5,03; N 10,53
    • Beispiel 8
  • Die in Tabelle 3-(3) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 oder 7 erhalten. Tabelle 3-(3) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden)
    • Beispiel 9 (E)-N-[4-(N-Methyl-N-benzyl)aminobutyl]-3-(4-nitrophenyl)-2- propenamid
  • Einer eiskalten Lösung von 1,43 g (E)-4-Nitrozimtsäure, 2,1 g N- Benzyl-N-methyl-1,4-butandiamin-dihydrochlorid (Referenzbeispiel 3) und 3,7 ml Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid wurden 1,8 g Diethylcyanphosphat zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt und anschließend wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Essigsäureethylester-Methanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen, das Lösungsmittel wurde aus den Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, abdestilliert, 2,4 ml 3N ethanolische Salzsäure wurden dem Rückstand zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 2,3 g hygroskopischem amorphem Pulver abdestilliert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3; HCl: C 62,45; H 6,49; N 10,40;
  • Gefunden: C 62,39; H 6,22; N 10,15.
    • Beispiel 10 5-Amino-2-[5-(N-benzyl-N-ethyl)aminapentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- dion-dihydrochlorid
  • Ein gelbes amorphes Pulver wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; 2HCl: C 60,28; H 6,67; N 9,59
  • Gefunden: C 60,22; H 6,59; N 9,43
    • Beispiel 11
  • Die in Tabelle 3-(4) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 erhalten. Tabelle 3-(4) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden)
    • Beispiel 12
  • Die in Tabelle 3-(5) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 erhalten. Tabelle 3-(5) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Tabelle 3-(5) Fortsetzung Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Öl
    • Beispiel 13 2-[5-(N-Benzyl-N-ethyl)aminopentyl]-1,3(2H)-dioxo-1H-isoindol-5- carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 0,7 g 2-[5-(N-Benzyl-N-ethyl)aminopentyl]-1,3- dioxo-1H-isoindol-5-carbonsäure-hydrochlorid (in Beispiel 12 erhaltene Verbindung Nr. 8) in 30 ml Methanol wurden 3 Tropfen Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Methanol abdestilliert, der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde mit 10%igem Natriumhydroxid und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan-Ethanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen und das Lösungsmittel wurde aus den Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Öl wurden 0,5 ml 3N ethanolische Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 0,64 g eines Öls abdestilliert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub4; HCl: C 64,79; H 6,57; N 6,30;
  • Gefunden: C 64,67; H 6,56; N 6,25.
    • Beispiel 14
  • Die in Tabelle 3-(6) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9 erhalten. Tabelle 3-(6) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Tabelle 3-(6) Fortsetzung Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Tabelle 3-(6) Fortsetzung Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Beispiel 15 (E)-N-Acetyl-N-[4-(N-methyl-N-benzyl)aminobutyl]-3-(4-nitrophenyl)-2-propenamid-hydrochlorid
  • Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurde einer Lösung von 0,4 g (E)-N-[4-Methyl-N-benzyl)aminobutyl]-3- (4-nitrophenyl)-2-propenamid (Beispiel 9) in 5 ml Acetanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren auf 80ºC erhitzt und anschließend kühlen gelassen. Wasser (50 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Essigsäureethylester-Ethanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)] unterzogen, das Lösungsmittel wurde aus den Fraktionen, die das gewünschte Pradukt enthielten, abdestilliert, 0,4 ml 3N ethanolische Salzsäure wurden dem Rückstand zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 0,43 g amorphem Pulver abdestilliert.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; HCl: C 61,95; H 6,33; N 9,42;
  • Gefunden: C 61,88; H 6,30; N 9,39.
    • Beispiel 16
  • Die in Tabelle 3-(7) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 erhalten. Tabelle 3-(7) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver Öl Tabelle 3-(7) Fortsetzung Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Beispiel 17 2-[5-(N-Benzyl-N-ethyl)aminopentyl]-1,3(2H)-dioxo-1H-isoindol-5- carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • Die Zielverbindung wurde als farblose, ölige Substanz auf dieselbe Weise wie in Beispiel 13 erhalten.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl: C 65,42; H 6,81; N 6,10;
  • Gefunden: C 65,31; H 6,63; N 6,03.
    • Beispiel 18
  • Die in Tabelle 3-(8) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9 erhalten. Tabelle 3-(8) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Beispiel 19
  • Die in Tabelle 3-(9) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 erhalten. Tabelle 3-(9) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) Öl
    • Beispiel 20
  • Die in Tabelle 3-(10) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 erhalten. Tabelle 3-(10) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Beispiel 21
  • Die in Tabelle 3-(11) dargestellten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 erhalten. Tabelle 3-(11) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse Berechnet (Gefunden) amorphes Pulver
    • Dosierungsformenbeispiel 1
  • (1) 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-5-nitro- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid 1 g
  • (2) Lactose 197 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • Die Bestandteile (1) und (2) und 20 g Maisstärke wurden zusammengemischt und das Gemisch wurde zusammen mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt wurde. Dem Granulierungsprodukt wurden 15 g Maisstärke und der Bestandteil (4) zugesetzt und das Gemisch wurde auf einer Tablettenpreßmaschine unter Ergeben von 2000 Tabletten verpreßt, welche jeweils 0,5 mg Bestandteil (1) enthielten und einen Durchmesser von 3 mm besaßen.
    • Dosierungsformenbeispiel 2
  • (1) 2-[4-(N-Benzyl-N-methyl)aminobutyl]-5-nitro- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid 2 g
  • (2) Lactose 196 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • Die Bestandteile (1) und (2) und 20 g Maisstärke wurden zusammengemischt und das Gemisch wurde zusammen mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt wurde. Dem Granulierungsprodukt wurden 15 g Maisstärke und der Bestandteil (4) zugesetzt und das Gemisch wurde auf einer Tablettenpreßmaschine unter Ergeben von 2000 Tabletten verpreßt, welche jeweils 1 mg Bestandteil (1) enthielten und einen Durchmesser von 5 mm besaßen.
    • [Testbeispiel]
  • --- Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität ---
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden auf die Cholinesterase-hemmende Aktivität mittels (Acetyl-[³H])-acetylcholin untersucht. So wurde die S1-Fraktion eines cerebralen Cortexhomogenisats aus männlichen Wistar-Ratten als Cholinesterasequelle verwendet, und (Acetyl-[³H])-acetylcholin (als Substrat) und jede Testverbindung gemäß der Erfindung wurden zugesetzt, und nach 30 Minuten Inkubation wurde die Reaktion beendet. Ein Szintillator vom Toluoltyp wurde zugesetzt und das Gemisch wurde geschüttelt, wodurch das Reaktionsprodukt [³H]-Essigsäure in die Toluolschicht überführt wurde. Die Cholinesteraseaktivität wurde durch Zählen der [³H]-Essigsäure mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt.
  • Die Cholinesterase-hemmende Aktivität jeder Testverbindung wurde als 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt. Die Anticholinesteraseaktivität von Physostigmin wurde ebenfalls durch dasselbe Verfahren bestimmt. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Verbindung (Beispiel Nr.) Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität IC&sub5;&sub0; (uMol) Physostigmin
  • In der vorstehenden Tabelle steht zum Beispiel die Anmerkung "Verbindung 2-2" für die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung Nr. 2.
    • Nootrope Wirkung
  • --- Wirkung auf die CO&sub2;-induzierte Amnesie in Mäusen ---
  • Die Wirkung der Verbindungen (I) und (II) auf die Verbesserung der passiven Vermeidungsantwort, die durch Aussetzen der Mäuse 100%igem CO&sub2;-Gas ausgelöst wurde, wurde untersucht. Männliche, 5 Wochen alte ICR-Mäuse (Japan Clea) wurden verwendet. Die Versuchsapparatur bestand aus zwei Abteilungen, und eine beleuchtete Kammer (9 x 9 x 25 cm) war mit einer Dunkelkammer (25 x 25 x 30 cm) durch eine Falltüre verbunden. Jede Maus wurde in die beleuchtete Abteilung gesetzt und anschließend die dunkle betreten lassen. Als die Maus die dunkle Kammer betrat, wurde die Tür geschlossen und ein Fußschock von 0,5 mA Wechselstrom wurde auf das Bodengitter der dunklen Kammer angewandt. Die Maus kann sich an die Erfahrung des Empfangens des unangenehmen Stimulus über einige Wochen erinnern. Als nächstes wurden die Festigungsvor gänge der Erinnerung durch einen experimentellen Eingriff gestört: Jede Maus wurde in einen hypoxischen Zustand gebracht, indem man sie in einen 4-l-Exsikkator setzt, der mit 100% CO&sub2;-Gas gefüllt war, unmittelbar nachdem sie den Fußschock in der dunklen Kammer erhielt. Wenn ihre Atmungsfunktion angehalten wurde, wurde die Maus aus dem Exsikkator herausgenommen und ihr wurde eine künstliche Atmung verabreicht, bis sie die Spontanatmung wiedergewann. Dieses Verfahren störte die Verfestigung der Erinnerung (Erfahrung des Fußschocks). Am nächsten Tag wurde ein Gedächtnistest ausgeführt, ob die Maus sich an den Fußschock erinnert oder nicht. Bei dem Test wurde die Maus erneut in das beleuchtete Abteil gesetzt und die Verzögerung beim Eintreten in das dunkle Abteil wurde gemessen.
  • Die einer Hypoxie ausgesetzten Mäuse betraten das dunkle Abteil mit einer kurzen Verzögerung von 10 - 20 Sek. Die mit der Verbindung (I) behandelten Mäuse zeigten eine viel längere Verzögerung als die Kontrollen. Die verbessernde Wirkung der Verbindungen auf die durch eine Hypoxie induzierte Amnesie wurden durch die Verzögerungszeit bewertet und wurde als prozentuale Änderung der mittleren Zeit der mit einem Träger behandelten Kontrollgruppe ausgedrückt (Tabelle 5). Die Verbindungen wurden in 5%iger Gummi arabicum-Lösung suspendiert und 30 Min. vor dem Test intraperitoneal (i. p.) verabreicht. Tabelle 5 Verbindung Bsp. Nr. Dosis (mg/kg, i. p.) Antiamnesie Kochsalzlösung Referenz Physostigmin ** p< 0,01
    • Allgemeine Symptome
  • Vier Mäuse wurden für jede Gruppe verwendet. Die Mäuse wurden in Edelstahlkäfige (13 x 18 x 25 cm) gesetzt und nach einem Eingewöhnungszeitraum von 1 Std. wurden die Verbindungen verabreicht. Die Symptome der Mäuse wurden 4 Stunden lang, nachdem die Verbindungen verabreicht wurden, beobachtet. Periphere und zentrale Wirkungen der Verbindungen wurden mit dem Auftreten von Speichelfluß und Tränenfluß, beziehungsweise dem Grad der Hypothermie abgeschätzt.
  • Die Verbindungen, die in Kochsalzlösung löslich waren, wurden in Kochsalzlösung gelöst und die anderen wurden in 5%iger Gummi arabicum-Lösung suspendiert. Jede Verbindung wurde oral (100 mg/kg) verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt. Die Bewertung der Symptome wurde wie folgt durchgeführt.
  • +++: ausgeprägt
  • ++: mäßig
  • +: schwach
  • -:nicht nachgewiesen Tabelle 6 Verbindung Bsp. Nr. Speichelfluß Tränenfluß Hypothermie
    • LD&sub5;&sub0;-Wert
  • Zehn Mäuse wurden für jede Gruppe verwendet. Der LD&sub5;&sub0;-Wert wurde mit der Dosis (mg/kg, p. o.) abgeschätzt, die den Tod bei 50% der Mäuse hervorrief. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7 Verbindung Bsp. Nr. Referenz Physostigmin

Claims (14)

1. Verwendung eines Alkylendiamins der Formel
worin
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylgruppe, monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein verbrückter, gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest, Phenyl oder Naphthyl sind, wovon jedes mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus
(1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adamant-1-yl ausgewählt sind, oder
R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine kondensierte heterocyclische Gruppe bilden, die aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroisochinolin, Indolin und Isoindolin ausgewählt sind, wovon jede mit
einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Nitrilgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
R³ eine Acylgruppe ist, die mit
(1') einem Halogenatom; (2') Nitro; (3') Cyano; (4') Hydroxy; (5') einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7') Amino; (8') einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10') Carboxy; (11') C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12') Carbamoyl; (13') einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14') Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii') Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii') Halogen, (iv') Hydroxy, (v') Benzyloxy, (vi') Amino, (vii') Nitro und (viii') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15') Adamant-1-yl substituiert sein kann, und
R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, oder
R³ und R&sup4; zusammengenommen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- , - -(CH&sub2;)m- oder (CH&sub2;)m+l- (wobei m 0, 1 oder 2 ist) bilden,
A -(CH&sub2;)l- (wobei l 0, 1 oder 2 ist) oder -CH=CH- ist,
X ein Substituent oder Substituenten ist, die aus einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, einem Halogenatom, Nitro, Nitril, Hydroxy, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyicarbonylaminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, Carbamoyl, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylamino oder Phenylsulfonylaminogruppe ausgewählt ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenylgruppe besitzen kann, die aus
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, und
n eine ganze zahl von 4 bis 7 ist,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Cholinesterase.
2. Verbindung der Formel:
worin
R¹' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
R²' eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe ist, die in &alpha;-Stellung mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wovon jedes mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die aus
(1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adamant-1-yl ausgewählt sind, und
die anderen Symbole dieselben, in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß wenn R³ und R&sup4; zusammengenommen eine Gruppe der Formel
-CH&sub2;- - oder -CH&sub2;CH&sub2;- bilden,
l 0 oder 2 ist, und wenn l 0, 1 oder 2 ist, R³ nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder ein Salz derselben.
3. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, in welcher A eine Bindung oder die Gruppe -CH=CH- ist.
4. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, in welcher R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist oder R³ und R&sup4; zusammengenommen die Gruppe - - bilden.
5. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, in welcher R¹' Ethyl ist und R²' eine Benzylgruppe, die durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Fluor substituiert sein kann, wobei die zahl der Substituenten eins oder zwei ist, oder Naphthylmethyl ist.
6. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, in welcher wenigstens einer der durch X dargestellten Substituenten Nitro ist.
7. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, in welcher n 4 oder 5 ist.
8. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, welche 2-[5-[N- Ethyl-N-(2-methylphenyl)methyl]aminopentyl]-5-nitro-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion ist.
9. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, welche 2-[5-[N- Ethyl-N-(2-methoxyphenyl)methyl]aminopentyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ist.
10. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, welche 2-[5-[N- Ethyl-N-(1-naphthyl)methyl]aminopentyl]-5-nitro-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion ist.
11. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, welche 2-[5-[N- Ethyl-N-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]aminopentyl]-5-nitro-1H- isoindol-1,3(2H)-dion ist.
12. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, welche 2-[5-[N- Ethyl-N-(3-methoxyphenyl)methyl]aminopentyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ist.
13. Verfahren zum Herstellen einer in Anspruch 2 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes derselben, welches (A) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³, R&sup4;, X und n wie in Anspruch 2 definiert sind und Y¹ ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylsulfonyloxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
worin R¹' und R²' wie in Anspruch 2 definiert sind, oder einem Salz derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes desselben;
(B) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin X und m wie in Anspruch 2 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin n, R¹' und R²' wie in Anspruch 2 definiert sind, oder einem Salz derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes desselben;
(C) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes desselben,
(D) das Acylieren einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin X' eine Acylaminogruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes desselben;
(E) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktionsfähige Gruppe der Carboxylgruppe ist und A und X wie in Anspruch 2 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes desselben; oder
(F) das Einführen eines Kohlenwasserstoffrests oder einer Acylgruppe in eine Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, unter Ergeben eines Alkylendiamins der Formel
worin R&sup5; eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, gerade oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylgruppe, monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein verbrückter, gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest, Phenyl, Naphthyl oder eine Acylgruppe ist, wovon jede mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus
(1) einem Halogenatom; (2) Nitro; (3) Cyano; (4) Hydroxy; (5) einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe; (7) Amino; (8) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppe; (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgrupe; (10) Carboxy; (11) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe; (12) Carbamoyl; (13) einer mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Carbamoylgruppe; (14) Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl oder einer Phenylcarbamoylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe besitzen können, welche aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (ii) Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten besitzen kann, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, (iii) Halogen, (iv) Hydroxy, (v) Benzyloxy, (vi) Amino, (vii) Nitro und (viii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind und (15) Adamant-1-yl ausgewählt sind, und
die anderen Symbole wie in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben, umfaßt.
14. Cholinesterase-hemmendes Mittel, das eine in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 12 beanspruchte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
TW218875B (de) * 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
CA2680275C (en) 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
AR100154A1 (es) 2014-04-23 2016-09-14 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2343198A (en) * 1940-04-03 1944-02-29 Abbott Lab Nu-alkamine substituted derivatives of phthalimide
US2759934A (en) * 1953-02-18 1956-08-21 Bristol Lab Inc Dialkylaminoalkylamides
US2759933A (en) * 1953-02-18 1956-08-21 Bristol Lab Inc Derivatives of aralkylbenzoic acid
US2819305A (en) * 1956-09-28 1958-01-07 Olin Mathieson Aminoalkylamides of butoxybenzoic acid
GB1191522A (en) * 1966-07-20 1970-05-13 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Derivatives of Cyclic Imides
US3898214A (en) * 1974-07-22 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Benzazepine diones
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
US4238395A (en) * 1978-07-24 1980-12-09 Miles Laboratories, Inc. Dimethyl 7-[ω-N-(phthalimido)alkyl]aminonaphthalene-1,2-dicarboxylates
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3242344A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
EP0142283B1 (de) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類

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