DE3888811T2 - Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. - Google Patents

Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Carbamate, ihr Herstellungsverfahren und ihre therapeutische Anwendung, insbesondere als antidepressive Mittel.
  • Aus FR-A-1 534 278 und US-A-3 391 147 sind bereits bicyclische Verbindungen vom Alkyl-1,2,- (oder -1,4-)dihydrochinolin-N-carboxylat-Typ und ihre Verwendung als Beruhigungsmittel bekannt. Darüber hinaus sind aus EP-A-0128120 trisubstituierte bicyclische Verbindungen vom Oxazolidinon-Typ und ihre Verwendung als antidepressive Mittel bekannt.
  • Genauer gesagt entsprechen die erfindungsgemäßen tricyclischen Carbamate der Formel
  • in welcher:
  • n = 0, 1 oder 2
  • p = 0 oder 1,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe; oder eine Methylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine N-Alkylaminogruppe oder N,N-Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest C&sub1;-C&sub4; ist, substituiert ist, bedeutet, und
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe; oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Additionssalze mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder einer organischen Säure wie einer Carbonsäure, der Carbamate der Formel (I), welche eine durch eine solche Säure in das Salz überführbare Gruppe enthalten.
  • Es bleibt anzumerken, daß in dem vorstehenden und im folgenden der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" geradkettige oder verzweigte Gruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und tert-Butyl umfaßt; der Ausdruck "C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl" die Vinyl-, Propenyl-, i-Propenyl- und Allylgruppen umfaßt; und der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" der Formel -O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl entspricht.
  • Ebenso wird festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, je nachdem ob R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht. Diese Verbindungen können folglich in einer bestimmten Anzahl von stereoisomeren Formen einschließlich der Enantiomeren vorkommen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich folglich auf jede dieser stereoisomeren Formen, einschließlich der Enantiomeren, sowie auf ihre Mischungen, einschließlich der Racemate.
  • Das Herstellungsverfahren der tricyclischen Carbamate der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt
  • (i) die Cyclisierung, durch Ethylcarbonat und in Gegenwart einer Base (z. B. eines Alkalimetallalkoholats wie eines Natriumalkoholats) oder durch Phosgen, vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Toluol, von Verbindungen der Formel
  • in welcher n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, die vorstehend definiert ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe oder einen Phenylring bedeutet, oder
  • die intramolekulare Cyclisierung von Verbindungen der Formel,
  • in welcher n, p, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) oben haben, in Gegenwart einer Base (z. B. eines Alkalimetallalkoholats wie eines Natriumalkoholats) und vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Toluol,
  • was zu Verbindungen der Formel
  • führt, in welcher n, p, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben,
  • (ii) eventuell die Ozonolyse der Verbindung der Formel (Ia), für die R&sub3; eine CH=CH&sub2;-Gruppe bedeutet, wobei auf die Ozonolyse eine Reduktion vorzugsweise durch ein Metallhydrid folgt, was zu Verbindungen der Formel
  • führt, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) haben,
  • (iii) eventuell die Einwirkung eines Alkylierungsmittels, vorzugsweise eines C&sub1;-C&sub4;-Dialkylsulfats, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutylammoniumbromid, auf den CH&sub2;OH-Rest der Verbindungen der Formel (Ib), um die Verbindungen der Formel
  • zu erhalten, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (Ib) haben und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe bedeutet, und
  • (iv) eventuell die Einwirkung eines Mesyl- oder Tosylhalogenids auf die Verbindungen der Formel (Ib), gefolgt von der Einwirkung von entweder Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid oder von NH&sub3; oder einem Mono- oder Dialkylamin, dessen Alkylrest oder Alkylreste C&sub1;-C&sub4; sind, auf die sich ergebenden Mesylate oder Tosylate, was zu Verbindungen der Formel
  • führt, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ib) haben und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest oder Alkylreste C&sub1;-C&sub4; sind, bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (II) werden erhalten (a) durch Einwirkung von tert-Butyllithium, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. THF), auf die Verbindungen der Formel,
  • in welcher n und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben und P eine Schutzgruppe des Stickstoffatoms bedeutet, welche die α-Position dieses Stickstoffatoms aktivieren kann, (b) die Einwirkung eines Aldehyds der Formel
  • R&sub3;CHO (V)
  • oder eines Epoxids der Formel
  • auf das so gebildete Carbanion, wobei R&sub3; in den Formeln (V) und (VI) die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) hat, was zu Alkoholen der Formel
  • führt, worin n, p, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben, anschließend (c) die Abspaltung der Schutzgruppe dieser Alkohole (VII).
  • Vorteilhafterweise hat die Schutzgruppe P die Formel
  • und in diesem Fall wird die Abspaltung der Schutzgruppe durch eine alkalische Behandlung in alkoholischem Medium, durch eine Behandlung mit Lithium-Aluminium-Hydrid in Ether oder durch eine Behandlung mit Hydrazin in alkoholischem Medium erhalten, was die Verbindungen der Formel (II) erzeugt.
  • Was die Verbindungen der Formel (IV) angeht, so werden sie au f bekannte Weise ausgehend von entsprechenden Indolinen, Tetrahydro-1,2,3,4-chinolinen und Tetrahydro-2,3,4,5- benzazepinen hergestellt. So kann, wenn P die spezielle oben erwähnte Formel besitzt, die Arbeitsvorschrift eingesetzt werden, die von A.I. MEYERS, S. HEURING in Tetrahedron Lett., (1981), 22, 5119 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (III), in denen R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe oder einen Phenylring bedeutet, werden erhalten durch Einwirkung einer Organomagnesium- oder Organolithiumverbindung, in welcher das Metall an eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe oder einen Phenylring gebunden ist, auf die Verbindungen der Formel
  • worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, gefolgt von einer Hydrolyse.
  • Die Verbindungen der Formel (III), in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Reduktion der Verbindungen der Formel (VIII), die oben definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) werden erhalten
  • (a) entweder durch Umwandlung der Verbindungen der Formel,
  • worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit Raney-Nickel in Gegenwart von Natriumhypophosphit,
  • (b) oder durch Oxidation von Verbindungen der Formel,
  • worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit Oxalylchlorid in Gegenwart von DMSO und Triethylamin.
  • Die Verbindungen der Formel (IX), für die p = 0 und n = 0, 1 oder 2, werden durch Einwirkung von Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie AlCl&sub3; in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Dichlorethan auf die Verbindungen der Formel,
  • worin n und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (IX), für die p = 0 und n = 1, können auf andere Weise auch erhalten werden durch Hydrierung von Verbindungen der Formel,
  • worin R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium auf Bariumsulfat oder Calciumcarbonat, wobei die Verbindungen der Formel (XII) ihrerseits durch das in Synthesis (1977), 497 beschriebene Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX), in denen p = i und n = 0, 1 oder 2, werden durch Einwirkung von Mesyl- oder Tosylhalogenid auf die Verbindungen der Formel (X), in denen p = 0 ist, danach die Einwirkung eines Alkalimetallcyanids wie Natriumcyanid auf die so erhaltenen Mesylate oder Tosylate erhalten.
  • Was die Salze der Carbamate der Formel (I) angeht, so werden sie z. B. durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel auf eine Lösung der Carbamate, die eine Gruppe, die in ein Salz überführt werden kann, insbesondere eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe tragen, in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten.
  • Es bleibt schließlich anzumerken, daß die verschiedenen stereoisomeren Formen voneinander durch die üblichen Methoden und insbesondere durch Flüssigchromatographie speziell über eine Siliciumdioxidsäule getrennt werden können.
  • Die folgenden präparativen Arbeiten werden als Beispiele zur Erläuterung der Erfindung angegeben.
    • Beispiel 1 1-(tert-Butyliminomethyl)-6-methoxy-2-(3- hydroxy-1-propen-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin [(VII), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 1, p = 0]
  • Das 1-(tert-Butyliminomethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (50,5 g, 0,205 Mol) wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -78ºC abgekühlt und das 1,7 N tert-Butyllithium in Pentan (300 ml, 0,51 Mol) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -15ºC und -20ºC gerührt, bevor es erneut auf -78ºC abgekühlt wird. Acrolein (18 ml, 0,27 Mol) in Lösung in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei dieser Temperatur zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wird das Medium durch Zugabe von 300 ml Wasser hydrolysiert. Nach der Rückkehr zur Umgebungstemperatur wird das Medium dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Produkt wird roh ohne weitere Reinigung im Beispiel 2 eingesetzt.
    • Beispiel 2 6-Methoxy-2-(3-hydroxy-1-propen-3-yl)-1,2,3,4- tetrahydrochinolin [(II), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 1, p = 0, Nr.: MD 280 402]
  • Das Rohprodukt von Beispiel 1 wird in 500 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 2 N Kaliumhydroxid (1160 ml, 10 Äquivalente) wird zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren unter Rückfluß wird das Medium mit zweimal 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Das Produkt wird aus den organischen Phasen mit zweimal 500 ml einer 3 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung extrahiert, die erhaltenen wäßrigen Phasen werden mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und das Produkt mit dreimal 500 ml Methylchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 37 g eines Öls erhalten, welches über eine Aluminiumoxidsäule gereinigt wird, wobei mit Isopropylether, danach mit Ethylacetat eluiert wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ in ppm: 6,5 (3H, Singulett, breit); 5,8 (1H, Multiplett); 5,3 (2H, Multiplett); 4,0 (1H, Multiplett); 3,6 (3H, Singulett); 3,0-3,4 (2H + 1H, austauschbar, stark); 2,6-2,9 (2H, stark); 1,6 bis 2,0 (2H, stark).
  • In gleicher Weise, aber ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien werden die anderen Verbindungen der Formel (II) erhalten und insbesondere:
  • das 2-(3-Hydroxy-1-propen-3-yl)-Indolin [R&sub2; = H, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 0, p = 0, Nr.: MD 200 599] in Form eines Öls
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ in ppm: 2,5 (2H); 2,9 (2H); 3,6 bis 4,2 (2H); 5 bis 6,2 (3H); 6,4 bis 7,2 (4H).
  • Das 2-(3-hydroxy-1-propen-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin [R&sub2; = H, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 1, p = 0, Nr.: MD 200 501] in Form eines Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ in ppm: 1,6 bis 2,2 (2H); 2,7 (2H); 3,2 (2H); 4 (2H); 5 bis 5,2 (3H); 6,4 bis 7,2 (4H).
    • Beispiel 3 3-Ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo[3,4-a]-chinolin-1-on [(Ia) R&sub2; = 2-OCH&sub3;, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 1, p = 0, cis, Nr.: MD 280 403] und [(Ia) R&sub2; = 2-OCH&sub3;, R&sub3;: CH=CH&sub2;, n = 1, p = 0, trans, Nr.: MD 280 404]
  • Das Produkt von Beispiel 2 (10,5 g, 48 mMol) wird in 100 ml Toluol in Gegenwart von Diethylcarbonat (6,5 g, 55 mMol) gelöst. Das Medium wird durch azeotrope Destillation eines Teils des Toluols wasserfrei gemacht. Die Wärmequelle wird zeitweise entfernt und bei 100ºC wird eine Lösung von 4 N Natriummethylat in Ethanol (1,2 ml, 4,8 mMol) zugegeben. Das durch die Cyclisierungsreaktion gebildete Ethanol wird in Form eines Azeotrops mit dem Toluol bei 75 - 78ºC abdestilliert. Wenn die Temperatur des Destillats 110ºC erreicht, ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Das erhaltene Diastereomerengemisch wird anschließend einer Chromatographie über Siliciumdioxid unterworfen, wobei ein Elutionsmittelsystem aus n-Heptan/Ethylacetat 70/30 eingesetzt wird.
  • Das weniger polare Produkt (MD 280 404), welches aus dem Racematpaar von Diastereomeren mit der relativen trans-Konfiguration gebildet wird, wird zuerst eluiert: nach dem Verdampfen der Elutionslösungsmittel und der Umkristallisierung in Isopropylether werden 2,9 g dieses Racemats erhalten.
  • Das stärker polare Produkt (MD 280 403), welches aus dem Racematpaar von Diastereomeren mit der relativen cis-Konfiguration gebildet wird, wird als zweites eluiert: nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird 3,8 g (weißer Feststoff) dieses Racemats erhalten.
    • Beispiel 4 Ethyl-2-cyano-1,2-dihydro-7-methyl-chinolin-1- carboxylat [(XII), R&sub2; = 3-CH&sub3;, Nr.: MD 370 236]
  • Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von 0,6 Mol (9,1 g) 7-Methyl-chinolin in 110 ml Methylenchlorid werden in 5 Minuten 0,063 Mol (8,5 ml) Trimethylsilylcyanid, danach in 5 Minuten 0,063 Mol (6,1 ml) Ethylchlorformiat und 0,44 g Aluminiumchlorid zugegeben. Nach der Rückkehr zur Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether/Petrolether 50/50) gereinigt. Es werden 13,4 g des erwarteten Produkts erhalten, was einer Ausbeute von 87% entspricht (Schmelzpunkt = 87ºC).
  • Auf die gleiche Weise wurden erhalten:
  • Ethyl-2-cyano-1,2-dihydro-6-methoxy-chinolin-1- carboxylat: [(XII), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, Nr.: MD 280 523]; Schmelzpunkt = 89ºC
  • Ethyl-2-cyano-1,2-dihydro-chinolin-1-carboxylat: [(XII), R&sub2; = H, Nr.: MD 280 441]; Schmelzpunkt = 82ºC
  • Ethyl-7-chlor-2-cyano-1,2-dihydro-chinolin-1-carboxylat [(XII), R&sub2; = 2-Cl, Nr.: MD 370 329]; Öl
    • Beispiel 5 Ethyl-2-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1- carboxylat [(IX), R&sub2; = H, n = 1, p = 0, Nr.: MD 280 442]
  • Das Ethyl-2-cyano-1,2-dihydro-chinolin-1-carboxylat (56,3 g, 0,24 Mol), welches in 500 ml Methanol gelöst ist, wird einer Hydrogenolyse unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm² (ungefähr 5 · 105 Pa) in Gegenwart von 5% Palladium auf Bariumsulfat (5,6 g) bei 40ºC 2 Stunden lang unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Isopropylether umkristallisiert. Es werden 48 g eines weißen Feststoffs erhalten, welcher der erwarteten Verbindung entspricht und einen Schmelzpunkt von 84ºC hat.
  • Auf die gleiche Weise wurden erhalten:
  • Ethyl-2-cyano-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1- carboxylat [(IX), R&sub2; = 3-CH&sub3;, n = 1, p = 0, Nr.: MD 370 237]; Ausbeute = 80%; Schmelzpunkt = 110ºC
  • Ethyl-2-cyano-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1- carboxylat [(IX), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 1, p = 0, Nr.: MD 280 524]; Ausbeute = 81%; Schmelzpunkt = 80ºC
  • Ethyl-7-chlor-2-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1- carboxylat [(Ix), R&sub2; = 3-Cl, n = 1, p = 0, Nr.: MD 370 330]; Ausbeute = 86%; Schmelzpunkt beginnend bei 65ºC.
    • Beispiel 6 Ethyl-2-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-1-carboxylat [(XI), R&sub2; = H, n = 2, Nr.: MD 370 012]
  • Zu einer Suspension von 16,9 g NaH in 350 ml THF wird eine Suspension von 0,31 Mol (50 g) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H- benzazepin-2-on in 250 ml THF zugegeben und anschließend das Reaktionsmedium 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird auf 40ºC abgekühlt und 0,62 Mol (59,57 ml) Ethylchlorformiat dazugegeben, wobei die Temperatur auf 40ºC gehalten wird, und 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird auf Eis gegossen. Nach der Extraktion mit Ethylether werden 67% 1-Ethoxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin-2-on erhalten (Schmelzpunkt = 74ºC). Eine Lösung von 0,075 Mol (17,5 g) des letzteren in 300 ml Ethanol auf -10ºC abgekühlt. Es wird Bromcresol zugegeben, danach gleichzeitig 60 ml chlorwasserstoffsaures Ethanol und 0,225 ml NaBH&sub4; (8,55 g), wobei der pH auf 5-6 und die Temperatur auf -10ºC gehalten werden. Danach wird die Temperatur auf 20ºC ansteigen gelassen und 20 ml chlorwasserstoffsaures Ethanol (3,1 N) zugegeben. Nach dem Konzentrieren wird der Rückstand auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ethylether extrahiert. Die-organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. 17,2 g Produkt in Form eines Öls werden erhalten:
  • IR ν C=0 : 1700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1 (3H); 1,2 (3H); 1,6-2 (4H); 2,6 (2H); 3,6 (2H); 4,2 (2H); 4-6 (1H); 7,1 (4H).
  • In der gleichen Weise wird ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien Ethyl-2-ethoxy-7-methoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin-1-carboxylat [(XI), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 2, Nr.: MD 370 245] erhalten:
  • IR ν C=0 : 1700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1 (3H); 1,2 (3H); 1,6 - 2 (4H); 2,6 (2H); 3,6 (2H); 3,7 (3H); 4,2 (2H); 4,3 (1H); 6,6 - 7,1 (3H).
    • Beispiel 7 Ethyl-2-cyano-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-1-carboxylat [(IX), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 2, p = 0, Nr.: MD 370 246]
  • Zu einer Lösung von 0,3 Mol (88,5 g) Ethyl-2-ethoxy-7- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-1-carboxylat [Nr.: MD 370 245] in 1 l Methylenchlorid wird bei 15ºC 0,392 Mol (48,6 ml) Trimethylsilylcyanid und 4,02 g Aluminiumchlorid zugegeben. Die Temperatur wird auf 20ºC ansteigen gelassen und nach 3 Stunden Rühren wird das Reaktionsmedium auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird unmittelbar für den nächsten Schritt verwendet.
  • Auf die gleiche Weise ist das Ethyl-2-cyano-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin-1-carboxylat [(IX), R&sub2; = H, n = 2, p = 0, Nr.: MD 370 013] erhalten worden.
  • IR ν C=-N: 2240 cm&supmin;¹, ν C=O: 1700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 8 Ethyl-2-carboxaldehyd-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylat [(VIII), R&sub2; = H, n = 1, p = 0, Nr.: MD 280 443]
  • Die Verbindung von Beispiel 5 (46 g, 0,2 Mol) wird in einem Medium gelöst, welches Essigsäure (330 ml), Wasser (330 ml), Pyridin (660 ml) und hydratisiertes Natriumhypophosphit (92 g) enthält. Die Lösung wird auf 40ºC erwärmt und Raney- Nickel (37 g) wird in kleinen Mengen während 5 bis 6 Stunden zugegeben. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ergibt eine Destillation 36,4 g der reinen erwarteten Verbindung.
  • Siedepunkt bei 0,05 mm Hg 150ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,3 (3H); 1,7 bis 2,7 (4H); 4 bis 4,5 (2H); 4,5 bis 4,9 (1H); 6,9 bis 7,5 (9H); 7,5 bis 8,9 (1H); 9,6 (1H)
  • IR ν C=0 : 1745, 1700 cm&supmin;¹
  • Auf die gleiche Weise werden ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen (VIII) erhalten:
  • Ethyl-2-carboxaldehyd-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1- carboxylat [R&sub2; = 3-Cl, n = 1, p = 0, Nr.: MD 370 331]
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,3 (3H); 2 (2H); 2,6 (2H); 4,2 (2H); 4,7 (1H); 6,8 - 7,2 (2H); 7,8 (1H); 9,5 (1H)
  • IR ν C=0 : 1753, 1710 und 1700 cm&supmin;¹
  • Ethyl-2-carboxaldehyd-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 1-carboxylat [R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 1, p = 0, Nr.: MD 280 525]
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H); 1,8 - 2,3 (2H); 2,6 (2H); 3,7 (3H); 4,2 (2H); 4,7 (1H); 6,5 - 6,8 (2H); 7,6 (1H); 9,4 (1H)
  • IR ν C=0 : 1740 und 1700 cm&supmin;¹
  • Ethyl-2-carboxaldehyd-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-1- carboxylat [R&sub2; = H, n = 2, p = 0, Nr.: MD 370 014]
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H); 1,6 - 2 (2H); 2,7 (2H); 4,2 (2H); 4,8 (1H); 7 - 7,3 (4H); 9,5 (1H)
  • IR ν C=0 : 1740 und 1700 cm&supmin;¹
  • Ethyl-2-carboxaldehyd-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-1-carboxylat [R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 2, p = 0, Nr.: MD 370 247]
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H); 1,6 - 2,2 (4H); 2,7 (2H); 3,8 (3H); 4,2 (2H); 4,3 (1H); 6,6 - 6,8 (2H); 7,2 (1H); 9,3 (1H)
  • IR ν C=0 : 1740 und 1695 cm&supmin;¹
    • Beispiel 9 1-Ethoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ethanol [(X), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 1, p = 1, Nr.: MD 370 315]
  • Zu einer Lösung von 0,084 Mol (19,4 g) [nach JOC, 16, S. 895 (1951)] des Ethylesters der 6-Methoxy-chinolin-2-essigsäure in 200 ml Dimethoxyethan werden nach und nach bei 40ºC 0,084 Mol (1,8 g) Lithiumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 5 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach+der Reinigung durch Chromatographie über eine Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 70/30), wird das Produkt in Isopropylether umkristallisiert (Ausbeute = 65%; Schmelzpunkt: 88ºC).
  • Zu einer Lösung von 0,054 Mol (11 g) des vorhergehenden Produkts in 150 ml Methanol mit einigen Tropfen chlorwasserstoffsaurem Ethanol (3 N) werden 1,1 g Platinoxid zugegeben und ein Wasserstoffstrom wird 12 Stunden lang eingeleitet. Nach der Filtration wird die organische Phase konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit bicarbonathaltigem Wasser, danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach der Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 40/60) werden 4,7 g eines Produkts in Form eines Öls erhalten. 0,0197 Mol dieses Öls (4,1 g) werden in 100 ml Chloroform gelöst, zu dem 0,0394 Mol (5,4 g) Kaliumcarbonat und 0,0237 Mol (2,3 ml) Ethylchlorformiat zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Konzentrieren wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 60/40). Das erhaltene erwartete Produkt wird mit einer Ausbeute von 80% in Form eines Öls isoliert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H); 1,4 bis 1,8 (2H); 2 bis 2,8 (4H); 3 bis 3,7 (3H); 3,7 (3H); 4,2 (2H); 4,7 (1H); 6,5 bis 6,8 (9H); 7,2 (1H)
  • IR: ν OH : 3450 cm&supmin;¹
    • Beispiel 10 1-Ethoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-acetaldehyd [(VIII), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 1, p = 1, Nr.: MD 370 316]
  • Zu einer Lösung von 0,016 Mol (2 g) Oxalylchlorid in 26 ml Methylenchlorid werden 0,0292 Mol DMSO in 16 ml Methylenchlorid, welches auf -60ºC abgekühlt ist, zugegeben, danach werden 0,0146 Mol (4,1 g) der im Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in Lösung in 16 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann werden nach 15 Minuten 0,073 Mol Triethylamin in Lösung in 16 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wird auf +20ºC ansteigen gelassen. Das Reaktionsmedium wird bis zur Trockne einkonzentriert, der Rückstand wird in einem Gemisch aus wasser-Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene erwartete Produkt wird in Form eines Öls nach der Chromatographie über eine Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 90/10) isoliert.
  • Ausbeute: 69%
  • IR: ν C=0 : 1770 cm&supmin;¹ und 1745 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H); 1,4 bis 1,7 (2H); 2 bis 2,8 (4H); 3,7 (3H); 4,2 (2H); 5 (1H); 6,5 bis 6,8 (2H); 7,3 (1H); 9,5 (1H)
    • Beispiel 11 3-Ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo- [3,4-a]-chinolin-1-on [(Ia), n = 1, p = 0, R&sub2; = H, R&sub3; = CH=CH&sub2;, cis, Nr.: MD 200 502] und [(Ia), n = 1, p = 0, R&sub2; = H, R&sub3; = CH=CH&sub2;, trans, Nr.: MD 200 503]
  • Das Vinylmagnesiumbromid (0,165 Mol), welches ausgehend von Vinylbromid (11,6 ml, 0,165 Mol) und Magnesium (3,86 g, 0,165 Mol) in 80 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung der Nummer MD 280 443 (hergestellt im Beispiel 8) in 350 ml Tetrahydrofuran, welche auf einer Temperatur zwischen -20ºC und -40ºC gehalten wird, zugetropft. Das Rühren wird eine halbe Stunde lang nach dem Ende der Zugabe beibehalten, danach wird eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung eingeführt. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Toluol aufgenommen und wie in Beispiel 3 mit Natriummethylat behandelt, um die Cyclisierung herbeizuführen. Das Toluol wird anschließend verdampft, das Medium in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach verdampft. Das Gemisch der beiden erhaltenen Diastereomerenpaare (32,6 g) wird anschließend durch Flüssigchromatographie über Siliciumdioxid getrennt.
  • Das weniger polare Produkt (Nr. MD 200 503) besteht aus dem Racematpaar Diastereomeren mit der relativen trans-Konfiguration.
  • Das stärker polare Produkt (Nr. MD 200 502) besteht aus dem Racematpaar von Diasteromeren mit der relativen cis- Konfiguration.
    • Beispiel 12 trans-3-Hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on [(Ib), n = 1, p = 0, R&sub2; = H, Nr.: MD 200 505]
  • Das trans-Produkt mit der Nr. MD 200 503 (2,5 g, 11,6 mMol) wird in einem Gemisch aus Methanol (45 ml) und Methylenchlorid (35 ml) gelöst. Durch die auf -60ºC abgekühlte Lösung wird 1 Stunde lang ein Ozonstrom hindurchgeleitet (Gaszufuhrrate 0,8 l/min, enthaltend 0,6 M Ozon). Anschließend wird die Temperatur des Reaktionsmediums auf zwischen -20ºC und -30ºC ansteigen gelassen, bevor das Natriumborhydrid (7,4 g, 19,7 mMol) zugegeben wird. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird Dimethylsulfid (11 ml, 15 mMol) zugegeben. Das Rühren wird zusätzlich 3 Stunden lang aufrechterhalten, wobei das Medium zur Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in eine 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung gegossen, das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Nach der Reinigung über eine Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittelsystem n-Heptan/Ethylacetat 20/80) werden 2,3 g des reinen erwarteten Produkts erhalten.
    • Beispiel 13 cis-3-Methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on [(Ic), R&sub4; = OCH&sub3;, R&sub2; = H, n = 1, p = 0, Nr.: MD 200 682]
  • Die Verbindung cis-3-Hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on [(Ib), Nr.: MD 200 504] (5,6 g, 25,5 mMol) wird in 100 ml Toluol suspendiert. Zu dieser Suspension werden Tetrabutylammoniumbromid (820 mg, 2,5 mMol), Dimethylsulfat (7,2 ml, 76 mMol), danach eine 50%-ige Natriumhydroxidlösung (127 mMol) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt, danach Wasser zugegeben (100 ml). Die wäßrige Phase wird dekantiert, dann mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, danach im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Ethylether-Petrolether kristallisiert. Eine Blitzchromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: n-Heptan/Ethylacetat 50/50) ergibt 4,3 g des reinen erwarteten Produkts.
    • Beispiel 14 Methansulfonat von cis-7-Methoxy-3,3a,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on-3- yl-methanol [Nr.: MD 370 046]
  • Zu einer auf 0ºC abgekühlten Suspension von 0,0224 Mol (5,6 g) cis-3-Hydroxymethyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro- 1H-oxazino-[3,4-a]-chinolin-1-on [Nr.: MD 280 386] in 130 ml Methylenchlorid werden 0,026 Mol (3,6 ml) Triethylamin und 0,026 Mol (2 ml) Mesylchlorid zugegeben. Danach wird das Reaktionsmedium eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur belassen und in Wasser gegossen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene erwartete Produkt wird mit einer Ausbeute von 97% isoliert (Schmelzpunkt = 164ºC).
  • Auf die gleiche Weise werden ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien das Methansulfonat von trans-7-Methoxy- 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on-3-ylmethanol [Nr.: MD 370 074] erhalten.
  • Ausbeute: 95%
  • Schmelzpunkt: 177ºC
    • Beispiel 15 trans-3-Methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo- [3,4-a]-chinolin-1-on [(Id), R&sub2; = H, n = 1, p = 0, R&sub5; = H, Nr.: MD 280 430]
  • Zu einer Lösung von 0,9 · 10&supmin;³ Mol (0,2 g) der im Beispiel 12 hergestellten Verbindung in 4 ml Pyridin werden 1,27 · 10&supmin;³ Mol Tosylchlorid (0,24 g) bei 0ºC zugegeben. Nach 4 Stunden Kontakt wird das Reaktionsmedium in Eiswasser gegossen und das erhaltene Tosylat wird filtriert (Schmelzpunkt = 186ºC). Zu 5 ml DMSO werden 1,07 · 10&supmin;³ Mol Natriumborhydrid und 0,5 · 10&supmin;³ Mol (0,2 g) des vorstehenden Tosylats zugegeben und 40 Minuten lang auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wir über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erwartete erhaltene Produkt wird mit einer Ausbeute von 72% isoliert.
    • Beispiel 16 cis-3-Aminomethyl-7-methoxy-3,3a,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]-chinolin-2-on [(Id), R&sub2; = 2-OCH&sub3;, n = 1, p = 0, R&sub5; = NH&sub2;, Nr.: MD 370 024]
  • In einem druckbeständigen Reaktor wird eine Lösung von 0,024 Mol (6 g) Methansulfonat von cis-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]-chinolin-1-on-3-yl-methanol [Nr.: MD 370 046] in 40 ml Methanol und 20 ml Ethanol und 60 ml flüssiges Ammoniak eingegeben. Es wird 12 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsmedium wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und wäßriger Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das erhaltene erwartete Produkt wird in Form des Chlorhydrats mit einer Ausbeute von 20% isoliert.
  • Unter Befolgung der vorstehenden Arbeitsvorschriften aber ausgehend von geeigneten Reagenzien, werden die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften einer bestimmten Anzahl von Verbindungen (I) sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt; es ist anzumerken, daß die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen in Form eines Racematpaares von Diastereomeren mit der relativen cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. TABELLE I Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel cis trans TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel cis trans TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans stärker polar weniger polar cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans weniger polar stärker polar cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel trans cis TABELLE I (Fortsetzung) Nr. Konfiguration Base oder Salz Summenformel Kern Lösungsmittel cis trans
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze sind in vitro und in vivo getestet worden und haben gezeigt, daß sie eine interessante therapeutische Wirkung besitzen. Insbesondere hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen und Salze als Monoaminooxidasehemmer wirksam sind und die Wirkungen von Serotonin verstärken können, wenn dieses einem Tier in Form des Vorläufers 5-Hydroxytryptophan verabreicht wird.
  • Diese Wirksamkeit wurde unter Beweis gestellt:
  • in vitro an Rattenhirnhomogenaten, indem die Konzentration des Produkts gemessen wurde, welche 50% der Wirkung der Monoaminooxidase hemmt (IC&sub5;&sub0;), wobei 480 uM Serotonin als Substrat verwendet wurde, gemäß dem Verfahren, das von M. STROLIN BENEDETTI, T. BOUCHER und C.J. FOWLER in Naunyn- Schmiedebergs Archiv. of Pharm. (1983) 323, 315-320 beschrieben ist,
  • in vivo, indem bei der Ratte die Dosis des Produkts bestimmt wurde, die, wenn sie auf oralem Wege verabreicht wird, bei 50% der Tiere (ED&sub5;&sub0;) das Auftreten von generalisiertem Zittern oder Stereotypien (automatenartig wiederholte Bewegungen der Extremitäten und des Kopfes) im Anschluß an die Verabreichung einer Dosis von 120 mg/kg 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) auf intraperitonealem Wege 1 Stunde nach der ersten Behandlung hervorrief [M. JALFRE, B. BUCHER, A. COSTON, G. MOCQUET, R.D. PORSOLT, Arch. Int. Pharmacodyn., (1982), 259, 194-221].
  • Beispielhaft wird die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt: TABELLE II getestete Verbindung, Nr. Test in vitro
  • Übrigens sind keine besonderen Vergiftungserscheinungen durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in den Dosen, welche eine pharmakologische Wirkung mit sich bringen, bei den Nagetieren beobachtet worden. So besitzen z. B. die Verbindungen MD 280 449 und MD 370 026 eine LD&sub5;&sub0; bei der Maus von 1120 bzw. 263 mg/kg/p.o.
  • Die vorstehenden Daten zeigen den therapeutischen Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen und Salze finden folglich Anwendung als Arzneimittel für Menschen und Tiere, insbesondere zur Behandlung von depressiven Zuständen.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich im übrigen auf pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzungen, welche mindestens eine der genannten Verbindungen und Salze, sowie ein oder mehrere physiologisch annehmbare Träger enthalten. Diese Zusammensetzungen können insbesondere im Hinblick auf ihre orale Verabreichung formuliert werden und folglich z. B. in Form von Dragees, Gelkapseln (gelules), Tabletten oder trinkbaren Lösungen vorliegen oder im Hinblick auf ihre parenterale Verabreichung formuliert werden und folglich in Form von injizierbaren Lösungen vorliegen.
  • Schließlich hängen die Dosen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, insbesondere von dem Weg der Verabreichung, dem Körpergewicht des Patienten, seinem Zustand und der therapeutischen Wirkstärke der eingesetzten Verbindung ab. Im allgemeinem können die Dosen 1 bis 50 mg/kg/Tag erreichen, wobei sie auf einmal oder mehrmals eingenommen werden.

Claims (5)

1. Tricyclisches Carbamat mit der Formel
in welcher:
n = 0,1 oder 2,
p = 0 oder i,
R&sub1; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe; oder eine Methylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine N-Alkylaminogruppe oder N,N-Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest C&sub1;-C&sub4; ist, substituiert ist, bedeutet, und
R&sub2; ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe; oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe bedeutet;
sowie die Additionssalze, mit einer anorganischen oder organischen Säure, des Carbamats der Formel (I), welches eine durch eine solche Säure in das Salz überführbare Gruppe enthält.
2. Tricyclisches Carbamat oder Salz nach Anspruch 1, zur Verwendung als Medikament zur Verwendung beim Menschen oder in der Tiermedizin.
3. Pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung umfassend (a) als wirksamen Bestandteil ein tricyclisches Carbamat oder Salz nach Anspruch 1 und (b) einen physiologisch annehmbaren Träger für dieses Carbamat und Salz.
4. Verwendung eines tricyclischen Carbamats oder Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines antidepressiven Mittels.
5. Verfahren zur Herstellung des tricyclischen Carbamats und der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt
(i) die Cyclisierung, durch Ethylcarbonat und in Gegenwart einer Base oder durch Phosgen, der Verbindung der Formel
in welcher n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, die in Anspruch 1 definiert ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylguppe, eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe oder einen Phenylring bedeutet, oder
die intramolekulare Cyclisierung der Verbindung der Formel
in welcher n, p, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) oben haben, in Gegenwart einer Base,
was zu der Verbindung der Formel (Ia) und der speziellen Struktur
führt, in welcher n, p, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben,
(ii) eventuell die Ozonolyse der Verbindung der Formel (Ia), für die R&sub3; eine CH=CH&sub2;-Gruppe bedeutet, wobei auf diese Ozonolyse eine Reduktion vorzugsweise durch ein Metallhydrid folgt, was zu der Verbindung der Formel (Ib) und der speziellen Struktur
führt, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) haben,
(iii) eventuell die Einwirkung eines Alkylierungsmittels in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators auf den CH&sub2;OH-Rest der Verbindung der Formel (Ib), um die Verbindung der Formel (Ic) und der speziellen Struktur
zu erhalten, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in der Formel (Ib) haben und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe bedeutet,
(iv) eventuell die Einwirkung eines Mesyl- oder Tosylchlorids auf die Verbindung der Formel (Ib), gefolgt von der Einwirkung von entweder Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid oder von NH&sub3; oder einem Mono- oder Dialkylamin, dessen Alkylrest oder Alkylreste C&sub1;-C&sub4; sind, auf das sich ergebende Mesylat oder Tosylat, was zu der Verbindung der Formel (Id) und der speziellen Struktur
führt, worin n, p und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ib) haben und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest oder Alkylreste C&sub1;-C&sub4; sind, bedeutet, und eventuell die Bildung eines Salzes der Verbindung der Formel (Id) mit einer anorganischen oder organischen Säure.
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