DE60317562T2 - Benzofuranderivate,verfahren zu deren herstellung und zwischenprodukte davon - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von chemischen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer durch Glucokinase (GLK) vermittelten Erkrankung bzw. von durch GLK vermittelten medizinischen Leiden, wodurch die Glucoseschwelle für die Insulinsekretion erniedrigt wird. Weiterhin wird vorhergesagt, daß die Verbindungen den Blutglucosespiegel durch Erhöhung der Glucoseaufnahme in der Leber erniedrigen. Derartige Verbindungen können für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit von Nutzen sein. Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung einer derartigen Verbindung bei den oben beschriebenen Leiden.
  • In den Pankreas-β-Zellen und Leberparenchymzellen ist GLUT2 der wichtigste Glucosetransporter durch die Plasmamembran. Unter physiologischen Glucosekonzentrationen ist die Rate, mit der GLUT2 Glucose durch die Membran transportiert, für die Gesamtrate der Glucoseaufnahme in diesen Zellen nicht limitierend. Die Rate der Glucoseaufnahme wird durch die Rate der Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-phosphat (G-6-P) limitiert, die durch Glucokinase (GLK) katalysiert wird [1]. GLK weist einen hohen (6–10 mM) Km-Wert für Glucose auf und wird durch physiologische G-6-P-Konzentrationen nicht gehemmt [1]. Die GLK-Expression ist auf einige wenige Gewebe- und Zelltypen beschränkt, insbesondere Pankreas-β-Zellen und Leberzellen (Hepatocyten) [1]. In diesen Zellen ist die GLK-Aktivität für die Glucoseverwertung geschwindigkeitslimitierend und reguliert daher das Ausmaß der glucoseinduzierten Insulinsekretion und der Glycogensynthese in der Leber. Diese Vorgänge sind bei der Aufrechterhaltung der Glucosehomöostase des Körpers insgesamt kritisch, und beim Diabetes ist die Funktion von beiden gestört [2].
  • Bei einer Unterart des Diabetes, nämlich dem Typ-2-Diabetes mellitus bei Jugendlichen (MODY-2), wird der Diabetes durch Funktionsverlustmutationen der GLK verursacht [3, 4]. Die Hyperglykämie bei MODY-2-Patienten ist das Ergebnis einer defizienten Glucoseverwertung sowohl im Pankreas als auch in der Leber [5]. Eine defiziente Glucoseverwertung im Pankreas von MODY-2-Patienten führt zu einer erhöhten Schwelle für die glucosestimulierte Insulinsekretion. Umgekehrt erniedrigen seltene aktivierende Mutationen der GLK diese Schwelle, was zu familiärem Hyperinsulinismus führt [6, 7]. Zusätzlich zu der bei MODY-2-Diabetikern beobachteten verringerten GLK-Aktivität ist die Glucokinaseaktivität in der Leber auch bei Typ-2-Diabetikern erhöht [8]. Sehr wichtig ist die Tatsache, daß die GLK-Überexpression, entweder im ganzen Körper oder selektiv in der Leber, die Entwicklung des Diabetiker-Phänotyps sowohl in ernährungsbedingten als auch in genetischen Modellen dieser Krankheit verhindert oder aufhebt [9–12]. Weiterhin verbessert die akute Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit Fructose die Glucosetoleranz durch Stimulation der Glucoseverwertung in der Leber [13]. Es wird angenommen, daß dieser Effekt durch einen fructoseinduzierten Anstieg der cytosolischen GLK-Aktivität in Leberzellen durch den im folgenden beschriebenen Mechanismus vermittelt wird [13].
  • Die GLK-Aktivität in der Leber wird durch Assoziation mit dem GLK-regulierenden Protein (GLKRP) gehemmt. Der GLK/GLKRP-Komplex wird durch Bindung von Fructose-6-phosphat (F6P) an das GLKRP stabilisiert und durch Verdrängung dieses Zuckerphosphats durch Fructose-1-phosphat (F1P) destabilisiert. F1P entsteht durch die fructokinasevermittelte Phosphorylierung von Fructose in der Nahrung. Demzufolge werden die Integrität des GLK/GLKRP-Komplexes und die GLK-Aktivität der Leber ernährungsabhängig reguliert, da F6P im postresorptiven Status erhöht ist, während F1P überwiegend im postprandialen Status vorliegt. Im Gegensatz zu Leberzellen exprimieren die β-Zellen des Pankreas GLK in Abwesenheit von GLKRP. Die GLK-Aktivität in β-Zellen wird daher ausschließlich durch die Verfügbarkeit ihres Substrats Glucose reguliert. Kleine Moleküle können die GLK direkt oder durch Destabilisierung des GLK/GLKRP-Komplexes aktivieren. Die erstgenannte Verbindungsklasse soll die Glucoseverwertung sowohl in der Leber als auch im Pankreas stimulieren, wohingegen die letztgenannte Klasse ausschließlich in der Leber wirken soll. Es kann jedoch vorhergesagt werden, daß Verbindungen mit jedem dieser Profile bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes von therapeutischem Nutzen sein werden, da diese Erkrankung durch eine gestörte Glucoseverwertung in beiden Geweben gekennzeichnet ist.
  • GLK und GLKRP sowie der KATP-Kanal werden in Neuronen des Hypothalamus exprimiert, einer für die Regulierung des Energiehaushaltes und die Steuerung der Nahrungsmittelaufnahme wichtigen Hirnregion [14–18]. Es ist gezeigt worden, daß diese Neuronen appetitfördernde sowie appetitzügelnde Neuropeptide exprimieren [15, 19, 20], und es ist angenommen worden, daß es die glucosewahrnehmenden Neuronen im Hypothalamus sind, die durch Veränderungen der Glucosekonzentrationen in der Umgebung entweder gehemmt oder angeregt werden [17, 19, 21, 22]. Die Fähigkeit dieser Neuronen, Veränderungen des Glucosespiegels wahrzunehmen, ist bei verschiedenen genetischen und experimentell induzierten Modellen der Fettleibigkeit gestört [23–28]. Die intrazerebroventrikuläre (icv) Infusion von Glucoseanaloga, die kompetitive Hemmer der Glucokinase darstellen, stimulieren die Nahrungsmittelaufnahme bei schlanken Ratten [29, 30]. Im Gegensatz dazu unterdrückt die icv-Infusion von Glucose die Nahrungsaufnahme [31]. Kleinmolekulare Aktivatoren der GLK könnten daher die Nahrungsmittelaufnahme und die Gewichtszunahme durch den zentralen Effekt auf die GLK verringern. GLK-Aktivatoren könnten daher nicht nur bei Diabetes, sondern auch bei der Behandlung von Eßstörungen, darunter auch Fettleibigkeit, von therapeutischem Nutzen sein. Die Effekte im Hypothalamus werden additiv oder synergistisch zu den Effekten derselben Verbindungen in der Leber und/oder im Pankreas bei der Normalisierung der Glucosehomöostase zur Behandlung von Typ-2-Diabetes sein. Das GLK/GLKRP-System kann daher als potentieller „Diabesitas"-Angriffspunkt beschrieben werden (das heißt, es ist sowohl bei Diabetes als auch bei Adipositas bzw. Fettleibigkeit von Vorteil).
  • In WO 00/58293 und WO 01/44216 (Roche) wird eine Reihe von Benzylcarbamoylverbindungen als Glucokinaseaktivatoren beschrieben. Der Mechanismus, über den derartige Verbindungen GLK aktivieren, wird durch Messung des direkten Effekts derartiger Verbindungen in einem Assay, in dem die GLK-Aktivität mit der NADH-Produktion verknüpft ist, was wiederum optisch gemessen wird, untersucht – siehe Einzelheiten des nachstehend beschriebenen In-vitro-Assays. Erfindungsgemäße Verbindungen können GLK direkt oder durch Hemmung der Wechselwirkung von GLKRP mit GLK aktivieren. Im Vergleich zu bekannten GLK-Aktivatoren könnten viele erfindungsgemäße Verbindungen eine vorteilhafte Selektivität zeigen.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 03/000267 wird eine Gruppe von Benzoylaminopyridylcarbonsäuren beschrieben, bei denen es sich um Aktivatoren des Enzyms Glucokinase (GLK) handelt. In der internationalen Patentanmeldung WO 03/015774 wird eine Gruppe von Benzoylaminoheterocyclusverbindungen als Glucokinase-Aktivatoren beschrieben, und in der internationalen Patentanmeldung WO 03/000262 wird eine Gruppe von Vinylphenylderivaten als Glucokinase-Aktivatoren beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00050001
    worin:
    Ring A für Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl steht; wobei das Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    eine der Gruppen R1 und R2 für Wasserstoff steht und die andere für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; wobei R1 und R2 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R5 ausgewählte Gruppen substituiert sein können;
    R3 unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy und Heterocyclyloxy ausgewählt ist; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und wobei dann, wenn das Heterocyclyl eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann;
    R4 unter Halogen, Carboxy und C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 und R6 unabhängig unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, N-(C1-4-Alkyl)amino, N,N-(C1-4-Alkyl)2amino, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy, Heterocyclyloxy und Carbocyclidenyl ausgewählt sind; wobei R5 und R6 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein können und wobei dann, wenn das Heterocyclyl eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann;
    R7 unter Halogen, Carboxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino und N-Methyl-N-ethylamino ausgewählt ist;
    oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können Salze bilden, die innerhalb des Erfindungsumfangs liegen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt, wenngleich andere Salze beispielsweise zur Verwendung bei der Isolierung oder Reinigung von Verbindungen geeignet sein können.
  • Der Begriff „Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Iod; vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor; ganz besonders bevorzugt Fluor.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Beispielsweise umfassen „C1-4-Alkyl" und „C1-6-Alkyl" Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
  • Ein „Carbocyclyl" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Kohlenstoffring mit 3–12 Atomen, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann. Vorzugsweise ist „Carbocyclyl" ein monocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen oder ein bicyclischer Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „Carbocyclyl" sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Oxocyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Indanyl oder 1-Oxo-indanyl. Insbesondere ist „Carbocyclyl" Cyclohexyl oder Phenyl, ganz besonders Phenyl.
  • Ein „Heterocyclyl" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 3–12 Atomen, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)ersetzt sein kann oder Schwefelatome in einem heterocyclischen Ring zu S(O) oder S(O)2 oxidiert sein können. Ein Heterocyclylring kann, sofern nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein, es sei denn, die Verknüpfung über Stickstoff führt zu einem quartären Stickstoff. Vorzugsweise ist „Heterocyclyl" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer oder bicyclischer Ring, wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, der, sofern nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein kann, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)ersetzt sein kann oder Schwefelatome in einem heterocyclischen Ring zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein können. Besonders bevorzugt ist „Heterocyclyl" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer Ring, wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind. Weiter bevorzugt ist „Heterocyclyl" ein teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer Ring, wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 2 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind.
  • Beispiele und geeignete Werte für den Begriff „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Chinolyl und 1-Isochinolonyl. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Heterocyclyl" auf monocyclische heterocyclische Ringe mit 5- oder 6-gliedrigen Systemen, wie Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydrofuranyl, Piperidyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyridyl. Bevorzugte Beispiele für bicyclische 5/6- und 6/6-Ringsysteme sind u. a. Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiophenyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyrimidoimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl.
  • Beispiele für C1-4-Alkyl und C1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und tert-Butoxy; Beispiele für N-(C1-4-Alkyl)amino sind Methylamino, Ethylamino und Isopropylamino; Beispiele für N,N-(C1-4-Alkyl)2amino sind Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino und N-Ethyl-N-isopropylamino; Beispiele für Carbocyclidenyl sind Cyclopentylidenyl und 2,4-Cyclohexadien-1-ylidenyl.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel (I) gemäß nachstehender Definition aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen, die die Eigenschaft besitzen, GLK direkt oder über die Hemmung der GLK/GLKRP-Wechselwirkung zu stimulieren, einschließt. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach an sich gut bekannten Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennung einer racemischen Form. Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen existieren können und daß die Erfindung auch alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die GLK aktivieren, einschließt.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Angaben zutreffen. Diese Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- oder nachstehenden Definitionen verwendet werden.
  • Ring A steht für Pyridin-2-yl, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert ist.
  • Ring A steht für Thiazol-2-yl, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert ist.
  • Ring A steht für Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl; wobei das Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; worin R4 für Carboxy steht.
  • Ring A ist unsubstituiert oder durch Carboxy substituiert.
  • Ring A steht für Pyridin-2-yl, 5-Carboxypyridin-2-yl, Thiazol-2-yl oder 5-Carboxythiazol-2-yl.
  • Ring A steht für 5-Carboxypyridin-2-yl, Thiazol-2-yl oder 5-Carboxythiazol-2-yl.
  • R1 steht für Wasserstoff und R2 für C1-4-Alkyl; wobei R2 an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R5 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann.
  • R1 steht für C1-4-Alkyl und R2 für Wasserstoff; wobei R1 an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R5 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann.
  • Eine der Gruppen R1 und R2 steht für Wasserstoff und die andere für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • R1 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R2 steht für Wasserstoff.
  • Sowohl R1 als auch R2 stehen für Wasserstoff.
  • R1 steht für Methyl oder Wasserstoff und R2 für Wasserstoff.
  • R3 ist unter C1-4-Alkoxy und Carbocyclyloxy ausgewählt;
    wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    wobei R6 unter Halogen, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclidenyl ausgewählt ist; wobei R6 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein kann; wobei
    R7 unter Halogen und Methyl ausgewählt ist.
  • R3 ist unter C1-4-Alkoxy ausgewählt; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    wobei R6 unter Carbocyclyl und Heterocyclyl ausgewählt ist; wobei R6 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein kann; wobei
    R7 unter Halogen und Methyl ausgewählt ist.
  • R3 ist unter Methoxy, Ethoxy, Isobutoxy, Phenoxy und Benzocyclopent-1-yloxy ausgewählt; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    wobei R6 unter Fluor, Phenyl, Isoxazolyl, Thienyl und Cyclopentylidenyl ausgewählt ist; wobei R6 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein kann; wobei
    R7 unter Fluor und Methyl ausgewählt ist.
  • R3 ist unter Methoxy, Ethoxy und Isobutoxy ausgewählt;
    wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    wobei R6 unter Phenyl, Isoxazolyl und Thienyl ausgewählt ist; wobei R6 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein kann; wobei
    R7 unter Fluor und Methyl ausgewählt ist.
  • R3 ist unter 2-Fluorbenzyloxy, 5-Methylisoxazol-3-yl-methoxy, 2-Thien-3-ylethoxy, Cyclopentylidenylmethoxy, 1-Cyclopentylidenylethoxy, Phenoxy, Benzocyclopent-1-yloxy und 2-Phenyl-2,2-difluorethoxy ausgewählt.
  • R3 ist unter 2-Fluorbenzyloxy, 5-Methylisoxazol-3-yl-methoxy und 2-Thien-3-ylethoxy ausgewählt.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) (gemäß obiger Darstellung), worin
    Ring A für Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl steht; wobei das Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; wobei
    R4 für Carboxy steht;
    R1 für Methyl oder Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff steht; und
    R3 unter C1-4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    wobei
    R6 unter Carbocyclyl und Heterocyclyl, vorzugsweise Phenyl, Thienyl oder Isoxazolyl ausgewählt ist, wobei R6 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein kann; wobei
    R7 unter Halogen und Methyl ausgewählt ist;
    oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) (gemäß obiger Darstellung), worin
    Ring A für 5-Carboxypyridin-2-yl, Thiazol-2-yl oder 5-Carboxythiazol-2-yl steht;
    R1 für Methyl oder Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff steht; und
    R3 unter 2-Fluorbenzyloxy, 5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy und 2-Thien-3-ylethoxy ausgewählt ist;
    oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  • Gemäß einem anderen Aspekt sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen u. a.:
    2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    2-Methyl-4-(2-fluorphenylmethoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-carboxythiazol-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    2-Methyl-4-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    4-(2-Fluorphenylmethoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    4-(5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    2-Methyl-4-(thien-2-ylethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran und
    2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(thiazol-2-yl)carbamoyl]benzofuran;
    oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines Prodrug verabreicht werden. Ein Prodrug ist eine Biovorstufe oder pharmazeutisch annehmbare Verbindung, die im Körper zu einer erfindungsgemäßen Verbindung abgebaut werden können (wie ein Ester oder Amid einer erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere ein in vivo hydrolysierbarer Ester). Verschiedene Formen von Prodrugs sind im Stand der Technik bekannt. Für Beispiele für deratige Prodrugderivate siehe:
    • a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, Herausgeber K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen;
    • c) H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
    • e) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • f) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele für Prodrugs sind wie folgt. Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind u. a. C1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy- C1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester.
  • In vivo hydrolysierbare Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Hydroxygruppe sind u. a. anorganische Ester wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphorsäureamidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der In-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe(n) abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl für Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit ausreichender Basizität, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Benzoxazinonderivats mit ausreichender Acidität ist außerdem ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)arm.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt eine wie oben definierte Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer durch GLK vermittelten Erkrankung, insbesondere Typ-2-Diabetes.
  • Für diese Verwendung wird die Verbindung geeigneterweise als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von durch GLK vermittelten Erkrankungen, insbesondere Typ-2-Diabetes, bereitgestellt, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon verabreicht.
  • Zu speziellen Erkrankungen, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung behandelt werden können, gehören: Blutzuckersenkung bei Diabetes mellitus Typ 2 ohne schweres Risiko von Hypoglykämie (und Möglichkeit zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1), Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom X, eingeschränkte Glucosetoleranz.
  • Wie oben beschrieben, kann das GLK/GLKRP-System als ein potentieller „Diabesitas"-Angriffspunkt beschrieben werden (sowohl bei Diabetes als auch bei Fettleibigkeit von Vorteil). Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder Prodrug davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung oder Prävention von Diabetes und Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder Prodrug davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur kombinierten Behandlung oder Prävention von Diabetes und Fettleibigkeit bereitgestellt, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bereitgestellt, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verwendung (beispielsweise als Tabletten, Lutschtabletten, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen und Suspensionen), zur inhalativen Verabreichung (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder zur parenteralen Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Dosierung oder als Suppositorium für die rektale Dosierung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, die an sich gut bekannt sind, erhältlich. So können für die orale Verwendung vorgesehene Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe für eine Tablettenformulierung sind inerte Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie Stärke; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester und Antioxidantien, wie Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können gegebenenfalls zur Modifizierung ihres Zerfalls und der anschließenden Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt oder zur Verbesserung ihrer Stabilität und/oder ihres Aussehens beschichtet werden, wobei jeweils an sich gut bekannte und übliche Beschichtungsmittel und Verfahrensweisen angewandt werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vorliegt, oder als Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl vorliegt.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein gepulverter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspendiermitteln, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth und Gummi arabicum; Dispergier- oder Netzmitteln wie Lecithin oder Produkten der Kondensation eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Partialestern, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können außerdem einen oder mehrere Konservierungsstoffe (wie p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidantien (wie Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Zur Formulierung von öligen Suspensionen kann man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie Flüssigparaffin) suspendieren. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Zur Bereitstellung einer schmackhaften oralen Zubereitung kann man Süßstoffe, wie die oben angeführten, und Geschmacksstoffe zusetzen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension oder Lösung durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Als Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel eignen sich beispielsweise die oben bereits aufgeführten. Es können auch noch zusätzliche Hilfsstoffe zugegen sein, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl, wie Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie beispielsweise Flüssigparaffin, oder ein Gemisch von beliebigen dieser Substanzen handeln. Als Emulgatoren eignen sich beispielsweise natürlich vorkommende Gummen, wie Gummi arabicum oder Traganth, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Partialester (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Produkte der Kondensation dieser Partialester mit Ethylenoxid sowie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können außerdem Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose formuliert werden und außerdem ein Demulcens, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff und/oder einen Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung eines oder mehrerer der oben aufgeführten entsprechenden Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden können. Bei einer sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs oder Lösungsmittel handeln, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen Druckaerosols zur Abgabe des Wirkstoffs entweder als Aerosol mit feinteiligem Feststoff oder Flüssigkeitströpfchen vorliegen. Es können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, und die Aerosolvorrichtung wird zweckmäßigerweise so arrangiert, daß eine dosierte Wirkstoffinenge abgegeben wird.
  • Bezüglich weiterer Informationen zur Formulierung wird der Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Wirkstoffinenge, die zur Herstellung einer Einzeldosisform mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert wird, variiert zwangsläufig je nach dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, hergestellt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, variieren kann. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffes. Bezüglich weiterer Informationen zu Verabreichungswegen und Dosierungsschemata wird der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß gut bekannten medizinischen Prinzipien je nach Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird bei inhalativer Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung.
  • Die im vorliegenden Text beschriebene Erhöhung der GLK-Aktivität kann als alleinige Therapie angewandt werden oder außer dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere weitere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche Kombinationsbehandlung kann mittels gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder separater Verabreichung der einzelnen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Die gleichzeitige Behandlung kann in Form einer einzelnen Tablette oder in separaten Tabletten erfolgen. Beispielsweise kann eine Chemotherapie bei der Behandlung von Diabetes mellitus die folgenden Hauptbehandlungskategorien umfassen:
    • 1) Insulin und Insulinanaloga;
    • 2) Insulinsekretagogen, u. a. Sulfonylharnstoffe (beispielsweise Glibenclamid, Glipizid) und prandiale Glucoseregulatoren (beispielsweise Repaglinid, Nateglinid);
    • 3) Insulinsensitizer, u. a. PPARg-Agonisten (beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon);
    • 4) Mittel, die den hepatischen Glucoseausstoß unterdrücken (beispielsweise Metformin);
    • 5) Mittel, die auf die Verringerung der Resorption von Glucose aus dem Darm ausgelegt sind (beispielsweise Acarbose);
    • 6) Mittel zur Behandlung der Komplikationen von länger andauernder Hyperglykämie;
    • 7) Mittel gegen Fettleibigkeit (beispielsweise Sibutramin und Orlistat);
    • 8) Antidyslipidämie-Mittel wie HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine, z. B. Pravastatin); PPARα-Agonisten (Fibrate, z. B. Gemfibrozil); Gallensäure-Komplexbildner (Cholestyramin); Cholesterinresorptionshemmer (Pflanzenstanole, synthetische Inhibitoren); Inhibitoren der Gallensäureresorption (IBATi) und Nicotinsäure und Analoga (Niacin und Retardformulierungen);
    • 9) Antihypertonika wie Betablocker (z. B. Atenolol, Inderal), ACE-Hemmer (z. B. Lisinopril); Calciumantagonisten (z. B. Nifedipin); Angiotensinrezeptorantagonisten (z. B. Candesartan), Antagonisten und Diuretika (z. B. Furosemid, Benzthiazid);
    • 10) Hämostasemodulatoren wie Antithrombotika, Aktivatoren der Fibrinolyse und Thrombozytenhemmstoffe, Thrombinantagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Faktor-VIIa-Inhibitoren), Thrombozytenhemmstoffe (z. B. Aspirin, Clopidogrel), Antikoagulantien (Heparin und niedermolekulare Analoga, Hirudin) und Warfarin und
    • 11) Entzündungshemmer wie nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Aspirin) und steroidale Antiphlogistika (z. B. Cortison).
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden einzelne Verbindungen, die als Endprodukte in den nachstehend aufgeführten Beispielen hergestellt wurden, und Salze, Solvate und Prodrugs davon bereitgestellt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, eines Solvats oder eines Prodrug davon bereit, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Formel (I) definiert sind):
    Verfahren 1): eine Säure der Formel (II):
    Figure 00230001
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00230002
    umsetzt; oder
    Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00240001
    worin RxC(O)O- für eine Estergruppe steht, entschützt; und danach, falls erforderlich oder erwünscht:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder
    • iii) ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon bildet.
  • Geeignete aktivierte Säurederivate sind u. a. Säurehalogenide, beispielsweise Säurechloride, und aktive Ester, beispielsweise Pentafluorphenylester. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist an sich gut bekannt.
  • Die Gruppe RxC(O)O- ist ein Ester. Geeignete Werte für Rx sind C1-6-Alkyl und Benzyl, insbesondere Methyl und Ethyl.
  • Die oben beschriebenen Umsetzungen können unter Standardbedingungen durchgeführt werden. Die oben beschriebenen Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich, an sich bekannt oder nach bekannten Verfahrensweisen zugänglich.
  • Einige der hier beschriebenen Zwischenprodukte sind neu und werden daher als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (III) als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Beim Herstellungsverfahren kann die Verwendung einer Schutzgruppe vorteilhaft sein. Schutzgruppen können nach einer beliebigen zweckmäßigen Methode abgespalten werden, die sich gemäß Literaturangaben oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe eignet, wobei derartige Methoden so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei „Nieder" bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn nachstehend spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (z. B. Isopropyl, t-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); Acyloxyniederalkylgruppen mit niederaliphatischem Acyloxyrest (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (z. B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkylgruppen (z. B. Trimethylsilylethyl) und C2-6-Alkenylgruppen (z. B. Allyl und Vinylethyl).
  • Zu den für die Abspaltung von Carboxylschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkenylgruppen (z. B. Allyl); Niederalkanoylgruppen (z. B. Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (z. B. Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (z. B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkyl/arylsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); Arylniederalkylgruppen (z. B. Benzyl) und Triarylniederalkylgruppen (z. B. Triphenylmethyl).
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Aralkylgruppen (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z. B. p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (z. B. Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyl dimethylsilyl); Alkylidengruppen (z. B. Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse, für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl die photolytische Abspaltung und für Gruppen wie Silylgruppen die Abspaltung mittels Fluorid.
  • Beispiele für Schutzgruppen für Amidgruppen sind Aralkoxymethyl (z. B. Benzyloxymethyl und substituiertes Benzyloxymethyl); Alkoxymethyl (z. B. Methoxymethyl und Trimethylsilylethoxymethyl); Trialkyl/arylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); Trialkyl/arylsilyloxymethyl (z. B. t-Butyldimethylsilyloxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl); 4-Alkoxyphenyl (z. B. 4-Methoxyphenyl); 2,4-Di(alkoxy)phenyl (z. B. 2,4-Dimethoxyphenyl); 4-Alkoxybenzul (z. B. 4-Methoxybenzyl); 2,4-Di(alkoxy)benzyl (z. B. 2,4-Di(methoxy)benzyl) und Alk-1-enyl (z. B. Allyl, But-1-enyl und substituiertes Vinyl, z. B. 2-Phenylvinyl).
  • Aralkoxymethylgruppen können durch Reaktion der Amidgruppe mit dem entsprechenden Aralkoxymethylchlorid in erstere eingeführt und durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Alkoxymethyl-, Trialkyl/arylsilyl- und Trialkyl/silylgruppen können durch Reaktion des Amids mit dem entsprechenden Chlorid eingeführt und mit Säure oder im Fall der silylhaltigen Gruppen mit Fluoridionen abgespalten werden. Die Alkoxyphenyl- und Alkoxybenzylgruppen werden zweckmäßigerweise durch Arylierung oder Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid eingeführt und durch Oxidation mit Cer(IV)ammoniumnitrat abgespalten. Schließlich können Alk-1-enylgruppen durch Reaktion des Amids mit dem entsprechenden Aldehyd eingeführt und mit Säure abgespalten werden.
  • BIOLOGISCHER TEIL
  • Tests:
  • Die biologischen Effekte der Verbindungen der Formel (I) können folgendermaßen geprüft werden:
    • (1) Die Enzymaktivität der GLK kann durch Inkubierung von GLK, ATP und Glucose bestimmt werden. Die Rate der Produktbildung kann durch Kopplung des Assays mit einem G-6-P-Dehydrogenase-NADP/NADPH-System und Messen des Anstiegs der optischen Dichte bei 340 nm bestimmt werden (Matschinsky et al. 1993).
    • (2) GLK/GLKRP-Bindungsassay zur Messung der Bindungswechselwirkungen zwischen GLK und GLKRP. Das Verfahren kann zur Identifizierung von Verbindungen, die GLK modulieren, indem sie die Wechselwirkung zwischen GLK und GLKRP modulieren, verwendet werden. GLKRP und GLK werden mit einer hemmenden F-6-P-Konzentration, gegebenenfalls in Gegenwart der Testverbindung, inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen GLK und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die entweder F-6-P verdrängen oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verringern, werden über eine Verringerung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex detektiert. Verbindungen, die die F-6-P-Bindung fördern oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verstärken, werden durch eine Erhöhung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex detektiert. Ein spezielles Beispiel für einen derartigen Bindungsassay wird nachstehend beschrieben.
  • GLK/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay
  • Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen bei der Prüfung im nachstehend beschriebenen GLK/GLKRP- Szintillations-Proximitätsassay eine Aktivität von weniger als 10 µm aufweisen.
  • Für die Entwicklung eines wie in WO 01/20327 beschriebenen 96-Well-SPA (Szintillations-Proximitätsassay) vom „Mix-and-Measure"-Typ wurden rekombinante(s) menschliche(s) GLK und GLKRP verwendet. GLK (biotinyliert) und GLKRP werden mit Streptavidinkonjugierten SPA-Perlen (Amersham) in Gegenwart einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P (Amersham Custom Synthesis TRQ8689) inkubiert, was ein Signal ergibt. Verbindungen, die das F-6-P entweder verdrängen oder die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung auf andere Art und Weise stören, führen zu einem Verlust dieses Signals.
  • Die Bindungsassays wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischungen enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinante biotinylierte GLK (0,1 mg), rekombinantes GLKRP (0,1 mg), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), was ein Endvolumen von 100 ml ergab. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der GLK/GLKRP-Komplexbildung durch Zugabe von 0,1 mg mit Avidin konjugierten SPA-Perlen (Amersham) pro Näpfchen und Szintillationszählung auf einem Packard TopCount NXT bestimmt.
    • (3) F-6-P/GLKRP-Bindungsassay zur Messung der Bindungswechselwirkung zwischen GLKRP und F-6-P. Mit dieser Methode können weitere Informationen über den Wirkmechanismus der Verbindungen erhalten werden. Im GLK/GLKRP-Bindungsassay identifizierte Verbindungen können die Wechselwirkung von GLK und GLKRP modulieren, und zwar entweder dadurch, daß sie das F-6-P verdrängen, oder dadurch, daß sie die GLK/GLKRP-Wechselwirkung, auf andere Art und Weise modifizieren. So ist beispielsweise allgemein bekannt, daß Protein-Protein-Wechselwirkungen durch Wechselwirkungen über mehrere Bindungsstellen auftreten. Es ist daher möglich, daß eine Verbindung, die die Wechselwirkung zwischen GLK und GLKRP modifiziert, durch Bindung an eine oder mehrere verschiedene Bindungsstellen wirken könnte.
  • Im F-6-P/GLKRP-Bindungsassay werden nur diejenigen Verbindungen identifiziert, die die Wechselwirkung von GLK und GLKRP dadurch modulieren, daß sie F-6-P von seiner Bindungsstelle am GLKRP verdrängen.
  • GLKRP wird mit der Testverbindung und einer hemmenden F-6-P-Konzentration in Abwesenheit von GLK inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen F-6-P und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die die Bindung von F-6-P an das GLKRP verdrängen, können durch eine Veränderung der Menge des gebildeten GLKRP/F-6-P-Komplexes nachgewiesen werden. Ein spezielles Beispiel für einen derartigen Bindungsassay wird nachstehend beschrieben.
  • F-6-P/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay
  • Für die Entwicklung eines gemäß WO01/20327 (auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) beschriebenen 96-Well-Szintillations-Proximitätsassays vom „Mix-and-Measure"-Typ wurde rekombinante menschliche GLKRP verwendet. FLAG-markiertes GLKRP wird mit Protein-A-beschichteten SPA-Perlen (Amersham) und einem Anti-FLAG-Antikörper in Gegenwart einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P inkubiert. Es wird ein Signal erzeugt. Verbindungen, die F-6-P verdrängen, führen zum Verlust dieses Signals. Eine Kombination dieses Assays und des GLK/GLKRP-Bindungsassays ermöglicht dem Beobachter die Indentifizierung von Verbindungen, die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung dadurch unterbrechen, daß sie F-6-P verdrängen.
  • Die Bindungsassays wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischungen enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinantes FLAG-markiertes GLKRP (0,1 mg), Anti-FLAG-M2-Antikörper (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), was ein Endvolumen von 100 ml ergab. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der F-6-P/GLKRP Komplexbildung durch Zugabe von 0,1 mg mit Protein A konjugierten SPA-Perlen (Amersham) pro Näpfchen und Szintillationszählung auf einem Packard TopCount NXT bestimmt.
  • Herstellung von rekombinanter GLK und rekombinantem GLKRP:
  • mRNA-Präparation
  • Gesamt-mRNA aus menschlicher Leber wurde durch Polytron-Homogenisierung in 4 M Guanidinisothiocyanat, 2,5 mM Citrat, 0,5% Sarkosyl, 100 mM b-Mercaptoethanol, gefolgt von Zentrifugation durch 5,7 M CsCl, 25 mM Natriumacetat bei 135.000 g (max) gewonnen, wie bei Sambrook J, Fritsch EF&Maniatis T, 1989, beschrieben.
  • Poly-A+-mRNA wurde direkt mittels eines FastTrackTM-mRNA-Isolierungskits (Invitrogen) gewonnen.
  • PCR-Amplifikation von cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP
  • cDNA von humaner GLK und humanem GLKRP wurde aus humaner Leber-mRNA anhand etablierter Techniken durch PCR gewonnen, die in Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989 beschrieben sind. PCR-Primer wurden entsprechend den in Tanizawa et al. 1991 und Bonthron, D.T. et al. 1994 (später berichtigt in Warner, J.P. 1995) gezeigten cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP entwickelt.
  • Klonierung in Bluescript-II-Vektoren
  • GLK- und GLKRP-cDNA wurde mit pBluescript II, (Short et al. 1998) einem rekombinanten Vektorklonierungssystem, das dem von Panisch-Perron C et al. (1985) angewandten ähnelt und ein auf E. coli basierendes Replikon mit einem Polylinker-DNA-Fragment mit mehreren einmal vorkommenden Restriktionsschnittstellen, flankiert von Promotorsequenzen der Bakteriophagen T3 und T7, einen Replikationsursprung filamentöser Phagen und ein Ampicillinresistenzmarkergen enthält, in E. coli kloniert.
  • Transformationen
  • Transformationen in E. coli wurden im allgemeinen mittels Elektroporation durchgeführt. 400-ml-Kulturen der Stämme DH5a oder BL21 (DE3) wurden in L-Bouillon bis zu einer OD600 von 0,5 gezüchtet und durch Zentrifugation bei 2.000 g geerntet. Die Zellen wurden zweimal in eiskaltem entionisiertem Wasser gewaschen, in 1 ml 10%igem Glycerin resuspendiert und in Aliquots bei –70°C aufbewahrt. Die Ligationsmischungen wurden mit Membranen der Millipore V SeriesTM (Porengröße 0,0025 mm) entsalzt. 40 ml der Zellen wurden mit 1 ml Ligationsmischung oder Plasmid-DNA 10 Minuten auf Eis in 0,2-cm-Elektroporationsküvetten inkubiert und anschließend mit einem Gene PulserTM-Apparat (BioRad) bei 0,5kVcm–1, 250 mF, 250 gepulst. Transformanten wurden auf L-Agar, ergänzt mit 10 mg/ml Tetracyclin oder 100 mg/ml Ampicillin, selektiert.
  • Expression
  • GLK wurde von dem Vektor pTB375NBSE in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, wodurch ein rekombinantes Produkt mit einem 6-His-Marker direkt neben dem N-terminalen Methionin entstand. Ein alternativer anderer geeigneter Vektor ist pET21 (+) DNA, Novagen, Kat.-Nummer 697703. Der 6-His-Marker diente zur Reinigung des rekombinanten Proteins auf einer Säule, die mit Nickelnitrilotriessigsäure-Agarose, die von Qiagen (Kat.-Nummer 30250) bezogen wurde, gepackt war.
  • GLKRP wurde von dem Vektor pFLAG CTC (IBI Kodak) in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, wodurch ein rekombinantes Produkt mit einem C-terminalen FLAG-Marker entstand. Das Protein wurde zunächst mittels DEAE-Sepharose-Ionenaustausch und anschließend mit Hilfe des FLAG-Markers zur Endreinigung auf einer M2-Anti-FLAG-Immunaffinitätssäule, die von Sigma-Aldrich (Kat.-Nr. A1205) bezogen wurde, gereinigt.
  • Biotinylierung von GLK:
  • GLK wurde durch Umsetzung mit Biotinamidocaproat-N-hydroxysuccinimidester (Biotin-NHS), der von Sigma-Aldrich (Kat.-Nr. B2643) bezogen wurde, biotinyliert. Kurz gesagt, werden freie Aminogruppen des Zielproteins (GLK) in einem definierten molaren Verhältnis mit Biotin-NHS umgesetzt, um stabile Amidbindungen zu bilden, was ein Produkt mit kovalent gebundenem Biotin ergibt. Überschüssiges, nicht konjugiertes Biotin-NHS wird durch Dialyse aus dem Produkt entfernt. Im einzelnen wurden 7,5 mg GLK zu 0,31 mg Biotin-NHS in 4 ml 25 mM HEPES pH 7,3, 0,15 M KCl, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2 (Puffer A) gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde gegen 100 ml Puffer A dialysiert, der weitere 22 mg Biotin-NHS enthielt. Nach 4 Stunden wurde überschüssiges Biotin-NHS durch ausgiebige Dialyse gegen Puffer A entfernt.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nicht einschränken. Jede in den Beispielen aufgeführte Verbindung stellt einen speziellen und unabhängigen Aspekt der Erfindung dar. In den folgenden nicht einschränkenden Beispielen gilt, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen wurden am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt, und Aufarbeitungschritte wurden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln durchgeführt;
    • (ii) Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d. h. im Bereich von 18–25°C und unter Inertgasatmosphäre wie Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Ausbeuten sind lediglich zur Erläuterung angegeben und stellen nicht unbedingt das erzielbare Maximum dar;
    • (iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) wurden im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid, sofern nicht anders vermerkt, auf der Delta-Skala gemessen, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett; quin: Quintett;
    • (v) Zwischenprodukte wurden nicht generell vollständig durchcharakterisiert, und die Reinheit wurde durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot (IR) oder NMR abgeschätzt;
    • (vi) Chromatographie wurde an Siliciumdioxid (Merck Silica Gel 60, 0,040–0,063 mm, 230–400 mesh) durchgeführt; und
    • (vii) bei Bezugnahme auf eine „Bondelut"-Säule bedeutet dies eine Säule mit 10 g oder 20 g oder 50 g oder 70 g Siliciumdioxid mit einer Teilchengröße von 40 Mikron, wobei sich das Siliciumdioxid in einer 60-ml-Einwegspritze befindet und durch eine poröse Scheibe getragen wird, erhalten von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA, unter der Bezeichnung „Mega Bond Elut SI"; „Mega Bond Elut" ist ein Warenzeichen;
    • (viii) es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    DCM
    Dichlormethan;
    DMF
    Dimethylformamid;
    LCMS
    Flüssigkeitschromatographie/Massenspektroskopie;
    THF
    Tetrahydrofuran.
  • Beispiel 1
  • 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran (Methode 1; 120 mg, 0,314 mM) in einem Gemisch aus Methanol und THF (1 ml + 4 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (0,94 ml, 1 M, 0,94 mM) versetzt, wonach die erhaltene Lösung bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (5 ml) verdünnt und im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert. Die erhaltene Mischung wurde mit 1 M HCl auf pH 6 angesäuert. Der erhaltene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen blaßcremefarbenen Feststoff ergab. Dieser wurde unter Verwendung von DCM mit Methanol (Gradient 0–10%) als Elutionsmittel chromatographiert (10 g Bondelut), was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs ergab. NMR: 1,03 (d, 6H), 2,09 (sept, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,31 (t, 2H), 8,87 (s, 1H), 11,10 (bs, 1H); m/z 367 (M + H)+.
  • Beispiele 2–7
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von dem entsprechenden Ester hergestellt.
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Beispiel 8
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminothiazol hergestellt.
  • Figure 00370002
  • Herstellung von Ausgangsstoffen
  • Die Ausgangsstoffe für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden aus bekannten Substanzen zugänglich. Beispielsweise sind die folgenden Umsetzungen Erläuterungen, aber keine Einschränkungen der Herstellung einiger der bei den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsstoffe.
  • Methode 1
  • 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-isobutoxy-6-carboxybenzofuran (Methode 2; 0,160 mg, 0,645 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit Oxalylchlorid (410 mg, 282 µl, 3,225 mmol, 5 Äq.) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterem Reagens wurde die Reaktionsmischung 16 h gerührt und dann auf 40°C erwärmt. Da immer noch Säure-Ausgangsstoff vorhanden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit unverdünntem Oxalylchlorid behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und in Pyridin (5 ml) gelöst; die erhaltene Lösung wurde mit 2-Aminopyridin-5-carbonsäuremethylester (98 mg, 0,645 mmol) versetzt. Nach 16 h Rühren wurde die rötliche Lösung im Vakuum aufkonzentriert und die erhaltene gummiartige Substanz in DCM gelöst und chromatographiert (20 g Bondelut, Elution mit Hexan mit Essigsäureethylester, 0–100%), was die Titelverbindung (122 mg, 49,5% Ausbeute) in Form einer langsam fest werdenden farblosen gummiartigen Substanz ergab; LC-MS 383 (M+H)+, 94,4%ig.
  • Methode 2
  • 2-Methyl-4-isobutoxy-6-carboxybenzofuran
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-isobutoxy-6-methoxycarbonylbenzofuran (Methode 7; 200 mg, 0,76 mmol; enthielt etwa 15 Mol-% Isobutylester) in MeOH (2,28 ml)/THF (2,28 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (2,28 ml, 1 M, 2,28 mmol, 3 Äq.) versetzt. Nach 2 Stunden bei 50°C wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt und auf pH 5 angesäuert (1 M HCl), wonach der erhaltene flockige Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (165 mg, 88%) ergab. NMR: 1,02 (d, 6H), 2,06 (sept, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,83 (bs, 1H); m/z 247 (M-H)–, 94,6%ig gemäß LC-MS.
  • Methoden 3–6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Methode 2 hergestellt.
    Methode Verbindung AS
    3 2-Methyl-4-(2-fluorbenzyloxy)-6-carboxybenzofuran Methode 8
    4 2-Methyl-4-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-carboxybenzofuran Methode 9
    5 4-(2-Fluorbenzyloxy)-6-carboxybenzofuran Methode 10
    6 4-(5-Methylisoxazol-3-yl-methoxy)-6-carboxybenzofuran Methode 11
  • Methode 7
  • 2-Methyl-4-isobutoxy-6-methoxycarbonylbenzofuran
  • 2-Methyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonylbenzofuran (Methode 12; 412 mg, angenommen 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gerührt, wonach die Lösung nacheinander mit Kaliumcarbonat (690 mg, 5 mmol, 5 Äq.) und 1-Iod-2-methylpropan (442 mg, 276 µl, 2,4 mmol, 2,4 Äq.) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 90°C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen; die erhaltene Mischung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die Extrakte getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft wurden. Dieses wurde chromatographiert (50 g Bondelut, Elution mit Hexan mit Essigsäureethylester, 0–100%), was die Titelverbindung in Form eines klaren Öls ergab, das mit etwa 15% des entsprechenden Isobutylesters verunreinigt war. NMR: 1,02 (d, 6H), 2,06 (sept, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); das Spektrum enthielt auch Signale, die mit Isobutylester übereinstimmten, etwa 15 Mol-%.
  • Methoden 8–11
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Methode 7 hergestellt.
    Methode Verbindung AS
    8 2-Methyl-4-(2-fluorbenzyloxy)-6-methoxycarbonylbenzofuran Methode 12
    9 2-Methyl-4-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-methoxycarbonylbenzofuran Methode 12
    10 4-(2-Fluorbenzyloxy)-6-methoxycarbonylbenzofuran Methode 13
    11 4-(5-Methylisoxazol-3-yl-methoxy)-6-methoxycarbonylbenzofuran Methode 13
  • Methode 12
  • 2-Methyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonylbenzofuran
  • Eine Suspension von Kaliumcarbonat (1,408 g, 10,3 mmol, 2 Äq.) in MeOH (100 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit 2-Methyl-4-acetoxy-6-methoxycarbonylbenzofuran (Methode 14; 1,275 g, 5,14 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem unlöslichen Material abdekantiert und im Vakuum eingedampft, was einen cremefarbenen Feststoff (2,19 g, vermutlich mit anorganischen Substanzen verunreinigt) ergab. NMR: 2,35 (s, 3H), 3,56 (br s, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H); m/z 205 (M-H)–, 83%ig gemäß LC-MS.
  • Methode 13
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 12 ausgehend von 4-Acetoxy-6-methoxycarbonylbenzofuran (J Chem Soc (C); 1968, 867–9) hergestellt.
    Methode Verbindung
    13 4-Hydroxy-6-methoxycarbonylbenzofuran
  • Methode 14
  • 2-Methyl-4-acetoxy-6-methoxycarbonylbenzofuran
  • Eine Mischung aus E-3-Methoxycarbonyl-4-(5-methylfur-2-yl)but-3-ensäure (Methode 15; 1,39 g, 6,2 mmol) und Kaliumacetat (620 mg, 6,3 mmol) in Essigsäureanhydrid (12,5 ml) wurde 15 min auf 140°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in eine Mischung aus Wasser und Essigsäureethylester gegossen, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft wurde, was das Rohprodukt in Form einer dunklen kristallinen Masse ergab. Diese wurde chromatographiert (50 g Bondelut, Elution mit Hexan mit Essigsäureethylester, 0–100%), was die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab, 1,42 g (92%). NMR: 2,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); m/z 247 (M-H)–, 97,1%ig gemäß LC-MS.
  • Methode 15
  • E-3-Methoxycarbonyl-4-(5-methylfur-2-yl)but-3-ensäure
  • Eine Lösung von E-3-Methoxycarbonyl-4-(5-methylfur-2-yl)but-3-ensäure-t-butylester (Methode 16; 1,39 g, 4,96 mmol) in Trifluoressigsäure/Wasser (20 ml, 90:10 v/v). wurde 20 min bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit Toluol (30 ml) verdünnt und im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft wurde. Nach weiterem Azeotropieren mit Toluol (30 ml) wurde dieses fest; durch Triturieren mit Isohexan und Sammeln des Rückstands wurde die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (1,05 g, 95%) erhalten. NMR 2,33 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,29 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 12,34 (bs, 1H).
  • Methode 16
  • E-3-Methoxycarbonyl-4-(5-methylfur-2-yl)but-3-ensäuret-butylester
  • Eine Lösung von 1-Methoxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylethylphosphoran (JCS Perkin II, 1975, S. 1030; 2,69 g, 6 mmol, 1.2 Äq.) und 5-Methylfuran-2-al (0,5 ml, 5 mmol) in trockenem Toluol. (10 ml) wurde 48 h bei 80°C gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (50 g Bondelut; Elution mit Hexan mit 10% v/v Essigsäureethylester), was die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (1,39 g, 100%) ergab. NMR: 1,38 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
  • Methode 17
  • 2-Methyl-4-(2-fluorbenzyloxy)-6-[N-(4-methoxycarbonylphenyl)carbamoyl]benzofuran
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-(2-fluorbenzyloxy)-6-carboxybenzofuran (Methode 3; 0,60 mg, 0,2 mmol) und 2-Aminopyridin-5-carbonsäuremethylester (61 mg, 0,4 mmol, 2 Äq.) in Pyridin (1 ml) wurde mit Phosphoroxidchlorid (20,5 µl, 0,22 mmol, 1,1 Äq.) behandelt, wonach die Reaktionsmischung 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einer gelben gummiartigen Substanz eingedampft. Dieser wurde chromatographiert (10 g Bondelut, Elution mit Hexan mit Essigsäureethylester, 0–1000, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (61 mg, 70%) ergab. NMR: 2,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 11,20 (bs, 1H); m/z 435. (M+H)+, 100%ig gemäß LC-MS.
  • Methoden 18–22
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Methode 17 hergestellt.
    Methode Verbindung AS
    18 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl)carbamoyl]benzofuran Methode 2
    19 2-Methyl-4-(5-methylisoxazol-3-yl-methoxy-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran Methode 4
    20 4-(2-Fluorbenzyloxy)-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran Methode 5
    21 4-(5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran Methode 6
    22 2-Methyl-4-(2-thien-3-ylethoxy)-6-[N-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran Methode 23
  • Methode 23
  • 2-Methyl-4-(2-thien-3-ylethoxy)-6-methoxycarbonylbenzofuran
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonylbenzofuran (Methode 12; 1,24 g, 6,0 mmol) und 2-(3- Thienyl)ethanol (768 mg, 0,67 ml, 6,0 mmol) in DCM (DCM, 50 ml) wurde mit polymergeträgertem Triphenylphosphin (2,5 g, etwa 3 mmol/g, 1,5 Äq.) versetzt, wonach die Suspension unter Argonatmosphäre auf 5°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Di-t-butylazodicarboxylat (1,725 g, 7,5 mmol, 1,5 Äq.) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde sie über Diatomeenerde filtriert und mit DCM durchgewaschen, wonach das Filtrat und die Waschlösungen im Vakuum auf ein Volumen von –50 ml eingedampft wurden. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (2 ml) wurde die Lösung im Vakuum zu einem roten Öl eingedampft. Dieses wurde chromatographiert (70 g Bondelut, Elution mit Hexan mit Essigsäureethylester, 0–50%), was einen roten Feststoff ergab; dieser wurde erneut chromatographiert (wie oben), was die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (150 mg, 8% Ausbeute) ergab. NMR: 2,46 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen der Erfindung gemäß der hier angegebenen Definition (unter Bezeichnung des Wirkstoffs als „Verbindung X") für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
    (a) Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph. Eur. 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b) Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph. Eur. 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5% 2,25
    w/v Paste)
    Magnesiumstearat 3,0
    (c) Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph. Eur. 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
    Magnesiumstearat 1,0
    (d) Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph. Eur. 488,5
    Magnesium 1,5
    (e) Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1 M Natronlauge 15,0% v/v
    0,1 M Salzsäure (zur
    Einstellung des pH-Werts
    auf 7,6)
    Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
    Wasser für
    Injektionszwecke ad 100%
    (f) Injektion II (10 mg/ml)
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1 M Natronlauge 15,0% v/v
    Wasser für
    Injektionszwecke ad 100%
    (g) Injektion III (1 mg/ml, gepuf
    fert auf pH6)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26% w/v
    Citronensäure 0,38% w/v
    Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
    Wasser für
    Injektionszwecke ad 100%
    (h) Aerosol I mg/ml
    Verbindung X 10,0
    Sorbitantrioleat 13,5
    Trichlorfluormethan 910,0
    Dichlordifluormethan 490,0
    (i) Aerosol II mg/ml
    Verbindung X 0,2
    Sorbitantrioleat 0,27
    Trichlorfluormethan 70,0
    Dichlordifluormethan 280,0
    Dichlortetrafluorethan 1094,0
    (j) Aerosol III mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sorbitantrioleat 3,38
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (k) Aerosol IV mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sojalecithin 2,7
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (l) Salbe ml
    Verbindung X 40 mg
    Ethanol 300 µl
    Wasser 300 µl
    1-Dodecylazacycloheptan-2-on 50 µl
    Propylenglykol ad 1 ml
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind durch in der Pharmazie gut bekannte und übliche Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Standarddosieraerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerinoleat oder Ölsäure, ersetzt werden.
  • REFERENZEN
    • 1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. und Granner; D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463–96
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Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00500001
    worin: Ring A für Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl steht; wobei das Pyridin-2-yl oder Thiazol-2-yl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R4 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; eine der Gruppen R1 und R2 für Wasserstoff steht und die andere für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; wobei R1 und R2 gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R5 ausgewählte Gruppen substituiert sein können; R3 unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy und Heterocyclyloxy ausgewählt ist; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und wobei dann, wenn das Heterocyclyl eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann; R4 unter Halogen, Carboxy und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; R5 und R6 unabhängig unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, N-(C1-4-Alkyl)amino, N,N-(C1-4-Alkyl)2amino, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy, Heterocyclyloxy und Carbocyclidenyl ausgewählt sind; wobei R5 und R6 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen R7 substituiert sein können und wobei dann, wenn das Heterocyclyl eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann; R7 unter Halogen, Carboxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino und N-Methyl-N-ethylamino ausgewählt ist; oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A unsubstituiert oder durch Carboxy substituiert ist.
  3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine der Gruppen R1 und R2 für Wasserstoff steht und die andere für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 unter C1-4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R3 unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere unter R6 ausgewählte Gruppen substituiert sein kann.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 unter 2-Fluorbenzyloxy, 5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy und 2-Thien-3-ylethoxy ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 2-Methyl-4-(2-fluorphenylmethoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(5-carboxythiazol-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 2-Methyl-4-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 4-(2-Fluorphenylmethoxy-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 4-(5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran; 2-Methyl-4-(thien-2-ylethoxy)-6-[N-(5-carboxypyridin-2-yl)carbamoyl]benzofuran und 2-Methyl-4-isobutoxy-6-[N-(thiazol-2-yl)carbamoyl]benzofuran; oder ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz, ein Prodrug oder ein Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer durch GLK vermittelten Erkrankung.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes, eines Solvats oder eines Prodrug davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Anspruch 1 definiert sind): Verfahren 1): eine Säure der Formel (II):
    Figure 00530001
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00530002
    umsetzt; oder Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00540001
    worin RxC(O)O- für eine Estergruppe steht, entschützt; und danach, falls erforderlich oder erwünscht: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder iii) ein Salz, ein Solvat oder ein Prodrug davon bildet.
  10. Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 9.
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