BRPI0607756A2

BRPI0607756A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de dna girase bacteriana e/ou topoisomerase iv em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0607756A2
Application number: BRPI0607756-0A
Authority: BR
Inventors: Greg Basarab; Brian Dangel; Paul Robert Fleming; Michael Barry Gravestock; Oluyinka Green; Sheila Irene Hauck; Pamela Hill; Kenneth Gregory Hull; George Mullen; Brian Sherer; Fei Zhou; Haibong Ni
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2010-05-18
Also published as: JP2008024715A; NO20074703L; US8399489B2; JP2007326882A; TW200640908A; WO2006087543A8; TWI402263B; CA2598423A1; WO2006087543A1; US20100179150A1; SA06270020B1; IL185306A0; US20130150366A1; CN101163693A; AU2006215399B2; IL185306A; RU2007134380A; JP2007326883A; ZA200706920B; UA94901C2

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA INIBIçãO DE DNA GIRASE BACTERIANA E/OU TOPOISOMERASE IV EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DOS MESMOS. Compostos da fórmula (I) e seus farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são descritos: Fórmula (1). Processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham, seu uso como medicamentos e seu uso no tratamento de infecções bacterianas são também descritos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA TRATARUMA INFECÇÃO BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUEQUENTE E PARA INIBIR A DNA GIRASE BACTERIANA EM UMANIMAL DE SANGUE QUENTE, USO DE UM COMPOSTO OU UMSAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E,PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS OU SAISFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito aos compostos quedemonstram atividade antibacteriana, processos para a sua preparação,composições farmacêuticas que os contenham como o ingrediente ativo, aoseu uso como medicamentos e ao seu uso na fabricação de medicamentos parao uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quentetais como seres humanos. Em particular esta invenção diz respeito aoscompostos úteis para o tratamento de infecções bacterianas em animais desangue quente tais como seres humanos, mais particularmente ao uso destescompostos na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento deinfecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos.

A comunidade microbiológica internacional continua aexpressar sérias preocupações de que a evolução de resistência a antibióticopode resultar em capas contra as quais os agentes antibacterianoscorrentemente disponíveis serão ineficazes. No geral, os patógenosbacterianos podem ser classificados como patógenos Gram-positivos ouGram-negativos. Os compostos antibióticos com atividade eficaz tanto contrapatógenos Gram positivos quanto Gram negativos são no geral consideradoscomo tendo um amplo espectro de atividade. Os compostos da presenteinvenção são considerados como eficazes tanto contra patógenos Gram-positivos quanto certos Gram-negativos.Os patógenos Gram-positivos, por exemplo, Estafilococos,Enterococos, Estreptococos e micobactérias, são particularmente importantespor causa do desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis detratar quanto difíceis de erradicar do ambiente hospitalar uma vezestabelecidos. Os exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureusresistentes à meticilina (MRSA), estafilococos negativos em coagulaseresistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentes àpenicilina e Enterococcus faecium resistente múltiplo.

O antibiótico clinicamente eficaz preferido para o tratamentodo último reduto de tais patógenos Gram-positivos resistentes é avancomicina. A vancomicina é um glicopeptídeo e está associado com váriastoxicidades, incluindo a nefrotoxicidade. Além disso, e maisimportantemente, a resistência antibacteriana à vancomicina e outrosglicopeptídeos também está aparecendo. Esta resistência está aumentando emuma taxa constante tornando estes agentes cada vez menos eficazes notratamento de patógenos Gram-positivos. Está aparecendo agora também aresistência crescente contra agentes tais como {3-lactamas, quino lonas emacrolídeos usados para o tratamento de infecções do trato respiratóriosuperior, também causadas por certas cepas Gram negativas incluindo H.influenzae e M. catarrhalis.

Conseqüentemente, de modo a superar a ameaça dedisseminação de organismos resistentes a medicamento múltiplo, existe umanecessidade contínua para desenvolver novos antibióticos, particularmenteaqueles com um novo mecanismo de ação e/ou contendo novos gruposfarmacofóricos.

A ácido desoxirribonucléico (DNA) girase é um membro dotipo II da família de topoisomerases que controlam o estado topológico doDNA em células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413).As topoisomerases tipo II usam a energia livre da hidrólise do trifosfato deadenosina (ATP) para alterar a topologia do DNA pela introdução de rupturasde filamento duplo transitórias no DNA, catalisando a passagem do filamentoatravés da ruptura e resselando o DNA. A DNA girase é uma enzimaessencial e conservada nas bactérias e é única entre as topoisomerases na suacapacidade para introduzir superespiralados negativos no DNA. A enzimaconsiste de duas subunidades, codificadas pela gyrA e gyrB, formando umcomplexo tetramérico A2B2. A subunidade A de girase (GyrA) está envolvidana ruptura e resselagem de DNA e contém um resíduo de tirosina conservadoque forma a ligação covalente transitória ao DNA durante a passagem dofilamento. A subunidade B (GyrB) catalisa a hidrólise de ATP e interage coma subunidade A para traduzir a energia livre da hidrólise para a mudançaconformacional na enzima que possibilita a passagem do filamento eresselagem DNA.

Uma outra topoisomerase do tipo II conservada e essencial embactérias, chamada topoisomerase IV, é primariamente responsável pelaseparação dos cromossomas bacterianos circulares fechados ligadosproduzidos na replicação. Esta enzima está intimamente relacionada com aDNA girase e tem uma estrutura tetramérica similar formada de subunidadeshomólogas a Gyr A e a Gyr B. A identidade de seqüência global entre a girasee topoisomerase IV em espécies bacterianas diferentes é alta. Portanto, oscompostos que alvejam topoisomerases tipo II bacterianas têm o potencialpara inibir dois alvos nas células, a DNA girase e a topoisomerase IV; como éo caso para os antibacterianos de quinolona existentes (Maxwell, A. 1997,Trends Microbiol. 5: 102-109).

A DNA girase é um alvo bem validado de antibacterianos, queinclui as quinolonas e as coumarinas. As quinolonas (por exemplo,ciprofloxacina) são antibacterianos de espectro amplo que inibem a ruptura doDNA e a atividade de reunião da enzima e aprisiona a subunidade GyrAcovalentemente complexada com DNA (Drlica, K., e X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Os membros desta classe deantibacterianos também inibem a topoisomerase IV e como um resultado, oalvo primário destes compostos varia entre as espécies. Embora as quinolonassejam antibacterianos bem sucedidos, a resistência gerada primariamentepelas mutações no alvo (DNA girase e topoisomerase IV) está se tornando umproblema crescente em vários organismos, incluindo S. aureus eStreptococcus pneumoniae (Hooper, D. C, 2002, The Lancet InfectiousDiseases 2: 530-538). Além disso, as quinolonas, como uma classe química,sofrem de efeitos colaterais tóxicos, incluindo a artropatia que impede o seuuso em crianças (Lipsky, B. A. e Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28:352-364). Além disso, o potencial para a cardiotoxicidade, comoprognosticado pela prolongação do intervalo QTC, foi citado como umapreocupação de toxicidade para as quinolonas.

Existem vários inibidores de produto natural conhecidos daDNA girase que competem com ATP quanto a ligação da subunidade GyrB(Maxwell, A. e Lawson, D. M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). As coumarinas são produtos naturais isolados de Streptomyces spp., osexemplos das quais são novobiocina, clorobiocina e coumermicina Al.Embora estes compostos sejam inibidores potentes da DNA girase, a suautilidade terapêutica é limitada devido à toxicidade em eucariotas epenetração deficiente em bactérias Gram-negativas (Maxwell, A. 1997,Trends Microbiol. 5: 102-109). Uma outra classe de produto natural decompostos que alvejam a subunidade GyrB é a das ciclotialidinas, que sãoisoladas a partir de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J.Antibiot. 47: 32-36). A despeito da atividade potente contra a DNA girase, aciclotialidina é um agente antibacteriano deficiente que mostra atividadeapenas contra algumas espécies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob.Agents Chemother. 37: 2656-2661).

Os inibidores sintéticos que alvejam a subunidade B da DNAgirase e topoisomerase IV são conhecidos na técnica. Por exemplo, oscompostos contendo coumarina são descritos no pedido de patente númeroWO 99/35155, os compostos heteroaromáticos 5,6-bicíclicos são descritos nopedido de patente WO 02/060879, e os compostos de pirazol são descritos nopedido de patente WO 01/52845 (patente US US6.608.087).

Foi verificado uma nova classe de compostos que são úteispara inibir a DNA girase e a topoisomerase IV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Portanto a presente invenção fornece um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCi.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCm S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquilac3.6;

R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm> alcóxi Cm, alquenilaC2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm» alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C3.6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

W é -O-, -N(R6)- ou -C(R7)(R8)-;

X é uma ligação direta, -CH2-, -C(O)- ou S(0)q- (em que q é 1

ou 2);

O anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a ditaheterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R9;

R4 e R5 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,alcoxiiminometila C1.4, N-hidróxi-formamido, hidrazino C1.4,hidrazinocarbonila, N-hidroxietanimidoíla, amino(hidroxiimino)metila,alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm,alcanoilóxi Cm, N-(alquila Ci^amino, N,N-(alquila Ci.4)2amino, alcanoílaC1.4 amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila C 1-4)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N'-(alquila Cm) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2 ureído,N-(alquila d.4)-N-(alcóxi C1.4) carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0a 2, alcóxi C1.4 carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm)sulfamoíla, N,N-(alquila Cw)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alquilaCm sulfonilamino-carbonila, N'-(alquila Cm hidrazino-carbonila, N',N'-(alquila Cm)? hidrazinocarbonila, carbociclila-R10- ou heterociclil-R11-; emque R4 e R3 independentemente um do outro podem ser opcionalmentesubstituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclilacontém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R13;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de alquila Ci-4;

n é 1 a 4; em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes;m é O a 4; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Q.4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aemque a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi C1.4carbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaCi-4, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14 e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.4epéde0a2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IA):

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCm S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla C1.4, alquilaC1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquilaC3.6; R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR'em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm» alcóxi Cm, alquenila C2-4,alquinila C2.4, alcanoíla Cm, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C3.6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6; X é uma ligação direta, -CH2-, -C(O)- ou S(0)q- (em que q é 1 ou 2);

R4 e R3 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,N-hidroxiformamido, hidrazino-carbonila, N-hidroxietanimidoíla,amino(hidroxiimino)metila, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcóxiCm, alcanoíla Cm» alcanoilóxi Cm, N-(alquila Q.4)amino, N,N-(alquila Cm)2amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N'-(alquila Cm) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2ureído, N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Ci.4)-carbamoíla, alquila CmS(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm ) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cmsulfonilamino, alquila Cm sulfonilaminocarbonila, N'-(alquil Cm)hidrazinocarbonila, N',N'-(alquila Ci.4)2hidrazinocarbonila, carbociclila-R10-ou heterociclila-R11-; em que R4 e R3 independentemente um do outro podemser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se adita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila Cm;

n é 1 a 4; em que os valores de R4 podem ser os mesmos oudiferentes;

m é 0 a 4; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_4, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm» N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquil Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila C1.4 sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou hetero-ciclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaselecionado de R17;

R9, R13 e R17 independentemente selecionados de alquila Cm,alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14 e R15 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é de 0 a 2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N, N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N- etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IB):<formula>formula see original document page 12</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Ci_4, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCm S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm> alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla C1.4, alquilaC1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquila c3.6;

R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm, alcóxi Cm, alquenilaC2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C3.6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

R4 e R3 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,N-hidroxiformamido, hidrazino-carbonila, N-hidroxietanimidoíla,amino(hidroxiimino)metila, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxiCm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi CM , N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cw amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N'-(alquila Ci.4)ureído, N',N'-(alquila C 1.4)2 ureído, N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alquila CmS(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cmsulfonilamino, alquila Cm sulfonilamino-carbonila, N'-(alquila C1.4)hidrazinocarbonila, N',N'-(alquila C 1.4)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10-ou heterociclila-R11-; em que R4 e R3 independentemente um do outro podemser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se adita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila Cm;

n é 1 a 4; em que os valores de R4 podem ser os mesmos oudiferentes;

m é 0 a 4; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C\.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm ) amino, N,N-(alquila C 1-4)2 amino, alcanoíla 1-4 amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2,alcóxi C1.4 carbonila, N-(alquila Ci.4)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem seropcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R16; eem que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17;R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaCm, alcanoíla 1-4, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14 e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é de 0 a 2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IC):

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla 1-4, alquila Q.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila C1.4, alcóxi C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla C1.4, alquilaC1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquilaC3-6;

R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H Ou alquila Cm, alquila Cm, alcóxi Cm» alquenilaC2-4, alquinila C2.4, alcanoíla Cm, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C3.6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

R4 e R5 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,N-hidroxiformamido, hidrazino-carbonila, N-hidroxietanimidoíla,amino(hidroxiimino)metila, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxiCm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(AlquilaCi.4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoíla C1.4 amino, N-(alquila C1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Q.4)2 carbamoíla, N-(alcóxi C1.4 ) carbamoíla, N'-(alquila C1.4) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2 ureído, N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alquila CmS(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila C1.4sulfonilamino, alquila Cm sulfonilaminocarbonila, N'-(alquila Cm)hidrazinocarbonila, N',N'-(alquila C 1-4)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10-ou heterociclila-R11-; em que R4 e R3 independentemente um do outro podemser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se adita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila C1.4;

m é 0 a 4; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Q.4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila C 1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Cm^ carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituído emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaC1.4, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14e RlD são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é de 0 a 2;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (ID):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila C1.4, alcóxi C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla C1.4, alquilaC1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alquila Cm S(0)a emque a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

RJ é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm, alcóxi Cm, alquenilaC2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C3_6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

O anel A é heterociclila; em que se a dita heterociclila contémuma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de R9;

R4 e R3 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,N-hidroxiformamido, hidrazino-carbonila, N-hidroxietanimidoíla,amino(hidroxiimino)metila, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxiC1.4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm , N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla C1.4 amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, N-(alcóxi C1.4) carbamoíla, N'-(alquila C1.4) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2 ureído, N-(alquila C].4)-N-(alcóxi CM) carbamoíla, alquila CmS(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 sulfamoíla, alquila Cmsulfonilamino, alquila Cm sulfonil-aminocarbonila, N'-(alquila C1.4)hidrazinocarbonila, N',N'-(alquila CM)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10-ou heterociclila-R11-; em que R4 e R5 independentemente um do outro podemser opcionalmente substituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se adita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila CM;

m é 0 a 4; em que os valores de R5 podem ser os mesmos odiferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm? alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-.(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaC1.4, alcanoíla Cm» alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14 e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-5 -C(0)N(R20)-, -S(0)p-,-S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é de 0 a 2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,NN-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IE):<formula>formula see original document page 20</formula>

em que:

Y é NH, N(alquila CM) ou S;

R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm» alquilaCm S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCm S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquilaC3-6,

X é uma ligação direta, -CH2-, -C(O)- ou S(0)q- (em que q é 1ou 2);

R4 é um substituinte em carbono selecionado de halo, nitro,ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila, N-hidróxi-formamido,hidrazinocarbonila, N-hidroxietanimidoíla, amino(hidróxi-imino)metila,alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1.4, alcanoíla C1.4,alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila CM)2 amino, alcanoílaC1-4 amino, N-(alquila Cm carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N'-(alquila CM) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2 ureído,N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0a 2, alcóxi Cm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm)sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alquilaCm sulfonilaminocarbonila, N'-(alquila C1.4) hidrazinocarbonila, N',N-(alquila C 1.4)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10- ou heterociclila-R11-; emque R4 e R5 independentemente um do outro podem ser opcionalmentesubstituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclilacontém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R13;

R3a e R5b são substituintes como definidos para R4 ou quandojuntos com os carbonos aos quais os mesmos estão ligados formam um anelcarbociclila de 6 membros substituído por um ou dois grupos que podem seros mesmos ou diferentes e que são selecionados de R14;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila Ch;

R12 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro-metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm,alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquila Ci.4, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, - S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.4epéde0a2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro-metóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino,etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla, N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila,etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IF):

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que:R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila C1.4, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcanoíla C1.4, alquilaC1-4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;

R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila C1.4, alcóxi Cm, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcanoíla Cm, alquilaC1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquila c3.6;

R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm, alcóxi Cm, alquenilaC2-4, alquinila C2-4, alcanoíla 1-4, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2 ecicloalquila C^-e, em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;

X é uma ligação direta, -CH2-, -C(O)- ou S(0)q- (em que q é 1 ou 2);

R4 é um substituinte em carbono selecionado de halo, nitro,ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila, N-hidróxi-formamido,hidrazinocarbonila, N-hidroxietanimidoíla, amino(hidróxi-imino)metila,alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1.4, alcanoíla C1.4, alcanoilóxi Cm» N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila C1.4) carbamoíla, NN-(alquila Cm)2 carbamoíla, N-(alcóxi C1.4)carbamoíla, N'-(alquila Cm) ureído, N',N'-(alquila Cw)2 ureído, N-(alquilaCi.4)-N-(alcóxi C1.4) carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxiCm carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila Cm) sulfamoíla, NN-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila C1.4 sulfonilamino, alquila Cmsulfonilaminocarbonila, N'-(alquila Cm) hidrazinocarbonila, N',N'-(alquilaCm)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10- ou heterociclila-R11-; em que ReR3 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R13;

R33 e R3b são substituintes como definidos para R4 ou quandojuntos com os carbonos aos quais os mesmos estão ligados formam um anelcarbociclila de 6 membros substituído por um ou dois grupos que podem seros mesmos ou diferentes e que são selecionado de R14;

R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila C1.4;

R12 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.4, alquenila C2_4, alquinila C2_4, alcóxi Cy, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm , N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1-4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R15; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaCm, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R10, RU,R14 e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -SQ2N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é de 0 a 2;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece um composto que é

Ácido 2-((3 S ,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]-amino-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4- {[(2-metoxietil)amino] -carbonil} -1,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3S,4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin- l-il)-4-({[(l S)-2-metóxi-1 -metiletil] -amino} carbonil)-l,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-metil-l,3-tiazol-5- carboxílico;

Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 4-acetil-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(1 R)-2-metóxi-1 -metil-etil] amino } carbonil)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico;

Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(2S)-2-metoxipropil]-amino } carbonil)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico;

Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(2R)-2-metoxipropil] -amino} carbonil)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3S,4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(1 R,2 S)-2-fluorociclo-propil]amino} carbonil)-l,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido Cis(±)2-(4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-ácido carboxílico;

Ácido Cis(±)2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-(metoximetil)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico;

Ácido Cis(±)2-(4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)isonicotínico;

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico;

Ácido Cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-l-il)-4-(metoximetil)-l,3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxílico;

Ácido Cis(±)-2-[4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-3-(prop-2-in-l-ilóxi)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5- carboxílico;

Ácido Cis(±)2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-4-carboxílico; ouÁcido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[2-metóxi-1 -(metóxi-metil)etil]amino} carbonil)-l ,3- tiazol-5-carboxílico;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece uma composição farmacêuticaque compreende um composto da fórmula I, IA, LB, IC, ED, ou IE ou um saldeste farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou carregadorfarmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também fornece um método de tratar uma infecçãobacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, emnecessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, ou IE, ouum sal deste farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece um método para inibir DNAgirase bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano,em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, ou IE ouum sal farmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece um composto da fórmula I, IA,IB, IC, ID, ou IE e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso comoum medicamento.

A invenção também fornece o uso de um composto da fórmulaI, IA, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável nafabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

A invenção também fornece o uso de um composto da fórmulaI, IA, IB, IC, ID, ou IE, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável nafabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecçãobacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.A presente invenção também fornece um processo parapreparar compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,que compreende:

Processo a) para os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R7)(R8)-; convertendo um composto da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que Ra é ciano e Rb é dimetilamino ou dietilamino; ou Ra eRb são independentemente selecionados de alquila Cm tio; ou Ra e Rb juntosformam 1,3-ditianila ou 1,3-ditiolanila; em um composto da fórmula (I);

Processo b) para os compostos da fórmula (I) em que W é -O-;reagindo um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 28</formula>

com um composto da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 28</formula>

Processo c) para os compostos da fórmula (I) em que W é -N(R6)-; reagindo um composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 29</formula>

com um composto da fórmula (IV) ou um derivado ácidoativado deste;

Processo d) para os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R7)(R8)-; reagindo um composto da fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (VII):

<formula>formula see original document page 29</formula>

Processo e) para os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R7)(R8)-; reagindo um composto da fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que M é um grupo organometílico; com um composto dafórmula (IX):<formula>formula see original document page 30/formula>

em que L é um grupo deslocável;

Processo f) reagindo um composto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 30/formula>

com um composto da fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 30/formula>

em que D é um grupo deslocável;

Processo g) para os compostos da fórmula (I) em que X é -C(O)-; reagindo um composto da fórmula (X) com um composto da fórmula(XII):

<formula>formula see original document page 30/formula>

e depois disso se necessário:

i) convertendo um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODEFINIÇÕES

Neste relatório descritivo o termo alquila inclui grupos alquilatanto de cadeia reta quanto ramificada. Por exemplo, "alquila d/ incluimetila, etila, propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referências a gruposalquila individuais tais como propila são específicos apenas para a versão decadeia reta. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos.

Onde substituintes opcionais são escolhidos de um ou maisgrupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes quesão escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendoescolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.

A "heterociclila" é um anel saturado, parcialmente saturado ounão saturado, mono ou bicíclico contendo de 4 a 12 átomos dos quais pelomenos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, anão ser que de outro modo especificado, ser ligado ao carbono ou nitrogênio,em que um grupo -CH2 pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- eum átomo de nitrogênio do anel e/ou um átomo de enxofre do anel podem seropcionalmente oxidados para formar N- ou S-óxido(s). Em um aspecto dainvenção um "heterociclila" é um anel monocíclico saturado, parcialmentesaturado ou não saturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos umátomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, estes podem, a não serque de outro modo especificado, ser ligados ao carbono ou nitrogênio, umgrupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O) e um átomo deenxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Emum outro aspecto da invenção uma "heterociclila" é um anel não saturado,ligado a carbono, monocíclico contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menosum átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Os exemplos evalores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila,piranila, pirazolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila,tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila,homopiperazinila, 3,5-dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila,pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-oxido e quinolina-N-oxido. Outros exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" sãotiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila e piridinila.

Uma "carbociclila" é um anel de carbono saturado,parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico que contém 3 a 12átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Valores adequadospara "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila,ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila,indanila ou 1 -oxoindanila. Um exemplo particular de "carbociclila" é fenila.

Um exemplo de "alcanoilóxi Cm" é acetóxi. Os exemplos de"alcóxi Ci_4 carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi Cm carbonilamino" incluemmetoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- e t-butoxicarbonilamino. Osexemplos de "alcóxi Cm" incluem metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de"alcanoíla Cm amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Osexemplos de "alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2" incluem metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alcanoílaCm" incluem propionila e acetila. Os exemplos de "N-(alquila Cm) amino"incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de "N,N-(alquila Cm)2 amino"incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Osexemplos de "alquenila C2-4" são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de"alquinila C2-4" são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de "N-(alquila Cm) sulfamoíla" são N-(metil)sulfamoíla e N-(etil) sulfamoíla. Osexemplos de "N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla" são N,N-(dimetil)sulfamoíla eN-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Os exemplos de "N-(alquila Cm) carbamoíla"são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de "N,N-(alquila01.4)2 carbamoíla" são dimetilaminocarbonila e metil-etilaminocarbonila. Osexemplos de "N-(alcóxi C1.4) carbamoíla" são metoxiaminocarbonila eisopropoxiaminocarbonila. Os exemplos de "N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi C1.4)carbamoíla" são N-metil-N-metóxi-aminocarbonila e N-metil-N-etoxiaminocarbonila. Os exemplos de "cicloalquila C3.6" são ciclopropila,ciclobutila, ciclopropila e cicloexila. Os exemplos de "N'-(alquila C1.4)ureído" são N'-metil-ureído e N'-isopropilureído. Os exemplos de "N',N'-(alquila 01.4)2 ureído" são N'N'-dimetilureído e N'-metil-N'-isopropilureído.

Os exemplos de "N'-(alquila Cm) hidrazinocarbonila" são N'-metil-idrazinocarbonila e N'-isopropilidrazinocarbonila. Os exemplos de "N',N'-(alquila 01.4)2 hidrazinocarbonila" são N'N'- dimetilidrazino-carbonila e N'-metil-N'-isopropilidrazinocarbonila. Os exemplos de "alquila Cmsulfonilamino" incluem metilsulfonilamino, isopropil-sulfonilamino e t-butilsulfonil-amino. Os exemplos de "alquila Cm sulfonilaminocarbonila"incluem metilsulfonilaminocarbonila, isopropil-sulfonilaminocarbonila e t-butil-sulfonilaminocarbonila. Os exemplos de "alquila Cm sulfonila" incluemmetilsulfonila, isopropil-sulfonila e t-butilsulfonila.

Um composto da fórmula (I) pode formar sais ácidos oubásicos estáveis, e em tais casos, a administração de um composto como umsal pode ser apropriado, e sais farmaceuticamente aceitáveis podem serfabricados pelos métodos convencionais tais como aqueles descritos a seguir.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais deadição de ácido tais como metanossulfonato, tosilato, ct-glicerofosfato,fumarato, cloridreto, citrato, maleato, tartarato e (menos preferivelmente)bromidreto. Também adequados são os sais formados com ácido fosfórico esulfurico. Em um outro aspecto os sais adequados são sais de base tais comoum sal de metal alcalino por exemplo sódio ou potássio, um sal de metalalcalino terroso por exemplo cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânicapor exemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina,procaína, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina,trometamina, N-metila d-glucamina e aminoácidos tais como glicina ou lisina.Pode haver mais do que um cátion ou ânion dependendo do número funçõescarregadas e da valência dos cátions ou ânions. Um sal farmaceuticamenteaceitável preferido é o sal de sódio.

Entretanto, para facilitar a isolação do sal durante apreparação, os sais que são menos solúveis no solvente escolhido podem serpreferidos sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não.

Dentro da presente invenção deve ser entendido que umcomposto da fórmula (I) ou um sal deste pode exibir o fenômeno detautomerismo e que as fórmulas desenhadas dentro deste relatório descritivopodem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve serentendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica iniba da DNAgirase e/ou topoisomerase IV e não deve ser meramente limitada a qualqueruma das formas tautoméricas utilizadas dentro das fórmulas desenhadas. Asfórmulas desenhadas dentro deste relatório descritivo podem representarapenas uma das formas tautoméricas possíveis e deve ser entendido que orelatório descritivo abrange todas as formas tautoméricas possíveis doscompostos desenhados não apenas estas formas que foram possíveis mostraraqui graficamente. O mesmo se aplica aos nomes de composto. Será avaliadopor aqueles habilidade na técnica que certos compostos da fórmula (I) contêmum átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituído, econseqüentemente pode existir, e ser isolado, em formas opticamente ativas eracêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendidoque a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa,polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas destas, que formampropriedades possuídas úteis na inibição da DNA girase e/ou topoisomeraseIV, sendo bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas(por exemplo, pela resolução da forma racêmica, pelas técnicas derecristalização, pela síntese de materiais de partida opticamente ativos, pelasíntese quiral, pela resolução enzimática, pela biotransformação, ou pelaseparação cromatográfica usando uma fase estacionaria quiral) e comodeterminar a eficácia para a inibição da DNA girase e/ou topoisomerase IVpelos testes padrão descritos em seguida.

Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) e seus sais possam existir nas formas solvatadas bem como nas nãosolvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido quea invenção abrange todas as tais formas solvatadas que inibem a DNA girasee/ou topoisomerase IV.

Valores particulares e adequados para certos substituintes egrupos aludidos neste relatório descritivo estão listados abaixo. Estes valorespodem ser usados onde apropriados com qualquer uma das definições eformas de realização aqui divulgadas. Cada espécie estabelecida representaum aspecto particular e independente da invenção.

Referindo-se a um composto da fórmula I, R1 é alquila C1.4. R1é metila. R1 é halo. R1 é hidrogênio.

R2 é alquila C1.4. R2 é metila. R2 é halo. R2 é flúor ou cloro. R2é hidrogênio. R2 é cloro.

R3 é alquila CM. R3 é metila. R3 é halo. R3 é flúor ou cloro. R3é hidrogênio. R3 é CN. R3 é C=N-OH. R3 é cloro.

W é -O-. W é -N(R6)-. W é -NH-. W é -C(R7)(R8)-.

X é uma ligação direta. X é -CH2-. X é -C(O)-. X é S(0)q- (emque q é 1 ou 2).

O anel A é carbociclila. O anel A é heterociclila; em que se adita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9.

O anel A é heterociclila. O anel A é tiazolila, quinolinila,benzotiazolila, pirimidinila ou piridinila. O anel A é tiazol-2-ila, quinolin-4-ila, benzotiazol-2-ila, pirimidin-4-ila, piridin-2-ila ou piridin-4-ila.

R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de halo,hidróxi, carbóxi, alcóxi Cm, N-(alquila C1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ch)2carbamoíla, N-(alquila Ci_4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alcóxi Cm carbonilaou heterociclila-R11-; em que R4 pode ser opcionalmente substituído emcarbono por um ou mais R12. R12 é selecionado de hidróxi, alquenila C2-4, N-(alquila Cm) amino ou N,N-(alquila C 1.4)2 amino; e R11 é -C(O)-.

Alternativamente, R4 é um substituinte em carbono e éselecionado de flúor, hidróxi, carbóxi, metila, metóxi, propóxi, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, N-metil-N-metoxicarbamoíla,metoxicarbonila ou morfolino-R11-; em que R4 pode ser opcionalmentesubstituído em carbono por um ou mais R12. R12 é selecionado de hidróxi,etenila, metóxi, N-metilamino ou N,N-dimetilamino; e R11 é -C(O)-.

Alternativamente, R4 é um substituinte em carbono e éselecionado de metóxi, hidróxi, metoxicarbonila, flúor, alilóxi, propóxi, N,N-dimetilcarbamoíla, morfolinocarbonila, N-etilcarbamoíla, N-(2-hidroxietil)carbamoíla, dimetilaminometila, N-metil-N-metóxi-carbamoíla, metoximetila,metilaminometila e carbóxi.

Alternativamente, R4 é um substituinte em carbono e éselecionado de metóxi, hidróxi, metoxicarbonila, flúor, alilóxi, propóxi, N,N-dimetilcarbamoíla, morfolinocarbonila, N-etilcarbamoíla, N-(2-hidroxietil)carbamoíla, dimetilaminometila, N-metil-N-metóxi-carbamoíla, metoximetila,metilaminometila, carbóxi, N-metil-N-metóxi-carbamoíla, N-hidroxietilcarbamoíla, hidroximetila, (metiltio)metila, (metilsulfmil)metila,(metilsulfonil)metila, benzilóxi, propinilóxi, metoxietóxi, metoxipropóxi,cloro, metila, ciclopropilmetóxi, tiazolilmetóxi, etóxi, ácido oxiacético,etilaminocarbonilóxi, alilamino-carbonilóxi, piridinilmetóxi, hidroxipropóxi,metóxi(metil)amino, e azido.Alternativamente R4 é halo, particularmente flúor.

R3 é um substituinte em carbono e é selecionado de halo,carbóxi, carbamoíla, alquila Cw, alcóxi Cm, N-(alquila Cm) carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla ou alcóxi Cm carbonila; em que R5 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais R12. R12 é selecionadode alcóxi Cm ou carbociclila-R14-; e R14 é uma ligação direta.

Alternativamente, R5 é um substituinte em carbono e éselecionado de cloro, carbóxi, carbamoíla, metila, metóxi, N-(isopropil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ou etóxi-carbonila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbono por umou mais R12. R12 é selecionado de metóxi ou fenila-R14-; e R14 é uma ligaçãodireta.

Alternativamente, R5 é um substituinte em carbono e éselecionado de cloro, carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(1-metil-l-feniletilcarbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ouetoxicarbonila.

Alternativamente, R5 é um substituinte em carbono e éselecionado de cloro, carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(l-metil-l-feniletil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metóxi-carbonila ouetoxicarbonila, N-metoxicarbamoíla, formila, (metóxi-imino)metila,isopropoxicarbonila, etóxi, morfolinocarbonila, hidróxi-l-metiletila, amino,metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, N-( 1 -metil-1 -feniletil)carbamoíla,N-2-morfolin-4-iletilcarbamoíla, piperidino-carbonila, N-metilcarbamoíla, N-2-hidroxietilcarbamoíla, N-2-metóxi-etilcarbamoíla, N-2-hidroxipropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-1 -metiletil-carbamoíla, N-isoxazolilcarbamoíla, N-2,2-difluoroetilcarbamoíla, N-tetraidrofuran-3-ilcarbamoíla, N-ciclopropilcarbamoíla, N-l- cianociclo-propilcarbamoíla, N-2-fluorociclopropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-l,l- dimetiletilcarbamoíla, N-l-ciano-1 -metiletilcarbamoíla, N-1 -(hidróxi-metil-2-metóxi-2-oxoetilcarbamoíla, N-l,3-dioxolan-2-ilmetil-carbamoíla, N-3-(2-oxopirrolidin-1 -ilpropilcarbamoíla, N-piridin-2-ilmetilcarbamoíla, N-2-(metiltio)etilcarbamoíla, N-1,3-oxazol-2-ilmetil-carbamoíla, N-2-fluoroetilcarbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-carbamoíla, morfolin-4-ilmetila, terc-butilaminometila, piperidino-1- ilmetila, (3-hidroxipirrolidin-l-il)metila, (hidroxiimino)metila, 1,1-difluorometila, azidometila,ciano(morfolin-4-il)metila, N-2-(metil-sulfonil)etilcarbamoíla, ciano, 1-hidróxi-l-metiletila, ciclopropilmetila, N-metilcarbamoíla, N-l-carboxicicloproilcarbamoíla, N-isoxazol-3 -ilcarbamoíla, N-prop-2-in-lilcarbamoíla, N-l-carbóxi-2-hidroximetil-carbamoíla, N-[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil]carbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoíla, N-metóxi-N-metilcarbamoíla, N-2-(metil-sulfonil)etilcarbamoíla, N-metoxipropilcarbamoíla, e metoximetil)etil] amino} carbamoíla.

Alternativamente R3 é carbóxi.

R6 é hidrogênio.

n é 1.

m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes, m é 1. m é 2.

Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (como descrito acima) em que:

R1 é selecionado de alquila Cm;

R2 é selecionado de halo.

R3 é selecionado de hidrogênio ou halo;

W é -N(R6)-;

X é uma ligação direta;

O anel A é heterociclila;

R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de halo,hidróxi, carbóxi, alquila d-4, alcóxi Cm, N-(alquila d.4) carbamoíla, NN-(alquila Cm)2 carbamoíla, N-(alquila d.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alcóxiCi.4 carbonila ou heterociclila-R11-; em que R4 pode ser opcionalmentesubstituído em carbono por um ou mais R12;

R3 é um substituinte em carbono e é selecionado de halo,carbóxi, carbamoíla, alquila Cm, alcóxi Cm, N-(alquila CM) carbamoíla, N-(alcóxi Ci.4)carbamoíla ou alcóxi C1.4 carbonila; em que R3 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais R12;

R6 é hidrogênio;

R11 é-C(0)-;

R12 é selecionado de hidróxi, alquenila C2-4, alcóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2amino ou carbociclila-R14-;

R14 é uma ligação direta;

n é 1; e

m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

R1 é selecionado de metila;

R2 é flúor ou cloro;

R3 é selecionado de hidrogênio, flúor ou cloro;

W é -NH-;

X é uma ligação direta;

O anel A é tiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila ou piridinila;

R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de metóxi,hidróxi, metoxicarbonila, flúor, alilóxi, propóxi, N,N-dimetilcarbamoíla,morfolinocarbonila, N-etilcarbamoíla, N-(2-hidroxietil)carbamoíla,dimetilaminometila, N-metil-N-metoxicarbamoíla, metoximetila, metil-aminometila e carbóxi;

R5 é um substituinte em carbono e é selecionado de cloro,carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(l-metil-l-feniletilcarbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoximetiletil]amino} -carbamoíla, metoxicarbonila ou etoxicarbonila;

n é 1; e

m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

R1 é selecionado de hidrogênio ou metila;

R2 é hidrogênio, bromo, flúor, cloro, CN, ou -C=NOMe;

R3 é selecionado de hidrogênio, flúor ou cloro;

W é -NH-;

X é uma ligação direta;

O anel A é tiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila ou piridinila;

R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de metóxi,hidróxi, metoxicarbonila, flúor, alilóxi, propóxi, N,N-dimetilcarbamoíla,morfolinocarbonila, N-etilcarbamoíla, N-(2-hidroxietil)carbamoíla,dimetilaminometila, N-metil-N-metoxicarbamoíla, metoximetila, metil-aminometila, carbóxi, N-metil-N-metoxicarbamoíla, N-hidroxietil-carbamoíla, hidroximetila, (metiltio)metila, (metilsulfinil)metila, (metil-sulfonil)metila, benzilóxi, propinilóxi, metoxietóxi, metoxipropóxi, cloro,metila, ciclopropilmetóxi, tiazolilmetóxi, etóxi, ácido oxiacético,etilaminocarbonilóxi, alilaminocarbonilóxi, piridinilmetóxi, hidróxi-propóxi,metóxi(metil)amino, e azido;

R3 é um substituinte em carbono e é selecionado de cloro,carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(l-metil-l-feniletil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ou etóxi-carbonila, N-metoxicarbamoíla, formila, (metoxiimino)metila,isopropoxicarbonila, etóxi, morfolinocarbonila, hidróxi-l-metiletila, amino,metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, N-( 1 -metil-1 -feniletil)-carbamoíla,N-2-morfolin-4-iletilcarbamoíla, piperidinocarbonila, N-metilcarbamoíla, N-2-hidroxietilcarbamoíla, N-2-metoxietilcarbamoíla, N-2-hidroxipropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-l-metiletilcarbamoíla, N-isoxazolilcarbamoíla, N-2,2-difluoroetilcarbamoíla, N-tetraidrofüran-3 -ilcarbamoíla, N-ciclopropilcarbamoíla, N-l-cianociclopropilcarbamoíla, N-2-fluorociclopropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-1,1 -dimetiletilcarbamoíla, N-1 -ciano-1 -metiletilcarbamoíla, N-1 -(hidroximetil-2-metóxi-2-oxoetil-carbamoíla, N-1,3-dioxolan-2-ilmetilcarbamoíla, N-3-(2-oxopirrolidin-1 -ilpropilcarbamoíla, N-piridin-2-ilmetilcarbamoíla, N-2-(metiltio)etil-carbamoíla, N-l,3-oxazol-2-ilmetilcarbamoíla, N-2-fluoroetilcarbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoíla, morfolin-4-ilmetila, terc-butilaminometila, piperidino-l-ilmetila, (3-hidroxipirrolidin-l-il)metila,(hidroxiimino)metila, 1,1 -difluorometila, azidometila, ciano(morfolin-4-il)metila, N-2-(metilsulfoniletilcarbamoíla, ciano, 1-hidróxi-l-metiletila,ciclopropilmetila, N-metilcarbamoíla, N-l-carboxicicloproilcarbamoíla, N-isoxazol-3-ilcarbamoíla, N-prop-2-in-lilcarbamoíla, N-1 -carbóxi-2-hidroximetilcarbamoíla, N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]carbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoíla, N-metóxi-N-metilcarbamoíla, N-2-(metilsulfonil)etilcarbamoíla, N-metoxipropilcarbamoíla, e metoximetil)-etil] amino} carbamoí la;

n é 1; e

m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda invenção que é um composto da fórmula (IA)<formula>formula see original document page 42</formula>

em que:

R1 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, ou alquila Cm;R2 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, ou alquila Cm;R3 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, alquila Cm, ou -

C=N-OH;X é uma ligação direta, -CH2-, -C(O)- ou S(0)q- (em que q é 1ou 2);

R4 e R5 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,alcóxi Cm iminometila, N-hidroxiformamido, hidrazino Cm,hidrazinocarbonila, N-hidróxi-etanimidoíla, amino(hidroxiimino)metila,alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm>alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoílaCm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N'-(alquila Cm) ureído, N',N'-(alquila Ci.4)2 ureído,N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0a 2, alcóxi C1.4 carbonila, alcóxi Cm carbonilamino, N-(alquila C1.4)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alquilaC1.4 sulfonilaminocarbonila, N'-(alquila Cm) hidrazinocarbonila, N',N-(alquila C 1.4)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10- ou heterociclila-R11—; emque R4 e R3 independentemente um do outro podem ser opcionalmentesubstituídos em carbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclilacontém uma porção -NH-; este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R13;

R6 é hidrogênio ou alquila C1.4;

n é 1 a 4; em que os valores de R4 podem ser os mesmos ou diferentes;

m é 0 a 4; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;

R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,

trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C\. 4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Ci_4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R15-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;

R9 ,R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaCm, alcanoíla Cm, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm)carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila,benzoíla e fenilsulfonila;

R10, R11, R14 e R13 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18' R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.4epéde0a2;

R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IA) que é um composto da fórmula (IB):

<formula>formula see original document page 44</formula>

R4 é um substituinte em carbono e é selecionado de metóxi,hidróxi, metoxicarbonila, flúor, alilóxi, propóxi, N,N-dimetilcarbamoíla,morfolinocarbonila, N-etilcarbamoíla, N-(2-hidroxietil)carbamoíla,dimetilaminometila, N-metil-N-metoxicarbamoíla, metoximetila, metil-aminometila, carbóxi, N-metil-N-metoxixcarbamoíla, N-hidroxietil-carbamoíla, hidroximetila, (metiltio)metila, (metilsulfmil)metila,(metilsulfonil)metila, benzilóxi, propinilóxi, metoxietóxi, metoxipropóxi,cloro, metila, ciclopropilmetóxi, tiazolilmetóxi, etóxi, ácido oxiacético,etilaminocarbonilóxi, alilaminocarbonilóxi, piridinilmetóxi, hidróxi-propóxi,metóxi(metil)amino, e azido;

R3 é um substituinte em carbono e é selecionado de cloro,carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(l-metil-l-fenil-etil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ou etóxi-carbonila,N-metoxicarbamoíla, formila, (metoxiimino)metila, iso-propoxicarbonila,etóxi, morfolinocarbonila, hidróxi-l-metiletila, amino, metoxicarbonilamino,metilsulfonilamino, N-( 1 -metil-1 -feniletil)-carbamoíla, N-2-morfolin-4-iletilcarbamoíla, piperidinocarbonila, N-metilcarbamoíla, N-2-hidroxietilcarbamoíla, N-2-metoxietilcarbamoíla, N-2-hidroxipropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-l-metiletilcarbamoíla, N-isoxazolilcarbamoíla, N-2,2-difluoroetilcarbamoíla, N-tetraidrofuran-3-ilcarbamoíla, N-ciclopropilcarbamoíla, N-l-cianociclopropilcarbamoíla, N-2-fluorociclopropilcarbamoíla, N-2-hidróxi-1,1 -dimetiletilcarbamoíla, N-1 -ciano-1 -metiletilcarbamoíla, N-1 -(hidroximetil-2-metóxi-2-oxoetil-carbamoíla, N-1,3-dioxolan-2-ilmetilcarbamoíla, N-3-(2-oxopirrolidin-1-ilpropilcarbamoíla, N-piridin-2-ilmetilcarbamoíla, N-2-(metiltio)etil-carbamoíla, N-l,3-oxazol-2-ilmetilcarbamoíla, N-2-fluoroetilcarbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoíla, morfolin-4-ilmetila, terc-butil-aminometila, piperidino-l-ilmetila, (3-hidroxipirrolidin-l-il)metila,(hidroxiimino)metila, 1,1-difluorometila, azidometila, ciano(morfolin-4-il)metila, N-2-(metilsulfoniletilcarbamoíla, ciano, 1-hidróxi-l-metiletila,ciclopropilmetila, N-metilcarbamoíla, N-l-carboxicicloproilcarbamoíla, N-isoxazol-3-ilcarbamoíla, N-prop-2-in-1 ilcarbamoíla, N-1 -carbóxi-2-hidroximetilcarbamoíla, N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]carbamoíla, N-(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoíla, N-metóxi-N-metilcarbamoíla, N-2-(metilsulfonil)etilcarbamoíla, N-metoxipropilcarbamoíla, e metoximetil)-etil] amino} carbamoí la;

n é 1; em que os valores de R4 podem ser os mesmos oudiferentes; e

m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos oudiferentes.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IB) que é um composto da fórmula (IC).<formula>formula see original document page 46</formula>

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IC) que é um composto da fórmula (ID):

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que:

O anel A é heterociclila; em que se a dita heterociclila contémuma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de alquila Cm, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxiC1.4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)carbamoíla, benzila, benzilóxi-carbonila, benzoíla e fenilsulfonila.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (ID) que é um composto da fórmula (IE):

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que:

Y é N-H, N-alquila CM, S, ou O;

R3 a é H ou como definido para R3;

ou como definido para R ; ouR5a e R3b quando juntos com os carbonos aos quais os mesmosestão ligados formam um anel carbociclila de 6 membros substituído por umou dois grupos selecionado de R14 que podem ser os mesmos ou diferentes;

R14 é selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-,-N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(O)-, -S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em queR18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio oualquila Cm e p é de 0 a 2.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IE) que é um composto da fórmula (IF):

<formula>formula see original document page 47</formula>

Os compostos particulares da invenção são os compostos dosExemplos, cada um dos quais fornece um outro aspecto independente dainvenção. Em outros aspectos, a presente invenção também compreendequaisquer dois ou mais compostos dos Exemplos.

Em uma forma de realização da invenção são fornecidoscompostos da fórmula (I), em uma forma de realização alternativa sãofornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I).

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processopara preparar um composto da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável.

Assim, a presente invenção também fornece que os compostosda fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparadospor um processo como segue (em que os variáveis são como definidos acimaa não ser que de outro modo estabelecido)

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que Ra é ciano e Rb é dimetilamino ou dietilamino; ou Ra eRb são independentemente selecionados de alquila C1.4 tio; ou Ra e Rb juntosformam 1,3-cütianila ou 1,3-ditiolanila; em um composto da fórmula (I);

<formula>formula see original document page 48</formula>

com um composto da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 48</formula>

Processo c) para os compostos da fórmula (I) em que W é -N(R6)-; reagindo um composto da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 48</formula>

com um composto da fórmula (IV) ou um derivado ácido ativado deste;

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (VII):

<formula>formula see original document page 49</formula>

Processo e) para os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R7)(R8) -; reagindo um composto da fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que M é um grupo organometílico; com um composto dafórmula (IX):

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que L é um grupo deslocável;

Processo f) reagindo um composto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 50</formula>

com um composto da fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 50</formula>

em que D é um grupo deslocável;

Processo g) para os compostos da fórmula (I) em que X é -C(O)-; reagindo um composto da fórmula (X) com um composto da fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 50</formula>

e depois disso se necessário:

i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

L é um grupo deslocável. Os valores adequados para Lincluem halo, por exemplo cloro e bromo, pentafluorofenóxi e 2,5-oxopirrolidin-l-ilóxi.

D é um grupo deslocável. Os valores adequados para Dincluem halo, por exemplo cloro, bromo e iodo, tosilato e mesilato.

M é um grupo organometílico, os valores adequados para Mincluem organocupratos, por exemplo CuLi, organo zincos, Zn, ou umreagente de Gringard por exemplo MgG onde G é halo por exemplo cloro.As condições de reação específicas para a reação acima sãocomo segue.

Processo a) Os Compostos da fórmula (II) podem serconvertidos em compostos da fórmula (I):

(i) onde Ra é ciano e Rb é dimetilamino ou dietilamino; napresença de uma base por exemplo hidróxido de sódio, em um solventeadequado por exemplo metanol aquoso na temperatura ambiente.

(ii) em que ou Ra e Rb são independentemente selecionados dealquila Cm tio; ou Ra e Rb juntos formam 1,3-ditianila ou 1,3-ditiolanila; napresença de um reagente tal como um sal de mercúrio, cobre ou prata porexemplo Hg(C104)2, CuCl2 ou AgN03/Ag20 na presença de um solventeadequado por exemplo metanol, acetona ou etanol a partir de uma temperaturavariando na temperatura ambiente até o refluxo.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordocom o Esquema 1:

<formula>formula see original document page 51</formula>

em que Pg é um grupo de proteção hidróxi como definido maisabaixo; e D é um grupo deslocável como definido mais acima.

A desproteção dos grupos de proteção de hidróxi são bemconhecidos na técnica. Os exemplos de tais desproteções são dados maisabaixo.

FGI significa Interconvensão do Grupo Funcional. Noesquema acima tais conversões entre um grupo hidróxi e um grupo D são bemconhecidas na técnica e estão bem dentro das capacidades por uma pessoa dehabilita na técnica.

Os compostos da fórmula (Ha) e (Ild) são conhecidos naliteratura, ou são preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Processo b) Os compostos das fórmulas (III) e (IV) podem serreagidos entre si na presença de um reagente de ligação, por exemplodicicloexilcarbodiimida ou EDC, em um solvente adequado, por exemplodiclorometano, THF ou éter dietílico.

Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados deacordo com o Esquema 2:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Esquema 2

em que Pg é um grupo de proteção de hidróxi como definidomais abaixo.

Os compostos das fórmulas (Hla) e (IV) são compostoscomercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Processo c) Os compostos das fórmulas (V) e (IV) podem serligados entre si na presença de um reagente de ligação adequado. Reagente deligação de peptídeo padrão conhecido na técnica pode ser utilizado comoreagente de ligação adequado, ou por exemplo carbonildiimidazol edicicloexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador talcomo dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente napresença de uma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventesadequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno,tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode serconvenientemente realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Os derivados de ácidos adequados incluem haletos ácidos, porexemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésteres depentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo estes pode ser reagidos na presença deuma base, tais como aqueles descritos acima, e em um solvente adequado, talcomo aquele descrito acima. A reação pode ser convenientemente realizadaem uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados de acordocom o Esquema 3:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Esquema 3

em que Pg é um grupo de proteção amino como definido maisabaixo. O leitor habilitado avaliará que onda R6 é hidrogênio, este hidrogêniotambém precisa ser protegido por intermédio de um grupo de proteçãoadequado.

Desproteção dos grupos de proteção amino são bemconhecidos na técnica. Os exemplos de tais desproteções são dados maisabaixo.

Os compostos da fórmula (Va) são compostos comercialmentedisponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados pelosprocessos padrão conhecidos na técnica.

Processo d) Os compostos das fórmulas (VI) e (VII) podem serreagidos em um solvente adequado tal como DCM ou 1,2-dicloroetano,opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por exemplo AICI3, de 0°Caté a temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula (VI) pode ser preparados de acordocom o Esquema 4:

<formula>formula see original document page 54</formula>

em que RaOC(0) é um grupo éster.

Os valores adequados para Ra incluem alquila Cl-6. Adesproteção do grupo de proteção de carbóxi de Ra pode ser obtido sobcondições padrão, por exemplo hidrólise de ácido ou base, tais como aquelascondições dadas mais abaixo.

FGI significa Interconversão de Grupo Funcional. No esquemaacima tais conversões entre um grupo ácido e um grupo -C(0)L são bemconhecidos na técnica e estão bem dentro das capacidades de uma pessoa dehabilidade na técnica.

Os compostos das fórmulas (Via) e (VII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Processo e) Os compostos das fórmulas (VIII) e (IX) podemser reagidos em um solvente aprótico tal como THF ou éter, em temperaturasna faixa de -78°C a 0°C.

Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados a partirdos compostos da fórmula (IIc) sob condições padrão conhecidas na técnica.Por exemplo onde M é um reagente organocuproso tais compostos podem serpreparados de acordo com o Esquema 5:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Esquema 5

Os compostos da fórmula s (IX) são compostoscomercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Processo f) Os compostos das fórmulas (X) e (XI) podem serreagidos em um solvente adequado tal como DMF, N-metilpirrolidinona oudimetilacetamida na presença de uma base tal como trietilamina oudiisopropiletilamina sob condições térmica ou um reator de microonda.

Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados de acordocom o Esquema 6:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Esquema 6

em que M é um grupo organometílico como definido maisacima.

Os compostos das fórmulas (Xa), (Xb) e (XI) são compostoscomercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Processo g) Os compostos das fórmulas (X) e (XII) podem serligados entre si sob as condições esboçadas no Processo c).

Os compostos da fórmula (XII) são compostos comercialmentedisponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados pelosprocessos padrão conhecidos na técnica.

A formação de um sal farmaceuticamente aceitável está dentroda habilidade de um químico orgânico comum usando técnicas padrão .

Será avaliado que certos dos vários substituintes de anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações desubstituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupofuncional padrão antes ou imediatamente a seguir os processos mencionadosacima, e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Osreagentes usados para introduzir tais substituintes no anel estãocomercialmente disponíveis ou são fabricados pelos processos conhecidos natécnica.

A introdução dos substituintes em um anel pode converter umcomposto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I). Tais reações emodificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meiode uma reação de substituição aromática, reação dos substituintes, alquilaçãodos substituintes, oxidação dos substituintes, esterificação dos substituintes,amidação dos substituintes, formação dos anéis heteroarila. Os reagentes econdições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnicaquímica. Os exemplos particulares de reações de substituição aromáticaincluem a introdução de alcóxidos, reações de diazotização seguidos pelaintrodução de grupo tiol, grupo álcool, grupo halogênio. Os exemplos demodificações incluem; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila oualquilsulfonila.O químico orgânico habilitado será capaz de usar e adaptar ainformação contida e dada como referência dentro das referências acima, eExemplos anexos nesse ponto e também os Exemplos aqui, para obter osmateriais de partida e produtos necessários. Se não comercialmentedisponíveis, os materiais de partida necessários para os procedimentos taiscomo aqueles descritos acima podem ser fabricados pelos procedimentos quesão selecionados de técnicas da química orgânica padrão, as técnicas que sãoanálogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente similares, outécnicas que são análogas ao procedimento descrito acima ou aosprocedimentos descritos nos exemplos. É mencionado que muitos dosmateriais de partida para os métodos sintéticos como descritos acima sãocomercialmente disponíveis e/ou amplamente relatados na literaturacientífica, ou podem ser fabricados a partir de compostos comercialmentedisponíveis usando adaptações dos processos relatados na literatura científica.

O leitor é ainda encaminhado ao Advanced Organic Chemistry, 4a Edição, porJerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientação geralsobre as condições de reação e reagentes.

Também será avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejávelsão conhecidos por aqueles de habilidade na técnica, como o são os métodosadequados para tal proteção. Os grupos de proteção convencionais podem serusados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).

Os exemplos de um grupo de proteção adequado para umgrupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupoalcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, um gruposilila tal como trimetilsilila ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podem ser removidos,por exemplo, pela hidrólise com um base adequada tal como um hidróxido demetal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente umgrupo silila tal como trimetilsilila pode ser removido, por exemplo, porfluoreto ou pelo ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como um grupobenzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação na presença deum catalisador tal como paládio em carbono.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metóxi-carbonila,etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetóxi-carbonila, porexemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroílapodem ser removidos por exemplo, pela hidrólise como uma base adequadatal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido desódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonilapodem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequadocomo ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e umgrupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila podem serremovidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal comopaládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplotris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequadopara um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode serremovido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplodimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umetila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base talcomo hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasno ramo da química, ou podem ser removidos durante uma etapa de reação outrabalho posteriores.

Quando uma forma opticamente ativa de um composto dainvenção é requerida, a mesma pode ser obtida realizando-se um dosprocedimentos acima usando um material de partida opticamente ativo(formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reaçãoadequada), ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ouintermediário usando um procedimento padrão, ou pela separaçãocromatográfica de diastereoisômeros (quando produzidos). As técnicasenzimáticas também podem ser úteis para a preparação dos compostos e/ouintermediários opticamente ativos.

Similarmente, quando um regioisômero puro de um compostoda invenção é requerido, o mesmo pode ser obtido realizando-se um dosprocedimentos acima usando um regioisômero puro como um material departida, ou pela resolução de uma mistura de regioisômeros ou intermediáriosusando um procedimento padrão.

Métodos de Testar a Potência da Enzima

Os compostos foram testados quanto a inibição da atividade deGyrB ATPase usando um ensaio de detecção de fosfato com base emmolibdato de amônio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S.Reinach, e O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios foram realizados emplacas de reservatórios múltiplos em reações de 100 ul contendo: 50 mM detampão TRIS pH 7,5, acetato de amônio 75 mM, cloreto de magnésio 5,5mM, ácido etilenodiaminotetraacético 0,5 mM, 5 % de glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 1 mM, albumina sérica bovina 200 nM, 16 ug/ml de DNA de espermade salmão cisalhado, 4 nM de E. coli GyrA, 4 nM E. coli GyrB, 250 uM deATP, e composto em sulfóxido de dimetila. As reações foram extintas com150 ul de reagente de detecção de molibdato de amônio/verde de malaquitacontendo 1,2 mM cloridreto de verde de malaquita, molibdato de amôniotetraidratado 8,5 mM, e ácido clorídrico 1 M. As placas foram lidas em umaleitora de placa de absorbância a 625 nmeos valores da inibição percentualforam calculados usando controles de reações contendo sulfóxido de dimetila(2%) como 0 % de inibição e reações contendo novobiocina (2 uM) como 100% de inibição. Os compostos foram testados quanto a inibição da atividade deATPase na topoisomerase IV como descrito acima para GyrB exceto que asreações de 100 ul contiveram os seguintes: 20 mM de tampão TRIS pH 8, 50mM de acetato de amônio, 8 mM de cloreto de magnésio, 5 % de glicerol, 5mM de 1,4-Ditio-DL-treitol, 0,005 % de Brij-35, 5 ug/ml de DNA de espermade salmão cisalhado, 10 nM de GyrA de E. coli, 10 nM de GyrB de E. coli,160 uM de ATP, e composto em sulfóxido de dimetila. A potência docomposto foi fundamentada nas medições de IC5o determinadas a partir dereações realizadas na presença de 10 concentrações de composto diferentes.

Os compostos dos Exemplos no geral têm valores de IC50 de <20 ug/ml.

Métodos de Teste de Susceptibilidade Bacteriana

Os compostos foram testados quanto a atividadeantimicrobiana pelo teste de susceptibilidade em meios líquidos. Oscompostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila e testados em 10diluições duplas nos ensaios de susceptibilidade. Os organismos usados noensaio foram cultivados durante a noite em meios de ágar adequado e depoiscolocados em suspensão em um meio líquido apropriado para o cultivo doorganismo. A suspensão foi um 0,5 McFarland e uma outra diluição de 1 em10 foi feita no mesmo meio líquido para preparar a suspensão de organismofinal em 100 ul. As placas foram incubadas sob condições apropriadas a 37graus C por 24 horas antes da leitura. A Concentração Inibidora Mínima foideterminada como a concentração de medicamento mais baixa capaz dereduzir o crescimento em 80 % ou mais.

O Exemplo 48 teve um MIC de 0,13 ug/ml contraStreptococcus pneumoniae. Outros exemplos são fornecidos na tabelaseguinte.

Exemplo N° MIC HIN446 MIC MCA445 MIC SPN548 MIC SAU516 MIC EFM073

<table>table see original document page 61</column></row><table>

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animalpela terapia.

Foi verificado que os compostos da presente invenção inibemDNA girase bacteriana e topoisomerase rV e são portanto de interesse emrazão de seus efeitos antibacterianos.

De acordo com uma outra característica da presente invenção éfornecido um método para produzir um efeito antibacteriano em um animal desangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento, quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da presente invenção, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido um método quanto a inibição de DNA girase bacteriana e/outopoisomerase IV em um animal de sangue quente, tal como um ser humano,em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável como definidos mais acima.

De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido um método de tratar uma infecção bacteriana em um animal desangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamentoque compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável comodefinidos mais acima.

Uma outra característica da presente invenção é um compostoda fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso como ummedicamento. O medicamento adequado é um agente antibacteriano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ouso de um composto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável na fabricação de um medicamento para o uso na produção de umefeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente tal como um serhumano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ouso de um composto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável na fabricação de um medicamento para o uso na inibição de DNAgirase bacteriana e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente talcomo um ser humano.

Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal destefarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso notratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente talcomo um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para ouso na produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quentetal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para ouso na inibição de DNA girase bacteriana e/ou topoisomerase IV em umanimal de sangue quente tal como um ser humano.

Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animalde sangue quente tal como um ser humano.

De modo a usar um composto da fórmula (I) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, (a seguir nesta seção que diz respeito àcomposição farmacêutica "um composto desta invenção") para o tratamentoterapêutico (incluindo profilático) dos mamíferos incluindo seres humanos,em particular no tratamento de infecção, o mesmo é normalmente formuladode acordo com prática farmacêutica padrão como uma composiçãofarmacêutica.

Portanto em um outro aspecto a presente invenção forneceuma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I)ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou carregadorfarmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carregador farmaceuticamente aceitáveispara o uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sanguequente, tal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carregador farmaceuticamente aceitáveispara o uso na inibição de DNA girase bacteriana e/ou topoisomerase IV emum animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carregador farmaceuticamente aceitáveispara o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sanguequente, tal como um ser humano.

As composições da invenção podem ser em uma formaadequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulasduras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou granulosdispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo comocremes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), paraa administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente divididoou um aerossol líquido), para a administração pela insuflação (for exemplocomo um pó finamente dividido) ou pela administração parenteral (porexemplo como uma solução estéril aquosa ou oleosa para dosagemintravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como umsupositório para dosagem retal).

As composições da invenção podem ser obtidas pelosprocedimentos convencionais usando excipiente farmacêuticos convencionais,bem conhecidos na técnica. Assim, composições intencionadas para o uso oralpodem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes,flavorizantes e/ou conservantes.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados parauma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico;agentes de ligação tais como amido; agentes de lubrificação tais comoestearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes taiscomo p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácidoascórbico. Formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidaspara modificar a sua desintegração e a absorção subseqüente do ingredienteativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua sensibilidade e/ouaparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais eprocedimentos bem conhecidos na técnica.

As composições para o uso oral podem ser na forma decápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida,ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo naforma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, taiscomo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, gomatragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tais comolecitina ou produtos de condensação de um oxido alquileno com ácidosgraxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensaçãode oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tais comomonooleato de polietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido deetileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tais comomonooleato de polietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidretos de hexitol,por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosastambém podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoatode etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes decoloração, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose,sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensãodo ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal comoparafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente deespessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Osagentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralsaborosa. Estas composições pode ser preservadas pela adição de umantioxidante tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água no geral contem o ingrediente ativojunto com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e umou mais conservantes. Agentes adequados de dispersão ou umectação eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.Excipientes de adição tais como agentes adoçantes, flavorizantes e decoloração, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um mineral óleo, talcomo por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes.Agentes de emulsificação adequados podem ser, por exemplo, gomas queocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeosque ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésterparcial derivados de ácidos graxos e anidretos de hexitol (por exemplomonooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciaiscom oxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. Asemulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e agentesconservantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante,flavorizante e/ou agente de coloração.

As composições farmacêuticas também podem estar na formade uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleosa, que podem serformuladas de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dosagentes de dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão, queforam mencionados acima. Uma preparação estéril injetável também podeestar em uma solução ou suspensão estéreis injetáveis em um diluente ousolvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo uma solução em1,3-butanodiol.

As composições para a administração pela inalação podem naforma de um aerossol pressurizado convencional planejado para dispensar oingrediente ativo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ougotículas líquidas. Propelentes de aerossóis convencionais tais comohidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo de aerossol é convenientemente planejado para dispensar umaquantidade medida de ingrediente ativo.

Para mais informação sobre a formulação o leitor éencaminhado ao capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive MedicinalChemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com umou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem únicanecessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particularde administração. Por exemplo, um formulação intencionada paraadministração oral a seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mga 2 g do composto ativo combinados com uma quantidade apropriada econveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. As formas de dosagem unitárias no geralconterão cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para maisinformação sob Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor éencaminhado ao capítulo 25.3 no Volume 5 do Comprehensive MedicinalChemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Além dos compostos da presente invenção a composiçãofarmacêutica desta invenção também pode conter ou ser co-administrada(simultânea, seqüencial ou separadamente) com um ou mais medicamentosconhecidos selecionados de outros agentes antibacterianos clinicamente úteis(por exemplo, macrolídeos, quinolonas, (3-lactamas ou aminoglicosídeos) e/ououtro agente anti-infeccioso (por exemplo, um triazol antifúngico ouanfotericina). Estes podem incluir carbapenens, por exemplo meropenem ouimipenem, para ampliar a eficácia terapêutica. Os compostos desta invençãotambém podem conter ou ser co-administrados com produtos de proteínabactericida/que aumenta a permeabilidade (BPI) ou inibidores da bomba deefluxo para melhorar a atividade contra bactérias gram negativas e bactériasresistentes aos agentes antimicrobianos.

Como estabelecido acima o tamanho da dose requerida para otratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particularnecessariamente será variado dependendo do hospedeiro tratado, da via deadministração e da gravidade da doença que é tratada. Preferivelmente umadose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diárianecessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da viaparticular de administração, e da gravidade da doença que é tratada.Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo técnico queesteja tratando qualquer paciente particular.

Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos dasfórmulas (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da DNAgirase em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos,ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentesterapêuticos.

No acima, a composição farmacêutica, processo, método, usoe características de fabricação de medicamento, outras formas de realizaçãoalternativas e particulares dos compostos da invenção aqui descritos tambémse aplicam.

Exemplos

A invenção é agora ilustrada mas não limitada pelos seguintesExemplos em que a não ser que de outro modo estabelecido :-

i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa avácuo e procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção dossólidos residuais pela filtração;

ii) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, istoé tipicamente na faixa de 18 a 26°C e sem exclusão do ar a não ser que deoutro modo estabelecido, ou a não ser que a pessoa habilitada de outro modopossa trabalhar sob uma atmosfera inerte;

(iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante)foi usado para purificar compostos e foi realizada em sílica Merck Kieselgel(Art. 9385) a não ser que de outro modo estabelecido;(iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não sãonecessariamente o máximo atingível;

(v) a estrutura dos produtos finais da invenção foi no geralconfirmada pela RMN e técnicas espectrais de massa [os espectros deressonância magnética de próton são quotados e no geral foram determinadosem DMSO-dô a não ser que de outro modo estabelecido usando umespectrômetro Bruker DRX-300 operando em uma intensidade de campo de300 MHz. As mudanças químicas são relatadas em partes por milhão emcampo descendente do tetrametilsilano como um padrão interno (escala 8) eas multiplicidades de pico são mostradas assim: s, singleto; d, dubleto; AB oudd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; dm, dubleto de multipletos; t,tripleto, m, multipleto; br, amplo; os dados de massa espectral debombardeamento de átomo rápido (FAB) foram no geral obtidos usando umespectrômetro Platform (fornecido pela Micromass) conduzido emeletropulverização e, onde apropriado, os dados de íon positivo ou os dadosde íon negativo foram coletados] ou usando LC/MSD série 1100 da Agilentequipado com Sedex 75ELSD, conduzido no modo APCI e, onde apropriado,os dados de íon positivo ou os dados de íon negativo foram coletados; asrotações óticas foram determinadas a 589 nm a 20°C usando um PolarímetroPerkin Elmer 341; a HPLC de fase reversa foi realizada usando YMC PackODS-AQ (100 x 20 mm ID, S-51, tamanho da partícula t, 12 nm de tamanhode poro);

(vi) cada intermediário foi purificado até o padrão requeridopara o estágio subseqüente e foi caracterizado em detalhes suficientes paraconfirmar que a estrutura designada foi correta; a pureza foi avaliada pelaHPLC, TLC, ou RMN e a identidade foi determinada pela espectroscopia deinfra-vermelho (IR), a espectroscopia de massa ou espectroscopia RMN comoapropriado;

(vii) em que as seguintes abreviações podem ser usadas:DMF é N,N-dimetilformamida; DMA é N,N-dimetil-acetamida; TLC é cromatografia de camada fina; HPLC é cromatografialíquida de alta pressão; DMSO é sulfóxido de dimetila; CDCI3 é clorofórmiodeuterado; MS é espectroscopia de massa; APCI é ionização química napressão atmosférica; EtOAc é acetato de etila; MeOH é metanol; DIEA édiisopropiletilamina; TFA é ácido trifluoroacético; HATU é hexafluorofosfatode N-[(dimetilamino)-lH,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-l-ilmetileno]-N-metilmetanamínio N-óxido; HO AT é 1-hidróxi-7-azabenzotriazol; NMP é N-metilpirrolidinona; THF é tetraidrofurano; EtOH é etanol; LCMS écromatografia líquida/ espectrometria de massa; DCM é diclorometano;

(viii) as temperaturas são quotadas como °C;

(ix) Sintetizador de Microondas Smith refere-se a umequipamento que usa a energia de microonda para aquecer reações orgânicasem um período curto de tempo; o mesmo foi usado de acordo com asinstruções do fabricante e foi obtido da Personal Chemistry Uppsala AB;

(x) a destilação de Kugelrohr refere-se a uma peça deequipamento que destila líquidos e aquece compostos sensíveis usandotemperatura de estufa em banho de ar; o mesmo foi usado de acordo com asinstruções do fabricante e foi obtido da Buchi, Suíça ou Aldrich, Milwaukee,USA;

(xi) Onde cis(±) ou trans(±) são usados deve ser entendido queisto se refere a uma mistura racêmica dos isômeros eis ou trans, (-) ou (+) sereferem ao enanciômero único como R,R ou S,S onde quotado. As rotaçõesforam medidas para o primeiro composto quiral no Esquema sintético (ver porexemplo os Intermediários 57 e 58) pela medição da rotação do efluente dacoluna quiral, usando um Polarímetro 341 da Perkin Elmer, no ponto em queo enanciômero eluiu, a nomenclatura cis(-) ou eis (+) foi depois continuadapara todos os compostos na síntese (por exemplo, o Exemplo 42 é o compostofinal na síntese que partiu do Intermediário 57); e(xii) GCMS é Cromatografia de fase gasosa (modelo 6890N)com o Espectrômetro de Massa (modelo 5973) fabricado pela Agilent e foiusado de acordo com as instruções do fabricante.

Exemplo 1

Cis(±')2-(4- (IY3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonilamino ) -3 -metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila

Método 1

Cis(±)3,4-dicloro-N-(3 -metoxipiperidin-4-il)-5 -metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermediário 50; 380 mg), 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (276 mg), foram dissolvidos em DMA anidro (5 ml).DIEA (216 ul) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120°C por 7 horas(h). A mistura foi diluída com EtOAc, bem lavada com tampão de citrato,água, salmoura, e secada em Na2SC>4. A fase orgânica foi concentrada a vácuopara dar o composto do título como um sólido marrom (337 mg).

Método 2

Alternativamente os compostos do título foram preparadosusando um Sintetizador de Microonda de Smith submetendo-se a mistura dereação á microonda no modo único a 150°C por 30 minutos (min.) ou até areação estar completa como julgado pela LCMS, usando solvente apróticopolar tal como DMA, NMP ou imidazólio-tetrafluoroborato de l-butil-3-metila como solventes de reação. MS (ES) Mtf: 447 para C17H20CI2N4O4S;RMN: 1,65 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,07 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,63 (s, 3H),3,86 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 11,19 (s, 1H).

Exemplos 2 a 33

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>

Exemplo 34

Cis(±)4-(aminocarbonil)-2-(4- {[(4-cloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonilamino|-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila

Cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4- {[(1 -metil-1 -feniletilaminojcarbonil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila (Exemplo 21; 0,058 g, 0,1 mmol) foi dissolvidoem volumes iguais de TFA e DCM. A reação foi aquecida em um tubo seladoa uma temperatura externa de 85°C durante a noite. A mistura de reação foiconcentrada para remover o DCM e excesso de TFA. O resíduo foi divididocom EtOAc e NaHC03 e os extratos orgânicos foram secados com MgSCU econcentrados até um sólido amarelo (0,050 g, 100 %). MS (ES) MFf: 456para C18H22C1N505S.

Exemplo 35

Ácido Cis(±)2-(4 - IY3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-iOcarbonill amino I -3 -metoxipiperidin-1 - ilV 1,3 -tiazol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 77</formula>

Cis(±)2-(4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] -amino-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (Exemplo 1;200 mg) foi dissolvido em THF (50 ml). LiOH 2 N (100 ml) foi adicionado ea mistura foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriadaaté a temperatura ambiente e acidificada com 20 % de ácido cítrico aquoso. Afase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água,salmoura, secada em Na2S04. A fase orgânica foi concentrada a vácuo etriturada com éter dietílico para dar o composto do título como um sólidobranco amarelado. (164 mg). MS (ES) MFT: 433, 431 para Ci6Hl8Cl2,N404S;RMN: 1,87 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,32 (m, 6H), 3,63 (s, 1H), 3,87 (m, 1H),4,45 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 11,97 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).

Exemplos 36 a 71

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um métodoanálogo ao Exemplo 35 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabelaabaixo.<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Exemplo 72

Cis(±)2-( 4- (TC 3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill_amino)-3-metoxipiperidin-l-il)-N-metóxi-l,3-tiazol-5-carboxamida

Ácido Cis(±)2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico (Exemplo35; 100 mg) foi dissolvido em DMA anidro (2 ml). HATU (97 mg), HO AT(31 mg), DIEA (41 ul) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30minutos. Cloridreto de N-metoxiamina (19,3 mg) foi adicionado seguido pelaDIEA (41 ul), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas.

A mistura da reação foi diluída com EtOAc, lavada com H20, solução a 20 %de ácido cítrico, H20, NaHC03 sat, H20, salmoura e secada em Na2S04. Afase orgânica foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como umsólido branco amarelado (82 mg). MS (ES)(MH+): 462, 460 paraCi7H21Cl2N504S; RMN: 1,64 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,83 (m,1H), 3,33 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 7,24 (d, 1H),7,74 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 12,05 (s, 1H).

Exemplo 73

<table>table see original document page 82</column></row><table>foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40°C por 18 horas. A mistura dereação foi esfriada até 50°C e água foi adicionada. A mistura foi extraída comEtOAc e a fase orgânica foi lavada com água, secada em Na2S04. A faseorgânica foi concentrada a vácuo para produzir um sólido marrom claro quefoi dissolvido em mistura de acetonitrila/água e foi liofilizada (46 mg). MS(ES) Mff: 419 para C15H16C12N404S; RMN: 1,87 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3-4(brm, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).

Exemplo 75

O seguinte exemplo foi preparado pelo procedimento descritono Exemplo 74 a partir do material de partida (SM) indicado.

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Exemplo 76

Ácido Cis( ±)4-( 4- {IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)quinolina-2-carboxílico

Cis(±)3,4-dicloro-N- [3 -metóxi-1 -(2-metilquinolin-4-il)-piperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Exemplo 29; 170 mg) foidissolvido em piridina (5 ml). Dióxido de selênio (211 mg) foi adicionado e amistura foi aquecida a 130°C por 3 horas. A solução marrom foi esfriada até atemperatura ambiente, diluída com água e filtrada através um leito de celite. Ofiltrado foi extraído com EtOAc, lavado com água e secado em Na2S04,concentrado a vácuo. O sólido marrom que separou foi triturado com Et20,filtrado, bem lavado com n-hexanos e secado a vácuo para dar o composto dotítulo como um sólido marrom (176 mg). MS (ES) MEf: 477 paraC22H22C12N404; RMN: 1,34 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),3,42 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (m,1H), 7,92 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 12,30 (brs, 1H).

Exemplo 77

Ácido Cis(±)4- (IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill amino I -1 -[-5-(metoxicarbonin-l,3-tiazol-2-illpiperidina-3-carboxílico

Cloridreto do ácido Cis(±)4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico (Intermediário 79; 1,84 g) foidissolvido em DMF anidro (20 ml) sob uma atmosfera de argônio em umfrasco de fundo redondo de 100 ml. 2-bromotiazol-5-carboxilato de metila(1,43 g) foi adicionado seguido pela N,N-diisopropiletilamina (3,6 ml) natemperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C por 14 horas esfriada atéa temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (250 ml)e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (125 ml),seguida pela uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio (100 ml). Asolução EtOAc foi secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purifica pela cromatografia em gel de sílica usando de 0 a10 % de CH3OH em DCM. O produto recuperado foi recristalizado a partir deEtOAc para realçar ainda mais o excesso diastereomérico de, aumentando-ode uma mistura 90:10 cis:trans até uma mistura 96:4 cis:trans (pela análise deHPLC). O produto recristalizado foi levado para a reação seguinte (2 g). MS(ES - (M + H)+): 461, 463 para Ci7H18Cl2N405S; RMN: 1,71 (m, 1H), 1,91(m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,81 (dt, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (m, 1H),4,34 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,50 (brs, 1H), 12,06 (s, 1H).

Exemplo 78

Cis (±)244-(f(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil1 aminol-3-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-l-ill-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila

O composto do título foi preparado em uma maneira análogaao (Intermediário 37) partindo de ácido cis (±)4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-l-[5-(metoxicarbonil)-l,3-tiazol-2-il]piperidina-3-carboxílico (Exemplo 77) e morfolina. MS (ES+): 530, 532 paraC21H25C12N505S.Exemplos 79-82

Os seguintes compostos foram sintetizados por um métodoanálogo ao Exemplo 78 do Exemplo 77 e os materiais de partida dados natabela abaixo.

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Exemplo 83

Ácido Cis(±)6-( 4- (|Y4-cloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-iDcarbonin amino) -3 -metoxipiperidin-1 -il)-2-metoxipirimidina-4-carboxílico

Cis(±)2-cloro-6-(4- {[(4-cloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil] amino}-3 -metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila(Exemplo 23; 0,12 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em metóxido de sódio 0,5 Mem MeOH (5,4 ml, 2,7 mmoles) e aquecido em microonda por 1,5 hora a85°C. A mistura de reação foi acidificada com HC1 1 N e o produto foiextraído com EtOAc, secado com MgS04 e concentrado a um sólido que foipurificado pela cromatografia em fase reversa (eluição de gradiente de 20 a 50% de CH3CN em água com TFA a 0,5 %). A secagem por congelamentoproduziu o produto como um sólido branco. MS (ES) Mtf": 424 paraCi8H22ClN505; RMN: 1,62 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 3,26 (s, 3H),3,53 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,88 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,07 (s,1H), 7,66 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 11,63 (s, 1H).

Exemplo 84

O seguinte composto foi preparado pelo procedimento doExemplo 83 a partir do material de partida (SM) indicado.

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Exemplos 85-86

Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Intermediário 37 usando os materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Preparação de materiais de partida para Exemplos de 1 a 86

Intermediário 1

Ácido 3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila(Intermediário 2; 7,765 g, 0,03496 mol) foi dissolvido em MeOH (80 ml) eDCM (10 ml) e adicionado lentamente a uma solução a 70°C de LiOH 2 N(105 ml, 0,21 mol). Depois de 2 horas, a mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente e depois em um banho de gelo, seguida pelaacidificação com HC1 2 N. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, e umsólido púrpura foi filtrado, lavado com água e liofilizado durante a noite paradar 4,314 g (0,0222 mol, 64 % de rendimento) do produto desejado. MS (ES):192,13, 194,13 para C6H5C12N02; RMN: 2,17 (s, 3H).

Intermediário 2

3A-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

Método 1

Uma solução de 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila(Intermediário 3; 7,00 g, 0,0457 mol) em tetraclorometano (30 ml) foiesfriada a 0°C sob nitrogênio. O septo de borracha usado no aparelho foiperfurado com uma agulha, e S02C12 (7,8 ml, 0,096 mol) foi depoisadicionado às gotas durante 25 minutos. Dentro de 1 hora, a mistura de reaçãoformou uma pasta fluida. O sólido foi coletado pela filtração por sucção,lavado com tetraclorometano frio, e secado sob vácuo durante a noite para daro produto do título como um sólido da cor de pêssego (7,84 g, 0,0353 mol, 77% de rendimento). MS (ES): 222,00, 224,00 para C8H9C12N02; RMN: 1,34-1,40 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,32-4,38 (m, 2H).

Método 2

Uma garrafa de fundo redondo de 22 litros de 4 bocasequipado com um agitador suspenso, condensador de refluxo, entrada denitrogênio e uma sonda de temperatura interna foi carregada com(Intermediário 253, 1000 g, 3,9 moles), 1-metil-2-pirrolidinona (10 L) ecianoboroidreto de sódio (382 g, 6,1 moles, 1,56 eq). A solução resultante foiaquecida a 75 a 80°C por 6 horas e deixada esfriar até a temperatura ambientedurante a noite. A solução de reação foi vertida em água (20 L) resultando emuma suspensão marrom clara e o produto foi extraído com éter metil terc-butílico (2 x 10 L). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida até uma pasta fluida espessa, que foi filtradae o sólido secado em uma estufa de convecção produzindo 4 (518 g, 60 %)como um sólido marrom claro.

Intermediário 3

5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metila

Sódio (2,79 g, 0,121 mmol) foi dissolvido em EtOHanidro (100 ml), depois 2,2,2-tricloro-l-(5-metil-lH-pirrol-2-il)etanona(Intermediário 4; 22,5 g, 0,099 mmol) foi adicionado em pequenas porções. Asolução marrom escura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutosdepois concentrada sob vácuo a um pequeno volume. A mistura foi esfriadaem um banho de gelo e HC1 3 N foi adicionado lentamente depois extraídacom éter dietílico (3 x 100 ml). Os extratos de éter foram lavados comNaHC03 a 10 %, água e salmoura, secados em Na2S04 e concentrados avácuo para dar o composto do título como um sólido marrom. (15,04 g).RMN: 1,32 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,371 (q, 2H), 5,96 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H),11,67 (s, 1H).

Intermediário 4

2,2,2-Tricloro-l-í5-metil-lH-pirrol-2-inetanona

2-Metil-lH-pirrole (Intermediário 5; 10 g, 0,123 mmol) em éterdietílico anidro (30 ml) foi adicionado às gotas em 1 hora a uma soluçãoagitada de cloreto de triacetila (29 g, 0,16 mmol) em Et20 anidro (100 ml). Amistura foi agitada por mais 1 hora depois K2C03 (10 g/30 ml) foi adicionadolentamente através de um funil de gotejamento. A fase orgânica foi secada emNa2S04 e tratada com carvão vegetal descolorizante (3 g) por 30 minutos natemperatura ambiente. A solução púrpura resultante foi concentrada etriturada com n-hexanos para dar o composto do título como um sólidopúrpura. (16,72 g). RMN (CDC13): 2,36 (s, 3H), 6,04 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 10,344 (s, 1H).

Intermediário 5

2-Metil-lH-pirrol

Hidróxido de potássio (50 g, 0,89 mmol) foi adicionado a umasolução de etileno glicol (750 ml) e lH-pirrol-2-carbaldeído (50 g, 0,53mmol). Hidrato de hidrazina (37 ml, 0,745 mmol) foi adicionado lentamenteem 15 minutos. A mistura de reação foi refluxada a 90°C por 90 minutos. Amistura foi esfriada até a temperatura ambiente e água fria (250 ml) foiadicionada. A mistura aquosa foi extraída com DCM (250 ml). A faseorgânica foi lavada com água (250 ml), secada em Na2SÜ4 e concentrada avácuo. A destilação de Kugelrohr deu o composto do título como um líquidoincolor claro (29,75 g). RMN: 2,1 (s, 3H), 5,77 (s, 1H), 5,9 (dd, 1H), 6,25 (dd,1H), 10,54 (s, 1H).

Intermediário 6

Ácido 4-Cloro-5-metil- lH-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

Hidróxido de lítio (2 M, 4 ml) foi aquecido a 50°C e umasolução de 4-cloro5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 7;0,30 g, 1,60 mmol) em MeOH foi adicionado ao mesmo. A reação foiaquecida a 80°C e agitada por duas horas. O MeOH foi removido e a soluçãoaquosa foi esfriada a 0°C e acidificada com 30 % de HC1. O produtoprecipitado (0,23 g, 92 %) foi filtrado e secado. MS (ES): 160 (M + 1) paraC6H6C1N02; RMN (CDC13): 2,25 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 8,98 (brs, 1H).

Intermediário 7

4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

N-Clorossuccinimida (0,67 g, 5,08 mmoles) foi adicionado auma solução de 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 3; 0,65g, 4,23 mmoles) em clorofórmio (20 ml). A reação foi aquecida a 40°C eagitada por 4 horas, depois vertida a um béquer contendo NaOH 2 N (20 ml) a0°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída comclorofórmio (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados emsulfato de magnésio e concentrados. O sólido branco amarelado resultante foipurificado pela cromatografia cintilante (hexanos/EtOAc, 16:1) para dar oproduto do título como um sólido branco (0,3 g, 38 %). MS (ES): 188 (M + 1)para C8H10ClNO2; RMN (CDC13): 1,34 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,30 (q, 2H),6,76 (s, 1H), 9,07 (brs, 1H)

Intermediário 8

3,4-Difluoro-2-metil-1 H-pirrol

BH3THF (400 ml, 1 M em THF) foi adicionado às gotas a umasolução de 3,4-difluoro-lH) pirrol-2-carbaldeído (Intermediário 19; 3,82 g)em THF (50 ml) esfriado em um banho de água gelada sob N2. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. MeOH foi adicionadolentamente para extinguir o excesso de BH3 e depois o solvente foi removidoa vácuo a 0o C. O óleo amarelo resultante foi triturado com hexanos/DCM eprecipitado amarelo foi removido por filtração. O filtrado foi lavado comNaHC03, H20 e salmoura, secado em Na2SC>4, filtrado e concentrado a 0°C avácuo para dar um óleo amarelo claro (3,8 g). MS (ES) Mrf": 116 paraC5H5F2N; RMN (CDC13): 2,15 (s, 3H), 6,22 (m, 1H).

Intermediário 9

3-metil-4-hidróxi-5,6-diidropiridina-l,3-(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butila

Cloridreto de 4-hidróxi-l,2,5,6-tetraidropiridina-3-carboxilatode metila (25 g) foi colocado em suspensão em DCM (250 ml). DIEA (41,6 g)foi adicionado em uma porção única e a solução homogênea resultante foiesfriada a 0°C. Uma solução em DCM de dicarbonato de di-terc-butila (29,5g, 1,05 moles) foi adicionada às gotas em um período de 1 hora. Depois daadição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante anoite. A mistura de reação foi concentrada até a metade do volume e lavadacom água, salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo atéum óleo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna devaporização instantânea eluindo com (20 % EtOAc / 80 % hexanos) para daro produto do título (33 g). RMN (CDC13): 1,48 (s, 9H), 2,37 (m, 2H), 3,57 (t,2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (brs, 2H), 11,9 (s, 1H).

Intermediário 10

4-cloroquinolina-2-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 91</formula>

Oxicloreto de fósforo (5 ml) foi adicionado ao 4-hidroxiquinolina-2-carboxilato de etila (1,01 g). A mistura de reação foisubmetida á microonda no modo único a 100°C por 30 minutos usando umSintetizador de Microonda de Smith. O solvente foi removido a vácuo erecristalizado com acetona para dar o composto do título como um sólidobranco (1,90 g). MS (ES) MH+: 235, 237 para Cl2H10ClNO2; RMN (CDC13):1,44 (t, 3H, J = 7,16), 4,51 (q, 2H, J = 7,16), 7,19 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,81(m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,29).

Intermediário 11

Ácido 2-QyletiltioVl ,3-tiazol-4-carboxílico

2-(metiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (5,0 g) (Sinha,Subhash C et ai. Tet. Lett. 2000, 41 (43), 8243-8246) foi dissolvido emMeOH (50 ml) e LiOH 2 N (74 ml) foi adicionado. Depois de agitar natemperatura ambiente por 5 minutos a mistura de reação foi concentrada pararemover MeOH e o resíduo foi colocado em suspensão em água e acidificadocom HC1 cone. até pH 3. O precipitado branco foi filtrado e secado paraproduzir o composto do título (3,42 g). RMN: 2,72 (s, 3H), 8,35 (s, 1H).

Intermediário 12Cloreto de 2-rMetiltioV4-tiazolcarbonila

Ácido 2-(Metiltio)-l,3-tiazol-4-carboxílico (Intermediário 11;1,0 g) em cloreto de tionila (10 ml) foi aquecido até o refluxo por 30 minutos.]

A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O\resíduo foi lavada com THF anidro e concentrado para produzir um sólidopreto que foi secado e armazenado frio sob nitrogênio (1,2 g). RMN (CDC13):2,76 (s, 3H), 8,32 (s, 1H).]

Intermediário 13

N-( 1 -Metil-1 -feniletilV2-(metiltio> 1,3-tiazol-4-carboxamida

Trietilamina (2,24 ml) foi adicionada a uma solução decumilamina (3,2 ml) em THF anidro (30 ml). Depois de agitar por 15minutos, uma solução de cloreto de 2-(metiltio)-4-tiazolcarbonila(Intermediário 12; 3,1 g) em THF anidro foi adicionado e a mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo depois de 15 minutos. O resíduo foi dividido comEtOAc e água, secado com MgS04, e concentrado até um óleo laranja.Purificação cintilante em gel de sílica com eluição isocrática de DCMproduziu o produto como um óleo amarelo (3,7 g). MS (ES) Míf: 293 paraC14H16N2OS2;RMN: 1,68 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 7,20 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,29(t, J = 7,54 Hz, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).

Intermediário 14

Ácido_4- (\(1 -Metil-1 -feniletiDaminolcarbonil) -2-(metiltioV 1,3 -tiazol-5-carboxílico

Diisopropilamina (4,2 ml) foi dissolvida em THF anidro (100ml) foi esfriada até -78°C e a esta foi adicionado n-butil lítio (12 ml)lentamente. A solução foi lentamente aquecida a 0°C e depois esfriada devolta até -78°C. Uma solução de N-(l -metil-1-feniletil)-2-(metiltio)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Intermediário 13; 2,8 g) em THF anidro foi adicionadalentamente mantendo a temperatura abaixo de -70° C. Depois de agitar por 30minutos, uma solução de ciano formiato de metila (1,6 ml) em THF anidro foiadicionada em uma porção e a reação foi agitada até -78°C por 30 minutosseguida pelo aquecimento lento até a temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com água e extraída com éter. A porção aquosa foiacidificada com HC1 cone, extraída com EtOAc, secada com MgS04 econcentrada até um sólido laranja (0,9 g). MS (ES) MET: 337 paraC15H16N203S2; RMN: 1,66-1,74 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 7,23 (d, J = 7,16 Hz,1H), 7,33 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 9,07 (s, 1H).

Intermediário 15

4-{ IY1 -metil-1 -feniletiDaminolcarbonill -2-dnetütio)-1,3-tiazol-5-carboxilatode metila

<formula>formula see original document page 93</formula>

Carbonato de potássio (0,37 g) e iodometano (0,17 ml) foramadicionados a uma solução de ácido 4-{[(l-metil-l-feniletil)-amino]carbonil}-2-(metiltio)-l,3-tiazol-5-carboxílico (Intermediário 14; 0,9 g) em DMF (20ml) e aquecidos em um tubo selado a uma temperatura externa de 85°C por30 minutos. A mistura de reação foi concentrada para remover o DMF edividido com EtOAc e água. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água, secados com MgS04, e concentrados até um sólido laranja (0,63g). RMN: 1,60-1,65 (m, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,78-3,83 (m, 3H), 7,22 (d, J =7,16 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,35 Hz, 2H), 8,75 (s,1H).

Intermediário 16

4- (ff-metil-1 -feniletiDaminol carbonil) -2-(metilsulfonil)-1,3 -tiazol-5 -carboxilato de metila

Ácido 3-cloroperbenzóico (0,89 g) foi adicionado a umasolução de 4-{[(l-metil-l-feniletilamino]carbonil}-2-(metiltio)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (Intermediário 15; 0,63 g) em DCM (25 ml). Depois deagitar durante a noite a reação foi completa. Bissulfito de sódio aquoso foiadicionado para extinguir quaisquer peróxidos não reagidos e a solução foilavada com NaHCÜ3 sat. A porção orgânica foi secada com MgSCU econcentrada até um sólido amarelo (0,6 g). RMN: 1,63-1,68 (m, 6H), 3,58 (s,3H), 3,89 (s, 3H), 7,23 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,47 (d,J = 7,54Hz, 2H), 8,91 (s, 1H).

Intermediário 17

2-cloro-4-(metoximetilVl,3-tiazol-5-carboxilato de metilanitrato de terc-butila (2,2 ml, 18,6 mmoles) e cloreto cuproso

(1,5 g) foram colocados em suspensão em CH3CN anidro (100 ml). 2-amino-4-(metoximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (2,5 g) preparado comodescrito em (Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C:Crystal Structure Communications (1999, C55 (7) 2) foi adicionado em umaporção. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e atemperatura foi elevada até 70°C por 1 hora. A mistura foi esfriada até atemperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi vertido em HC1 6 N, extraídocom EtOAc, secado com MgSCU e concentrado até um óleo escuro. Apurificação cintilante em gel de sílica com eluição de gradiente (hexano aEtOAc) produziu o produto como um líquido amarelo (0,82 g). RMN: 3,31 (s,3H), 3,85 (s, 3H), 4,71 (s, 2H).

Intermediário 18

3.4-Difluoro-lH-pirrol

3,4-Difluoro-lH-pirrol foi preparado como descrito em Eric K.Woller et al, J. Org. Chem., 1998 63(16), 5706-5707) e referência nesta.

Assim, a uma solução de cloridreto 3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina (30,2 g) emDMSO seco (250 ml) esfriada em um banho de água gelada, t-BuOK foiadicionado (100 g) sob N2. Depois que a adição foi completada (-0,5 h), amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por mais 0,5 hora. Amesma foi esfriada a 0°C e extinta com água gelada (300 ml). Depois que osólido dissolveu, a mistura foi diluída até ~1,5 1 com água, neutralizada aopH 7 com HC1, e extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foramlavados com água, salmoura, secados em MgS04 e filtrados. DCM foiremovido a vácuo a 0°C, e o óleo laranja resultante foi dissolvido em pentano5 na temperatura ambiente, esfriado até -20°C durante a noite e filtrado sob N2para dar o composto do título como cristais dourados (4,6 g). RMN (CDC13):6,38 (d, 1H),6,41 (d, 1H).

Intermediário 19

3,4-Difluoro-1 H-pirrol-2-carbaldeído

DMF (4,3 ml) foi esfriado em banho de água gelada sob N2 ePOCI3 (5,2 ml) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 10 minutos. O banho de água gelada foi recolocado, e a misturafoi diluída com DCM (45 ml). Uma solução de 3,4-difluoro-lH-pirrol(Intermediário 18; 4,57 g) em DCM (45 ml) foi adicionado às gotas. Amistura foi refluxada por 30 minutos, esfriada até a temperatura ambiente euma solução de NaOAc (23 g) em água (60 ml) foi adicionada lentamente. Amistura resultante foi refluxada por 30 minutos, a fase orgânica foi separada ea fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi lavadacom NaHC03, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo. O sólido bruto foitriturado com DCM (20 ml)/pentano (100 ml), e depois esfriado até -20°Cpara dar o composto do título como agulhas marrom claro (4,73 g). RMN(CDCI3): 6,87 (m, 1H), 9,6 (m, 1H).

Intermediário 20

Ácido 3,4-difluoro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 95</formula>

2,2,2-Tricloro-1 -(3,4-difluoro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)etanona(Intermediário 80; 1,03 g) foi adicionado a uma solução aquosa de NaOH (18ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por mais 2horas, esfriada a 0°C e acidificada com HC1 ao ~pH 2. Um precipitadomarrom do produto foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificadopela em cromatografia de coluna em gel de sílica eluição com EtOAc/hexanos(1:1). A trituração com DCM (1 ml)/pentano (6 ml) deu o composto do títulocomo um sólido marrom claro (306 mg). P.f. 140°C (dec). MS (ES) Mtf:160, 161 para C6H5F2NO2; RMN (CDC13): 2,15 (s, 3H), 11,5 (s, 1H), 12,8(brs, 1H).

Intermediário 21

Sal de cloridreto de Cis(±)4-amino-3-metoxipiperidin-l-carboxilato de etila

O composto do título pode ser preparado como descrito emLee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 e / ou WO 94/12494ou a partir do intermediário 157 pelo seguinte procedimento;

A uma solução agitada da benzilamina (36,45 g, 125 mmoles)e paládio a 10 % em carbono ativado (50 % úmido; aproximadamente 4 g) emmetanol (250 ml), na temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2, foiadicionado formiato de amônio (31,50 g, 500 mmoles) como um sólido. Atemperatura foi aumentada até 70° C; a reação foi agitada durante a noite nestatemperatura, sob uma atmosfera de N2. A conversão completa foi sugeridapela TLC (6% de metanol em acetato de etila; Rf ~ 0,06 em uma solução de15 % de metanol e 30 % de acetona em cloreto de metileno) pela manhã. Amistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. Aoresíduo foi adicionado aproximadamente 50 ml de água; a partir desta misturafoi extraído o produto bruto com uma solução de ~3 % de metanol emclorofórmio (4 X 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadasem sulfato de magnésio, e concentradas. Obtidos 24,18 g (96 %) de um sólidobranco amarelado.

MS (ES) Mff: 202 para C9H18N203.

Intermediário 22

CisfcM- (r(benzilóxi)carbonillamino \ -3 -metoxipiperidina-1 -carboxilato de etilaCloroformiato de benzila (3,3 ml) foi adicionado às gotas auma solução fria de sal de cloridreto de Cis(±)4-amino-3-metóxi-piperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 21; 5 g) em NaHCC>3 saturado. A misturafoi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. O precipitado branco foifiltrado, bem lavado com água, secado a vácuo para dar o composto do títulocomo um sólido branco (6,66 g). MS (ES) MH*: 336 para C17H24N2O5; RMN:1,21 (t, 3H), 1,52-1,67 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,74-3,92 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,44 (m, 5H).

Intermediário 23 e Intermediário 24

(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilacarboxilato de etila e (3S,4R)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila

Cis(±)4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila (Intermediário 22; 6,2 g) foi separado nos seusenanciômeros pela cromatografia quiral em uma coluna Ciralcel OJ (eluente:hexanos/MeOH/EtOH;70/15/15;0,l % dietilamina). As frações quecorrespondem ao primeiro pico cromatográfico (Cis(-)isômero) foramcoletadas e evaporadas produzindo o composto do título como um sólidobranco (2,62 g). As frações que correspondem ao segundo picocromatográfico (Cis(+)isômero) foram coletadas e evaporadas produzindo ocomposto do título como um sólido branco (2,71 g). MS (ES) (M + Na)+: 360para C17H24N205; RMN: 1,21 (t, 3H), 1,52-1,67 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,28(s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,74-3,92 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 5,10 (s,2H), 7,24 (d, 1H), 7,44 (m, 5H).

Intermediário 25

(3R,4S)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino) -3-metoxipiperidina-1 -

<formula>formula see original document page 97</formula>Cis(+)4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila (Intermediário 24; 3,98 g) foi dissolvido em MeOH (100ml) e HC1 1 N (50 ml). Pd a 10 % em carvão vegetal (600 mg) foi adicionado,desgaseificado e hidrogenolisado sob uma atmosfera de gás H2 na temperaturaambiente por 3 horas. O catalisador foi filtrado através um leito de celite,concentrado a vácuo e liofilizado dando o composto do título (2,8 g). MS(ES) MlT: 202 para C9H18N203.

Intermediário 26

O composto do título foi preparado em uma maneira análogaao Intermediário 25 a partir do material de partida indicado.

<table>table see original document page 98</column></row><table>

Intermediário 27

Cis(±)-3-(alilóxi)-4-r('terc-butoxicarbonil)aminolpiperidino-1 -carboxilato deetila

Uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de sódio (3 ml) foiadicionada a uma suspensão brometo de alila (693 mg, 5,70 mmoles), cis(±)4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de etila(referência: C. H. Lee et ai. Syn. Commun., 2001, 31, 1081.), (750 mg, 2,6mmoles), cloreto de benziltrietilamônio (4 mg, cat.) e tolueno (8 ml). Amistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Amistura de reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e água (35 ml). A faseorgânica foi separadas e a fase aquosa foi retro extraída com EtOAc (2 x 30ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfatode sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia em coluna de vaporização instantânea (hexano/EtOAc, 3:2)para produzir 734 mg do composto do título. MS (ES)(M + H): 329.paraC16H28N205; RMN.: 1,28 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,88 (brt, 2H),3,50 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,00-4,45 (m, 3H), 4,10 (q, 2H),4,92 (brs, 1H), 5,20 (m, 2H), 5,86 (m, 1H).

Intermediário 28

Sal de cloridreto de Cis(±)-3-(alilóxi)-4-amino]piperidino-l-carboxilato deetila

HC1 4 N/dioxano (20 ml) foi adicionado ao cis(±)-3-(alilóxi)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidino-l-carboxilato de etila (Intermediário27; 572 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos.O solvente foi removido a vácuo, secado a vácuo para dar o composto dotítulo como um espuma oleosa que foi usada sem outra purificação (449 mg).

MS (ES)(M + H): 228.para C11H20N2O3.

Intermediários 29-36

Os seguintes compostos foram preparados em uma maneiraanáloga ao Intermediário 28 a partir do material de partida (SM) indicado.

<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>

Intermediário 37

Cis(±)4- (ÍY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxi-piperidina-1-carboxilato de etila

Ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico(Intermediário 1; 304 mg) foi dissolvido em DMF anidro. HATU (596 mg),HO AT (213 mg) e DIEA (274 ul) foram adicionados e agitados natemperatura ambiente por 15 minutos. Cis(±)4-amino-3-metóxi-piperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 21; 317 mg) foi adicionado e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluída comEtOAc e lavada com água, HC1 1 N, tampão de bicarbonato, água, salmoura esecada em Na2S04. A solução foi concentrada a vácuo para dar o compostodo título como um sólido marrom (503 mg). MS (ES) MH1": 378, 380 paraQ5H21CI2N3O4; RMN: 1,29 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,12 (m, 2H),3,30 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,834,16 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 12,23 (s, 1H).

Intermediários 38-49

Os seguintes compostos foram preparados em uma maneiraanáloga ao Intermediário 37 a partir do material de partida (SM) indicado.

<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>

Intermediário 50

Cis(±)3,4-dicloro-N-(3 -metoxipiperidin-4-il)-5 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 102</formula>

O composto do título foi preparado pelos métodos descritosabaixo:

Método A

Cis(±)4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metóxi-piperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 37; 503 mg) foidissolvido em MeOH (30 ml). NaOH 1 M foi adicionado e a mistura foiaquecida a 100°C por 12 horas. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente e extraída com EtOAc, lavada com água, secada emNaaSC^ e concentrada a vácuo para dar o composto do título como uma gomaoleosa marrom que foi usada sem outra purificação (336 mg).

Método B

Cis(±)-4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] -amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 37; 3,85 g)foi colocado em suspensão em CH3CN anidro. Iodotrimetilsilano (2,2 ml) foilentamente adicionado. A reação foi aquecida até o refluxo por algumas horasaté completar-se pela LCMS. A reação de mistura bruta foi diluída com águae acidificada com HC1 1 N ao pH 3. A solução foi extraída com EtOAc. Acamada aquosa foi basificada com 50 % de NaOH ao pH 10. A camadaaquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída com THF, secada comMgS04 e concentrada a um sólido castanho (2,1 g). MH4: 306 paraCi2H17Cl2N302; RMN: 1,61 (d, J = 3,77 Hz, 2H), 1,76 (dt, J = 6,50, 3,16 Hz,IH), 2,16-2,20 (m, 3H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,90 (d, J = 13,19 Hz, IH), 3,18(dd, J = 13,75, 3,01 Hz, IH), 3,30-3,35 (m, 3H), 3,56-3,64 (m, IH), 4,04-4,15(m, J = 8,10, 7,72, 7,72, 3,01 Hz, IH), 7,14 (d, J = 8,29 Hz, IH).

Intermediários 51-56

Os seguintes intermediários foram preparados como descritopelos métodos gerais descritos no Intermediário 50 a partir dos materiais departida (SM) indicados.

<table>table see original document page 103</column></row><table>

Intermediário 57 e Intermediário 58(3 S,4RV4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e(3R,4S)-4-rbenzilamino)-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 104</formula>

Cis(±)4-(benzilamino)-3 -fluoropiperidina-1 -carboxilato deterc-butila (Intermediário 82; 2,2 g) foi separado nos compostos do títulousando HPLC quiral, em uma maneira análoga ao Intermediário 23 eIntermediário 24 em uma coluna de Chiralpak AD (eluente: hexanos / MeOH/ EtOH; 90 / 2,5 / 2,5; 0,1 % dietilamina). As frações que correspondem aoprimeiro pico cromatográfico (Cis(+) isômero; Intermediário 57) foramcoletadas e evaporadas produzindo o composto do título como um sólidobranco (942 mg). As frações que correspondem ao segundo picocromatográfico (Cis(-) isômero; Intermediário 58) foram coletadas eevaporadas produzindo o composto do título como um sólido branco (980mg). RMN (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,88 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,55 (m, 2H),3,77 (m, 1H), 4,66 (d, 1H).

Intermediário 59

Cis(±y4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila

Cis(±)4-(benzilamino)-3 -fluoropiperidina-1 -carboxilato deterc-butila (Intermediário 82; 711 mg), formiato de amônio (582 mg), e 10 %de Pd/C (200 mg) em MeOH (10 ml) foram aquecidos a 50°C por 1 hora. Amistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através deterras de diatomáceas e concentrada sob pressão reduzida para dar o compostodo título (503 mg, quantitativo). RMN (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,88 (m, 2H),3,01 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,66 (d, 1H).

Intermediários 60-64

Os seguintes intermediários foram preparados peloprocedimento descrito no Intermediário 59 a partir dos materiais de partida<table>table see original document page 105</column></row><table>

Intermediário 65

Trans(±)4-(benzilaminoV3 -fluoropiperidina-1 -carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 105</formula>

O composto do título foi preparado como descrito em MoniqueB. van Neila et al. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 e a referência nesta.RMN (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,88 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,77(m, 1H), 4,66 (d, 1H).

Intermediário 66

[(3R,4R)-l-benzil-3-metoxipiperidin-4-illcarbamato de terc-butila

O composto do título (150 mg) foi preparado a partir de[(3R,4R)-l-benzil-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de terc-butila peloprocedimento descrito (dos compostos similares) em Synth. Commun., 2001,31, 1081-1089. RMN (CDC13): 1,44 (s, 9H), 1,97-2,11 (m, 3H), 2,68 (d, 1H),3,07-3,12 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,51 (m, 1H),7,23-7,32 (m, 5H).Intermediário 67

R3S,4S)-l-benzil-3-metoxipiperidin-4-ilicarbamato de terc-butila

O composto do título (426 mg) foi preparado a partir de[(3S,4S)-l-benzil-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de terc-butila peloprocedimento descrito (dos compostos similares) em Synth. Commun., 2001,31, 1081-1089. RMN (CDC13): 1,44 (s, 9H), 1,97-2,11 (m, 3H), 2,68 (d, 1H),3,07-3,12 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,51 (m, 1H),7,23-7,32 (m, 5H).

Intermediários 68-69

Os seguintes intermediários foram preparados peloprocedimento descrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM)indicados.

<table>table see original document page 106</column></row><table>

Intermediário 70

3-metil-4-aminopiperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila

<formula>formula see original document page 106</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com (Cordero,F. M etal. Gazz. Chim. Ital. 1997, 127, 25-29). Assim, 3-metil-4-hidróxi-5,6-diidropiridina-l,3-(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butila (Intermediário 9; 33 g) eNH4OAC (100 g) foi dissolvido em MeOH seco (250 ml). NaCNBH3 (8,1 g)foi adicionado em três porções iguais em intervalos de 1 hora. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foimonitorada pela GC/MS e NH4OAC (2,5 equiv.) e NaCNBH3 (0,25 equiv.)suplementares foram adicionados até que a reação fosse completada. A reaçãofoi esfriada até -10°C e acidificada ao pH = 2 com HC1 concentrado e osolvente foi removido a vácuo. O resíduo sólido foi dissolvido em água, eextraído com Et20. O pH da fase aquosa foi ajustado de 8 a 9 com KOHsólido, solução saturada com NaCl e extraída com EtOAc. A camada orgânicafoi secada em K2C03, filtrada e concentrada até um óleo (25 g). GC/MS: 258para Ci2H22N204.

Intermediário 71

Cis(±)-4- {IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-iDcarbonin_aminol-3-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila

Cis(±)-3-metil-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-piperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (Intermediário46; 4,26 g) e L1BH4 (321 mg) foram combinados em THF seco (20 ml).MeOH (600 ul) foi adicionado em uma porção única. A reação foi aquecidaaté o refluxo por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente,diluída com EtOAc e lavada com HC1 a 0,5 %. A camada orgânica foi secadaem Na2S04, filtrada e concentrada a um sólido que foi purificado pelacromatografia em coluna de vaporização instantânea eluindo com (60 % deEtOAc / 40 % hexanos), para produzir o composto do título (3,11 g). MS (ES)(MH*): 406 para C17H25C12N304; RMN (CDC13): 1,47 (s, 9H), 1,56 (m, 1H),1,96 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,71 (m,1H), 4,16 (m, 5H), 6,58 (d, 1H), 10,1 (brs, 1H).

Intermediário 72

Cisí ±V4- ((3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill amino j -3 -({IY 4-metilfeniQsulfonill óxi) metiDpiperidino-1 -carboxilato de terc-butila

Cis(±)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-3-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário71; 1,46 g) foi dissolvido em piridina seca (20 ml) e esfriado a 0°C. Cloretode tosila (822 mg) foi adicionado em uma porção única. A reação foi deixadaaquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Amistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, secada em Na2SÜ4,filtrada e concentrada a vácuo. A espuma foi purifica pela cromatografia emcoluna de vaporização instantânea eluindo com (40 % de EtOAc / 60 % dehexanos) para dar o composto do título (1,58 g). MS (ES) (MH*): 560 paraC24H3iCl2N306S; RMN (CDC13): 1,46 (brs, 11H), 1,89 (m, 1H), 1,98 (m, 1H),2,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,96-4,23 (m, 4H), 6,4 (d, 1H), 7,19(d, 2H), 7,68 (d, 2H), 10,3 (brs, 1H).

Intermediário 73

Ester terc-butílico do ácido Cis(±)44(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carbonil)-aminol-3-metóximetilpiperidina-l-carboxílico.

Cis-terc-butil-4-[(3,4-dicloro-5-metil- lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino } -3 -({[(4-metilfenil)sulfonil] óxi} metil)piperidino-1 -carboxilato(Intermediário 72; 325 mg) foi dissolvido em 5 ml de uma solução de MeOHa 30 % em peso contendo NaOMe e um adicional de 5 ml de MeOH seco. Areação homogênea foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. Ao reagir,sólidos começaram a precipitar da solução. A reação foi concentrada a umresíduo sólido, re-dissolvido em EtOAc e lavada com NH4CI saturado (2x10ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada e concentrada. Omaterial residual foi purificado pela cromatografia em coluna de vaporizaçãoinstantânea eluindo com (1:1 EtOAc / hexanos) para dar o composto do título(192 mg). MS (ES) (MEf): 420 para C19H27Cl2N304.

Intermediário 74

Cloridreto de Cisf±)3,4-dicloro-N-\3-fmetoximetil)piperidin-4-il1 -5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Cis(±)4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-3-(metoximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário73; 192 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em HC1 4 N em dioxano (10 ml) e 10ml de MeOH. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas,concentrada até secura e submetida à azeotropia com MeOH para remover oexcesso de HC1 (5 x 20 ml) para produzir o composto do título que foi usadosem purificação.(mistura bruta 195 mg). MS (ES) (MI-T): 320 para C13H19C12N302.

Intermediários 75-76

Os seguintes intermediários foram preparados peloprocedimento descrito no Intermediário 74 a partir do materiais de partida(SM) indicados.

<table>table see original document page 109</column></row><table>

Intermediário 77

Ester terc-butílico do ácido Cis('±)4-r(,3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carbonil)-aminol-3-metil-aminometilpiperidina-l-carboxílico

Cis(±)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] -amino} -3-( {[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (Intermediário 72; 500 mg, 0,89 mmol) foi dissolvido em 5 ml de umasolução de THF 2,0 M contendo MeNH2. O vaso de reação foi selado eaquecido a 100°C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperaturaambiente e diluída com EtOAc, depois lavada com água. A camada orgânicafoi secada em Na2S04, filtrada e concentrada a uma espuma sólida bruta quefoi usada sem outra purificação. MS (ES)MH4-: 419 para Ci8H28Cl2N403.

Intermediário 78

O composto do título foi preparado em uma maneira análogaao Intermediário 77 a partir do material de partida indicado.<table>table see original document page 110</column></row><table>

Intermediário 79

Cloridreto do ácido Cis(±)4-(r(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-iOcarbonill amino I piperidina-3 -carboxílico

THF (10 ml) e MeOH (8 ml) foram adicionados ao cis(±)4-{[(3,4-dicloro-5-metil- lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metila (Intermediário 46; 2,24 g). A misturaresultante foi esfriada a 0°C, e uma solução de hidróxido de lítio (0,37 g) emágua (5 ml) a 0°C foi adicionada às gotas por intermédio de pipeta,produzindo uma solução clara, levemente amarela. A reação foi agitada a 0°Cpor 2 horas, armazenada durante a noite em um congelador sem agitação,depois agitada mais uma vez a 0°C por seis horas. A reação foi acidificada aopH 3 com 9 a 7 ml de HC1 2 N), e foi concentrada a vácuo. A misturaresultante foi dissolvida em EtOAc (125 ml) e uma solução saturada aquosade cloreto de sódio (40 ml), seguida pela adição de HC1 2 N (~ 1 ml) paraacidificar a camada aquosa ao pH 1. As fases foram separadas e a camadaaquosa foi lavada com EtOAc (2 x 60 ml). As camadas de EtOAc combinadasforam secada em MgS04 anidro e concentradas a vácuo. O sólido brancoresultante foi colocado em suspensão em THF anidro (35 ml) sob umaatmosfera de argônio, esfriados a 0°C, seguidos pela adição de HC1 4 M em1,4-dioxano (10 ml, 40 mmoles). A reação foi aquecida até a temperaturaambiente, produzindo uma solução vermelha alaranjada clara. A reação foiagitada durante a noite na temperatura ambiente, seguida pela adição de 5 mlde HC1 4 M em 1,4-dioxano. A reação foi agitada por dois dias natemperatura ambiente, depois aquecida a 50°C por duas horas, e deixadaesfriar lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foiconcentrada a vácuo, e levada para a reação seguinte sem outra purificação(5,16 mmoles). MS (ES)(M + H)+): 320, 322 para C12H15C12N303.Intermediário 80

2,2,2-Tricloro-1 -(3,4-difluoro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)etanona

<formula>formula see original document page 111</formula>

3,4-Difluoro-2-metil-lH-pirrol (Intermediário 8; 3,8 g) foidissolvido em éter dietílico anidro (100 ml). K2CO3 anidro (12,5 g) foiadicionado seguido pela cloreto de tricloroacetila (10 ml). A mistura foiagitada na temperatura ambiente sob N2 por 2 horas, vertida em uma soluçãofria saturada de NaHC03, agitada por 10 minutos, e extraída com éter. Ascamadas orgânicas combinadas foram secada em Na2S04 e concentrada avácuo para dar um óleo marrom avermelhado. A trituração com pentano (50ml)/DCM (2 ml), a -20°C durante a noite para dar o composto do título comoum pó marrom (1,3 g). MS (ES) NfflT: 262 para C7H4CI3 F2NO; RMN(CDCI3): 2,35 (d, 3H), 9,0 (brs, 1H).

Intermediário 81

Cis(=b)-4-[('terc-butoxicarbonil)amino]-3-(propioxipiperidina-1 -carboxilato deetila

Cis(±)-3-(alilóxi)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidino-l-carboxilato de etila (Intermediário 27; 528 mg) foi dissolvido em MeOH (20ml). Pd a 10 % -C (100 mg) foi adicionado e a mistura foi evacuada esubstituída com gás H2 duas vezes. A mistura foi agitada sob uma atmosferade gás H2 por 12 horas. O catalisador foi removido em um leito de celite e osolvente foi removido a vácuo para dar o composto do título como um óleo(445 mg). RMN: 0,94 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (m, 2H), 1,71(m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,89 (m,1H), 4,15 (m, 2H), 6,5 (d, 1H).

Intermediário 82Cis(±)4-(benzilaminoV 3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de terc-butila

O composto do título foi preparado como descrito em MoniqueB. van Neila et ai. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 e a referência nesta.RMN (CDC13): 1,40 (s, 9H), 1,88 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,77(m, 1H), 4,66 (d, 1H).

Exemplos 87-193

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>metoxipiperidin-l-il)-5-nitroisonicotinato de etila (Exemplo 308) em 30 ml deácido acético. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. OEtOAc foi separado e lavado com salmoura. A secagem (MgS04), remoçãodo solvente e cromatografia em gel de sílica (100 % CH2C12 seguidos pelaeluição de gradiente a 100 % de EtOAc e depois a 10 % MeOH em EtOAc)deram 230 mg do produto. MS (ES) (MH+): 470 para C2oH25Cl2N504; RMN(CDC13): 1,5 (t, 3H), 2,1 (m, 2H) 2,4 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,65(m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,5 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,5 (s,1H).

Exemplo 195

Cis(±)-2-(4-rr3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonill_amino)-3-metoxipiperidin-1 -il)-5-[(metoxicarbonil)amino] isonicotinato de etila

<formula>formula see original document page 126</formula>

Cloroformiato de metila (15 ul, 0,19 mmol) foi adicionado auma solução de 60 mg (0,13 mmol) de Cis(±)-5-amino-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-isonicotinato deetila (Exemplo 194) em 3 ml de piridina. Depois de agitar na temperaturaambiente durante a noite, mais 7 ul de metilcloro-formiato foi adicionado. Osolvente foi removido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCOs(aquoso). O EtOAc foi separado e lavado com água e salmoura. A secagem(MgS04) e remoção do solvente deram 43 mg do produto. RMN (dô-DMSO):1,3 (t, 3H), 1,7 (m, 2H) 2,2 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,6(s, 3H), 4,0-4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,2 (s, 1H),9,1 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).

Exemplo 196Cis(±V2-( 4- (f (3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-iDcarbonill_aminol-3-metoxipiperidin-1 -il V5-[(metilsulfoniDamino]isonicotinato de etila

Cloreto de metanossulfonila (16 21 mmoles) foi adicionadoa 66 mg (0,14 mmol) de Cis(±)-5-amino-2-(4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)iso-nicotinato de etila (Exemplo194) em 3 ml de piridina. Depois de agitar por 1 hora, mais 5 ul de cloreto demetanossulfonila foi adicionado. Agitado na temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi removido, e o resíduo foi dividido entre EtOAc eNa2C03 (aquoso). O EtOAc foi separado e lavado com água e salmoura. Asecagem (MgS04) e remoção do solvente deram 63 mg do produto. MS (ES)(MH): 534 para C2iH27Cl2N506S. RMN (d6-DMSO): 1,4 (t, 3H), 1,8 (m, 2H)2,2 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m), 3,6 (m, 1H), 4,2-4,3 (m,2H), 4,4 (q, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 12,2 (s,1H).

Exemplo 197

Ácido Cis(±)-6-(4- {1Y3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-iD carbonillaminoI-3-metoxipiperidin-1 -li)-4-(etoxicarbonil)nicotínico

Uma solução de 133 mg (0,84 mmol) KMn04 em 5 ml de águafoi adicionada a uma solução de Cis(±)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-formiliso-nicotinato de etila(Exemplo 154) em 20 ml de acetona, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas. Depois extinta com NaHS03 aquoso, a mistura foiacidificada a cerca de pH = 4 com HC1 1 N e extraída duas vezes com EtOAc.

Os extratos de O EtOAc foram lavados com salmoura, secados (MgS04) econcentrados para dar um sólido que foi triturado com MeOH para dar 175mg do produto. MS (ES) MH4": 499 para C2iH24Cl2N406; RMN: 1,25 (t, 3H),1,5-1,8, (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m,2H), 4,4 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 12,1 (s,1H), 13,3 (s, 1H).Exemplo 198

Cis(±V2-( 4- (IY3,4-dicloro-5-metil- lH-pirrol-2-il)carbonill_amino)-3-metoxipiperidin-1 -iQ-5 - {\( 1 -metil-1 -feniletiDaminolcarbonil) isonicotinatode etila

HATU (87 mg, 24 mmoles) foi adicionado a uma solução de118 mg (0,24 mmol) de ácido Cis(±)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(etoxicarbonil)-nicotínico(Exemplo 197), 0,040 ml (28 mmoles) de Et3N e 33 mg de (0,24 mmol)cumilamina em 3 ml de DMF. Depois de agitar na temperatura ambientedurante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. OEtOAc foi lavado 2 vezes com água e uma vez com salmoura sendo antessecado (MgS04) e concentrado para dar 103 mg de um sólido. MS (ES) MH*:616 para C3oH35Cl2N505.

Exemplos 199-200

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 198 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 128</column></row><table>

Exemplo 201

Cis(±)-5-( aminocarboniiy 2-( 4- {\( 3.4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonillamino}-3-metoxipiperidin-l-il)isonicotinato de etilaUma solução de 103 mg (0,17 mmol) de Cis(±)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5-{[(l-metil-l-feniletilamino]carbonil}isonicotinato de etila (Exemplo 198) em10 ml de TFA foi aquecida a 40°C durante a noite e a 50°C por 6 horas. Osolvente foi removido e o resíduo foi triturado com MeOH para dar 62 mg deum sólido branco. MS (ES) Mff: 498 para C2iH25Cl2N505.

Exemplo 202

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 201 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 129</column></row><table>

Exemplo 203

Cis(±V 2-( 4- (IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-incarbonill_amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-r('dimetilamino)carbonill-L3-tiazol-5-carboxilato deetila

Uma solução de ácido Cis(±)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-5 -(etóxi-carbonil)-l,3-tiazol-4-carboxílico (0,062 g, 0,12 mmol, Exemplo 188),dimetilamina (0,06 ml, solução 2 M em THF, Aldrich), HATU (0,05 g, 0,13mmol) e trietilamina (0,018 ml, 0,13 mmol) foi agitada na temperaturaambiente até completada pela LCMS (cerca de 30 minutos). A mistura dereação bruta foi lentamente vertida em água e o precipitado branco resultantefoi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir produto puro(0,028 g). MS (ES) Mff: 532 para C21H27C12N505S; RMN: 1,20 (t, 3 H) 1,76(s, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 3,29 (d,l H) 3,36 (s, 3 H)3,39-3,43 (m, 1 H) 3,55 (s, 1 H) 3,91 (s, 1 H) 4,15 (q, 2 H) 4,29 (s, 2 H) 7,15(d, 1 H) 12,14 (s, 1 H)

Exemplos 204-241

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimento<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>A uma solução de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilatode etila (0,15 g, 0,31 mmol, Exemplo 252) em cloreto de metileno (20 ml) foiadicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,1 g, 0,47 mmol) e morfolina (0,03ml, 0,34 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente e monitoradapela LCMS. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com HC1 1 N edepois dividida com EtOAc/sat. bicarbonato de sódio. A lavagem comsalmoura, a secagem com MgSC>4 e concentração produziram um sólido. Apurificação pela coluna de vaporização instantânea em gel de sílica (eluiçãode gradiente 70 a 100 % EtOAc/CH2Cl2) produziu o produto puro (0,091 g)MS (ES) M + Yt: 560 para C23H3,C12N505S; RMN: 1,24 (t, 3 H) 1,75 (s, 2 H)2,18 (s, 3 H) 3,32 (s, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 3,52 (s, 2 H) 3,54 (d, 4 H) 3,65 - 3,75(m, 2 H) 3,76 - 3,86 (m, 2 H) 3,93 (s, 1 H) 4,18 (q, 2 H) 4,27 (s, 1 H) 7,16 (d,1 H) 12,16 (s, 1 H)

Exemplos 247 - 249

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Exemplo 246 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 136</column></row><table>

Exemplo 250

Cisí±)-2-( 4- {\(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill_aminol-3-metoxipiperidin-1 -ilV4-lYEV (hidroxiimino^metil 1-1,3-tiazol-5-carboxilato deetila<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma solução de Cis(±)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,10 g, 0,2 mmol, Exemplo 252), acetato de sódio (0,041g, 0,5 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (0,028 g, 0,4 mmol) foramaquecidos até o refluxo em etanol absoluto por 3 horas. Depois esfriado até atemperatura ambiente o etanol foi removido sob pressão reduzida seguidopela partição em EtOAc/H20, secagem com MgS04 e concentração até umsólido amarelo (0,081 g) MS (ES): 504 RMN: 1,25 (t, 3H) 1,75 (s, 2 H) 2,18(s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,55 (s, 1 H) 3,95 (s, 1 H) 4,18 - 4,26 (m, 210 H) 4,26 (d, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 11,72 (s, 1 H) 12,16 (s, 1 H)

Exemplos 251

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Exemplo 250 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 137</column></row><table>

Exemplo 252

Cisf ±)-2-( 4- {IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill amino) -3 -metoxipiperidin-l-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila

A uma solução de Cis(±)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5 -carboxilato de etila (0,63 g, 1,3 mmol, Exemplo 143) em cloreto demetileno foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (0,61 g, 1,4 mmol).Depois de agitar 1 hora na temperatura ambiente a reação foi completada. Amistura de reação bruta foi lavada com água (x 2) e salmoura, seguida pelasecagem com MgS04 e concentração a um volume mínimo de cloreto demetileno depois que a mesma foi diretamente depositada em uma coluna devaporização instantânea de gel de sílica. (eluição de gradiente a 1:1 EtOAcem CH2CI2). As frações puras concentradas até um sólido amarelo claro (0,56g). RMN: 1,29 (t, 3 H) 1,75 (s, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 3,38 (s, 4 H) 3,44 (s, 1 H)3,57 (s, 1 H) 4,03 (d, 1H) 4,22 - 4,35 (m, 4 H) 7,15 (d, 1 H) 10,31 (s, 1 H)12,16 (s, 1 H).

Exemplo 253

2-(í 3 S ,4RV4- {\( 3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-incarbonill_amino)-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila

Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,03 ml, 0,22 mmol) foiadicionado a uma solução de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-formil-l,3-tiazol-5-carboxilatode etila (0,10 g, 0,2 mmol, Exemplo 252) em cloreto de metileno. A reaçãofoi completada depois aquecer ao refluxo durante a noite. No esfriamento atéa temperatura ambiente, a reação foi lavada com água (x 3) e salmoura (x 1),secada com MgSC>4 e concentrada até um sólido amarelo que, na trituração,produziu um sólido branco claro (0,021 g). MS (ES) M + H: 511 paraCi9H22Cl2F2N404S; RMN: 1,26 (t, 3 H) 1,75 (s, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 3,37 (s, 3H) 3,43 (s, 1 H) 3,56 (s, 1 H) 3,96 (s, 1 H) 4,25 (s, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 7,16 (s,1 H) 7,31 (s, 1H) 12,17 (s,lH).

Exemplo 254

4-(,azidometin-2-f('3S,4R)-4-írf3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-in-carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila

A uma suspensão de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,10 g, 0,2 mmol, Exemplo 143) em toluenoanidro foi adicionado difenilfosforilazida (0,053 ml, 0,24 mmol). A reação foiesfriada até O grau e DBU foi lentamente adicionado. Depois de agitar a 0grau por 30 minutos a reação foi aquecida até a temperatura ambiente eagitada durante a noite. A mistura de reação bifásica foi lavada com água (x3), HC1 1 N (x 1), salmoura (x 1), secada com MgS04 e concentrada (0,048g). MS (ES) M + H: 516 para C19H23Cl2N7O4S.

Exemplo 255

Cisf ±V 4- Icianof morfolin-4-il)metill-2-f 4- (\(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-incarbonillamino>-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 139</formula>

Uma solução de cianeto de sódio (0,011 g, 0,22 mmol) emorfolina (0,018 ml, 0,21 mmol) em água (5 ml) foi esfriada até 0 grau. HC11 N (0,22 ml, 0,22 mmol) foi lentamente adicionado. Depois de aquecer até atemperatura ambiente, uma solução de Cis(±)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,10 g, 0,2 mmol, Exemplo 252) em metanol (10 ml) foiadicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por seis semanas areação foi completada. A mistura de reação foi concentrada para removermetanol e o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (x 3), lavadocom salmoura (x 1), secado com MgSCU e concentrado até um sólido rosa(0,055 g). MS (ES) M + H: 585 para C24H3oCl2N605S.

Exemplo 256

2-((3 S .4RV4- {\(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino 1-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-( {|"2-(metilsulfonil)etil] amino | carbonil)-1,3 -tiazol-5—carboxilato de etila

m-CPBA (0,091 g, 0,37 mmol) foi adicionado a uma soluçãofria de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-({ [2-(metiltio)etil]amino}-carbonil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,107 g, 0,18 mmol, Exemplo 238) em cloreto demetileno. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura dereação foi lavada com bicarbonato de sódio sat. (x 3), secada com MgS04, econcentrada até um sólido branco (0,092 g). MS (ES) M + H: 610 paraC22H29C12N507S2;RMN: 1,21 (q, 3 H) 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 3,04(s, 3 H) 3,29 (s, 4 H) 3,36 (s, 3 H) 3,51 - 3,62 (m, 3 H) 3,99 (s, 1 H) 4,17 (q, 2H) 4,28 (s, 2 H) 7,15 (d, 1 H) 8,72 (t, 1 H) 12,17 (s, 1 H).

Exemplos 257 -381

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um métodoanálogo ao Exemplo 35 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabelaabaixo.

<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>Exemplo 382

Ácido Cis( ±)-5 -(aminocarboniD^-f 4- (IY3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il Vcarbonillaminol-3-metoxipiperidin-1 -iD- 1,3-tiazol-4-carboxílico

Uma solução de 55 mg (23 mmoles) de Cis(±)- 3,4-dicloro-N-[3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediário 50),55 mg (0,23 mmol) de 5-(aminocarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol-4-carboxilato deetila (Intermediário 220) e 33 mg (0,23 mmol) K2C03 em 3 ml NMP foiaquecido a 150°C por 1 hora em um reator de microonda. Água (0,1 ml) foiadicionada e a mistura foi aquecida a 150°C por mais uma hora. A solução foidiluída com água e acidificada com HC1 1 N antes de ser extraída duas vezescom EtOAc. Os extratos de EtOAc foram lavados com salmoura, secados(MgS04) e concentrados para dar um sólido que foi triturada com MeOH paradar 41 mg de um sólido branco. MS (ES) MH*: 479 para CnH^C^NsOsS;RMN: 1,75 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,3 (s), 3,5 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 2H),7,15 (d 1H), 7,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).

Exemplo 383

Ácido Cis(±V5 -(aminocarboniP-2-(4-{|Y3,4-dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2-il)carbonilIamino) -3-metoxipiperidin-1 -iPisonicotínico

Uma mistura de 85 mg (0,17 mmol) de Cis(±)-etila 5-(aminocarbonil)-2-(4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]-amino} -3-metoxipiperidin-l-il)isonicotinato (Exemplo 198) e 86 mg (0,50 mmol) deBa(OH)2 em 3 ml de MeOH e 2 ml de água foi aquecida a 120°C por 1 hora.A mistura foi acidificada a cerca de pH = 4 com HC1 1 N e extraída 4 vezescom EtOAc. O EtOAc foi concentrado e o resíduo foi purificado pela HPLCde fase reversa (gradiente de 20 a 40 % de CH3CN em água com 0,1 % deTF A) para produzir 8 mg do produto como um sólido branco. MS (ES) MH4":470 para C19H21C12N505; RMN: 1,5 - 1,8, (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,03,2 (m,2H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 - 4,5 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 -7,3 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 13,1 (s, 1H).Exemplos 384-385

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um métodoanálogo ao Exemplo 383 a partir dos materiais de partida (SM) dados natabela abaixo.

<table>table see original document page 155</column></row><table>

Exemplo 386

Ácido 2-((3S,4R)-4-IY3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il) carbonillamino 1 -3-metoxipiperidinl-ilV4-[(metilamino)carbonill -1,3-tiazol-5-carboxílico

A uma suspensão/solução de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4- [(metil-amino)carbonil]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (0,078 g, 0,15 mmol,Exemplo 218) em metanol (2 ml) foi adicionado hidróxido de bário (0,052 g,0,30 mmol) e água (0,5 ml). Depois de agitar várias horas a reação foicompletada. A reação foi acidificada com HC1 1 N e depois concentrada pararemover o metanol. O resíduo foi extraído com EtOAc (x 3), secado com MgS04 e concentrado até um sólido branco (0,059 g). MS (ES) M + Yf: 490para C18H21C12N505S; RMN: 1,76 (s, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,38 (s,3 H) 3,56 (s, 2 H) 4,02 (s, 1 H) 4,27 (s, 2 H) 4,40 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 9,38(s, 1H) 12,15 (s,lH)

Exemplos 387-412

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Exemplo 386 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>

Exemplo 415

2-(Y3 S,4RV4-\( 3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill_amino-3-fluoropiperidin-1 -il)-N-metóxi-N-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 160</formula>

Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-l ,3-tiazol-5-carboxílico (10 mg,0,024 mmol) foi dissolvido em DMF seco (10 ml), HATU (9,1 mg, 0,024mmol), trietilamina (7,27 mg, 0,072 mmol) e N,0- dimetilidroxiamina (4,65mg, 0,048 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos, depois foi vertida em água fria (30 ml), oprecipitado foi filtrado, lavado com água e coletado como o produto desejado(sólido branco amarelado, 10 mg).

MS (ESP): 465 (MH+) para C17H2oCl2FN503S

RMN (CDC13) ô: 1,87 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,07 (m, 2H);3,21 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,96 (d, br, 1H); 7,28(d, 1H); 7,85 (s, 1H); 12,09 (s, 1H).

O seguinte composto foi produzido seguindo o procedimentodescrito no exemplo 415 do Exemplo 334 e cloridreto N-metóxi amina.

Exemplo 416

2-(T3S.4RV4-r(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonill_aminol-3-metoxipiperidinl-in-N-metóxi-4-metil-L3-tiazol-5-carboxamida

MS (ES) MH+: 476 para C^C^NsC^S; RMN: 1,66 - 1,79(m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, oculto sob pico de água),3,35 (s, 3H), 33,50 - 3,55 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,82 - 3,91 (m, 1H), 4,15 -4,31 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 10,79 (s, 1H), 12,14 (s, 1H)

Exemplo 417

2-( (3 S ,4R>4- {IY 3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-incarbonill_aminoj-3-metoxipiperidin-1 -iQ-4- (lY2-metoxietiDamino~lcarbonil) -1,3 -tiazol-5 -carboxilato de sódio

Hidróxido de sódio (0,056 ml, 0,056 mmol, Acros 1 N) foiadicionado a uma suspensão de ácido 2-((35,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino } -3 -metoxipiperidin-lil)-4- {[(2-metoxietil)-amino]carbonil}-1,3-tiazol-5-carboxílico (0,03 g, 0,056 mmol, Exemplo 387)em metanol (5 ml). Depois de agitar cinco minutos a reação foi homogênea. Amistura de reação foi concentrada e o resultado sólido branco foi secadodurante a noite (0,030 g). MS (ES) MH*: 534 para Csof^ClzNsC^SNa; RMN:1,73 (s, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,32 (s, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 3,51 (s, 1H) 3,84 (s, 1 H) 4,22 (d, 2 H) 7,17 (d, 1 H) 12,17 (s, 1 H) 13,26 (s, 1 H)

Exemplos 419-423

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 417 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>

Exemplo 424

2-((3 S ,4R)-4- IY3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonill_aminol-3-metoxipiperidin-l-il)-4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil|-l,3-tiazol-5-carboxilato de N-etiletanamínio

Dietilamina (0,0058 ml, 0,056 mmol, Aldrich) foi adicionada auma suspensão de ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-{ [(2-metóxietilamino] carbonil-l,3-tiazol-5-carboxílico (0,03 g, 0,056 mmol, Exemplo 387) em metanol (5ml). Depois de agitar cinco minutos, cloreto de metileno foi adicionado atéque a solução fosse homogênea. A reação foi concentrada e o resultado sólidofoi secado durante a noite (0,024 g). MS (ES) MH" : 534 paraC24H37C12N606S; RMN: 1,16 (t, 3 H) 1,74 (s, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,91 (q, 3 H)3,25 (s, 3 H) 3,32 (s, 4 H) 3,37 (s, 3 H) 3,42 (d, 2 H) 3,53 (s, 1 H) 3,94 (s, 1H)4,22 (s, 2 H) 7,17 (d, 1 H)

O seguinte composto foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito por exemplo 424.

<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>

Exemplo 426

2-((3 S.4RV4- (\( 3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]_amino)-3-fluoropiperidin-l-iO-l.,3-tiazol-5-carboxilato de potássio

Um solução aquosa de hidróxido de potássio (0,1 M, 4,75 ml, 5 0,475 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino} -3 -fluoropiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5-carboxílico (Exemplo 42, 200 mg, 0,475 mmol) em metanol (35 ml). A mistura foi agitada por 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer o sal bruto (230 mg). O sal foi dissolvido em acetona/água (50 10 ml; 48:2) e acetona foi lentamente adicionada à mistura agitada até que ela se tornasse turva. Agitação foi continuada e mais acetona foi adicionado muito lentamente em 20 minutos. A mistura foi armazenada a 4°C durante a noite. O sólido foi coletado por filtração e secado ao ar por 24 horas para fornecer o sal (160 mg).

MS (ESP): 421 (M + H) para CisHisClzFN^S

!H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1,75 (d, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,75 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,39 (t, 1H); 4,83 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 14,12 (s, 1H).

Exemplo 427

2-(Y3S,4FO-4-(rí3,4-dicloro-5 -metil- lH-pirrol-2-il)carbonil_] amino 1-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxilato de l,3-diidróxi-2-(hidróxi-metil)propan-2-amínio

Trometamina (43 mg, 0,36 mmol), ácido 2-((3S,4R)-4-l[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 42, 150 mg, 0,36 mmol), metanol (50 ml) eágua (5 ml) foram combinados e agitados a 60°C até que a mistura fosse uma solução homogênea (30 min). A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sal bruto (80 mg) foi dissolvido em acetato de etila/ metanol (8 ml; 50:50) e acetato de etila foi lentamente adicionado à solução agitada até que ela se tornasse turva. A agitação foi continuada e acetato de etila adicional (~15 ml) foi lentamente adicionado à mistura. A mistura foi armazenado a 4°C durante a noite. O sólido foi coletado por filtração e secado ao ar por 24 horas para fornecer o " sal (64 mg).

MS (ESP): 421 (M + H) para C15H15CI2FN4O3S

]H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5: 2,00 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,30 - 3,55 (m, 2H); 3,67 (s, 6H); 4,10 (d, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,57 (s, 1H).

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 164</column></row><table>

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um método análogo ao Exemplo 35 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 164</column></row><table>

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados natabela abaixo.

<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>metilpiperidina-l-carboxilato de etila

Uma solução de 167 mg (0,9 mmol) de Cis(±)-(4-amino-3-metilpiperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 152), 235 ul (1,25 mmol) diisopropiletilamina e 280 mg (1,35) de cloreto de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonila (Intermediário 202) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CÜ3 aquoso e salmoura. A secagem com MgS04 e remoção do solvente deram um óleo que foi purificado pela cromatografia (100 % de CH2CI2 seguidos pela eluição de gradiente a 100 % de EtOAc) para produzir 145 mg do produto.

MS (ES) (MH*): 362 para CI5H21CI2N3O3; RMN (d6-DMSO): 0,8 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 12,0 (s, 1H). Intermediários 84 - 114

Os seguintes intermediários foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 37 ou Intermediário 83 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>Os seguintes intermediários foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 168 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 178</column></row><table>

Intermediário 173

3,4,4-trimetoxipiperidina-l-carboxilato de etila

A uma solução agitada de hidreto de sódio (6,96 g, 290 mmoles) em THF seco (100 ml), a 0°C e sob uma atmosfera de N2, foi adicionada uma solução de hidroxicetal (Intermediário 255, 223 mmoles) em THF (125 ml) em aproximadamente 30 minutos, por intermédio de funil deadição. A solução resultante foi agitada a 0°C sob uma atmosfera de N2 por aproximadamente 15 minutos; a esta foi depois adicionado iodeto de metila (18,0 ml, 41,0 g, 290 mmoles) às porções, por intermédio de seringa, em aproximadamente 5 minutos. A reação foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de N2, atingindo gradualmente a temperatura ambiente. Aconversão completa foi sugerida pela TLC (50 % de acetato de etila em hexanos; mancha de Hanessian; Rf ~ 0,57) pela manhã. A reação foi extinta com um volume pequeno de água, depois concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado aproximadamente 50 ml de água; a partir desta mistura foiextraído o produto bruto com acetato de etila (3 X 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio, e concentradas. O material bruto foi usado sem outra purificação; o rendimento foi assumido quantitativo.

MS (ESI) M: 247 para CnH21N05. !H RMN (CDC13): 1,24 (t,3H), 1,72 - 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,98 (t, IH), 3,20 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,20 - 4,37 (m, 2H). Intermediários 174 - 175

Os seguintes intermediários foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 173 a partir dos materiais de partida (SM) dados na

<table>table see original document page 179</column></row><table>

Intermediário 176

2-oxobutanoato de etila

Oxalato de dietila (10 g; 68 mmoles) foi dissolvido em Et20 (100 ml) e esfriado até -78 C. Brometo de etil magnésio (1,0 M em THF; 72 ml; 71,8 mmoles; 1,05 equiv.) foi lentamente adicionado por intermédio se seringa. O banho de gelo seco/acetona foi deixado fundir e aquecer até 10 C. A reação monitorada pela !H RMN. A reação foi esfriada até 0 C e extinta com NH4CI saturado. Diluída com H20 e as fases separadas. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada e concentrada. A isolação deu 7,6 g de um óleo amarelo bruto em 86 % de rendimento. Sem outra purificação.Intermediário 177

3-bromo-2-oxobutanoato de etila

CuBr2 (39,3 g; 176 mmoles; 3 equiv.) foi colocado em suspensão em EtOAc (160 ml). Uma solução CHCI3 contendo 2-oxobutanoato de etila (Intermediário 176, 7,6 g; 58,7 mmoles) foi adicionado às gotas. As suspensão foi depois aquecida até o refluxo por 6 horas e monitorada pela !H RMN. Os sólidos foram filtrados através de uma almofada de Celite e o líquido precursor foi concentrado. O óleo bruto foi passado através de um tampão curto de gel de sílica e eluído com uma mistura 1:1 de EtOAc / hexanos. a faixa amarela foi coletada e concentrada para dar 12,2 g do produto, sem outra purificação.

Intermediário 178

2-amino-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila

3-bromo-2-oxobutanoato de etila (Intermediário 177, 12,2 g;58,7 mmoles) e uréia (4,46 g; 76,1; 58,7 mmoles) foram combinados e aquecidos até o refluxo. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A reação foi monitorada pela LC/MS. a base foi precipitada com 20 % de NH4OH (10 ml) e depois redissolvida com HC1 1 N (100 ml) e depois finalmente reprecipitada com 20 % de NH4OH. o precipitado foi coletado e lavado com H20. O produto bruto foi depois cristalizado a partir de 9:1 de etanol / água para dar 5,95 g do produto em 55 % de rendimento. MS (ES) MH*: 187 para C7H10N2O2S.

Intermediário 179

2-cloro-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila

2-amino-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de Etila(Intermediário 178, 3 g; 16,1 mmoles) e CuCl2 anidro (3,25 g; 24,2 mmoles; 1,5 equiv.) foram combinados em acetonitrila seca (28 ml). Nitrato de t-butila e (90 % tech; 2,77 g; 24,2 mmoles; 1,5 equiv.) foi adicionado às gotas. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas e monitorada pelaLC/MS. A acetonitrila foi removida a vácuo e o sólido foi removido em CHCI3 e H20. A camada aquosa foi acidificada com HC1 2N e as fases foram separadas. A aquosa retro extraída com CHC13. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2S04 e descolorizando o carbono por 1 hora. Filtrados através de uma almofada de Celite e concentrados até um óleo. a isolação deu 2,62 g do composto do título em 80 % de rendimento. O composto pode ser ainda purificado por intermédio da cromatografia em coluna de vaporização instantânea e cristalização. MS (ES) Mtf": 206, 208 para C7H8C1N02S.

Intermediário 180

5-(bromometil)-2-cloro-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 181</formula>

2-cloro-5-metil-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 179, 2,8 g; 13,6 mmoles) foi dissolvido em CC14 (25 ml). NBS (2,3 g; 13 mmoles) e AIBN (2,12 g; 13 mmoles) foram adicionados em uma porção única e a mistura de reação resultante foi aquecida até o refluxo por 24 horas. NBS adicional (690 mg; 0,3 equiv.) e AIBN (636 mg; 0,3 mmol) foram adicionados para empurrar a reação até a conclusão. Continuado a aquecer por mais 4 horas. Esfriado até a temperatura ambiente, filtrado e concentrado o líquido precursor. Redissolvido em DMSO mínimo (7 ml) e purifico pela HPLC de Gilson (5 a 95 % ACN / 0,1 % de TF A; tempo de operação = 35 min). Isolado 1,15 g do produto desejado em 29 % de rendimento MS (ES) MFT: 284, 286, 288 para C7H7BrClN02S.

Intermediário 181

2-cloro-5-formil-l,3-tiazol-4-carboxilato de Etila

5-(bromometil)-2-cloro-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 180, 920 mg; 3,2 mmoles) foi dissolvido em acetonitrilasecado em peneiras moleculares. A solução foi esfriada até 0 C e NMO (570 mg; 1,5 equiv.) foi adicionado em uma porção única. A reação foi monitorada pela LC/MS. Um adicional de 1,5 equivalente de NMO foi adicionado em duas porções em duas horas. A reação foi concentrada a um resíduo sólido, redissolvida em EtOAc e lavada com H20. o orgânico secado em Na2S04, filtrado e concentrado. Sem outra purificação. MS (ES) MH1": 220,222 para C7H6C1N03S.

Intermediário 182

3-bromo-4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila

Clorotrimetilsilano (5,6 ml, 44 mmoles) foi lentamenteadicionado a uma solução de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (comercial, 8 g, 40 mmoles), trietilamina (12,3 ml, 88 mmoles) e DMF (40 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 75°C e agitada durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois em um banho de gelo. Hexano frio (250 ml) foi lentamente adicionado à mistura de reação seguido pelo bicarbonato de sódio frio (saturado) aquoso (50 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O éter silil enólico bruto foi dissolvido em THF (15 ml) e esfriado a 0°C. Nbromossuccinimida (7,1 g, 40 mmoles) foi dissolvida em THF (120 ml) e adicionada lentamente (45 minutos.) à mistura de reação. A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (hexanos/acetato de etila, 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (11 g).

MS (ESP): 222,1 (M- tBu) para Ci0H16BrNO3 !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1,25 (s, 9H); 2,30 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 3,42 - 3,80 (m, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,60 (m, 1H).Intermediário 183

3-(metiltio)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila

Tiometóxido de sódio (805 mg, 11,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3- bromo-4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 182, 3,20 g, 11,5 mmoles) e THF (15 ml) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com água (15 ml) e diluída com acetato de etila (150 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura. A fase aquosa combinada foi retro extraída com acetato de etila (50ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (hexanos/acetato de etila, 7:1) para fornecer o composto do título (2,4 g).

MS (ESP): 190,2 (M- tBu) para CnH^NOsS

JH RMN (300 MHz, CDC13) 5: 1,43 (s, 9H); 2,02 (s, 3H); 2,23(dt, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,20 - 3,40 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,90 - 4,20 (m, 2H).

Intermediário 184

Cis(±V4-amino-3-(metiltio)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila

Cianoboroidreto de sódio (344 mg, 5,48 mmoles) foiadicionado a uma solução de 3-(metiltio)-4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 183, 1,07 g, 4,40 mmoles), acetato de amônio (3,24 g, 42 mmoles) e metanol (15 ml). A mistura resultante foi agitada por 4 horas. A reação foi extinta pela adição de HC1 1 N (3 ml), bicarbonato de sódio aquoso (saturado, 50 ml) foi lentamente adicionado à mistura de reaçãoseguido pela extração com acetato de etila (3 x 75 ml). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir a amina bruta. MS (ESP): 247,3 (M + H) para CnH22N202S.

Intermediário 185Transf+M-amino^-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 184</formula>

O composto do título foi preparado como descrito em Marquis R. W. et ai. J. Med. Chem. 1998, 41,3563 - 3567 e / ou WO 9805336. MS (ES) Mtf: 217 para C10H2oN203; RMN: 1,45 1 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) Intermediário 186

3- cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

O composto foi preparado pelo procedimento descrito para Intermediário 2.

MS (ESP): 188 (Mrf) para C8H10ClNO2 JH-RMN (CDC13) 8: 1,37 (t, 3H); 2,26 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 5,96 (s, 1H); 8,81 (br, 1H).

Intermediário 187

4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

O composto foi preparado pelo procedimento descrito para Intermediário 2. MS (ESP): 234 (MH+) para C8H10BrNO2

1H-RMN ô: 1,27 (t, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 6,74 (s, 1H); 12,10 (s, br, 1H).

Intermediário 188

4- bromo-3-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de 4 etila

4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 187, 2,87 g, 12,4 mmoles) foi dissolvido em DMF seco (30 ml), N-clorossuccinimida (l,66g, 12,4 mmoles) foi adicionado e mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, mais N-clorossuccinimida (0,83 g, 6,2 mmoles) foi adicionada e a temperatura de reação foi aumentada até 35°C, agitada por 4 horas. A mistura foi vertida emsolução aquosa de hidróxido de sódio frio (2 m) (50 ml), extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). A fase orgânica foi depois lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secada em sulfato de sódio anidro e purifica pela cromatografia de coluna (hexanos/acetato de etila, gradiente) para dar o produto desejado como um cristal branco.(l,2 g).

MS (ESP): 268 (MêT) para c8h9BrClN02

1H-RMN (CDC13) 5: 1,38 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 9,0 (br, 1H)

Intermediário 189

4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

N-Clorossuccinimida (1,77 g, 13,25 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3,5- dimetil-2-pirrol carboxilato de etila (2,11 g, 12,62 mmoles) em clorofórmio (45 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h e depois vertida em NaOH 2 N. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido bruto. O sólido bruto foi dissolvido em MeOH quente, esfriado até a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração (493 mg, 19 %). MS (ES) MH+: 174 para C9H12C1N02.

Intermediário 190

4-cloro-3-r(E)-(metoxiimino)metill-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 185</formula>

Uma solução do Intermediário 191 (300 mg, 1,39 mmol) em MeOH (5 ml) e piridina (1,5 ml) com cloridreto de metilamina (255 mg, 3,06 mmoles) foi aquecida a 60°C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois dividida entre cloreto de metileno e 10 % de HC1. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido branco amarelado.MS (ES) Mtf: 245 pára C10H13ClN2O3;

RMN (DMSO-d6): 1,29 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,27(q, 2H), 8,03 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).

Intermediário 191

4-cloro-3-formil-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

POCl3 em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi lentamente adicionadoa uma solução de DMF (4,37 ml, 59,79 mmoles) em 1,2-dicloroetano (10 ml).A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e depois Intermediário 7 (2,04g, 10,87 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a refluxopor 3 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi tratada com acetato de sódio (10 g) em água (25 ml) e agitada por 1 hora.A mistura foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água, secada emsulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificaçãopela cromatografia em coluna de vaporização instantânea (sílica, 2:1hexanos/acetato de etila) deu o composto desejado (720 mg).

MS (ES) MET: 216 para C9Hi0ClNO3.

Intermediário 192

3- bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

Bromo (0,56 ml, 11 mmoles) foi adicionado a uma solução de1 g (5,3 mmoles) de 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila(Intermediário 7) e 0,8 ml (5,7 mmoles) Et3N em CH2C12. Depois de agitar natemperatura ambiente por 2 horas, NaHS03 aquoso foi adicionado e o CH2CI2foi removido e o resíduo aquoso foi dividido entre água e EtOAc. O EtOAcfoi separado e lavado com salmoura. A secagem (MgSC^) e remoção dosolvente deu 1,5 g do produto como um sólido. MS (ES) (MtT): 240 paraC8H9BrClN02; RMN (d6-DMSO): 1,3 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 12,3 (s,1H).

Intermediário 193

4- cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilaGás de nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de1,4 g (5,25 mmoles) de 3-bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato deetila (Intermediário 192), 470 g (4 moles) de Zn(CN)2, 250 mg (0,26 mmol)de Pd2(dba)3 e 302 mg (0,26 mmol) de dppf em 15 ml de DMF por 15minutos. A mistura foi aquecida a 130°C por 1 hora. Zn(CN)2 (1 g), dePd2(dba)3 (500 mg) e dppf (604 mg) adicionais foram adicionados. Depois daborbulhação através de N2 por 15 minutos e aquecimento a 130°C por 2 horas,Zn(CN)2 (0,5 g), Pd2(dba)3 (250 mg) e dppf (302 mg) adicionais foramadicionados. O aquecimento foi continuada a 130°C por 2horas. O solventefoi removido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. O EtOAc foiseparado e lavado com salmoura. As camadas aquosas combinadas foramnovamente extraídas com EtOAc, que foi lavado com salmoura. Os extratosde EtOAc combinados foram secados (MgSO^ e concentrados. O resíduo foipurifica pela cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2C12 seguidos pelaeluição de gradiente a 5% MeOH em CH2C12) para produzir 750 mg doproduto como um sólido. MS (ES) (MH*): 213 para C9H9C1N202; RMN (d6-DMS0): 1,3 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 13,1 (s, 1H).

Intermediário 194

3,5-dicloro-4-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

Et3N (5,5 ml, 39 mmoles) foi lentamente adicionado a umasolução de 2,0 g (13 mmoles) de 4-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila e 3,1ml S02C12 em 30 ml CH2C12 esfriada em um banho de água gelada. A misturafoi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. Depoisdo tratamento com NaHS03 aquoso, o CH2C12 foi removido e o resíduoaquoso foi diluído com água e extraído duas vezes com EtOAc. Os extratos deO EtOAc foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e concentrados. Oresíduo sólido foi duas vezes recristalizado a partir de 50 % EtOH aquosopara produzir 1,38 g do produto como um sólido branco. MS (ES) (M - H):222 para C8H9C12N02;RMN (d6-DMSO): 1,3 (t, 3H), 1,9 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 12,8(s, 1H).

Intermediário 195

Ácido 4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 188</formula>

Preparados usando o procedimento descrito para Intermediário1 usando Intermediário 189 como o material de partida.

MS (ES) Mtf: 174 para C7H8C1N02Intermediário 196

Ácido 3-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

Preparados usando o procedimento descrito para Intermediário1 usando Intermediário 186 como o material de partida.

MS (ESP): 160 (Mtf) para C6H6C1N02

'H-RMN (CDC13) 5: 2,29 (s, 3H); 6,02 (s, 1H); 8,83 (br, 1H).

Intermediário 197

Ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

Preparados pelo procedimento descrito para Intermediário 1usando Intermediário 187 como o material de partida.

MS (ESP): 206 (MH4) para C6H6BrN02

RMN (CDCI3) ô: 2,31 (s, 3H); 6,97 (s, 1H); 9,08 (s, br, 1H).

Intermediário 198

Ácido 4-bromo-3-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

Preparados usando o procedimento descrito para Intermediário1 e Intermediário 188. MS (ESP): 240 (MH*) para C6H5BrClN02

Intermediário 199

Ácido 4-cloro-3-r(E)-(metoxiimino)metilI -5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico

Sintetizados como descrito para Intermediário 1 a partir doIntermediário 190. MS (ES) MH+: 217 para C9H9C1N203.Intermediário 200

Ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 189</formula>

Uma solução de 670 mg (3,2 mmoles) de 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 193) e 3,2 ml (3,2mmoles) NaOH 1 N em 20 ml de MeOH foi aquecido a 100°C em um reatorde microonda por 2 horas. A mistura foi diluída com água e extraída comEtOAc. O EtOAc foi lavado com NaOH 1 N. As camadas aquosascombinadas foram acidificadas com HC1 concentrado e extraídas duas vezescom EtOAc, cada extrato sendo lavado com salmoura. A secagem (MgS04) eremoção do solvente deu 535 mg do produto como um sólido. MS (ES) (M -H): 183 para C7H5C1N202; RMN (d6-DMSO): 2,2 (s, 3H), 12,9 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).

Intermediário 201

Ácido 3,5-dicloro-4-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico

Uma solução de 1,1 g (4,95 mmoles) de 3,5-dicloro-4-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 194) e 1,7 g (9,9 mmoles) deBa(OH)2 em 50 ml 1:1 de EtOH-H20 foi aquecido a 85°C por 9 horas. Amistura foi diluída com água, acidificada com 20 ml HC1 1 N e extraída 3vezes com éter. O éter foi lavado com água, secado (MgS04) e concentradopara dar 1,0 g do produto como um sólido. MS (ES) (M - H"): 194 paraC6H5C12N02; RMN (d6-DMSO): 1,9 (s, 3H), 12,7 (s, 1H), 12,8 (s, 1H).

Intermediário 202

Cloreto de 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carbonila

Uma solução de 10,4 g (54 mmoles) de ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediário 1) em 100 ml de SOCl2 foiaquecido ao refluxo por 30 minutos. O solvente foi removido para produzir oproduto. RMN (CDC13): 2,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).

Intermediário 203

2,2,2-tricloro-1 -(4,5-dicloro-1 H-pirrol-2-il)etanona

A uma solução de 2,2,2-tricloro-l-(lH-pirrol-2-il)etanona(1,00 g, 47,06 mmoles) em diclorometano (8 ml), cloreto de sulfurila (1,60ml, 0,188 mol) foi lentamente adicionado na temperatura ambiente. A reaçãofoi agitada durante a noite e extinta com água e extraída com diclorometano.O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura.Depois o mesmo foi secado em sulfato de magnésio e concentrado para dar oproduto desejado como um sólido branco (0,90 g).

MS (ES) M': 279 para C6H2NC150

Intermediário 204

2-bromon,3]tiazolor4,5-b1piridina-7-carboxilato de etila

A uma mistura a 0°C de CuBr2 (229 mg, 1,02 mmol) emacetonitrila (3 ml) foi lentamente adicionado nitrito de butila (0,15 ml, 1,28mmoles). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e depoisIntermediário 205 adicionado (250 mg, 0,85 mmol). A mistura de reação foiagitada por 2 horas, dividida entre éter dietílico e água, e filtrada através deterras de diatomáceas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Apurificação pela cromatografia em coluna de vaporização instantânea (sílica, )1:1 hexanos/acetato de etila) deu o produto desejado (38 mg, 16 %).

MS (ES) MHT: 174 para C9H7BrN202S.

Intermediário 205

2-amino ri,31tiazolor4,5-b1piridina-7-carboxilato de etila

A uma solução do Intermediário 206 (944 mg, 4,20 mmoles)em ácido acético (12 ml) foi adicionado tribrometo de benziltrimetil amônio(1,67 g, 4,28 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas e o sólido que formou foi coletado por filtração parafornecer o composto desejado como o sal do ácido acético (1,20 g).

MS (ES) NHrf: 224 para C9H9N302S.

Intermediário 206

2-r(aminocarbonotioiDaminolisonicotinato de etila

Uma solução do Intermediário 207 (2,10 g, 6,38 mmoles) emetanol (20 ml) e carbonato de potássio (882 mg, 6,38 mmoles) foi aquecida a80°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambientee o sólido que formou foi coletado por filtração para dar o composto desejado.MS (ES) iS/Qrt: 226 para C9H11N3O2S;

RMN (DMSO-d6): 1,17 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,29 (m, 1H),7,59 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).

Intermediário 207

2-{r(benzoilamino)carbonotioillamino)isonicotinato de etila

A uma solução a 0°C de isotiocianato de benzila (1,25 ml, 9,27mmoles) em acetona (15 ml) foi lentamente adicionado 2-aminoisonicotinatode etila (1,4 g, 8,43 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 1 hora edepois vertida em gelo. O sólido que formou foi coletado por filtração elavado com água para dar o produto desejado (2,10 g).

MS (ES) Mtf: 330 para C16H15N303S.

Intermediário 208

Ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico

Uma solução de 13,7 g (46 mmoles) de Na2Cr203 em 100 mlH2SO4 concentrado foi lentamente adicionado a uma solução de 3,0 g (17,4mmoles) de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina dissolvido em 100 ml H2S04concentrado durante o esfriamento em água gelada. Deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitar durante a noite. A solução foi vertida em 600ml de gelo e extraída duas vezes com EtOAc, cada extrato sendo lavado comsalmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04) econcentrados para produzir o produto como um óleo gomoso. MS (ES) Mtt:203 para C6H3C1N204.

Intermediário 209

2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila

Uma solução de 5,0 g (37 mmoles) de 3-clorofuran-2,4(3H,5H)-diona e 3,3 g (43 mmoles) de uréia em 50 ml de EtOH foiaquecida ao refluxo por 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo foidissolvido em água com HC1 1 N adicionado. A solução aquosa foi basificadacom Na2C03 aquoso. Os sólidos espessos que formaram filtrado, enxaguadocom água e secado a vácuo. RMN: 1,2 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (s,amplo, 1H), 7,8 (s, 2H).

Intermediário 210

2-amino-4-([(-terc-butil(dimetil)silillóxi}metil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 192</formula>

A uma solução de 2,0 g (9,8 mmoles) de 2-amino-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (Intermediário 209) e 1,3 g(19,4 mmol) de imidazol em 20 ml de DMF foi adicionado 1,6 g (10,6mmoles) de cloreto de t-butildimetilsilila. Depois de agitar por 2 horas, osolvente foi removido e o resíduo foi absorvido em água. Os sólidosinsolúveis foram coletados, triturados, lavados com água e secados a vácuopara produzir 2,95 g do produto. MS (ES) (MH*): 317 para C13H24N2O3SSÍ;RMN (d6-DMSO): 0,03 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,2 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s,2H), 7,8 (s, 2H).

Intermediário 211

4-({[terc-butil(dimetilsililloxilmetil)-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de etilanitrito de t-butila (1,8 ml (14 mmoles) foi lentamenteadicionado a uma mistura de 2,9 g (9,2 mmoles) de 2-amino-4-({[terc-butil(dimetilsilil]oxilmetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (Intermediário210) e 1,95 g (14 mmoles) CuCl2 em CH3CN. Depois de agitar natemperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi removido e o resíduo foiabsorvido em EtOAc, que foi lavado duas vezes com HC1 1 N e uma vez comsalmoura. A secagem (MgSO^ e remoção do solvente deu 2,95 g do produtocomo um óleo. RMN (CDC13): 0,1 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (t, 3H), 4,3 (q,2H), 5,0 (s, 2H).

Intermediários 212

Os seguintes intermediários foram sintetizados por um métodoanálogo ao Intermediário 211a partir dos materiais de partida (SM) dados natabela abaixo

<table>table see original document page 193</column></row><table>

Intermediário 214

2-cloro-4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila

Uma solução de 5,6 ml (11,2 mmoles) AlMe3 2 N em toluenofoi adicionada a um banho de gelo seco-acetona de 1,14 g (5,2 moles) de 4-acetil-2-cloro-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (Intermediário 212) em 20 mlde CH2C12 seco. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambientelentamente antes de ser extinta com MeOH. Depois de agitar na temperaturaambiente durante a noite, a mistura foi diluída com HC1 1 N e agitada 15minutos antes de ser diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. OEtOAc foi lavado com salmoura, secado (MgSC^) e concentrado para dar umóleo que foi purificado pela cromatografia (50 % de hexanos em CH2C12 comeluição de gradiente a 100 % de CH2C12) produzindo 720 mg do produtocomo um óleo. RMN (CDC13): 1,5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 5,7 (s, amplo, 1H).

Intermediário 215

2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 194</formula>

Uma solução de 17,7 g (53 mmoles) de 4-({[terc-butil(dimetilsilil]óxi}metil)-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila(Intermediário 2H) e 53 ml (53 mmoles) de HC1 1 N em dioxano foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extraída 3 vezes comEtOAc, que foi secada (MgSC^) e concentrada para dar 11,3 g de um óleolaranja. A purificação pela cromatografia em gel de sílica produz um sólido.RMN (CDC13): 1,2 (t, 3H), 3,1 (s, amplo, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,8 (s, 2H).

Intermediário 216

4-(r-4-({rterc-butil(dimetil)silil1óxi|metilV2-cloro-l,3-tiazol-5-ill-carbonil} morfolina

Uma solução de Me3Al 2 N em hexanos (0,91 ml, 1,82 mmol)foi lentamente adicionado a uma solução de 0,16 ml (1,8 mmol) de morfolinaem 4 ml de CH2C12. Depois de agitar por 15 minutos, uma solução de 0,5 g(1,5 mmol) de 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-cloro-l,3- tiazol-5-carboxilato de etila (Intermediário 218) em 4 ml CH2C12 foi adicionado. Asolução foi aquecida a 80°C em um reator de microonda por 1 hora antes deverter em HC1 diluído aquoso. A mistura foi extraída 3 vezes com CH2CI2,que foi lavada com salmoura, secada (MgSC^) e concentrada. O resíduo foipurifica pela cromatografia em gel de sílica (100 % CH2C12 seguido pelaeluição de gradiente a 30 % de EtOAc em CH2C12 para dar 315 mg doproduto. MS (ES) (MH+): 377 para C15H25ClN203SSi; RMN (d6-DMSO): 0,1(s, 6H), 0,9 (s, 9H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (q, 2H), 4,75 (s, 2H).

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um método análogoao Intermediário 216 a partir dos materiais de partida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 194</column></row><table>Intermediário 218

Ácido 2-cloro-5-('morfolin-4-ilcarbonilVl,3-tiazol-4-carboxílico

Uma solução de 173 mg (1,7 mmol) CrÜ3 em 1 ml de 4:1 deágua/H2S04 foi adicionada a uma solução de 310 mg (0,82 mmol) de 4-{[4-( {[terc-butil(dimetilsilil] óxi} metil)-2-cloro 1,3 -tiazol-5 -il] carbonil} -morfolina(Intermediário 216) em 3 ml de acetona esfriada em um banho de águagelada. A mistura foi agitada com aquecimento na temperatura ambiente em90 minutos. Umas poucas gotas de isopropanol foram adicionadas, e a misturafoi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de OEtOAc foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e concentrados paradar 190 mg de um sólido branco. MS (ES) (MH*): 277 para C9H9CIN2O4S;RMN (d6-DMSO): 3,3 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 13,7 (s, 1H).

Os seguintes Exemplos foram sintetizados por um métodoanálogo ao Intermediário 218a partir dos materiais de partida (SM) dados natabela abaixo.

<table>table see original document page 195</column></row><table>

Intermediário 220

5-(aminocarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 195</formula>

Uma solução de 210 mg de 2-cloro-5-{[(1 -metil-1 -feniletil)amino]carbonil}-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 233)em 5 ml de TFA foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de MeOH. Osolvente foi novamente removido e o resíduo foi triturado com éter para dar57 mg de um sólido branco. RMN (d6-DMSO): 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,2 (s,1H), 8,8 (s, 1H).

Intermediário 221

2-cloro-4,4-dimetóxi-3-oxopentanoato de metila

S02C12 (2,2 ml, 27 mmoles) foi lentamente adicionado a umasolução de 5,0 g (26 mmoles) de 4,4-dimetóxi-3-oxopentanoato de metila em30 ml de CH2CI2 esfriado em um banho de água gelada. A solução foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O solvente foiremovido e o resíduo foi absorvido em EtOAc, que foi lavado com água esalmoura. A secagem (MgS04) e remoção do solvente deu 6,1 g de um óleo.RMN: (CDCI3): 1,5 (s, 3H), 3,25 (2s, 6H), 4,8 (s, 3H), 5,3 (s, 1H).

Intermediário 222

4-acetil-2-amino-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila

Uma solução de 4,37 g (19 mmoles) 2-cloro-4,4-dimetóxi-3-oxopentanoato de metila (Intermediário 221) e 1,8 g (24 mmoles) uréia em 50ml de EtOH foi aquecida ao refluxo por 3 horas. O solvente foi removido e oresíduo foi dissolvido em 1:1 acetona-5N HC1 e a solução foi aquecida aorefluxo por 4 horas. A acetona foi removida e o resíduo aquoso foineutralizado com 50 % de NaOH e depois basificado com Na2CC>3 aquoso. Osprecipitados sólidos foram filtrados, lavados com água e secados a vácuo.RMN (d6-DMSO): 2,4 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 8,0 (s, 2H).

Intermediário 223

4-cloropiridina-2-carboxilato de isopropila 1 -oxido

Uma solução de 2,55 g (14 mmoles) de 4-cloropiridina-2-carboxilato de isopropila (Intermediário 232) e 1,4 g (26 mmoles) de m-CPBA em 30 ml de CH2C12 foi agitada na temperatura ambiente por 2 d. Amistura foi extinta com NaHSÜ3 aquoso e CH2CI2 foi removido. O resíduoaquoso foi basificado com Na2C03 aquoso, saturado com NaCl e extraídorepetidamente com EtOAc. O EtOAc foi secado (MgS04) e concentrado. Oresíduo foi absorvido em éter e o material insolúvel foi separado por filtração.O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gelde sílica (100 % de CH2C12 com eluição de gradiente a 100 % de EtOAc) paraproduzir 2,1 g do produto como um óleo. RMN (d6-DMSO): 1,3 (d, 6H), 5,3(septeto, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).

Intermediário 224

4-cloro-6-cianopiridina-2-carboxilato de isopropila

Uma solução de 200 mg (0,86 mmol) de 4-cloropiridina-2-carboxilato de isopropila 1-oxido (Intermediário 223), 0,14 ml (1 mmol) deEt3N e 0,36 ml (2,7 mmol) de trimetilsililcianida em 3 ml de CH3CN foiaquecida a 90°C durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc e lavadacom água e salmoura. A secagem (MgSOzt) e remoção do solvente deu umóleo que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2CI2seguido pela eluição de gradiente a 10 % de EtOAc em CH2CI2) para produzir130 mg do produto como um sólido branco. MS (ES) (MH^): 224 paraQ9H9CIN2O2; RMN (d6-DMSO): 1,35 (d, 6H), 5,2 (septeto, 1H), 8,4 (s, 1H),8,6 (s, 1H).

Intermediário 225

2-cloro-5-formilisonicotinato de etila

<formula>formula see original document page 197</formula>

Uma solução de 51 ml (128 mmoles) de n-butillítio 2,5 N emhexanos foi lentamente adicionada a uma solução de 16 ml (95 mmoles) detetrametilpiperidina esfriada em um banho de gelo seco-acetona. A soluçãofoi aquecida a -30°C e esfriada até -60°C antes que 5,0 g (32 mmoles) deácido 6-cloronicotínico fosse adicionado às porções. A mistura foi aquecidaaté -25°C e agitada por 30 minutos. A mesma foi depois esfriada até -70°C e10 ml (129 mmoles) de DMF foi adicionado rapidamente. Depois da extinçãocom HC1 1 N, a solução foi aquecido até a temperatura ambiente. O pH foilevado a cerca de 4 com HC1 1 N adicional e a solução foi continuamenteextraída com EtOAc durante a noite. O EtOAc foi secado (MgS04) econcentrado. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de EtOH e 2 ml de H2S04concentrado foi adicionado. A solução foi aquecido ao refluxo por 24 horas.

A mistura foi levada a cerca de pH = 4 com 50 % de NaOH e foi extraídaduas vezes com éter. O éter foi secado (MgS04) e concentrado para dar umóleo que foi submetido a cromatografia em gel de sílica (50 % de hexanos emCH2CI2 com eluição de gradiente a 100 % de CH2C12) para produzir 1 g doproduto como um óleo que solidificou lentamente. RMN (CDC13): 1,4 (t, 3H),4,5 (q, 2H), 7,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

Intermediário 226

2-cloro-5-nitroisonicotinato de etila

Uma mistura de ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico(Intermediário 208) e 16 ml trietilortoacetato em 100 ml de tolueno foiaquecido ao refluxo por 2 horas. A mistura como agitada com HC1 1 N por 30minutos antes de ser dividida entre EtOAc e água. O EtOAc foi separado,lavado com água e salmoura, secado (MgS04) e concentrado. Submetido acromatografia em gel de sílica (100 % de hexanos com eluição de gradiente a100 % de CH2C12 para dar o produto como um óleo. MS (ES) (Mtf): 231para C8H7C1N204; RMN (d6-DMSO): 1,3 (t, 3H), 4,4 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,2(s, 1H).

Intermediários 227 - 233

Os seguintes compostos foram preparados em uma maneiraanáloga ao Intermediário 226 a partir do material de partida (SM) indicado.

<table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><formula>formula see original document page 200</formula>

Este composto foi a partir do Intermediário 234 acima, usandoo procedimento descrito em Tetrahedron 61 (2005), p. 137. O material brutofoi purifico pela cromatografia de coluna (gel de sílica, 15 % de acetato deetila em hexanos). Um líquido laranja claro (57 % de rendimento) foi obtido;este material se decompôs rapidamente, e foi usado imediatamente na etapaseguinte. MS (ES) MH*: 179 para C^BrNS. *H RMN (CDC13): 4,75 (s, 2H),7,37 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).

Intermediário 236

2-cloro-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etilaSintetizado de acordo com o procedimento descrito para

Intermediário 17. MS (ES) MHT: 206, 208 para C7H8C1N02S; ^-RMN (300MHz; DMSO-d6) ô: 1,28 (t, 3H); 2,60 (s, 3H); 4,28 (q, 2 H).

Intermediário 237

44iidróxi-5,6-diidropiridina-l J(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butila 3-metila

Cloridreto de 4-oxopiperidina-3-carboxilato de metila (13,0 g)foi colocado em suspensão em DCM anidro (100 ml) sob uma atmosfera deargônio. DIEA (29,2 ml) foi lentamente adicionado por intermédio de seringa,produzindo uma solução turva clara. A reação foi esfriada a 0°C, edicarboxilato de di-terc-butila (16,1 g) foi adicionado, resultando em umareação exotérmica. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite,lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foidepois concentrada a vácuo e dividido entre EtOAc (500 ml) e NH4CIsaturado aquoso (350 ml). A camada EtOAc foi lavada com salmoura (125ml), secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo, produzindo um óleoamarelo. O produto foi purifico pela cromatografia em gel de sílica (1 a 25 %de EtOAc em hexanos), produzindo o composto do título como um óleoincolor claro (14,7 g, 85,1 %). MS (ES) [(M - H)]: 256 para C12H19N05; RMN(CDC13): 1,46 (s, 9H), 2,36 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,76 (s, 3H) 4,04 (s, 2H),11,97 (s, 1H).

Intermediário 238

4-azido-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de etila

4-bromo-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de etila(Preparação: Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Buli., 30: 3617 - 3623)(5,1 g) foi dissolvido em DMF anidro (20 ml) sob uma atmosfera de argônio,seguido pela adição de 18-coroa-6 (0,27 g) e azida sódica (2,89 g). A reaçãofoi aquecida a 90°C por vinte e três horas, depois agitada durante a noite,lentamente esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi depoisadicionado a água deionizada (150 ml) para extinguir a mesma, saturada comcloreto de sódio sólido, e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas deEtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas emMgSÜ4 anidro e concentradas a vácuo, produzindo o composto do título (4,3g, 100 %). MS (GC-EI)[(M - N2)+]: 186 para C8H14BrN403.

Intermediário 239

4-azido-3 -(2-terc-butóxi-2-oxoetóxi)piperidino-1 -carboxilato de etila

4-azido-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de etila

(Intermediário 238, 1,71 g) foi dissolvido em THF anidro (15 ml) e esfriado a0°C. Hidróxido de sódio (60 % em óleo mineral) (0,42 g) foi adicionado deuma só vez, agitado por 20 minutos a 0°C, seguido pela adição lenta debromo acetato de terc-butila (0,86 ml) por intermédio de seringa, e agitada porum adicional de duas horas a 0°C. A reação foi dividida entre EtOAc (250 ml)e NaHCÜ3 saturado aquoso (200 ml), e a camada aquosa foi lavada comEtOAc (200 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas comsalmoura (50 ml), secadas em MgS04 anidro e concentradas a vácuo,produzindo o composto do título como um produto bruto (1,78 g, 103 %). MS(GC-EI)[(M - N2)+]: 300 para C14H24N4O5.

Intermediário 2404-amino-3-(2-terc-butóxi-2-oxoetóxi)piperidino-1 -carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 202</formula>

4-azido-3-(2-terc-butóxi-2-oxoetóxi)piperidino-1 -carboxilatode etila (Intermediário 239, 1,75 g) foi dissolvido em THF (60 ml), seguidopela adição de água deionizada (5 ml) e resina de SP-trifenilfosfina (10,6 g), eagitada na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura dereação foi filtrada, e a resina foi enxaguada repetidamente com MeOH e umamistura de 1:5 de MeOHrDCM, e o filtrado foi concentrado a vácuo,produzindo o composto do título (1,20 g, 75 %). MS (GC-EI)[(M)+]: 302 paraC14H26N205.

Intermediário 241

4-bromo-3- (rterc-butil(dimetilsilil]óxi)piperidino-1 -carboxilato de etila

4-bromo-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de etila(Preparação: Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Buli., 30: 3617 - 3623)(10,17 g) foi dissolvido em DCM anidro (100 ml) sob uma atmosfera deargônio e esfriado a 0°C. Trifluorometilsulfonato de terc-butildimetilsilila(10,2 ml) foi adicionado às gotas por intermédio de seringa, seguido pela 2,6-lutidina (4,7 ml), também adicionada às gotas por intermédio de seringa. Areação foi agitada durante a noite, lentamente aquecida até a temperaturaambiente, depois diluída com DCM (200 ml) e lavada com NaHC03 saturadoaquoso (150 ml), NH4CI saturado aquoso ((150 ml), salmoura (100 ml),secada em MgSC>4 anidro e concentrada a vácuo, produzindo o composto dotítulo como um produto bruto (15,1 g, 102 %). MS (GC-EI)[(M-C4H7)+]: 310,312 para Ci4H28BrN03Si; RMN (CDC13): 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,88 (s,9H), 1,24 (t, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,84 - 3,40 (m, 2H), 3,69 (m,2H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (q, 2H).Intermediário 242

4-azido-3-{|"terc-butil("dimetil)silillóxi)piperidino-1 -carboxilato de etila

O composto do título foi preparado em uma maneira análogaao (Intermediário 238) partindo com 4-bromo-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidino-l-carboxilato de etila (Intermediário 241).MS (GC-EI)[(M - N2)+]: 300 para C14H28N403Si.

Intermediário 243

4-amino-3-{rterc-butil(dimetil)silillóxi>piperidino-l-carboxilato de etila

O composto do título foi preparado em uma maneira análogaao (Intermediário 240) partindo com 4-azido-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidino-l-carboxilato de etila (Intermediário 242).. MS (GC-EI)[(M)+]:302 para C14H3oN203Si.

Intermediário 244

3,4-dicloro-N-(3 -hidroxipiperidin-4-il)-5 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida

3 - {[terc-butil(dimetil)silil] oxil-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino]piperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário114, 0,805 g) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (10 ml) e 1,4-dioxano(15 ml), à qual foi adicionado NaOH 1 N (10 ml) e aquecido até o refluxo porvinte e quatro horas. Um adicional de 5 ml de NaOH 1 N foi adicionado, com5 ml de 1,4-dioxano, e a reação foi aquecida for um adicional de quarenta eduas horas, depois esfriada a 0°C e acidificada ao - pH 9 com HC1 2 N (6 ml).

A mistura fria foi filtrada e lavada com água deionizada, produzindo ocomposto do título como um produto bruto. MS (ES) MET: 292, 294 paraC„H15C12N302.

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Intermediário 16 a partir do materiais de partida (SM) indicados.

<table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table>

Intermediario 246

4- {[(1 -metil-1 -feniletilamino] carbonil} -2-(metiltio)-1,3 -tiazol-5 -carboxilatode etila

Diisopropilamina (5,3 ml) foi dissolvida em THF anidro (100ml) foi esfriada até -78°C e a esta foi adicionado n-butil lítio (15 ml)lentamente. A solução foi lentamente aquecida a 0°C e depois esfriada devolta até -78°C. Uma solução de N-(l -metil- l-feniletil)-2-(metiltio)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Intermediário 13; 3,7 g) em THF anidro foi lentamenteadicionada mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Depois de agitar por 30minutos, uma solução de ciano formiato de etila (2,5 ml) em THF anidro foiadicionada em uma porção e a reação foi agitada até -78°C por 30 minutosseguida pelo aquecimento lento até a temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (X 3), secada comMgS04 e concentrada até um óleo escuro (0,84 g) RMN: 1,22 - 1,29 (m, 3 H)1,63 (s, 6 H) 2,76 (s, 3 H) 4,28 (q, 2 H) 7,20 (t, 1 H) 7,32 (t,2 H) 7,46 (d, 2 H)8,75 (s, 1 H)

Intermediário 247

2-cloro-l,3-tiazol-4,5-dicarboxilato de dietila

A uma solução de nitrato de terc-butila (3,4 ml, 28 mmoles) ecloreto de cobre II (3,7 g, 28 mmoles) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado2-amino-l,3-tiazol-4,5-dicarboxilato de dietila (4,6 g, 19 mmoles,Intermediário 248) todo em uma porção. Evolução do gás foi observada.Depois de 45 minutos de agitação na temperatura ambiente a LCMS indicou aformação completa do produto. Depois da concentração para removeracetonitrila o resíduo foi dividido com clorofórmio e HC1 1 N (Fisher), lavadocom clorofórmio, secado com MgS04 e concentrado até um óleo laranja. Apurificação pela coluna de vaporização instantânea produziu um óleo amareloclaro (4,2 g, 85 %). MS (ES): 264; RMN: 1,25 - 1,29 (t, 3 H) 1,29 - 1,33 (t, 3H) 4,28 - 4,33 (q, 2 H) 4,33 - 4,39 (q, 2 H)

Intermediário 248

2-amino-l,3-tiazol-4,5-dicarboxilato de dietila

Uma solução de uréia (1,7 g, 22 mmoles) e 2-cloro-3-oxosuccinato de dietila (5,0 g, 22 mmoles) em etanol absoluto (50 ml) foiaquecida ao refluxo por uma hora. Depois esfriada até a temperatura ambienteo solvente foi removido deixando um sólido branco. O sólido foi dissolvidoem água (100 ml) e o precipitado resultante foi filtrado e secado (4,6 g, 87 %).MS (ES): 245; RMN: 1,21 (t, 3 H) 1,26 (t, 3 H) 4,16 (q, 2 H) 4,26 (q, 2 H)8,04 (s, 2 H)

Intermediário 249

4-cloro-6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridino-2-carboxilato de isopropila

n-butillítio (1,92 ml, 2,5 M em hexanos) foi adicionado àsgotas a uma solução a -78°C de morfolina (0,42 ml, 4,8 mmoles) em THFanidro seguido pelo aquecimento lento até a temperatura ambiente. A soluçãofoi transferida a um funil de adição por intermédio de canulação e depoisadicionado às gotas a uma solução de 4-cloropiridina-2,6-dicarboxilato dedimetila (1,0 g, 4,4 mmoles, Intermediário 251) em THF anidro. Umprecipitado leve foi observado durante a adição. Depois de agitar dois horasna temperatura ambiente um adicional de 0,5 de equivalência do reagente demorfolino-lítio foi adicionado à reação e depois de um adicional de duas horasde agitação mais 0,5 de equivalência foi adicionado seguido pela agitação deuma hora para atingir a conclusão. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em cloreto de metileno e oproduto foi extraído com uma solução de bicarbonato de sódio sat. (x 3). Aporção de bicarbonato de sódio foi acidificada com HC1 cone. ao pH 3 edepois extraída com EtOAc (x 10), seguida pela secagem com MgS04 econcentração a um sólido (0,8 g, 70 %). MS (ES) MH+:271 paraCiiHuCDS^CU. O sólido foi colocado em suspensão em tolueno anidro (75 ml)e a este foi adicionado ortoformiato de triisopropila (1,97 ml, 8,9 mmoles)lentamente seguido pela aquecimento até o refluxo por 12 horas. Depoisesfriada até a temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em HC1 1 N. Basificação aopH 8 com bicarbonato de sódio saturado seguido pela extração com EtOAc (x3), a secagem com MgSC>4 e remoção do solvente produziu um castanho. Apurificação pela coluna de vaporização instantânea em gel de sílica (eluiçãode gradiente a 3:1 EtOAc:CH2Cl2) produziu um sólido branco (0,23 g) MS(ES) Ml-f :313 para Ci4H17ClN204; RMN: 1,33 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 3,41 (s, 2H) 3,44 (d, 2 H) 3,58 (d, 2 H) 3,68 (s, 4 H) 5,17 (dt, 1 H) 8,01 (d, 1H) 8,13 (d,l H).

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Intermediário 249 a partir dos materiais de partida (SM)indicados.

<table>table see original document page 206</column></row><table>

Intermediário 251

4-cloropiridina-2,6-dicarboxilato de dimetila

Pentacloreto de fósforo (45,5 g, 218 mmoles) foi pesado emum frasco fechado e colocado em suspensão em clorofórmio. Ácido 4-hidroxipiridina-2,6-dicarboxílico (10,0 g, 55 mmoles) foi adicionado e depoisaquecido até um refluxo suave por 3 dias a reação foi completa (60 % deconversão). Depois esfriada a 0°C metanol anidro (150 ml) foi adicionado àsgotas. Uma vez que a exoterma cessou o solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi dividido com EtOAc e água e o material insolúvel foifiltrado, lavado com EtOAc e secado (6,7 g). A camada EtOAc foi lavadacom água, secada com MgSÜ4 e concentrada. A recristalização com metanolproduziu o produto adicional puro (0,64 g). MS (ES) Mf-T: 230 paraC9H8C1N04; RMN: 3,94 (s, 3 H) 8,32 (s, 1 H).

Intermediário 252

Ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-l ,3-tiazol-4-carboxílico

A uma solução de 2-cloro-4-(hidroximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila (2,5 g, 1 lmmoles, Intermediário 2H) em acetona a 0°C foilentamente adicionada uma solução de trióxido de cromo (2,26 g, 22 mmoles)em 20 % cone. Ácido sulfürico em água (20 ml). Depois de agitar natemperatura ambiente por 2 horas, isopropanol (1 ml) foi adicionado paraextinguir trióxido de cromo não reagido. A reação foi diluída com água e aacetona foi removida. A partição com cloreto de metileno (x 3), a secagemcom MgSÜ4 e concentração produziram um sólido branco (2,3 g, 90 %). MS(ES) Mtf: 236 para C7H6C1N04S; RMN: 1,26 (t, 3 H) 4,31 (q, 2 H) 13,99 -14,15 (m, 1 H).

Intermediário 253

Ester etílico do ácido 3,4-dicloro-5-clorometil-lH-pirrol-2-carboxílico

A uma garrafa de fundo redondo de 22 litros de 4 bocasequipada com um agitador colocado em suspensão, funil de adição líquida,entrada de nitrogênio e uma sonda de temperatura interna foi carregada(Intermediário 254, 2000 g, 13,6 moles) e tetracloreto de carbono (12 litros).A mistura de reação foi esfriada até -5°C e cloreto de sulfiirila foi adicionadoa uma razão que a temperatura não excedesse 0°C (1 hora). A mistura dereação resultante tornou-se muito espessa (conforme o precipitado tornou-sepesado, evolução significante de gás foi observada) e foi deixada agitar a 0°Cpor um total de 4 horas depois da adição. O precipitado foi filtrado e o sólidosubmetido à azeotropia com tolueno para remover o excesso de cloreto desulfurila. O sólido foi e secado em estufa de convenção a 50°C produzindo 3(2077 g, 62 %) como um sólido púrpura escuro.

Intermediário 254

Ester etílico do ácido 5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

A uma garrafa de fundo redondo de 22 litros de 4 bocasequipado com um agitador colocado em suspensão, funil de adição líquida,entrada de nitrogênio e uma sonda de temperatura interna foi carregada 3-oxobutanoato de etila (1952 g, 15,0 moles) e ácido acético glacial (5 litros). Asolução resultante foi esfriada a 0°C com um banho de água gelada e umsolução aquosa de nitrito de sódio (1242 g, 18,0 moles, 1,2 eq, em 1875 ml deágua) foi lentamente adicionada (4,5 horas) não permitindo a temperaturainterna acima de 10°C. A solução vermelha homogênea foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A cor da solução mudou devermelho claro para amarelo. O vaso de reação foi depois colocado em umamanta de aquecimento, adaptado com um condensador de refluxo e acetil-acetaldeído dimetil acetal (1982 g, 15,0 moles, 1 eq) foi adicionado em umaporção (o topo do condensador de refluxo foi deixado aberto ao ar parapermitir a rápida evolução do gás durante a adição do zinco). Zinco (pó, 2156g, 33 moles, 2,2 eq) foi adicionado em porções (a uma razão tal que aevolução do gás foi controlada) em 4 horas. A adição de zinco levou a reaçãoao refluxo e depois da adição a solução vermelho escura foi aquecida aorefluxo por um adicional de 1,5 hora. Os conteúdos da reação foram vertidosquentes em um recipiente de 50 litros com 20 kg de gelo e deixados agitar por16 horas. A suspensão resultante foi filtrada, secada em estufa de convenção erecristalizada com heptano quente produzindo um sólido amarelo claro (312 g, 13,6 % de rendimento).

Intermediário 255

3-hidróxi-4,4-dimetoxipiperidino-l-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 209</formula>

A uma solução agitada de hidróxido de potássio (42 g, 752mmoles) em metanol seco (100 ml), a 0°C e sob uma atmosfera de N2, foiadicionada uma solução de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de etila (26,4 ml,29,96 g, 175 mmoles) em metanol seco (75 ml) por intermédio de seringa. Asolução resultante foi agitada por um adicional de 30 minutos sob umaatmosfera de N2 a 0°C. A esta, em pequenas porções em aproximadamente 90minutos, foi adicionado diacetato de iodobenzeno (84,6 g, 262 mmoles). Atemperatura foi mantida próxima a 0°C por todo este tempo. A reação foiagitada durante a noite sob uma atmosfera de N2, gradualmente atingindo atemperatura ambiente. A conversão completa foi sugerida pela TLC (50 % acetatode etila em hexanos; mancha de Hanessian; Rf ~ 0,25) pela manhã. A reação foiconcentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado aproximadamente 50 ml deágua; a partir desta mistura foi extraído o produto bruto com acetato de etila (3 X200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato demagnésio, e concentradas. O produto bruto foi purificado usando cromatografia decoluna (gel de sílica; 10 a 65 % de acetato de etila em hexanos), produzindo 26,74g (66 %) de um óleo amarelo claro.

MS (ESI) M: 233 para C10OH19NO5. 'H RMN (CDC13): 1,22(t, 3H), 1,69 - 1,86 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,86 (t, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,23 (s,3H), 3,74 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,11 (q, 2H).

Os seguintes intermediários foram sintetizados por um métodoanálogo ao Intermediário 28 ou Intermediário 59 a partir dos materiais departida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 209</column></row><table>Os seguintes intermediários foram sintetizados por um métodoanálogo ao Intermediário 37 ou Intermediário 83 a partir dos materiais departida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 210</column></row><table>

Os seguintes intermediários foram sintetizados por um métodoanálogo ao Intermediário 50 ou Intermediário 74 a partir dos materiais departida (SM) dados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 210</column></row><table>

Intermediário 262

(,3S,4R)-4-(ir4-cloro-3-fluoro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonill aminol-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila

(3 S,4R)-4- {[(4-cloro-3-fluoro-5 -metil-1 - {[2-trimetilsil)-etóxi] metil} -1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino} -3 -fluoropiperidina-lcarboxilatode terc-butila (Intermediário 259, 80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em THFanidro (6 ml), seguido pela adição de fluoreto de tetra-butil amônio (1 ml, 1M em THF) e etileno diamina ( 1 mmol), a mistura foi depois agitada a 50° Cdurante a noite. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a mistura dereação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com bicarbonato desódio saturado aquoso (10 ml) e salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódioanidro, concentrada e purifica pela cromatografia de coluna (100 % -70 %hexanos/acetato de etila) para dar o produto desejado (55 mg).MS (ESP): 378 (MNa+) para C16H22C1F2N303

'H-RMN (CDCl3)ô: 1,46 (s, 9H); 1,84 (m, 2H); 2,24 (s, 3H);2,89 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,70 (m, br, 1H); 6,32 (m, 1H);9,36 (br, 1H).

Intermediário 263

Ácido 4-cloro-3 -fluoro-5-metil-1 - {r2-(trimetilsilil)etóxi1 metil) -1 H-pirrol-2-carboxílico

4-cloro-3 -fluoro-5-metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1H-pirrol-2-carboxilato de terc-butila (Intermediário 264, 100 mg) foi dissolvidoem N-metil pirrolidinona (10 ml), aquecido a 200°C por 30 minutos. Asolução resultante foi carregada para a etapa seguinte sem outra purificação.

MS (ESP): 307 (M) para Ci2H19ClFN03Si

Intermediário 264

4-cloro-3 -fluoro-5-metil-1 - {r2-(trimetilsiliQetóxi~|metil} -1 H-pirrol-2-carboxilato de terc-butila

3 -bromo-4-cloro-5 -metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1H-pirrol-2-carboxilato de terc-butila (Intermediário 265, 480 mg, 1,13 mmoles)foi dissolvido em THF seco (8 ml), esfriado até -78°C, n-BuLi (2,5 M emHexano, 3,39 mmoles) foi adicionado às gotas na mistura por intermédio deseringa e a mistura foi agitada até -78°C por 30 minutos seguida por umadição rápida de N-Fluorobenzenossulfonimida (1,25 g, 3,96 mmoles em 5 mlde THF/Tolueno 1:1), a mistura resultante foi depois agitada até -78°C por 30minutos e foi lentamente aquecido até a temperatura ambiente durante umperíodo de 12 horas. A reação foi extinta a 0°C com gotas de solução saturaNH4CI e depois diluída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi lavada comsalmoura e secada em MgS04 anidro, concentrada até um óleo e purifica pelacromatografia em coluna de vaporização instantânea eluída com 10 % deEtOAc em Hexanos. O produto desejado foi obtido como um óleo (125 mg).

MS (ESP): 364 (Mtf) para C16H27ClFN03Si'H-RMNCCDCls) 5: 0,00 (s, 9H); 0,90 (t, 2H); 1,58 (s, 9H);2,31 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 5,70 (s, 2H).

19F-RMN (CDC13) 5: -148,85

Intermediário 265

3 -bromo-4-cloro-5-metil-1 - {r2-Ctrimetilsilil)etóxilmetil 1-1 H-pirrol-2-carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 212</formula>

3 -bromo-4-cloro-5 -metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} -1H-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 266, 564 mg, 1,42 mmoles), t-Butilacetato (330 mg, 2,84 mmoles) e t-butóxido de potássio ( 0,14 mmol)foram misturados entre si e agitados na temperatura ambiente por 10 minutos,concentrados até um óleo sob vácuo. t-Butilacetato (330 mg, 2,84 mmoles) et-butóxido de potássio (0,14 mmol) foram adicionados novamente na misturada reação, repetindo o mesmo procedimento mais uma vez. A reação brutaresultante foi filtrada através de uma passagem curta de gel de sílica, lavadacom acetato de etila, o filtrado combinado foi concentrado até um óleo epurifico pela cromatografia de coluna (2 % acetato de etila em hexanos) paradar o produto desejado como um óleo (485 mg).

'H-RMN (CDCI3) ô: 0,00 (s, 9H); 0,90 (t, 2H); 1,58 (s, 9H);2,33 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 5,75 (s, 2H)

Intermediário 266

3-bromo-4-cloro-5-metil-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metila) -1 H-pirrol-2-carboxilato de etila

A uma suspensão de hidreto de sódio (76 mg, 3,16 mmol) emDMF seco (5 ml), solução de 3-bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 267, 420 mg, 1,58 mg) foi adicionada, amistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos até a evolução de gásdominada. Cloreto de trimetilsilil-etoilmetila (315 mg, 1,89 mmol) foiadicionado às gotas e agitado durante a noite enquanto se permite que amistura de reação seja aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Areação foi extinta com água fria, diluída com éter (20 ml), lavada com água esalmoura, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro,concentrada e purifica pela cromatografia de coluna (95 % hexanos emacetato de etila) para dar o produto desejado como um óleo (624 mg).

MS (ESP): 397 (MH*) para Q^BrClNOsSi

'H-RMN (CDC13) 5: 0,00 (s, 9H); 0,90 (t, 2H); 1,43 (t, 3H);2,38 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 4,34 (q, 2H); 5,75 (s, 2H).

Intermediário 267

3-bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila

4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 7, 300mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano de etila seco (10 ml), N-bromossuccinimida (285 mg, 1,6 mmol) foi adicionada a 0°C e a misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foivertida em solução aquosa de hidróxido de sódio frio (2 m) (20 ml), extraídacom éter dietílico (2 x 20 ml). A fase orgânica foi depois lavada com água (20ml) e salmoura (20 ml), secada em sulfato de sódio anidro, concentrada epurifica pela cromatografia de coluna (hexanos/acetato de etila, gradiente)para dar o produto desejado como um sólido amarelado. (424 mg).MS (ESP): 266 (MH*) para C8H9BrClN02

^-RMN (CDCI3) ô: 1,39 (t, 3H); 2,32 (s, 3H); 4,34 (q, 2H);9,04 (s, br, 1H).

Intermediário 268

Trans(,±V4-r(difenilmetileno)aminol-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato deterc-butila4-amino-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (11,9g; 55 mmoles) e benzofenona imina (10 g; 59 mmoles; 1,05 eq.) foramdissolvidos em tolueno anidro e aquecidos até o refluxo por 18 horas. Areação monitorada pela TLC (30 % de EtOAc / hexanos com 0,1 % detrietilamina). A reação bruta foi concentrada e purifica pela cromatografia emcoluna de vaporização instantânea. O isolamento deu 18,4 g do composto dotítulo em um rendimento de 86 %. LC/MS (ES+)[(M + H)+]: 381 paraC23H28N203.

Intermediário 269

Cis(±)-3-azido-4-r(difenilmetileno)aminolpiperidino-1 -carboxilato de terc-butila

Em um frasco secado em chama, trifenilfosfina (3,86 g; 14,7mmoles; 2 eq.) foi dissolvida em THF anidro (15 ml) e esfriada até 0 C.DIAD (2,97 g; 14,7 mmoles; 2 eq.) foi lentamente adicionado às gotas. Naadição de um precipitado branco formo-se. Uma solução em THF contendo 1-4-[(difenilmetileno)amino]-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila(Intermediário 268, 2,8 g; 7,36 mmoles) foi adicionada (a quantidade de THFadicionado foi tal que a concentração final de álcool foi cerca de 0,5 - 1 M). Apasta fluida da reação resultante foi agitada a 0 C por 30 minutos.(PhO)2PON3 (4,05 g; 14,7 mmoles; 2 eq.) foi depois adicionado e a reação foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas.Monitorada pela LC/MS. A reação foi concentrada e purifica pelacromatografia em coluna de vaporização instantânea (0 a 30 % de EtOAc /hexanos com 0,1 % de trietilamina). O isolamento deu 2,13 g do composto dotítulo em um rendimento de 71 %. LC/MS (ES+)[(M + H)+]: 406 para C23H27N502.

Intermediário 270

Cisf±>4-amino-3-azidopiperidina-l-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 215</formula>

3 -azido-4 [(difenilmetileno)amino]piperidino-1 -carboxilato deterc-butila (Intermediário 269, 1,36 g; 3,3 mmoles) foi dissolvido em 10 ml deTHF aquoso (5% de H20). PPTS (850 mg; 3,4 mmoles; 1,03 eq.) foiadicionado em uma porção única. Uma solução turva inicial tornou-se límpidadentro de minutos. Na conclusão (como determinado pela análise de LC/MS)a reação foi concentrada e azeotropicamente secada com acetonitrila. Semoutra purificação. (LC/MS: ver desaparecimento do material de partida eformação de Ph2C=0. O produto não é observável devido à falta decromóforo).

Intermediário 271

CisC^^-azido^-ín^-dicloro-S-metil-lH-pirrol^-iDcarboninamino}-piperidino-1-carboxilato de terc-butil

4-amino-3-azidopiperidina-l-carboxilato de terc-butila bruto(Intermediário 270, 3,3 mmoles) foi dissolvido em CH2C12anidro (10 ml) eDIEA (1,27 g; 1,6 ml; 9,9 mmoles; 3 eq.). A solução foi esfriada até 0 C ecloreto de 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carbonila (736 mg; 3,5 mmoles;1,05 eq.) foi adicionado. A reação foi completa dentro de 30 minutos. Diluídacom CH2C12 e lavada com H20 (x 2), salmoura e secada em Na2S04. Filtradae concentrada. Purificada pela cromatografia em coluna de vaporizaçãoinstantânea (0 a 60 % de EtOAc / hexanos). O isolamento deu 967 mg em umrendimento de 69 % na seqüência de duas etapas. LC/MS (ES")[(M - H)"]:415, 417 para C16H22C12N603.

Intermediário 272

Cloridreto de Cisfdb)N-('-3-azidopiperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida.3 -azido-4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] -amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 271, 967 mg;2,3 mmoles) foi dissolvido em HC1 4 N em dioxanos (20 ml) e metanol (10ml). A solução foi agitada por 2 horas e monitorada pela LC/MS. Naconclusão o solvente foi removido e a mistura de reação bruta foi submetida àazeotropia com metanol para remover o excesso de HC1. Sem outrapurificação. LC/MS (ES+)[(M + H)+]: 317, 319 para CnHuCfeNgO.

Intermediário 273

Cloridreto de (2RV2-metoxipropan-l-amina (1725 - 162)

[(2R)-2-metoxipropil]carbamato de terc-butila (Intermediário277, 0,33 g, 1,74 mmol) e ácido clorídrico (4 M, 1,5 ml) foram combinados eagitados na temperatura ambiente por duas horas. Depois os mesmos foramconcentrados e triturados com éter dietílico para dar sólido cristalino branco(0,20 g) como o produto.

RMN: 1,14 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 7,99 (brs, 3H)

Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com oprocedimento para Intermediário 1273 ou pela hidrogenação usando osmateriais de partida listados.

<table>table see original document page 216</column></row><table>

Intermediário 276

[(lR)-2-metóxi-l-metiletilicarbamato de benzila

A uma solução de [(lR)-2-hidróxi-l-metiletil]carbamato debenzila (0,5 g, 2,38 mmoles) em acetonitrila (20 ml), oxido de prata ( 3,8 g,13,09 mmoles) é adicionado seguido pela adição de iodeto de metila (1,94 ml,23,8 mmoles). A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. O sal insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foiconcentrado. O resíduo foi flamejado usando sílica e sistema de acetato deetila/hexanos como eluente para dar o produto desejado como óleo claro (0,38g).

MS (ES) MH + Na: 246 para C12H17N03;

RMN: 1,01 (d, 3H), 3,12 - 3,17 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,25 -3,26 (m, 1H), 3,60 - 3,75 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,29 - 7,36 (m,5H)

Intermediário 277

[(2RV2-metoxipropil~lcarbamato de terc-butila

A uma solução de [(2R)-2-hidroxipropil]-carbamato de terc-butila (0,4 g, 2,28 mmoles) em THF (5 ml), hidróxido de sódio (0,06 g, 2,51mmoles) foi adicionado a 0°C . A solução resultante foi agitada por 30minutos nesta temperatura e depois iodeto de metila (0,14 ml, 2,28 mmoles)foi adicionado. A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente edeixada agitar por um adicional de duas horas. A reação foi extinta pelaadição de água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com asolução de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A mesma foi secada emsulfato de magnésio e concentrada. O produto desejado foi obtido como óleoclaro (0,31 g)e este não necessita nenhuma outra purificação.

RMN (CDC13): 1,15 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,31 - 3,33 (m, 2H),3,34 (s, 3H), 3,77 - 3,81 (m, 1H), 4,66 (brs, 1H)

Intermediário 278

([2S-2-metoxipropillcarbamato de terc-butila (1725 - 160)

O composto do título foi sintetizado pelo uso do métodoanálogo para a síntese do Intermediário 277 partindo com [(2S)-2-hidroxipropiljcarbamato de terc-butila e alquilando-o com iodeto de metila.

RMN (CDCI3): 1,15 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,31 - 3,33 (m, 2H),3,34 (s, 3H), 3,77 - 3,81 (m, 1H), 4,66 (brs, 1H)O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimento

descrito no Exemplo 203 a partir dos materiais de partida (SM) indicados

<table>table see original document page 218</column></row><table>

O seguinte Intermediário foi preparado pelo procedimentodescrito no Exemplo 383 a partir dos materiais de partida (SM) indicados

<table>table see original document page 218</column></row><table>

Os seguintes Exemplos foram preparados pelo procedimentodescrito no Exemplo 417 a partir dos materiais de partida (SM) indicados

<table>table see original document page 218</column></row><table>

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 219</formula>em que:R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila Cm, alcóxi C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla C1.4, alquilaC1.4 S(0)a em que a é 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R1 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano,alquila C1.4, alcóxi C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquilaCm S(0)a em que um é 0 a 2 e cicloalquila C3.6; em que R2 pode seropcionalmente substituído em carbono por um ou mais halo ou cicloalquila c3.6;R3 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, -C=N-OR' em que R' é H ou alquila Cm, alquila Cm, alcóxi Cm, alquenilaC2-4, alquinila C2-4, alcanoíla Cm, alquila Cm S(0)a em que um é 0 a 2 ecicloalquila C3.6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído em carbonopor um ou mais halo ou cicloalquila C3.6;W é -O-, -N(R6)- ou -C(R7)(R8)-;X é uma ligação direta, -CH2-, -C(0)- ou S(0)q- (em que q é 1 ou 2);O anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se a ditaheterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R9;R4 e R5 são substituintes em carbono e são independentementeselecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi,carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila,alcóxi C1.4 iminometila, N-hidróxi-formamido, hidrazino Cm, hidrazino-carbonila, N-hidroxietanimidoíla, amino(hidroxiimino)metila, alquila Cm,alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila C1.4) carbamoíla, NN-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm)carbamoíla, N'-(alquila Cm) ureído, N',N'-(alquila Cm)2 ureído, N-(alquilaCi_4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que um é 0 a 2, alcóxiCi.4 carbonila, alcóxi CM carbonilamino, N-(alquila CM) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alquila Cmsulfonilaminocarbonila, N'-(alquila C1.4) hidrazino-carbonila, N',N'-(alquilaCm)2 hidrazinocarbonila, carbociclila-R10- ou heterociclila-R11-; em que R4 eR5 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R12; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R13;R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênioou alquila Ci_4;n é 1 a 4; em que os valores de R4 podem ser os mesmos oudiferentes;m é 0 a 4; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;R12 é selecionado de azido, halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquilaCm, alquenila C2_4, alquinila C2_4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm,N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)aem que um é O a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila CM) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquila Cm sulfonilamino, alcóxi Cmcarbonilamino, carbociclila-R14- ou heterociclila-R13-; em que R12independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos emcarbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R17;R9, R13 e R17 são independentemente selecionados de alquilaCi_4, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm) carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R10, R11, R14 e R15 são independentemente selecionados de umaligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(0)-, -C(0)N(R20)-, -S(0)p-,-S02N(R21)- ou -N(R22)S02-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e p é 0 a 2;R16 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,acetilamino, N-metil-carbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etil-sulfamoíla, N,N-dimetil-sulfamoíla,N,N-dietil-sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é umcomposto da fórmula (IA).<formula>formula see original document page 222</formula>

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é umcomposto da fórmula (IB).

4. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que éum composto da fórmula (IC).

5. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que éum composto da fórmula (ID):em que o Anel A é heterociclila; em que se a dita heterociclilacontém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de alquila C1.4, alcanoíla d-4, alquila C1.4 sulfonila,alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1.4) carbamoíla, N,N-(alquilaC1.4) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.

6. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 5, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que éum composto da fórmula (IE): <formula>formula see original document page 223</formula> em que:Y é NH, N(alquila CM) ou S;em que R5a e R3b são substituintes como definidos para R3 ouquando juntos com os carbonos aos quais os mesmos estão ligados formamum anel carbociclila de 6 membros substituído por um ou dois grupos quepodem ser os mesmos ou diferentes e que são selecionado de R14.

7. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 6, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que éum composto da fórmula (IF). <formula>formula see original document page 223</formula>

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que éÁcido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5 -metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-amino-3-fluoropiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il>carbonil] amino 1-3 -metoxipiperidin-1 -il)-4- {[(2-metoxietil)amino] -carbonil} -l,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il>carbonil] amino } -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(1 S)-2-metóxi-1 -metiletil]-amino} carbonil)-1,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[(metilamino)carbonil]-l,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il>carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-acetil-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico;Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(1 R)-2-metóxi-1 -metil-etil]amino}carbonil)-l,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-({ [(2S)-2-metoxipropil]-amino} carbonil)-1,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1 -il)-4-({ [(2R)-2-metoxipropil]-amino } carbonil)-1,3 -tiazol-5 -carboxílico;Ácido 2-((3S,4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il>carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[(1 R,2S)-2-fluorociclo-propil] amino } carbonil)-1,3 -tiazol-5 -carboxí lico;Ácido Cis(±)2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico;Ácido Cis(±)2-(4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(metoximetil)-l,3-tiazol-5-carboxílico;Ácido Cis(±)2-(4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}-3-metoxipiperidin-l -il)isonicotínico;Ácido 2-((3 S,4R)-4- {[(4-cloro-5-metil- lH-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-l,3-benzotiazol-7-carboxílico;Ácido Cis(±)-2-(3-cloro-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil] amino} piperidin-1 -il)-4-(metoximetil)-1,3 -tiazol-5 -carboxí lico;Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -fluoropiperidin-1 -il)-4-metil-1,3 -tiazol-5 - carboxí lico;Ácido Cis(±)-2-[4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-amino} -3-(prop-2-in-1 -ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-5 -carboxílico;Ácido Cis(±)2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil]amino} -3-fluoropiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-carboxílico; ouÁcido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)-carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-1 -il)-4-( {[2-metóxi-1 -(metóxi-metil)-etil]amino} carbonil)-1,3- tiazol-5-carboxílico.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido nas reivindicações de 1 a 8 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis.

10. Método para tratar uma infecção bacteriana em um animalde sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal umaquantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 8,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Método para inibir a DNA girase bacteriana em um animalde sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal umaquantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 8ou um sal farmaceuticamente aceitável.

12. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 8 e seussais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para o usocomo um medicamento.

13. Uso de um composto da fórmula (I), como definido nasreivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente talcomo um ser humano.

14. Uso de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de umainfecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

15. Processo para preparar compostos da fórmula (I) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de quecompreende:Processo a) para compostos da fórmula (I) em que W é -C(R7)(R8)-; convertendo um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 226</formula>em que Ra é ciano e Rb é dimetilamino ou dietilamino; ou Ra eRb são independentemente selecionados de alquila C1.4 tio; ou Ra e Rb juntosformam 1,3-ditianila ou 1,3-ditiolanila; em um composto da fórmula (I);Processo b) para compostos da fórmula (I) em que W é -0-;reagindo um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 227</formula>com um composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 227</formula>Processo c) para compostos da fórmula (I) em que W é-N(R6)-; reagindo um composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 227</formula>com um composto da fórmula (IV) ou um derivado ácidoativado deste;Processo d) para compostos da fórmula (I) em que W é-C(R7)(R8)-; reagindo um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 227</formula>em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 228</formula> Processo e) para compostos da fórmula (I) em que W é-C(R7)(R8)-; reagindo um composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 228</formula> em que M é um grupo organometálico; com um composto dafórmula (IX):vem que L é um grupo deslocável;Processo f) reagindo um composto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 228</formula> com um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 228</formula> em que D é um grupo deslocável;Processo g) para compostos da fórmula (I) em que X é -C(O)-;