TWI287449B - Gyrase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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TWI287449B
TWI287449B TW090101034A TW90101034A TWI287449B TW I287449 B TWI287449 B TW I287449B TW 090101034 A TW090101034 A TW 090101034A TW 90101034 A TW90101034 A TW 90101034A TW I287449 B TWI287449 B TW I287449B
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aliphatic
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ch2nhco2
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Paul S Charifson
Dean Stamos
Michael Badia
Anne-Laure Grillot
Steven Ronkin
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Vertex Pharma
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Description

1287449
本申請案係_於2000年！月18日申請，美國臨時中請 嶋4,331之優點。 平“喊 畳里技術範同 本發明是料醫藥化學範園且關讀穎的化合物及並殿 樂組合物，其可抑制DNA促旋酶。本發明亦關於使用該: 合物及本發明的醫藥組合物治療細菌感染的方法，包括殿
院内感染，其易於抑制促旋酶。 W i明背景 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
J . ---訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ Ί. .1 ·1 ϋ n - •線丨—· 已知細菌可抵抗抗生素，因此目前被認爲是嚴重的世界 性健康問㉟。由於可產生抗性，有些細菌感染難以利用抗 生素冶療或甚至無法治#。近來部份的細菌株可產生多重 藥物的抗性使得該問題變得特別嚴重，這些菌株包括肺炎 鏈球菌⑽、結核分枝桿菌及腸内球菌。&萬古黴素腸内 球菌的產生特別具有警示作用，因爲之前萬古黴素是治療 :感染唯一的有效的抗生素，而且被認爲是許多感染的” 最後防線樂物。雖然多數的抗藥細菌並不引發對生命產生 威背的疾病，如腸内球菌，但是害怕引起抗藥性的基因將 分佈至更具致命性的有機體，如金黃色葡萄球菌，其早可 =甲氧苯青黴素（De Clerg，et al•，對於抗感染檢驗藥物的 。見1999 1 1 ’ Levy ’ ’’抗生素抗藥性的挑戰，，，科技 美國，1998年3月）。 另一項擔憂是抗生素抗藥性的傳佈有多快。例如，直到 I960年代，全世界的金黃色葡萄球菌均對於盤尼西林敏感
本紙張尺度適财®國家標準（CNS)A4__規格（210 x 297公爱） 1287449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) ，而且直到1987年，在美國僅有0.02%的金黃色葡萄球菌菌 株具有抗藥性。但是，到1995年時，根據報告指出，金普 色葡萄球菌對盤尼西林的抗藥性是約7%，而且在部份的美 國可咼達30%。（Lewis，FDA消費者雜誌（1995年9月 Gershman於醫學報導，1997)。 尤其是醫院，更是做爲抗藥性有機體的形成及轉運中心 。在醫院中發生的感染，又稱爲院内感染已成爲愈來愈嚴 重的問題。每年在醫院中感染的兩百萬美國人中，超過半 數的人對至少一種的抗生素具有抗性。根據疾病管制中心 報導，在1992年，超過13,000人次的醫院患者死於對抗生 素治療產生抗性的細菌感染（Lewis，，，抗生素抗藥性感染的 增咼f’ ’ FDA消費者雜誌，1995年9月）。 因馬需要克服具抗藥性的細菌及有效藥的減少，目前對 發現新的抗生素有再起的興趣。一種發展新的抗生素的具 吸引力策略是抑制DNA促旋酶，一種細菌需要用來進行 DNA複製的酶，因此亦需要用在細菌細胞生長及***。促 旋酶活性亦與DNA轉錄、修復及重組有關。 促從酶是拓樸異構酶的一種，拓樸異構酶是一組催化 DNA拓樸異構物互相轉換的酶（請參見Baker， DNA複製，2ndEd，第 12章，i992，w h — & lica ’ 刀子械生物學 ’ 1992，6，425 ; Drlica 及 Zhao， 械生物學及分子生物學總覽，1997，61，377)。促旋酶可 控制DNA的超螺旋，而且在複製過程中，將做爲母本的雙 月又DNA鬆開以釋放拓樸壓力。促旋酶亦催化已鬆開的、封 ^1 -ϋ ϋ ϋ Tm n ϋ ·1 ϋ 1 1 I ϋ ϋ ϋ I 1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -線丨#1·
X 297公釐） 1287449 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 閉的環狀雙股DNA轉換爲更適合進行重組的反向超螺旋。 超螺旋反應的機制係關於將促旋酶包被在DNA的區域，使 該區的雙股斷裂，經由該斷裂加入第二個區域的dna，再 接合該斷裂股。該切斷機制係由第Π型拓樸異構酶執行。 該超螺旋反應係由ATP與促旋酶結合來驅使。在反應中 即被水解。ATP結合與其後的水解將造成結合DNA之促旋 酶的構形改變，這對其活性是必要的。同時發現DNA超螺 旋（鬆開）的程度將與ATP/ADP的比率有關。於缺乏Ατρ的狀 態下，促旋酶僅可以鬆開超螺旋的DNA。 細菌DNA促旋酶爲400仟道耳呑的蛋白質的四體，其包括 兩個A (gyrA)及兩個B (gyrB)次單體。與DNA結合及切斷 DNA係與gyrA有關，而以gyrB蛋白質結合及水解ATPc)GyrB 的胺基端結構區具有ATPase活性，羧基端結構區與gyr a及 DNA反應。但是，眞核第π型的拓樸異構酶是相同的雙體 ’其可鬆開反向及正向的超螺旋，但無法執行反向超螺旋 。理想上而言，利用抑制細菌DNA促旋酶爲主的抗生素對 該酶應具有選擇性，而且對眞核第Π型的拓樸異構酶相當 的不具活性。 廣泛使用的醌酮抗生素抑制細菌DNA促旋酶。醌酮的實 例包括早期的化合物如，那利迪酸（nali(Jixic acid)及氧林酸 (oxohnic acid)以及後期更具有效力的螢光醌酮如，諾福克 辛（norfloxacin)、西波福克辛（ciprofi〇xacin)、及加替福克 辛（gatifloxacin)。該化合物與gyr a結合且使經切斷的複合 物穩定’因此抑制整體促旋酶的功能造成細胞死亡。不過 __ - 6 - | X 297公釐） I ----------0ΙΦΤ——訂丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線丨Φ!· 1287449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) ，抗藥性也是這類化合物的一項問題（WHO報告，”於食品 動物上使用醌酮及對人類健康的潛在影響” i 998)。當細菌 曝露在醌酮以及其他抗生素之早期的化合物，通常會快速 的發展出對同類更高效價的化合物的交互抗藥性。 已知極少的抑制劑可結合gyrB。實例包括香豆素、諾佛 拜耳辛（novobiocin)、及庫莫黴素（C0Umermycin) A1、環口塞 啉啶（cyclothialidine)、西諾啶（cin〇dine)、及克列羅西啶 (clerocidin)。已知香豆素可緊密結合gyrB。例如諾佛拜耳 辛（novobiocin)與蛋白質形成氫键網及數個疏水性接觸點 。雖然諾佛拜耳辛（novobiocin)及ATP的確在ATP結合處出 現及結合’前述兩個化合物的結合方向僅有極低的重叠。 重覺的邵份是語佛拜耳辛（nov〇bi〇cin)的糖及ATP的腺荅 (Maxwell，微生學的趨勢，1997，5，102)。 對抗香豆素的細菌，最常發生點突變是位於表面的精胺 酸殘基，其與香豆素環的羰基結合（Argl 36於大腸桿菌 gyrB)。具有該突變的酶之超螺旋及ATPase活性較低，同時 對香且素藥物的抑制較不敏感（Maxwell，分子微生物學， 1993 ， 9 ， 681) 〇 雖然是具有效力的促旋酶超螺旋抑制劑，香豆素並未被 廣之使用做爲抗生素。其不適用的原因是對細菌的通透性 低、對眞核生物的毒性及水溶解性差（Maxwell，微生物學 趨勢，1997, 5，102)。因此需要一項新穎、有效的灯比抑 制劑可克服前述缺點。該項抑制劑將會是具吸引力的抗生 素選擇’而且不具有干擾其他抗生素的抗藥性問題。 本紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -------------·-♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線— -- 1287449
、發明說明（ 雖然細菌對抗生素的抗藥性已成爲一項重要的公眾健康 問題，但仍持續需要發展更新、更具效力的抗生素。特別 是需要一種能代表新一類化合物，從未用來處理細菌感染 的柷生素。該項化合物可特別用來處理醫院中的院内感染 ’因爲醫院中生成及轉移具抗藥性的細菌持續提高。 發明詳述 已知本發明化合物及其醫藥組合物可用在處理細菌感染 。該化合物具有如下通式I :
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R1是選擇性經取代的基團，其選自Cl_6脂族基團， -C(R4)2(CH2)nNRCOR，_C(R4)=N-OR，_C(R4)，-0C( = 0) (c"月旨族），-C^R^NNRCOdC"月旨族），_C(R4)=NNRCOR ，-C(R4)=NN(R)2，-C^RiKHANRCC^CH脂族）， -CC^CCu脂族），_CON(R)2，C(R4)2(CH2)nCON(R2)， C(R4)2(CH2)nS02N(R)2，-CONH_OR，-S02N(R)2，或 -qVMCHJnNRSG^Cw脂族）； n是0或1 ; -8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) ' "~ 線丨#1· -! 1 ϋ n - 1287449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6 每一個R係分別選自氫或選擇性經取代的Cw脂族； R是選自氫或當R1是- CC^C"脂族）或- CONHCC"脂族）， 則R2是選自-卣基、·ς：Ν、丨μ脂族、3_5員雜環，或5員 雜芳基； > 環Α是雜芳環，其選自噻唑、噁唑、咪唑或吡唑，其中謗 咪峻可選擇性以C丨_3鍵橋由咪峻環的氮連接Ar以形成5_ 至7 -貝融合環； Ζ 是 C-R3 或 N-R3 ; R是-(cH2)pn(r5)2或選擇性經選自下述的基團取代， 脂族、雜環、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜 芳烷基； R4是分別選自氫、選擇性經取代Ci6脂族，或將兩個…以 所相接的碳相連以形成3至6員脂族環； R5是分別選自氫、選擇性經取代Ci4脂族，或將兩個R5以 所相接的氮相連以形成5至6員雜環； P疋由0至4的整數，當Z是C-R3或由〇至4的整數，當z是 N-R3 ;且
Ar是選擇性經取代的芳基、雜芳基，或雜環。 如本處所使用，除非特別提及，將使用下述的定義。本 處使用名詞”脂族”係代表直鏈、支鏈或環狀Ci_Ci2烴，其爲 完全飽和或包括一或多個不飽和單位。例如，適當的脂族 基團包括經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯 基、決基及其混合物如，（環燒基）烷基、（環烯基）烷基或 (環燒基）缔基。單獨使用名詞”規基”及”燒氧基，，或是做爲大 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I J-------------·I-0T---訂 i Γ%先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁) _線_#—丨· 1287449 A7 ----------B7_______ 五、發明說明（7 ) 基團的一部份代表包括丨至12個碳原子的直鏈及支鏈基團 。單獨使用名詞，’烯基”及，，块基”或是做爲大基團的一部份 代表包括1至12個碳原子的直鏈及支鏈基團。名詞”鹵烷基，， 、"卣烯基f’及” ή烷氧基，，代表烷基、烯基或烷氧基，或經 一個或多個鹵原子取代。名詞”鹵素，，代表F、C卜Br，或I 。名詞’’雜原子"代表N、0或S。本發明的含氮化合物亦包 括相應的该化合物N-氧化物及具有驗性氮的四級形態。 具有1至4個選自N、0或S雜原子的雜環包括雜環芳（或雜 芳基）環及非芳族雜環。芳族雜環的實例包括2-呋喃基、3_ 呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、％異噁唑基、2_噁二唑基、％噁二 峻基、2 -鳴、峻基、4 -嚼唆基、5 -噪唆基、2 - ρ比p各基、3 - ρ比洛 基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基 、5-嘧啶基、3-嗒畊基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-嘧唑基、 5-四唑基、2-***基、5-***基、2-嘧思基，或3-噻思基。 非芳族雜環的實例包括2_四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基、2_ 四氫硫苯基、3_四氫硫苯基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4·嗎啉 基、2 -硫基嗎琳基、3 -硫基嗎P林基、4 -硫基嗎琳基、1 _ p比洛 啶基、2-吡洛啶基、3-吡咯啶基、卜吡畊基、2-吡呼基、i_ 六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基 、4 - p塞峻淀基、二嗅酮基、n -經取代二咬_基、1 -驗淀基 、苯幷烷、苯幷***-1 -基、苯幷吡咯啶、笨幷六氫吡啶、 冬并酮坑、苯幷硫fe、四氫異g昆、十氫異酿，及苯并？塞燒 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -線丨#!· 1287449 A7 _B7_ 五、發明說明（8) 芳基（碳環或雜環）或芳烷基，如苯甲基或苯乙基可包括 一個或多個取代基。芳基上的不飽和碳原子之適當的取代 基包括鹵素、-R、_〇R、-OH、-SH、-SR、經保的0H(如醯 基氧基）、苯基（Ph)、經取代Ph…OPh、經取代-OPh、具有 1-4個雜原子之經取代或未經取代5-6員環、-N02、-CN、-NH2 、-NHR、-N(R)2、-NHCOR、-NHCONHR、-NHCON(R)2、 -NRCOR、-NHC02R、-C02R、-C02H、-COR、-CONHR、 -CON(R)2、-S(0)2R、-SONH2、-S(0)R、-S02NHR、或 -NHS(0)2R，其中R是脂族或經取代脂族。 脂族或非芳族雜環可包括一個或多個取代基。脂族或非 芳族雜環的飽和碳原子之適當取代基的實例包括前述的不 飽和的碳及下述：=〇、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、 =NNHC0R、二NNHC02R、=NNHS02R、或二NR。烷烯鏈可 飽和或不飽和如，-(CH2)n-、-(CH = CH)m(CH2)n_、或 _(C三C)m(CH2)n-，其中m及η是由0_6的整數。虎烯鏈可利用 與脂族相同的方式進行取代。 在芳族或非芳族雜環上的可取代氮可選擇性的經取代。 在氮上的適當取代基包括R、COR、S(0)2R，及C02R，其 中R是脂族或經取代的脂族。 已知本發明的特定化合物可存在互變異構物型態，該型 態均包含在本發明範圍中。除非特別提到，本發明所提及 的結構均代表包括該結構的立體化學型態；即，每一個不 對稱中心的R及S結構。因此，該化合物的單一立體化學異 構物及鏡像異構物及非鏡像立體異構物混合物均包含在本 _-JU_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂_丨 •線 -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287449 A7
五、發明說明（9 ) 發明範圍中。 本發明係關於治療哺乳動物細菌感染的方法。包括給予 汶哺乳動物於治療上有效劑量的具有式I之化合物的方法。 本發明化合物的子集包括下述〗_八、I-B、I-C、及I-E
X
Μ HN\jA^R2 R1
工-C (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中1^、112、113及八14口前述且及7是氫或(：1_6脂族。式1-八是 新穎的化合物。 較佳的 R1 包括-C(R4)2NHCOR、-c(r4)2nhco2r、-C02R ’以及-COCHR其中R是選擇性經取代的cN4脂族，且r4分 別選自氳、C! _3 fe基或將兩個R4與相連的碳共組3 -4員脂族 環。較佳的R實例包括-Cw烷基、-CL4鹵烷基、晞丙基、 CH2CeCR6、-CHCC"烷基）CeCR6，及-C(Me)2CECR6，其 __ -12-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) " —Awl·—訂---------線 1287449 A7 五 、發明說明（1〇 ) 中 R6是氫、-(^-4脂族、-CH2N(Me)2、或-CHWCCu烷基）。 較佳的R2是氫。其中r^_C0NH(c"烷基）或-C02(CN3 基），其他較佳的{^2是_基、-Ci_4烷基。 較佳的R3包括Cw脂族，選擇性經烷氧基、烷基胺基或 二燒基胺基取代，選擇性經取代的嗎啉基、吡肼基、六氫 吡啶基、吡啶基、苯基或苯甲基。 較佳的A r疋方基及雜芳基包括選擇性經取代的苯基、p比 淀基及嘧啶環。相連到Ar的選擇性取代基實例包括一個或 多個下述的基團：烷基、烷氧基、羥基、羧基、鹵基、S〇2R 、SC^NHR、胺基、燒基胺基、二燒基胺基及p比症基。 經挑選的式I化合物如表1 (R2是氫）。實例的編號是以前 述的子集爲主：IA代表環A嘧唑（X是硫），IB代表噁唑（X是 氧），1C代表咪唑（X是NH)，ID代表吡唑（γ是氮）及IE代表呲 唑（Z是氮）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---訂-------- 線— -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 B7 五、發明說明（11 )
Ar
表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
編號 R3 R1 Ar IA-1 -CH2NHC02Me -o IA-2 -CH2NHC02Me IA-3 -ch2nhco2-ch2och IA-4 -CH2NHC02-CH2CeCH h3co -i，〇CH3 IA-5 -〇 -ch2nhco2-ch2ochch3 IA-6 hnc5 -CH2NHC02-CH2CeCHCH3 IA-7 -CH2NHC02-CH2CeCHCH3 IA-8 -CONHEt IA-9 - Cnh -CH2NHC02Me IA-10 -(ch2)3ch3 -CH2NHC02-CH2CeCH /=N -Q-c〇2h IA-11 D \_/ -ch2nhco2-ch2c=chch3 h〇2c IA-12 -CH2NHEt -ch2nhco2-ch2c=ch IA-13 -N(Et)2 >CH2NHC〇2-CH2C=CHCH3 N-A -14- t 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AW—Awl·—訂-------- •線丨 1287449 Δ7 Α7 __Β7 五、發明說明（12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar IA-14 H3C -ch2nhco2-ch2c=ch IA-15 ch3 -CH2NHC02Et -〇 IA-16 CH3CH2 - -ch2nhco2-ch2c=ch IA-17 _N0CH3 -ch2nhco2-ch2och IA-18 -r〇CH2Ph -CH2NHC02Me -〇 IA-19 -ch3 -ch2nhco2-ch2ochch3 IA-20 -CH2OMe -ch2nhco2-ch2c=chch3 -Cn IA-21 - O -ch2nhcocf3 IA-22 - o -CH2N-(cyclopropyl)C02Me -ft茶”規霧. IA-23 -CH2NHC〇2-CH2C=CH -0 IA-24 - O -CH2NHC〇2-CH2CeCH IA-25 - o -ch2nhco2-ch2c^chch3 IA-26 -CH2NHC02CH2C>CCH2N(Me)2 IA-27 - 0 -CH2NHC02C(Me)2OCCH2N(Me)2 IA-28 -CH2NHC02Me IA-29 -0 -CH2NHC〇2Me IA-30 h3c -CH2NHC02Me -0 IA-31 <3 -CH2NHC02Me (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) ·---Awr---訂---------線·#--· _-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1287449 A7 B7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar IA-32 ch3 -CH2NHC02Me IA-33 CH3CH2 -v> -CH2NHC02Me -〇 IA-34 -N(Et)2 -CH2NHC02Me -〇 IA-35 -CH2NHC02Et IA-36 一 〇ch3 -CH2NHC02Me IA-37 - Oh -CH2NHC02Me -〇 IA-38 -n〇0 -CH2NHC02Me -〇 ΙΑ·39 -〇 -ch2nhco2-ch2c=ch ΙΑ-40 -〇 -ch2nhco2-ch2och ΙΑ-41 -〇 -ch2nhco2-ch2och ΙΑ-42 ch3 -CH2NHC〇2-CH2ChCH ΙΑ-43 -0 -CH2NHC02Me ΙΑ-44 - 0 -ch2nhco2-ch2c=chch3 -〇 ΙΑ-45 -CH2NHCp2-CH2OCHCH3 Xi〇CH3 ΙΑ-46 -o -CH2NHC〇2-CH(CH3)2 ΙΑ-47 -CH2NHC〇2-CH(CH3)C^CH ΙΑ-48 -CH2NHCOrCH(CH3)OCHCH3 ΙΑ-49 -CH2NHC02-C(CH3)2CeCH ΙΑ-50 - O -ch2nhco2-c(ch3)2c 三 chch3 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •---0T. 訂--- -線丨#|丨· 1287449 A7 B7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 编號 R3 R1 Ar IA-51 H IA-52 -〇 H \^N^.O^C=CH IA-53 - Ό H ^/V〇、C -CECH Δ 〇 H2 IA-54 H W-CECChb Δ 〇 H2 IA-55 -C(CH3)2NHC02CH2C=CH Ό IA-56 -C(CH3)2NHC02CH2C=CH IA-57 -C(CH3)2NHC02CH2CeCH IA-58 -C(CH3)2NHC02CH2C=CH IA-59 -CH(CH3)NHC02CH2CeCHCH3 IA-60 - Ό -CH(Et)NHC02CH2OCHCH3 IA-61 -〇 -conh-och2och IA-62 -CONH-〇CH2CeCHCH3 IA-63 -CH2NHC02CH2OCCH2N(Et)2 IA-64 - ch2nhco2-ch2ochch3 IA-65 ηγ〇- -CH2NHCOrCH2OCHCH3 IA-66 νο -C02Et -o IA-67 \_f -C02Et -o IA-68 -C02Et 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΙΦΤ—tr---- -線 -ϋ ϋ Ί- 1- ϋ -I I ϋ · 1287449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 編號 R3 R1 Ar IA-69 Vn/-ch3 ^~ch3 •C〇2Et -o IA-70 -CH(Pr)NHC02CH2C=CHCH3 IB-1 -CH2NHC02Me IB-2 -CH2NHC〇2Me IB-3 -ch2nhco2-ch2och IB-4. 〇 -ch2nhco2-ch2c=ch h3c〇 )=N H^〇CH3 IB-5 -ch2nhco2-ch2ochch3 IB-6 ην^5 -CH2NHCOrCH2CECHCH3 IB-7 -ch2nhco2-ch2c=chch3 IB-8 -〇 -CONHEt Ό IB-9 - Oh -CH2NHC02Me IB-10 -(ch2)3ch3 -ch2nhco2-ch2och —^^-c〇2h IB-11 D N_f -ch2nhco2-ch2c=chch3 IB-12 CH2NHEt -ch2nhco2-ch2c=ch IB-13 -N(Et)2 -ch2nhco2-ch2c=chch3 N飞 ~o IB-14 H3C -CH2NHCOrCH2OCH IB-15 ch3 -ύ -CH2NHCOrCH2OCH IB-16 ch3ch2 -ch2nhco2-ch2och -18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---Awl·---訂1 線丨鲁！· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar IB-17 - Ο, •CH2NHC〇2-CH2OCH IB-18 -CH2NHC〇2Me XC〇ch3 IB-19 -ch3 -ch2nhco2-ch2ochch3 IB-20 -CH2OMe •CH2NHCOrCH2CECHCH3 IB-21 - Ο -CH2NHCOCF3 -〇 IB-22 - -CH2N-(cyclopropyl)C02Me -〇 IB-23 -ο -ch2nhco2-ch2c=ch -〇 IB-24 -〇 -ch2nco2-ch2c=ch IB-25 - ο -CH2NHC〇2-CH2CeCHCH3 IB-26 - ο -CH2NHC02CH2OCCH2N(Me)2 IB-27 -〇 -CH2NHCQ2C(Me)2OCCH2N(Me)2 IB-28 -ο -CH2NHC02-CH2CeCHCH3 IB-29 -ch3 -CH2NHCOrCH2CECHCH3 IB-30 -CH2NHC02Me IB-31 -ch3 -CH2NHC02Me -o IC-1 -〇 -CH2NHC02Me -0 IC-2 一 N] -CH2NHC02Me IC-3 -< -CH2NHCOrCH2OCH IC-4 -o -CH2NHC02-CH2CeCH H3C0 -tlhcH3 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0i^wr---訂---------線#!·
-I ^1 Ίί ϋ ϋ 1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287449 Λ7 B7 五、發明說明（17) 編號 R3 R1 Ar IC-5 -CH2NHC02-CH2CeCHCH3 IC-6 hnc5 -CH2NHC〇2-CH2C=CHCH3 IC-7 -CH2NHC〇2-CH2C=CHCH3 108 -CONHEt IC-9 -N^NH \_f -CH2NHC〇2Me IC-10 -(CH2)3CH3 -CH2NHC02-CH2CeCH ~^/-C〇2H IC-11 -N^D \t -CH2NHCOrCH2OCHCH3 H〇2^_^ IC-12 -CH2NHEt -ch2nhco2-ch2c=ch <> 1C-13 -N(Et)2 -ch2nhco2-ch2ochch3 N飞 IC-14 H3C - -ch2nhco2-ch2c=ch IC-15 ch3 -CH2NHC02-CH2CeCH IC-16 CH3CH2 -ch2nhco2-ch2c^ch 1C-17 - 0, -CH2NHC〇2-CH2CeCH 1C-18 ~N^N~CH2Ph -CH2NHC02Me YY〇ch3 ^^〇ch3 1C-19 -ch3 -CH2NHC02-CH2C=CHCH3 IC-20 -CH20Me -ch2nhco2-ch2c=chch3 IC-21 -〇 -ch2nhc〇cf3 -0 IC-22 - O -CH2N-(cyclopropyl)C02Me -0 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· F---訂---- 線丨#!· -^^1 11 tmmm i·— ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1287449 A7 _ B7 五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar IC-23 -ο -CH2NHC〇2-CH2C=CH -o IC-24 -〇 -ch2nhco2-ch2c=ch π IC-25 - ο -CH2NHC〇2-CH2C=CHCH3 IC-26 - ο -CH2NHC02CH2OCCH2N(Me)2 IC-27 -f〇 •CH2NHC02C(Me)2feCCH2N(Me)2 ID-1 - ο -CH2NHC02Me ID-2 -〇 -CH2NHC02Me ID-3 -< -CH2NHCOrCH2OCH ID-4 ο -ch2nhco2-ch2och h3co —^Voch3 ID-5 -ο -ch2nhc〇2-ch2c^chch3 ID-6 -CH2NHC02-CH2CeCHCH3 ID-7 -CH2NHC〇2-CH2C^CHCH3 xc ID-8 -CONHEt ID-9 - Οη -CH2NHC02Me ID-10 -(ch2)3ch3 -CH2NHC02-CH2CsCH ~C/~c〇2H ID-11 -Ν^D \_/ -ch2nhco2-ch2ochch3 h〇2c ID-12 -CH2NHEt -CH2NHC〇2-CH2teCH c> ID-13 -N(Et)2 -CH2NHCOrCH2OCHCH3 N飞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
AW—Λ-wl·—訂---------^ I -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ϋ ^ ϋ I ^ ϋ -I ϋ ^ ϋ ϋ Ί— ϋ i-i ϋ ϋ I - 1287449 A7 B7 五、發明說明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar ID-14 H3C -心 -ch2nhco2-ch2c=ch ID-15 ch3 -ch2nhco2-ch2c=ch ID-16 CH3CH2 一^) -ch2nhco2-ch2c=ch ID-17 -r〇CH3 -ch2nhco2-ch2c=ch ID-18 -NOCIH2ph -CH2NHC02Me YY〇ch3 ^^〇ch3 ID-19 -ch3 -CH2NHCO2-CH2OCHCH3 X^CH3 ID-20 -CH2OMe -CH2NHC〇2-CH2C^CHCH3 ID-21 -CH2NHCOCF3 ID-22 - 0 -CH2N-(cyclopropyl)C02Me -0 ID-23 -ch2nhco2-ch2c=ch -0 ID-24 -〇 -ch2nhco2-ch2c^ch Ό . ID-25 - 0 -CH2NHCOrCH2OCHCH3 ID-26 - o -CH2NHC02CH2OCCH2N(Me)2 ID-27 -〇 -CH2NHC02C(Me)2OCCH2N(Me)2 IE-1 -0 -CH2NHC02Me IE-2 -CH2NHC02Me 正-3 -CH2NHC02Me IE-4 •CH2NHC02Me -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂---------線· — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公釐） A7 1287449 B7 五、發明說明（20) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R3 R1 Ar IE-5 -ch2nhco2-ch2c=ch IE-6 - ch2nhc〇2-ch2och 正-7 -ch2nhco2-ch2c=ch 正-8 -€n -ch2nhc〇2-ch2och 正-9 - ch2nhco2-ch2ochch3 IE-10 -CH2NHCOrCH2CECHCH3 EE-11 -CH2NHC〇2-CH2C^CHCH3 .% IE-12 -ch2nhco2-ch2ochch3 IE-13 -CH2NHC02CH2CECCH2N(Me)2 正-14 -〇 -CH2NHC〇2C(Me)2〇CCH2N(Me)2 正-15 -ch2nhco2-ch2ochch3 正-16 A -CH2NHC〇2-CH2feCHCH3 正-17 r^J -ch2nhco2-ch2c=chch3 IE-18 /Ό -ch2nhco2-ch2c=chch3 IE-19 HN-\ -CH2NHC〇2-CH2feCHCH3 正-20 厂ΝΗ /-〇 -ch2nhco2-ch2c=chch3 IE-21 /Όη -CH2NHC〇2-CH2C=CHCH3 IE-22 Et -ch2nhco2ch3 -〇 EE-23 Et -CH2NHC〇2-CH2C^CHCH3 -o -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---Awl·---訂 i •線，#!· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 ___B7五、發明說明（21 )
-般本發明化合物的製備可利用已知製備類似化合物的 方法或以下述的流程合成。常用的參考文獻是Katdtzky及 Vol. 5。1984, Pergam〇npress。於下 述流程中，式I的Ar代表苯基。很明顯的可以瞭解到下述流 程一般可應用在除了苯基以外具有芳基的化合物。 流程I
S^^NHo a,b
S 2 c,d
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
g,h
·------訂---------線 1#"·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 試劑及反應條件：（a)(Et02C)2CHBr、吡啶、甲苯、加熱 (b)三氟酸酐、2,6-二甲基吡啶、CH2C12、0°C (c) Me2AlCl 、MeNHOMe.HCl、CH2C12、0°C (d)六氫吡啶、甲苯、加熱 (e) LiCECCH2N(Li)C02t-Bu、THF、〇ΌϋΧ〇 H2NNH2、 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 五、發明說明（22
EtOH、RT(g)三氟乙、加熱。 故、CH2Cl2(h)咪嗤-1-叛酸甲 酯、乙腈
上述=程I爲製備本發m化合物，其 位置㈤係經胺基取代，本處表爲糾苯基且 = 淀。很明顯的是步驟⑷中的六祕反應胺取代以提供其他的4·(經取代胺基）,塞峻。" 流程II
、NH?
c,d
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) e,f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NT、〇Me H 8 試劑及反應條件：（a) Et02CCH(Cl)C( = 0)R3、EtOH、加 熱（b) Me2AlCl、MeNHOMe.HCl、CH2C12、〇。。（c) 25 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ·------訂-------- λ·#!· 1287449 A7 _五、發明說明（23)
LiC^CCH2N(Li)C02t-Bu、THF、0〇C4RT(d)H2NNH2、EtOH 、RT (e)三氟乙酸、CHzCl2 (f)咪峻-1-叛酸甲酯、乙腈、加 熱。 前述流程II代表式IA之嘧唑化合物的 °成流程’其中R3 是烷基或芳基。 T 流程III s^nh2
c,d,e 9
1
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·· Γ— — I 一=口，I ϋ I I I I I I I I I I — — — — — — — l>— I I -I I I I I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287449 A7 __B7_ 五、發明說明（24 ) ' 試劑及反應條件：（a)Et02CCH(Cl)C0CH20CH3、EtOH、 加熱（b) Me2AlCl、MeNHOMe. HC卜 CH2C12、0°C(c) MeMgBr 、THF、0°C (d) KOtBu、草酸二乙酯、THF、RT (e) H2NNH2 、乙酸、EtOH (f) BBr3、CH2C12 (g)(R4)2NH、THF (h) LiAlH4 、THF (i) S0C12、CH2C12、Ot： (j) NH3、環氧己烷（k)咪唑 -1_羧酸甲酯、乙腈、加熱（1) EtNH2、MeOH、加熱。 前述流程III代表式ΙΑ化合物的合成流程，其中R3是 (CH2)pN(R4)2ip是 1。
流程IV ϋ ϋ ϋ J· I in ϋ n ϋ ϋ 1 ϋ 1 n n 一5JI n I ϋ ϋ ϋ ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 B7 五、發明說明（25) f,g
19 h,i O^N -►
20 试劑及反應條件：（a) Et02CCH2 + (Me)2Br*·、60% NaH、 THF (b)十氫萘，i95°C (c)三氟酸酐、2,6-二甲基吡啶、 CH2C12、(TC (d) Me2AlCM、MeNHOMe.HCM、CH2C12、0°C (e) 六氫峨淀、甲苯、9〇°C (f)CHECCH2NHC02i^u、n-BuLi、 -15 °C ->l〇 °C (g) H2NNH2.H20 、 EtOH 、RT (h)(4:l)CH2Cl2-TFA ⑴ ClC02Me、EtOAc、1·0 N NaHC03 上述流程IV代表製備本發明嗔嗤化合物IB的方法，其中 嗔峻環的第4-位置（R3)係經胺基取代，其中圖示^代表苯基 且R3是六氫吡啶。依據步驟（a)及（b)生成噁唑酮是以四面體 ，Vol· 29，1983-1990 (1973)中報告的方法。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·. 訂ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -線—·1# 28 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1287449 A7 ___B7五、發明說明（26 )
流程V R3 a,b
、C〇2H H
c,d 21
e,f 〇
H 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及反應條件：（a) (C0C1)2、甲苯、CH2C12、RT (b: MeNHOMe· HC1、Et3N、0°C —RT (c)六氫吡啶、甲苯、9C °C (d) CH^CCH2NHC02tBu > n-BuLi、-15 °C ->10 °C (e； H2NNH2· H20、EtOH、RT (f)(4:l)CH2Cl2-TFA (i) ClC02Me 、EtOAc、1.0 NaHC03 上述流程V代表製備本發明Pr惡峻IB的方法，其中禮吐環 的第4-位置（R3)係經多種基團取代，例如脂族。根據步騾（a: 生成的嗯唆環是依據 J· Chem. Soc·，Chem· Commun.，29·3( (l"5)中報告的方法。 -29- -I ϋ ϋ 1 I i I ϋ I Ml I ϋ I I I n 1 n ϋ ϋ I n I» ϋ n n —.1 I ϋ n n . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27)
流程VI
試劑及反應條件：（a) ClS02a、CH2C卜 RT (b) PhCONH2 、加熱、150°C (c) 2 N NaOH、環氧己烷（d) i·羰基二咪唑、 THF ; ii· MeNHOMe· HC卜 Et3N (e) CH = CCH2NHC02tBu、 n-BuLi、_15 t： ->l〇 ^ (f) h2NNH2· H20、EtOH、RT (g)(4:l)CH2Cl2-TFA (h) ClC02Me、EtOAc、1.0 N NaHC03 上述流程VI代表製備本發明化合物IB的方法，其中噁唑 環的第4-位置（R3)係經芳基取代，本處以苯基代表。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） H· 1 n ΙΊ 1 ·ϋ n B^i 11 1 I t ----訂---------線—Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [287449 A7 B7 五 發明說明（28)
流程VII
a 37
b,c,d 、R3 N-
MeO 39 e,f
H 40
41 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·——訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及反應條件：（a) PhNHNH2、Et20、RT (b) NaOH、 MeOH 水溶液（c)羰基二咪唑、THF (d) MeNHOM HCM、二異 丙基乙月安、DMF、80°C (e) LiC = CCH2N(Li)C02tBu、THF、0 °C ~>RT (f) H2NNH2、EtOH、RT (g) CH2C12、TFA (h) 1-咪 唑羧酸曱酯、乙腈、加熱 上述流程VII代表製備本發明化合物ID吡唑的方法。本方 法特別適用在化合物其中R3取代基是脂族或芳基。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -線 1·11# 1287449 A7 B7 五、發明說明（29 )
流程VIII
a，b
33 34 32
35 h,i
36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及反應條件：（a) KOtBu、草酸二乙酯、THF、RT (b) (i) N2NNHR，HOAc、EtOH (ii)分離（c) NaOH、MeOH 水溶液 (d)羰基二咪唑、THF (e) MeNHOM_HCl、二異丙基乙胺、 DMF、80〇C (f) LiCECCH2N(Li)C02tBu、THF、0〇C ~>RT (g) H2NNH2、EtOH、RT (h) CH2Ci2、TFA (i) 1-咪峻幾酸甲酯 、乙腈、加熱 上述流程VIII代表製備本發明IE毗唑的方法。 本發明之醫藥組合物及方法一般矸適用在控制體内的細 菌感染。本發明組合物及方法可控制的細菌包括，但不以 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 -------Π7________ 五、發明說明（30) 下述爲限：肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞便腸球菌、腸球 菌（Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬、 變形桿菌屬、假單胞菌（Pse⑽咖〇nas aerugin〇sa_)、大腸桿 菌、黏質沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、不聚集的葡萄球菌 、不動桿菌屬、沙門桿菌屬、志贺氏桿菌屬、螺旋菌 (Helicobacter pylori)、結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、胞内 分枝桿菌、偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌 hiii 感嗜血幹囷、趨速單胞菌（stenotrophomonas maltophilia) 及無乳鏈球菌。該組合物及方法因此可用來控制、治療及 降低院内感染或非院内感染的增加、嚴重性或效應。可使 用的院内感染實例包括，但不以下述爲限，尿道感染、肺 炎、手術創ί苟感染、骨及關節感染，及血流感染。可使用 的非院内感染實例包括，但不以下述爲限，尿道感染、肺 炎、***炎、皮膚及軟組織感染、骨及關節感染、腹内 感染、腦膜炎、腦膿腫、感染性腹瀉及胃腸道感染、手術 預防及治療發熱性神經病變患者。名詞”非院内感染，，也代 表在社區中得到的感染。 本發明的醫藥組合物包括式〗化合物或其於醫藥上可接 受的鹽及於醫藥上可接受的載體。該組合物可選擇性包括 另外的治療劑。該試劑包括，但不以此爲限，抗生素、抗 發炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂質氧化酶抑制劑、細 胞激素拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞激 素、生長因子、免疫調節劑、***素或抗心血管過高複 製化合。 _____ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 一 --------------·· — ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -線-·!# 1287449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 名詞”醫藥上可接受的載體”代表非毒性的載體，其可與 本發明化合物一起給予患者，但不破壞其藥理活性。 可使用在本發明醫藥組合物之醫藥上可接受的載體包括 ，但不以此爲限，離子交換試劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷 質、血清蛋白質，如人類血清白蛋白，緩衝液如磷酸鹽、 甘胺fe、山梨、山梨酸钟、飽和蔬菜脂肪酸之部份甘油 酯混合物、水、電解質鹽，如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二 鈉、磷酸氫鈉、氯化鈉、鋅鹽、凝膠狀二氧化矽、三碎酸 鎂、聚乙烯吡咯酮、以纖維素爲主的物質、聚乙二醇、羧 基甲基纖維素鈉、聚丙烯醯酸鹽、蠟、聚伸乙基_聚氧丙基 -基團聚合物、羊毛脂及自我乳化藥物攜帶系統（SEDDS)， 如α-生育酚、琥珀酸聚乙二醇1000酯或其他相似的聚合物 傳遞基質。 醫藥組合物中僅包括式I化合物做爲活性組成分，施用該 組合物給患者的方法中可額外包括給予該患者另外的試劑 的步驟。該試劑包括，但不以此爲限，抗生素、抗發炎劑 、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂質氧化酶抑制劑、細胞激素 拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞激素、生 長因子、免疫調節劑、***素或抗心血管過高複製化合 物0 名詞π醫藥上的有效劑量π代表可有效的治療或減輕患者 細菌感染的劑量。名詞π預防上的有效劑量π代表可有效的 預防或實際上減輕患者的細菌感染。 本發明化合物可採用傳統的方法控制體内的細菌感染或 ____-34-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· ----訂---- -線 _·1· A7 B7 五 1287449 、發明說明（32) 治療疾病及降低推_丰 /1Jt 而要可由已知的方法及技術中選擇。 遭::菌
印衣的思者或醫藥上可接受的 降低孩感《或疾病的嚴重性。 ， 效I 另外’可將本發明化合物使用 :::f:菌感染或疾病的組合物及方法。 物中或與本發明的其他化合物依照符合在醫； 仆二的使用酶抑制劑來一起共組。例如，本發明 2物可與傳統上用在疫苗之醫藥上可接受的佐劑共組; 防性的劑量用來保護個人在一段時間内抗細菌感 ^化合物可與其他的抗生素共同施用以提高治療的效 應或預防多種細菌感染。當本發明化合物與其他試劑以組 合療劑万式使用，其可依序或一併給患者使用。另外，根 據本發明（醫藥或預防組合物包括式【化合物及其他治療 或預防試劑的組合物。 ^ ^本發明之醫藥組合物可利用口服、非經腸道方式、以噴 務及 表面^佈、以眼用溶液或油霄、經肛門方式、經 鼻4、經頰、經***或經嵌入式儲槽。本發明之醫藥組合 物可包括任何傳統的非毒性於醫藥上可接受的載體、佐劑 或載體。在有些實例中，該調劑的ρΗ値可經醫藥上可接受 的酸、鹼或緩衝液碉整以提高經調劑化合物或其輸送系統 的安4性。本處使用的名詞非經腸道使用包括皮下的、皮
·丨I訂---------線·!·---- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I H ϋ I < 35- 287449
五、發明說明（33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 内的、静脈内的、肌肉内的、動 内的、包囊内的、傷口内 内）…的、胸腔 該醫藥組合物可爲血一、』 射或灌流技術。 J馬播菌〉王射液，例如盔 油性懸浮液。I亥懸浮液可利用適當的八；7。王射液或 吐溫80)及懸浮劑細 、刀政或濕潤劑（例如， 丁 N、、、工已知的技術調劑。盔 於無毒、非經腸遒方式可接受的稀釋劑劑可爲溶 射溶液或懸浮液，例如，溶於U_T 菌可注 受的載體及溶劑中可採用的甘露醇、：：：：：:、在可接 氯化鈉水溶液。另彳，傳統上採用無 ：：及：張 劑或懸浮調劑。爲此目的 疋、/做馬溶 ，包括合成的單令甘1:使用任何的無刺激性的固定油 次一甘油酯。脂肪酸，如 衍生物可用來製備注射、、纟，4 ^ 队夂具甘油酯 用/土财及，如天然的醫藥 如橄欖油或蓖麻油，特別是Α接又的油， 幵刎疋其聚虱基乙基化的衍 油溶液或懸浮液可包括善鉍、古 另 Λ &、 長鏈浮稀釋劑或分散劑，如瑞士雜 典所描述，或相似的醇。 木 本發明之醫藥組合物可利/ Η…w…k 何口服可接受的劑型以口 、 4以此馬限，膠囊、錠劑及水性縣浮 液及溶液。對口服使用的錠劑， 〜 疋d $用的載體包括乳糖及玉 米殿粉。通常也加入®遇為1 ， ^ 人潤β劑，如硬脂酸鎂。口服使用的膠 襄態，有效的稀釋劑包括乳糖及乾燥的玉米澱粉。當口服使用水性懸浮液及溶液及丙二醇時，其有效組成份係與乳 化劑及懸浮劑共組。若需要的話，可加入特定的甜味劑及/ 或添味劑及/或著色劑。 本發明之醫藥組合物可利用栓劑的方式經肛門使用。該 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ r—訂 i 線··——· -36 - 1287449 五 、發明說明（％) 混：，本發明化合物與適當的無刺激性賦型劑 亩：型劑在罜溫是固體但在肛溫下是液體，因此在 广：：解而釋放有效組成份。該物料包括，但不以此爲 I艮，揶子油、蜂蠟及聚乙二醇。 療2 ^藥組合㈣表面塗佈應用可特別適用在需治 ’，、二或器官可輕易的以表面接觸。對於皮膚表面使用 二百樂組合物可利用包括懸浮或溶解在載體中的有效組 截二：：當油賞來加以調劑。本發明化合物之表面應用的 戰以括，但不以此爲限，礦物油、液態石油、白油、丙 ::、聚氧基伸乙基聚氧基伸丙基化合物、乳化蠟及水。 目卜[孩醫藥組合物可經適當的乳液或乳霜調劑，其中包 ，懸洋或溶解在載體中的有效組成份。適當的載體包括， 但不以此爲限，礦物油'單硬脂酸山梨醋、聚山梨酸鹽60 ' :酉旨蠓、十六燒基醇、2_辛基十二燒基醇、苯甲醇及水 。本發明〈醫藥組合物可經由直腸栓劑調劑或適當的灌腸 =表面應用在腸道的尾端。表面應用的皮下貼劑也包括 在本發明範圍中。 本發明組合物可利用鼻部喷霧或吸入方式使用。該組合 ㈣備可依據已知的醫藥調劑技術而且經製劑在溶液中 、，理艮鹽水’私用苯甲醇或其他適當的防腐劑、吸附促 進劑以增進生物可獲取性，氟碳，及/或其他已知的溶解或 分散劑。 適用在預防及處理細菌如，肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、 聋便腸球菌、腸球菌（Ent⑽⑽⑽faeeium)、肺炎克雷伯 37- 29?公爱丁 本紙張尺度_ f關家鮮（CNS)A4規格（210: 287449
五、發明說明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 菌肪+ 干菌屬’史开> 桿屬、假單胞菌（Psneudomonas aerugmosa)、大腸桿菌、黏質沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌 、不聚集的葡萄球菌等引起的感染之單治療之每日有效成 份化合物劑量是介於約〇 〇1至約1〇〇毫克/公斤體重，較佳是 介於0.5至約75毫克/公斤體重，且最佳是介於約丨及“毫克/ 公斤體重。 一般來説，本發明之醫藥組合物的使用量是每日由約1 至5次或另外以連續輸液的方式進行。該使用方式可做爲慢 f生或心Is生^療。與載體共組產生單一劑量的有效成份劑量 係依根據被治療的宿主及使用的模式而定。典型的製備將 包括由約5 %至約95 %的有效化合物（w/w)。較佳的，該製備 物包括由約20%至約80%的有效化合物。 當本發明組合物包括式丨化合物及一種或多種其他的治 療或預防試劑，則該化合物及其他的試劑含量係爲一般單 治療劑量之約1 0%至80%。 爲改善患者的狀況，若需要的話，可使用維護劑量的化 合物、組合物或本發明組合物。然後可需要修改劑量、劑 量型態、或施用頻率，或兩者。在有些案例中，因爲復發 或疾病的症狀，患者可能需要長期做間歇性治療。 有、纟的人員可能會調整劑量較前述的更高或更低。對 特定患者的特定的劑量及治療方式將依數個要素而定，包 括所採用的特定化合物活性、年齡、體重、一般的健康狀 ®、性別、飲食、使用時間、排放速率、藥物組合、疾病 的嚴重性及狀況’及患者斜疾病的意向及治療醫師的診斷。 -38 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210了公μ / I 1 I- —1»ϋ n ϋ H ϋ ϋ ϋ I · ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-I 1-1 I 圓 I I I I 1287449 A7 五、發明說明（36) 本發明提供治療或預防宿主受細菌感染或患病的方法， 包括給予該患者任何化合物、醫藥組合物、或本處描述之 組合物及於醫藥上可接受的載體。 本發明化合物可有效的做爲商用試劑，其可有效的結合 促旋酶B酵素。做爲商用試劑，本發明化合物，及其衍生物 可用來阻斷細菌促旋酶B或其類似物在生化上或細胞測試 上之促旋酶B活性，或經衍生而結合在穩定的樹脂上做爲親 和性管柱層析應用之固定化基質。前述及其他使商用促旋 酶B抑制劑特性化的用途將是該技藝之佐證。 爲使本發明能完全被瞭解，將以下述實例闡述。該實例 僅做说明目的’並不在任何方面限制本發明範圍。 合成實例 甲基磺醯基氣某-滄岫-5-#醢乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 訂· — S士 N Et〇--/〇S02 CF〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 起始物4-羥基-2-苯基-嘧唑-5·羧酸乙酯的製備係根據 Kedersky et al·，J. Med. Chem.，34，2 1 58 (1 99 1)所描述的 步驟。連續加入2,6-二甲基吡啶（2.53毫莫耳）及三氟甲磺酸 肝（2.53毫莫耳）至溶於CH2C12 (10毫升）中的起始物（2.3毫 莫耳）。在2小時中，將反應由0°C攪拌至室溫。以CH2CI2 稀釋反應混合物，再連續以5% NaHS04、水、NaHC03及飽 線 1·-- -39 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 B7 五、發明說明（37 ) 合鹽水淋洗’再於M g S 0 4上乾燥且於眞空中濃縮。以珍膠 管柱層析該粗產物可得82%的所需主要化合物爲白色結晶 固體，與1H NMR (CDC13) δ 1.4 (t，3H)，4.4 (q，2H)，7.4-7.6 (m，3H)，7.95 (m，2H)。一致。 實^[列2 · 2 _笨基_ 4 -六比咬_ 1 -基-口塞口坐_ 5 _ #会^ λ酉旨 S 士Ν
EtO^N^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於甲苯（5毫升）之前述製備之2-苯基-4-三氟甲磺醯 基氧基-嘍唑-5-羧酸乙酯（0.75毫莫耳）中加入六氫吡啶（4.5 毫莫耳）。將反應反應混合物加熱2小時。以乙酸乙酯稀釋 該混合物，再連續以水及鹽水淋洗，再於MgS04上乾燥。 以矽膠管柱層析該粗產物得黃色油狀的主要化合物（96%) 〇 實例3. 2-茉某-4-六氤吡啶-1-某-破唑-5-讀基 酿胺 - h3Q H3CC5 S七NKb -40- -線 1·!· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7
1287449 五、發明說明（38 ) 在0°C下，將溶於ch2C12 (5毫升）中的N，0-二甲基羥基胺 鹽酸鹽（3.62毫莫耳）中滴加純二甲基氯化鋁（3.62毫莫耳）， 並且將所得的混合物於〇°C中攪拌0·5小時。再滴加前述製 備的溶於CHei2 (2毫升）中的2-苯基-4-六氫吡啶-b基-嘧 峻-5-叛酸乙酯（0·724毫莫耳）之前，使回溫至室溫。使該黃 色混合物於氮氣下在室溫中攪拌丨小時，在使冷卻至。 、、爰慢滴加入2.ON NaOH停止混合物的反應，使回溫至室溫 ’再以兩份的CHWh萃取。連續以1.0N NaOH及鹽水淋洗 有機相，於MgSCU上乾燥且於眞空中濃縮可得黃色油狀物 。以碎膠管柱層析可得3爲黃色蠟狀結晶固體（98%產率）。 !H NMR (CDC13) δ 3.35 (s? 3H)? 1.6-1.8 (m5 6H)5 3.3 (s? 3H)，3.5 (m，4H)，3.7 (s，3H)，7.3-7.4 (m，3H)，7.95 (m， 2H) 〇 1例4 · 1 - (2 _笨基-4 -六fr外匕症_ 1 -基-口塞口坐- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) •,丨#卜---訂—— S^N N-\ -線_·丨丨# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C中，將溶於THF (5毫升）之前述製備之2-苯基_4-六 氫吡啶-1-基-嘧唑-5-羧酸甲氧基甲基醯胺（0.754毫莫耳）中 加入MeLi.LiBr (0.83毫莫耳）。將反應混合物攪拌至反應完 成，再加入飽和氣化銨停止反應且以乙酸乙酯萃取該混合 物’再以鹽水淋洗有機相，再於MgS〇4上乾燥及眞空濃縮 > I ϋ n n 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1287449 A7 五、發明說明（39) 可彳寸褐色油狀物。以矽膠管柱層析可得黃色油狀[的主要化 合物（72%)。】H NMR (CDCl3) δ L6] 8 (m，6H), 2 45 (s， HiLL·..· 5-(2-苯基-4-六氫，比淀-嘧砷·5-某）_2h·吡唑_3- 乙酉旨
S^N
C〇2Et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於乾燥THF (5毫升）之前述製備之i_(2-苯基六氫 吡呢_1_基-噻唑-5-基）乙酮（0.545毫莫耳）中滴加入滴於THF 之1.0M之第三丁氧化鉀溶液（〇·654毫莫耳）。於氮氣中，將 该綠浮液在室溫下攪;掉1 5分，加入草酸二乙酯（〇·6⑽毫莫 耳）’再已其他的THF (6毫升）稀釋該褐色懸浮液且於室溫 下攪拌30分。再加入冰醋酸（0.710毫莫耳）及乙醇（5毫升）停 止反應混合物的反應。於眞空中除去溶劑，以絕對Et〇H (5 毫升）溶解殘餘的油。以聯胺單水合物（0.655毫莫耳）處理乙 醇溶液’並將混合物於80°C中加熱1小時。將所得的黃色辩 浮液於眞空中濃縮，再將殘餘的油溶於乙酸乙醋中。以水 、飽和NaHC〇3及鹽水淋洗有機相，再於MgSCU上乾燥及眞 空濃縮可得黃色油狀固體。以矽膠管柱層析可得黃色固體 的主要化合物（59%)。4 NMR (CDC13) δ 1.4 3Η) 1.6-1.9 (6Η)，3.1 (m，4Η)，4.4 (q，2Η)，6.9 (br0ad s，1Η)， ··---^wl·---訂-丨 -線丨·1#
-a·» mb I -42 - 1287449 A7 ____B7___五、發明說明（40) 7.4-7.5 (m，3H)，7.9 (m，2H) 〇 實例6· 4·甲氧基甲基-2 -苯基-p莱吨-5-瘦酸甲@
根據De kimpe et al.，合成1 88 (1986)所製備之溶於絕對 EtOH (75 毫升）之 CH302CCH(C1)C0CH20CH3 (68毫莫耳， 1.2當量）以硫基苯甲醯胺（7· 8克，56.7毫莫耳，i 〇當量）處 理，將所得的褐色混合物於氮氣下迴流8小時。使混合物於 乙酸乙酯及飽和NaHC〇3中分層。將有基層以水洗兩次，及 以鹽水淋洗，再於無水硫酸鈉上乾燥，使於眞空中濃縮可 得褐色油。以己烷-乙酸乙酯（9:1)進行矽膠管柱層析沖提可 得6.98克（47%)之主要化合物爲黃色結晶固體。lH NMR(CDC13) δ 3·6 (s，3H)，3.9 (s，3H)，4.95 (S，2H)，7.4-7.5 (m， 3H)，8.0 (m，2H) 〇 貫例甲巩基甲棊一苯·基唑·羧酸甲氧基甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—Awl·—訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線 1·1!► h3c h3co'
S^N OCHq 在0°c中將溶於乾燥ch/l (250毫升）<N，⑴二甲基羥基
-ϋ ϋ ϋ n 1 I 1287449 A7 B7 五、發明說明（41 ) 胺鹽酸鹽（13.3克，136.3毫莫耳，6.0當量）滴加純二甲基氯 化鋁（12_7毫升，136.3毫莫耳，6.0當量）處理，將所得的混 合物於0°C中攪拌2小時並使回溫至室溫。對該混合物中滴 加溶於CH2C12 (20毫升）之前述製備4-甲氧基甲基-2-苯基― 嘍唑-5-羧酸甲酯（s·98克，22.71毫莫耳，ι·〇當量）。將黃色 混合物於氮氣中，在室溫下攪拌1小時在冷卻至〇°C。緩慢 滴加2.0N NaOH以停止反應，回溫至室溫後，以兩份的 CH/l2萃取。連續以1.0N NaOH及鹽水淋洗有機相，於 MgS04上乾燥後，於眞空下濃縮可得黃色油。以己烷-乙酸 乙酯（4:1)進行矽膠管柱層析沖提可得6.5克（97%)之主要化 合物爲黃色蠟狀結晶固體。4 NMR (CDC13) δ 3.35 (s，3H)， 3·5 (s，3Η)，3.7 (s，3Η)，4.95 (s，2Η)，7·4-7·5 (m，3Η)，8.0 (m5 2H)。 實例8. 1-(4-甲氣基甲某-2-苽基-歧唑-5-基）-乙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •線丨·-- 在〇°C中將溶於乾燥THF (25毫升）之前述製備之4-甲氧 基甲基_2_苯基-噻唑羧酸甲氧基甲基醯胺（6·7〇6克，22.9 毫莫耳，1.0當量）滴加溶於（3:1)甲苯-THF (32.7毫升，45.8 毫莫耳，2.0當量）之ι·4Μ之溴化甲基鎂。將所得的黃褐色 懸浮於氮氣下室溫中攪拌30分鐘，添加飽和氯化銨使反應 __一 44 · I ^ ϋ 1 ϋ _! ^ 1 «I - 本紙張尺度週用Τ國國冢標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 1287449 A7 B7 五、發明說明（42) 停止，再以乙酸乙酯萃取。蘭 ^ μ ^ 乂匕 以蓋水淋洗有機相，於無水硫 鲛鈉上乾燥後’於具空下濃縮可得褐色油。以㈤ 的己燒乙酸乙s旨梯度進㈣膠管柱層析沖 合物（6.033克，81〇/〇)爲咅色，士曰固减。、 亍王晋儿 乂勹”巴、、、口印固骨豆。H NMR (CDC 2.7 (s，3H)，3.5 (s，3H) 40/, 〇Rx Ί Λ n (m，2H)。 ），4.9 (S，2H), 7.切.5 On, 3H), 8.0 閱 例 9. 5·(4- 酸乙酯 二^坐國 3 _
S^N ηΜ· -och3 CO〇Et 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在-15°C中將溶於乾燥THF (1〇〇毫升）之前述製備之^(仁 甲氧基甲基-2-苯基-嘧唑_5_基）乙酮（5·22克，2ι·ι2亳莫耳 ，1·〇當量）滴加溶於THF (31.7毫升，31.7毫莫耳，當量） 夂1 ·〇Μ之第三丁氧化鉀溶液，將該懸浮液於氮氣下室溫中 攪掉1小時。添加草酸二乙酯（4 ·4毫升，317亳莫耳，Ι;各 量），以額外的THF (60毫升）稀釋褐色的懸浮液，並使於= 溫下再攪拌30分鐘。添加冰醋酸（3.2毫升，2.6當量）使反廡 停止。於眞空下除去THF，將殘餘的油溶於絕對乙醇中（ί ^ 毫升）並以聯胺單水合物（1.4毫升，3〇毫莫耳，14當量）處 理。將混合物於7(TC中處理3小時。所得的黃色懸浮液於眞 線 -45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1287449 A7 五、發明說明（43) 2中濃縮得（殘餘油再於乙酸乙酯中溶解。以水、飽和 NaHC03及鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鋼上乾燥後，於眞 空下濃縮可得黃色油狀固體。以(9:1M4:1)的己烷_乙酸乙 酉旨梯度進行硬膠管柱層析沖提可得黃色固體，再經己㈣ 製，過濾、及於眞空中乾燥可得3.69克（51%)之主要化合物 (6.033 克，81〇/〇)爲淺白色固體。lH N· (CDci3) δ i 4 (t， 3H)? 3.5 (s? 3H)5 4.4 (q? 2H)5 4.8 (s? 2H)9 7.0 (s9 1H)? 7.4 (m，3H)，7.9-8.0 (m，2H) 〇
J：例臭甲峻-5_基）_2H_吡唑炎鹼乙 IL
S^N -Br C〇2Et 線 在-78°C中將溶於乾燥CH2Cl2 (2〇毫升）之前述製備之 5-(4-甲氧基甲基-2-苯基-噻唑_5_基）_2比吡唑_3_羧酸乙酯 (1.5克，4.37毫莫耳，1.〇當量m1〇m之溶於⑶⑹〗（5·24 «莫耳，5.24¾莫耳，1·2當量）之ΒΒγ3處理，並將該混合物 於-78°C中攪拌45分鐘，並使回溫至室溫再攪拌丨小時。添 加飽和NaHC〇3使反應混合物停止反應，再攪掉3〇分鐘後， 以CHAh萃取2次。以鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鈉上乾 燥，再於眞空中濃縮可得黃色固體。以（3:2)_(1:1)的己烷^ 乙酸乙酯梯度進行矽膠管柱層析沖提可得黃色固體，再細 ___ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ 1287449 A7 B7 五、發明說明（ 44 己:k研裝，過濾及於眞空中乾燥可得61〇毫克（36%)之淺白 色固缸王要化合物。1H NMR (CDC13) δ i 4⑴3H)，* 4⑷2H)，4.9 (s，2H)，7.2 (m，1H)，7.4 (m，3H)，7.95 (m，2H) 11.1 (bs5 1H) 〇 ’ -初 1 1 _~~福 p林-4-基-甲其 _2·唑-3-藉酸乙
S々N ΗΙ\ί. -Ν C〇2Et 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於乾燥THF (1·〇毫升）之前述製備之5_(4_溴甲基_2_ 苯基-噻唑基）_2H-吡唑-3-羧酸乙酯（20亳克）以嗎福啉（2 滴）及EhN (1滴）處理，並將該混合物於氮氣中，在室溫下 攪拌2.5小時。使該反應混合物於乙酸乙酯及水中分層。以 鹽水淋洗有機相，使於無水硫酸鈉上乾燥後於眞空中濃縮 可得油狀固體。以（9:1)-(4:1)的己烷_丙酮梯度進行矽膠管 柱層析沖提可得18毫克（89%)之白色固體主要化合物。ιΗ NMR (CDC13) δ 1·45 (t，3H)，2·7 (bm，4H)，3.8 (bm, 4H), 3.9 (s，2H)，4.45 (q，2H)，6.95 (s, ΙΗ), 7.45 (m，3H)，7.9(m，2H) 〇 實例基吨-5-1 V乙酮 47 唑-5-基）-2Η-说
1· . ί'φίφΓ---訂---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) n n n I 線丨·1# 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 ""1 ^ --—__B7五、發明說明（45)
CH3 將10克（72·9毫莫耳）之硫基苯甲醯胺及17.4克（146亳莫 耳）之二甲基甲酿胺二甲基縮醛混合物於室溫下攪拌2小時 。減壓使揮發物揮發。將殘餘物溶在乙醇中（4〇毫升）。加 入1·〇克（109毫莫耳）的氯化丙酮至溶液中，並將該混合物於 室溫下攪拌3.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以碳 酸氫鈉水性液淋洗兩次，以水洗壹次，以鹽水淋洗壹次， 再於硫酸鈉上乾燥。減壓使溶劑揮發，以3 :97的丙酮：己 垸進行矽膠管柱層析沖提可得3.5克的主要化合物（25%)。 咕 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.36 (s，1Η)，8.01 (d，2Η)， 7.49 (m，3H)，2.61 (s5 1H)。 貫例13. 1-(2 -笨基-p菜口坐-5-基乙酉同 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· Γ---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C〇2Et Η 將0.10克（〇·49毫莫耳）之前述製備之1-(2-苯基-嘍唑-5-基）-乙酮加入0.11克（0.98毫莫耳）溶於四氫呋喃之1M第三丁氧 化_。使該溶液攪拌0 · 5小時。添加〇. 1 5克（〇. 9 8毫莫耳）的草 酸二乙酯，並使該溶液攪掉2小時。加入氯化铵水性液使反 -48- $紙張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) " 1287449 A7 B7 46 五、發明說明（ 賴止，心乙酸“使分層。以氣化铵水性液淋洗有機 ::次，以水淋洗壹洗，以鹽水淋洗壹次，再於硫酸鋼上 乾減壓使溶劑揮發並將殘餘物溶於乙醇中（1()毫升） 在乙醇二合液中加入0 〇4克（〇·64毫莫耳〉冰醋酸，再加入们 克（、$莫耳）如胺單水合物。使該溶液於室溫下攪拌3小 時。減壓使溶劑揮發並將殘餘物以9:1己烷：乙酸乙酯做爲 沖提液進行矽膠管柱層析可得75毫克之主要化合物（5 1%) H NMR (500 MHz? CDC13) δ 8.10 (s5 1Η)5 7.98 (m5 2Η)? 1Λ1 (s5 3Η)9 7.10 (S? 1Η)? 4.42 (q? 2Η)? 1.42 (t? 3Η) 〇 吡唑-3U Λ 酯 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 €〇2^ I I 訂 Η 將落於乙腈（2毫升）之前述製備之〇·〇3克（〇·10毫莫耳） 5-(2-苯基·嘧唑_5_基）_2Η-吡唑_3-羧酸乙酯及二甲基甲醯 胺（1·5毫升）混合物中加入〇〇2克（〇·ι〇毫莫耳）之^溴化丁 二醯胺。使該反應攪拌2小時並以乙酸乙酯稀釋。以水性碳 酸氫鈉淋洗溶液3次。以鹽水淋洗壹次並於硫酸鈉上乾燥。 減壓使溶劑揮發，並將殘餘物以9 ·· 1己烷··乙酸乙酯做爲沖 提液進行矽膠管柱層析可得28毫克之主要化合物（74%)。 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.53 (s，1H)，8.01 (d5 2H)，7.48 (m，3H)，4.47 (q，2H)，1.44 (t，3H)。 49 線 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） 1287449 A7 B7 五、發明說明（47 ) t例15. 4'氣-5-ϋ-苯基基）_2H_吡唑_3-藉醢Λ 酯
•C〇2Et 加入23毫克（0.168毫莫耳）氯化硫醯至溶於二氯甲烷之前 述製備之25毫克（0.084毫莫耳）5_(2-苯基_噻唑_5-基）_2仏吡 唑-3-羧酸乙酯中，並使於室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯稀 釋該溶液，以水性碳酸氫鈉淋洗壹次，以水淋洗壹次，以 鹽水淋洗壹洗，再於硫酸鈉上乾燥。減壓使溶劑揮發，並 將殘餘物以7:93乙酸乙酯：己烷做爲沖提液進行矽膠管柱 層析可得23毫克之主要化合物（82%)。iH NMR (5〇〇 MHz， CDC13) δ 8.39 (s? 1H)? 7.94 (d? 2H)? 7.40 (m9 2H)? 4.40 (q5 2H)，1.38 (t，3H) 〇 例 16· 4_ 氬...:5.：：^-苯基_：：1|_^1^基）_211_1?比吨_3-栽^^^^
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ··丨卜---訂i 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -線-·11# 加入45耄克（1 ·0耄莫耳）溶於四氫呋喃之2M乙胺至前述 製備之15毫克（0.045毫克）的4_氯_5-(2_苯基_噻唑基） -2H-吡唑-3-羧酸乙酯，再加入2滴水。在密封管中將該混^合 物加熱至60 C，並使攪拌過夜。減壓使溶劑揮發，並將殘 餘物以2:5乙酸乙酯：己烷做爲沖提液進行矽膠管柱層析可 -50 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（21G χ挪公爱 1287449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（48) 得5毫克之主要化合物（33〇/〇)。lHNMR(5⑼MHzcDei3)6 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.47 (s, 3H), 6.78 (m, 1H), 3.58 (m，2H)，1.32 (t，3H)。 J：例1 7· 2-苯基-嗔嗤_5-藏酸甲氪某甲释 och3 在〇C下，滴加3.72克（23.2毫莫耳）溴至溶於水（2〇毫升） 中的3_72克（93耄莫耳）氫氧化鈉。使反應回溫至室溫並攪摔 15分鐘。將該溶液加入丨.05克（5·17毫莫耳）溶於環氧己烷 (50毫升）的蓟述製備之1-(2-苯基塞峻_5_基）_乙酮，並使揽 拌3小時。將該溶液倒入冰中，以in鹽酸使酸化，並以乙 酸乙酯萃取兩次。收集有機相使於硫酸鎂上乾燥，減壓使 溶劑揮發可得1.01克（4·9毫莫耳）的羧酸。加入1〇4克（64毫 莫耳）的1，1-羰基二咪唑至酸中的THF (10毫升）。將溶液加 熱至50°C並使攪拌1小時。使該溶液冷卻至室溫。添加〇.79 克（7.9¾莫耳）的三乙胺及0.672克（6.9毫莫耳）的n，〇 -二甲 基羥胺鹽酸鹽，並使攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋該溶液， 並以硫酸氫鉀水性液淋洗壹次，以水淋洗壹次，以鹽水淋 洗壹次，再於硫酸鈉上乾燥。減壓使溶劑揮發，並將殘餘 物以7:93乙酸乙酯：己烷做爲沖提液進行矽膠管柱層析可 得〇·66克之主要化合物（54%)。4 NMR (5 00 MHz，CDC13) δ 8.58 (s，1Η)，8.00 (m，2Η)，7.46 (m，3Η)，3.82 (s，3Η)，3·40 I. I·---tr-------- •線 _·—-------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1287449 A7 五、發明說明（49) (s，3H)〇 實例 18. 基 V 戍-1-酮
在至溫下’加入溶於四氫呋喃之0.34克（2.6毫莫耳）1M乙 基溴化鎂至溶於四氳呋喃之0.32克（1.3毫莫耳）之前述製備 2-苯基^塞吐-5-幾酸甲氧基甲醯胺。使該反應混合物攪拌1 小時。加入氯化銨水性液使反應停止並以乙酸乙酯使分層 。以氯化銨水性液淋洗壹次，以水淋洗壹次，以鹽水淋洗 壹次’再於硫酸鈉上乾燥。減壓使溶劑揮發，並將殘餘物 以1:19乙酸乙醋：己烷做爲沖提液進行矽膠管柱層析可得 0.26克之主要化合物（93〇/〇)。iH nmR (5 00 MHz, CDC13) δ 8.36 (s，1Η)，8·0 (m，2Η)5 7·49 (m，3Η)，2.98 (q，2Η)，1.27 (t? 3H) 〇 實例丄9· 甲基-4·氪基·4_(2·苯基唑-5-某丁1 乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ---訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •線丨 —AW.
狀c〇2曰 ° OH 在-78 C下的〇·26克（1.2毫莫耳）之上述製備的ΐ-(2·苯基_ 口塞峻基）_戊-1酮溶液中，加入溶於四氫吱喃之0.24克（ιβ4 -52- .紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
0 n ϋ I 1287449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 笔莫耳）1M雙（二甲基矽甲基）醯胺鋰。使反應混合物攪拌 〇·5小時。再加入溶於己烷之〇38克（15毫莫耳）ilM氣化鈦 二異丙氧化物。使反應回溫至_2〇Ό，再攪拌丨5分鐘。使該 反應再冷卻至-78°C，再加入溶於甲苯（5〇%)之〇25克（〇24 笔莫耳）乙醛酸乙酯。使該溶液回溫至室溫，並使攪拌〇. 5 小時。加入酒石酸鈉鉀四水合物水性液使反應停止，並以 乙鉍乙酯分層。以酒石酸鈉_四水合物水性液淋洗有機相 兩次，以水淋洗壹次，以鹽水淋洗壹次，再於硫酸鈉上乾 燥。減壓使溶劑揮發，並將殘餘物以丨：9乙酸乙酯：己烷做 爲沖提液進行矽膠管柱層析可得〇_；! 5克之主要化合物 (40%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.42 (s，1H)，8.01 (d， 2H)，7.48 (m5 3H)，5.8 (m，1H)，4·27 (q，2H)，3·75 (m，1H)， 3·28 (m，1H)，1.37 (d，3H)，1.26 (t，3H)。 复例20. _2二羥基-3二^_基-4-氣基-4-(2-苯基-嶁唑 乙酯 Η 將0·3 9克（0.91毫莫耳）的Dess-Martin過碘烷及0 〇7克 (〇·91毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升）的第三丁醇混合物於室 溫下揽拌20分鐘。使溶液冷卻至〇°C，再加入溶於二氯甲燒 (2毫升）之前述製備的0.15克（0.45毫莫耳）2-羥基-3 -甲基_4· 氧基-4-(2-苯基-嘍唑-5-基）-丁酸乙酯。使反應於〇°C中檀掉 -53 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287449 A7 --—-__B7 五、發明說明（51 ) 3小時，再加入溶於50%碳酸氫鈉水性液之硫酸氫鈉使反應 停止。以二氯甲烷稀釋混合物，並使於室溫下攪拌2〇分鐘 。以碳酸氫鈉水性液淋洗有機相兩次，以水淋洗壹次，以 鹽水淋洗宜次，再於硫酸鈉上乾燥。減壓使溶劑揮發，以 乙醇溶解（5亳升）。加入41毫克（0.68毫莫耳）的冰醋酸，再 加入34毫克（0.68毫莫耳）的聯胺單水合物。使溶液於室溫下 攪拌4小時。減壓使溶劑揮發。將殘餘物以丨：99乙酸乙酯： 二氯甲貌做爲沖提液進行矽膠管柱層析可得〇 〇35克之主 要化合物（25%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8·08 (s，1H)， 8·00 (d，2Η)，7·47 (m，3Η)，4.45 (q，2Η)，2·54 (s，3Η)，1·44 (t，3Η) 〇 J1例21 Ί甲基-2-茉某·噁岫·5-羧酸甲氣基甲醯脖 〇 S〇CHa 將溶於乾燥甲苯（62毫升）及乾燥二氯甲烷（23毫升）的商 用N冬甲醯胺基-DL -丙胺酸（3.0克，15.5毫莫耳。ι·〇當量） 滴加純氣化草醯（13.5毫升，155毫莫耳，10當量）處理，在 氮氣下’室溫中使該白色懸浮液攪拌過夜。使所得的均質 化黃色混合物於眞空中揮發成油，與甲苯共沸兩次，使揮 發後可獲得黃色油的粗氣化醯。無需經進一步的純化可直 接使用在下一個步驟。參見Crooks et al·，J. Chem. Soc.， Chem· Comm.，2335 ( 1995)。 -----------·1,——訂-! f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) λ 丨·!· 本紙張尺度義準(CNS)A4規格⑽_ -54 χ 297公釐） 1287449 A7 五、發明說明（ 52 將前述0°C溶於乾THF (50毫升）的粗氯化醯（15·5毫莫耳 ，1.0當量）以Ν，0-二甲基幾胺鹽酸鹽（2 27克，23.3毫莫耳 ’ 1.5當量）處理’再以Et3N (6.5毫升，46.5毫莫耳，3.0當 量）處理’於氮氣下將暗褐色懸浮液揽拌過夜。以乙酸乙酉旨 及水使混合物分層。連續以5% KHSCU溶液、水及鹽水淋洗 有機相，再於無水硫酸鈉上乾燥。於眞空下濃縮可獲得粗 褐色油。將粗製油以（4:1)至（7:3)的己烷-醚做爲梯度沖提液 進行矽膠管柱層析可得1.82克之主要化合物（48%)爲黃色 結晶固體。1H NMR: (CDC13) δ 2.5 (s，3H)，3.35 (s，3H)， 3·9 (s，3H)5 7.4-7.5 (m，3Η)5 8.05 (m，2Η)。 例22·_[4-(4-甲基-2_笨基-鳴、峻_5_農）-4-氧基-丁_2-块某~|- 腔基甲酸第三丁船
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於乾燥甲苯（1 2毫升）的-1 5°C N-BOC炔丙胺（65 1毫 克’ 4.2毫莫耳，3.5當量）滴加溶於己烷的ι·6Μ n-BuLi溶液 (5.25毫升，8·4毫莫耳，7_0當量），於氮氣中，將淺黃色的 一陰離子溶液於-1 5 °C中攪;拌3 0分鐘。將前述製備的4 -甲基 -2-苯基-噁峻-5-叛酸甲氧基甲醯胺（296毫克，1.2毫莫耳， 1·〇當量）乾THF溶液（3毫升），於-15°C中滴加至二陰離子溶 液’並在氮氣下，將該混合物於〇°C中攪;拌2小時。加入2M NaHJO4 (5毫升），回溫至室溫，再以乙酸乙酯萃取。以水 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^ ------I--I AHW I I-----I — I» I I ΙΓ
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、發明說明（ N ^CH3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及鹽水淋洗有機相，再於無水硫酸鈉上乾燥，於眞命中々 縮可獲得主要化合物爲粗製褐色油。該粗製油可立即用在 下一個步驟無需進一步的純化。 苯基-H5-某 V2H-吡^^ A 曱某] lit基甲酸第三丁酯 ^ 將溶於絕對乙醇（7毫升）的前述製備之[4-(4-甲基·2-苯美 -噁唑-5-基）-4-氧基-丁 -2-炔基]-胺基甲酸第三丁酯（〜丨2毫 莫耳）以過量的聯胺單水合物處理（6滴），並將該褐色混合物 於室溫下攪拌3 0分鐘。使該混合物於眞空下揮發可得油， 以（4:1)的己烷-乙酸乙酯做爲沖提液進行矽膠管柱層析。可 得3之258毫克之主要化合物（61%)爲淺黃色固體。其與巾 NMR (CDC13): ? 1.55 (s，9H)，2.5 (S5 3H), 4·35 (d，2H)，5 2 (bt’ 1H), 6.45 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H)，8·05 (m，2H)。相符 免例24. C_『5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基）-2H-外 ι· 1 A_w---^wl·---訂-------- -線 1·!#------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-56- 1287449 A7 B7 五、發明說明（54) 將溶於乾燥CH2C12 (4毫升）之前述製備之[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基）-2H-吡唑-3-基甲基l·胺基甲酸第三丁酯 (2 58毫克，0.728毫莫耳，1.0當量）以三氟乙酸處理（1毫升 ’過量），於室溫下，氮氣中將該褐色均質混合物攪拌1小 時。使混合物於CH2C12及1.0N NaOH中分層，以鹽水淋洗 有機相，於無水硫酸鋼上乾燥，使於眞空中濃縮可得177 毫克（96%)的淡白色固體主要化合物。無需純化可使用該粗 製固體。 宜「5-(4-甲基-2-茉基-嗾唑-5-基V2H-吡唑-3_某甲其1 iJI基甲酸乙酯
將溶於乙酸乙酯（0.5毫升）及1.0N NaHC03 (0.5毫升）之前 述製備之C-[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5·基）-2Η·吡唑-3-基]-甲胺（31毫克，0.122毫莫耳，1.0當量）以過量的氯化甲酸甲 酉曰（5滴）處理’並於室溫下？·將該混合物|覺摔3 0分鐘。使該 混合物於乙酸乙酯及飽和NaHC03中分層。以水及鹽水淋洗 有機相，於無水硫酸鈉上乾燥，使於眞空中濃縮可得黃色 固體。以（4:1)的己烷-丙酮做爲沖提液進行矽膠管柱層析。 可得28毫克（74%)的白色固體主要化合物。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.6 (s? 3H)? 3.6 (s5 3H)5 4.25 (m? 2H)? 6.5 (s5 1H)，7_5 (m，3H)，7.7 (bm, 1H)，8.0 (m，2H)。 _ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _··丨*h---訂---------線-·--# -ϋ ϋ n ϋ ϋ _1 ϋ ϋ^— ^1 n ·ϋ n 1 I ϋ mmmmm _ 1287449 A7 B7 五、發明說明（55 二茉某-噁唑-5-淼齡L酯
起始物酮酯PhCOCH(Cl)C02Et的製備係根據De Kimpe et al·，合成，1 88 (1986)。將起始物酮酯（〜27毫莫耳），1.08當 量）與苯甲醯胺（3.0克，25.0毫莫耳，1當量）於150Ό中加熱 4小時。使該混合物於CH2C12及飽和NaHC03中分層。以水 及鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鈉上乾燥，使於眞空中濃 縮。殘餘的苯甲醯胺以醚沉澱。將過濾液濃縮，以（95 :5) 的己烷-醚做爲沖提液進行矽膠管柱層析。可得500毫克的 白色固體主要化合物。1H-NMR (CDC13); δ 1.4 (t5 3H)，4.4 (q，2H)，7·4_7.6 (m，3H)，8.1 (dd，1H)，8.25 (dd，1H) 〇 實例27. 2,4-二苯基-噁吨-5-羧酸 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·丨*卜---訂--- -線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於環氧己烷（6毫升）的前述製備之2,4-二苯基-噁唑 -5_羧酸乙酯（500毫克，1.70毫莫耳，ι·〇當量）以2N NaOH (1.7毫克，3.4毫莫耳，2.0當量）處理，並將該混合物於氮氣 下，室溫中攪拌過夜。使混合物於乙酸乙酯及2.0N HC1中 分層。以0.5N HC1及鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鈉上乾 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公31) 561287449 五、發明說明（ 燥，使於眞空中濃縮可得426毫克的粗製黃色固體主要化合 物。該產物可直接使用至下一個步驟，無需進一步純化。 二笨基-噁唑-5-# _甲氫某·曱醯胺 CH3 、〇ch3
- N 將溶於乾燥THF的前述製備之2,4-二苯基-噁唑_5_瘦酸 (427毫克，1.61毫莫耳，1.〇當量）以羰基二咪唑處理（340毫 克’ 2.09毫莫耳，1.3當量），並使混合物於50。(：中加熱3小 時。添加三乙胺（360微升，2.58毫莫耳，1.6當量）及N，0-二甲基羥基胺-HC1 (236毫克，2.42毫莫耳，1.5當量），並使 混合物於5 0 °C中加熱3小時。使混合物於乙酸乙酯及水中分 層。以5% KHS〇4及鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鈉上乾燥 ，使於眞空中濃縮可得褐色油。將該粗製油以（7:3)的己烷_ 醚做爲沖提液進行矽膠管柱層析。可得371毫克（75%)的褐 色結晶固體主要化合物。NMR (；CDC13；)§335(^ 3.8 (s5 3H)，7.3-7.6 (m，6H)，7.95 (dd，2H)，8.15 (dd，迮)H)’ 二苯基基 基甲酸第三丁酉旨 土 I訂
線 I ΙιΜ 乂
Η 〇〇rN 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1287449 A7 57 五、發明說明（ 將溶於乾燥甲苯（12毫升）的-15°C N-BOC決丙胺（641毫 克’4.13毫莫耳，3.5當量）滴加溶於己烷的1.6“[11-：8111^溶 液（5.16毫升，8·3莫耳，7·〇當量），於氮氣中，將所得的淺 黃色的二陰離子溶液於_15°C中攪拌30分鐘。將前述製備的 2,4-二苯基-噁唑-5-羧酸甲氧基甲醯胺（365毫克，118毫莫 耳’ 1·〇當量）之乾燥THF溶液（3毫升），於-15Ό中滴加至二 陰離子溶液，並在氮氣下，將該混合物於〇°C中攪拌2小時 。加入2M NaH2P〇4 (5毫升）溶液使混合物反應停止，使回 溫至室溫’再以乙酸乙酯萃取。以水及鹽水淋洗有機相， 再於無水硫酸鈉上乾燥，於眞空中濃縮可獲得主要化合物 爲粗製褐色油。該粗製油可立即用在下一個步驟無需進一 步的純化。 二『5-(2,4-二苯基·噁唑-5-某V2H-吡唑-3-某甲篡1-胺 基甲酸第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .··丨*」---訂----
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於絕對乙醇（7毫升）的前述製備之[4_(2，4_二苯基-噁 唑-5-基）-4-氧基-丁 -2-炔基]-胺基甲酸第三丁酯（〜12毫莫 耳）以過量聯胺單水合物（6滴）處理，使該褐色混合物於室溫 下攪拌過夜。使該混合物於眞空中濃縮爲油，再以己 烷-乙酸乙酯做爲沖提液進行矽膠管柱層析。可獲得淺黃色 A7 1287449 ___ —___B7__ 五、發明說明（58) 固體的主要化合物（251毫克）—。· 4 NMR (CDC13): δ 1.5 0 (s， 9Η)，2·5 (s，3Η)，4.3 (m，2Η)，5.2 (bt5 1Η)，6.5 (s，1Η)， 7.3-7.5 (m，6H)，7_9 (m，2H)，8.15 (m5 2H) 〇 复例3丄· 二茉某-噁吡^ 基甲基μ胺 基甲酸甲酯
將溶於乾燥CH2C12 (8毫升）之前述製備之[5-(2,4-二苯基 -噁嗤-5-基）-211-吡唑_3-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯（2 51毫 克，1·〇當量）以三氟乙酸處理（2毫升，過量），於室溫下， 氮氣中將該褐色均質混合物攪拌1.5小時。使混合物於 CHaCh及1.0N NaOH中分層，以鹽水淋洗有機相，於無水 硫酸鈉上乾燥，使於眞空中濃縮可得丨8丨毫克的淺褐色固體 之粗製苯曱胺。該粗製苯甲胺可直接使用，無需進一步純 化。將溶於乙酸乙酯（L5毫升）之苯曱胺（32毫克，0.101毫 莫耳，1.0當量）及1.ON NaHC03 (1.5毫升）之非均質混合物 以過量的氯化甲酸曱酯（5滴）處理，並將該混合物於室溫下 擾拌30分鐘。使該混合物於乙酸乙酯及飽和NaHC03中分層 。以水及鹽水淋洗有機相，於無水硫酸鋼上乾燥，使於眞 空中濃縮可得黃色油。以（85:15)至（4:1)的己烷-丙酮做爲梯 度沖提液進行矽膠管柱層析。可得24毫克的白色固體主要 —^^_.丨 I, _ 61 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）---—--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·—^wl·—訂---------線··—# 1287449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) 化合物。1H NMR (DMSO-d6)·· δ 3.6 (S，3H)，4.3 (3, 2H)，6.5 (s，1Η)，7.35-7.6 (m，6Η)，7.7 (bm，1Η)，8.1 (m，2Η)，8.2 (m，2H) 〇 實例3 2 · 5 -苯基-2 H - p比峡-3 - #酸乙酿 n.n H 在氮氣下，室溫中，將第三丁氧化钾（8.57毫升之1·〇Μ溶 於t-BuOH之溶液）加入溶於THF (15毫升）之乙醯苯（丨·0毫升 ，8.57毫莫耳）及草酸二乙酯（1 ·75毫升，；12.86毫莫耳）。將 所得的暗色混合物於室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋粗 製反應物，以6N HC1使反應停止，以鹽水稀釋後，以足夠 的水溶解該固體。使相分離後，使有機相於Na2S04上乾燥 ，使過濾後，於眞空中濃縮。以EtOH (10毫升）稀釋粗製二 酮基酯，再接次序以醋酸（2毫升）及聯胺（1毫升）處理，使於 室溫下攪拌1小時。使粗製反應物於眞空中濃縮爲濃厚油， 經乙酸乙酯稀釋後，按次序以水及鹽水淋洗，於Na2S04上 乾燥後，過濾，於眞空中濃縮，以快速層析（矽膠、己烷/ 乙酸乙酯梯度）可得主要化合物（1.76克，95 %產率）爲黃色 固體。NMR (CDC13, 400 MHz): 7.83 (d5 2H) ·， 7.25 (dd, 2H); 7.28 (dd，1H); 7.09 (s，1H); 4.59 (q5 2H); 1.39 (t，3H) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) ·. 訂i •線— --
-I ϋ I ·1 I I 1287449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60) 复姻_33· 2-乙基-5-笨基·2Η·吡唑-3-淼齡Λ酯
在氮氣下，0°C中，將純LiH(括勺前端，過量）加入前述 製備的5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯（350毫克，1.62毫莫耳） 及溶於DMF (3毫升）之碘化乙烷（260微升，3.23毫莫耳）。使 所得混合物回溫至室溫並攪拌過夜。將粗反應物冷卻至〇 °C，加入NH4C1水性液使反應停止，以乙酸乙酯稀釋後， 以足夠的水溶解所有的固體。使相分離，按次序以水及鹽 水淋洗有機相，於Na2S04上乾燥，過濾後，於眞空中濃縮 。以快速管柱層析使特定異構物分離及純化（矽膠，己烷/ 乙酸乙酯梯度）可得主要化合物（167毫克，42%產率，於己 烷/乙酸乙酯的Rf値較高），以及不欲的白色固體之特定異 構物（175毫克，44%產率）。4 NMR (CDC13, 400 MHz): 7.81 (d，2H) ; 7.40 (dd，2H); 7.29 (dd，1H); 7.13 (s5 1H); 4.63 (q，2H); 4.37 (q，2H); 1.47-(t，3H); 1.41 (t，3H)。 實例34. _2_乙基-5-苯基- 2H-p比峻-3-幾酸甲氣某甲醯胺
H3C
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1287449 A7 B7 五、發明說明（61) 在氮氣下，室溫中，將NaOH水性液（215微升的1〇>^溶液 ，215微莫耳）加入溶於MeOH (2毫升）之前述製備的2-乙基 5-苯基- 2H-p比峻-3-幾酸乙酯（165毫克，675微莫耳）。將所 得的混合物於室溫中擺拌過夜。將反應以6N HC1酸化，以 乙酸乙酯及鹽水稀釋，並使相分離。使有機相於Na2S04上 乾燥，過濾後，於眞空中濃縮。將該粗製酸於THF (2毫升） 中的溶解，添加羰基二咪唑（140毫克，860微莫耳），於室 溫下攪拌該混合物過夜。所的的咪唑啶以事先形成的溶於 DMF (1 毫升）之 MeOH(H)Me.HCl (140 毫克，143 毫莫耳）及 異丙基乙基胺（250微升，1.43毫莫耳）處理，將所得的混合 物加熱至90°C過夜。將反應冷卻至室溫，並以乙酸乙醋稀 釋。以1M NaHSCU (3X)，鹽水淋洗有機相，於上乾 燥，過濾後，於眞空中濃縮。快速管柱層析（矽膠、己貌/ 乙酸乙酯梯度）分離可獲得主要化合物（13〇毫克，74%產率） 爲濃厚油。 宜『4-(2-乙基-5_笨基-2H-吡唑^ 基1-胺基甲酸第三丁酯 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·---Awl·---訂·丨 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
在-10°C下，於10分鐘内滴加nBuLi (3 7真业、、 V 升乏溶於己烷 的1·6Μ溶液，5.94毫莫耳）至溶於THF (5亳升）之N ^美 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287449 A7 五、發明說明（62) 羰基丙块胺（502毫克，3.24臺望I、 旲斗）。於-1 (TC中攪拌所得的 二陰離子混合物15分鐘，然德以乂 n ?見许所仔的 、 後以則迷製備的溶於THF (2毫 升）之2-乙基-5-冬基-2H-P比口坐3 ， 上_3-杈酸甲氧基甲醯胺處理 (125¾克，482微莫耳），使回溫 ♦ 、 至，耻’再於1：溫中攪拌2 小時。將所得的混合物冷卻至〇。厂 一 至0 c以2M NaH2P〇4使反應停止，以乙酸乙醋稀釋後，劇烈攪拌5分鐘。使相分離後， 使有機相於Na2S〇4上乾燥，過滤後，於眞空中濃縮。直接 將粗製的主要化合物使用在下一個步驟。 實败·3-6· (2’_乙基-5’-苯^基-5-某甲其、 ••胺基甲酸第三丁酯 土
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·—Awl·—訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加聯胺單水合物於前述製備的溶於Et〇H (5毫升）之 [4-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3·基）-4-氧基-丁 -2-炔基]-胺基 甲酸第二丁酯，使該混合粉於室溫中撥拌2小時。將所得混 合物於眞空中濃縮爲濃厚油，以乙酸乙酯稀釋，按序以水 及鹽水淋洗，於NaaSO4上乾燥，過濾後，於眞空中濃縮。 快速管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度）可得主要化合物 (175毫克，98%產率）爲白色泡沬。NMR (CDC13，400 MHz): 7.86 (d，2H); 7.39 (dd，2H); 7.28 (dd，1H); 6.72 (s， 1H); 6.36 (s，1H); 5.12 (broad dd，1H); 4.58 (q，2H); 4.31 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -線，·！# -ϋ -I H ϋ n- 1287449 A7 五、發明說明（ (d，2H); 1.49 (s，9H) 〇 乙基雙基-5-某甲某） J安基甲_甲酯
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 添加三氟乙酸（0.5毫升，過量）於前述製備的溶於CH2Cl2 (2¾升）之2 -乙基_5f_苯基-ΐΗ，2Ή-[3,3，]雙吡唑基-5-基甲基）-胺基甲酸第三丁酯（25毫克，68微莫耳）。將所得溶液於室 溫下攪拌1小時，經濃縮後，於眞空中與乙腈（3Χ)共沸。添 加二乙胺至所得的乙腈中之粗製去保護產物，再加入丨_甲 基羰基咪唑（26毫克，204微莫耳），並將該混合物於9(rc中 加熱2小時。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯及NaHS(^ 稀釋後，據烈攪拌20分鐘。以鹽水淋洗有機相，於Na2S〇4 上乾燥，過濾後，於眞空中濃縮。快速管柱層析（矽膠，己 烷/乙酸乙酯梯度）可得主要化合物爲白色固體。iH NMR(CDC13，400 MHz): 7_87 (d，2H); 7·41 (dd，2H); 7·37 (dd5 1H); 6.75 (s5 1H); 6·42 (s，1H); 5·3〇 (dd，1H); 4.68 (q，2H); 4.40 (d，2H); 3.73 (s，3H); 1.51 (t，3H)。 實一例3 8· Γ-(3-氯-笨基曱某豐峨咬n 羧酸乙酯（化合物ID-28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ·------訂-丨 -66- 1287449 A7 B7 五、發明說明（ 64
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對溶於2毫升THF之47毫克（0.2毫莫耳）的丨-口彳〗-氣苯基 )-5-甲基-1H-吡唑-4-基]乙基-1-酮（可購得）中，連續加入〇.4 毫升（0.4毫莫耳）的溶於THF之1M KotBu及54微升（0.4毫莫 耳）之草酸二乙酯。將該混合物於室溫下攪拌過夜，加水使 反應停止，並以乙酸乙酯稀釋。將該溶液連續以飽和氯化 按水性液’飽和碳酸氫鈉水性液，及鹽水淋洗，於硫酸納 上乾燥，並於眞空中濃縮。以2毫升的乙醇稀釋殘餘物，加 入15¾升聯胺單水合物（0.3毫莫耳），再加入15毫升（〇·3毫 莫耳）的醋酸。使該混合物於室溫中攪拌2小時，再於眞空 中濃縮。以逆相製備型HPLC純化殘餘物可得8毫克的三氟 乙酸鹽之主要化合物。MS m/e估計是M+1. 333 _ 1 8，實際得 到 m/e 333.0 1。4 NMR (DMSO-d6) δ 14.0 (s，〇.45H)，13.8 (s，0.55Η)，8_05 (s，1Η)，7·75 (s5 1Η)5 7.5 5 (m，3Η)，7.1 (br s，0.45H)，6.8 (br s，0.55H)，4.3 (br s，2H)，2.65 (br s， 1.4H)，2.4 (br s，1.6H)，1.3 (t，3H)。 生物方法 立」夬Α·~中試驗敲碎掉 本發明化合物可利用在液體培養基中試驗敏感性來試驗 抗微生物活性。該試驗的進行可遵循最近的主導該試驗之
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·—---訂-------- _線··!·
-ϋ ϋ ϋ I I I 1287449 A7 五、發明說明（65) NCCLS文件規範：”M7_A5方法用纟生長在有氧環境細菌的 稀釋抗微生物敏感性試驗；經准許的標準_第5版（2〇〇〇)，，。 其他文獻發表，如”實驗室醫學中的抗生素，，（由ν·乙〇^⑽編 輯，出版者Williams及Wilkins，1996)則提供實驗室抗生素 試驗的必要的實驗技術。基本上，將數個取自新鮮塗抹的 培養皿上的清晰細菌菌落（3-7)轉移至適當的豐沛液體培養 基，如MHB，再加入適合難以培養有機體的添加物。^生 長過夜後至鬲途、度，再經過壹仟或兩仟倍的稀釋可得到每 耄升介於5X 1〇5及5χ ΙΟ6 CFU之植入密度。另外，新挑起 的菌落可在37°C中培養約4-8小時至該培養液等於或超過 〇·5 McFarland標準的濁度（約每毫升丨·5 χ i 〇8個細胞），並加 以稀釋以獲得每毫升中與上述相同的CFU。更方便的方法 是以商用可取得的機械設備（BBL PROMPT系統）製備植入 物，其中關於將五個菌落直接以底部包含細網套的棒接觸 ’接著將細菌懸浮液溶在適當體積的生理食鹽水中。可直 接由此細胞懸浮液稀釋至適當的植入細胞密度。用來做試 驗的培養液包括每公升添加5〇毫克Ca2+及每公升25毫克 Mg2+的MHB。製備標準的抗生素稀釋控制組，並加以儲存 如NCCLS“準]\47-A5’稀釋範圍通常由每毫升128微克至每 *升〇·〇1 5微克（以2倍的系列稀釋）。將試驗化合物溶解，而 且在同一天試驗時稀釋；使用如上述的相同或相似的濃度 範圍。將試驗化合物及控制組注入多孔培養盤中，並且添 加測武細菌使其最終植入爲每一盤孔約5 X 1 04 CFU，且最 終的體積是1〇〇微升。將培養盤於35。〇中培養過夜（16至2〇 免本紙張尺錢财 -68- 1287449
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66) 小時）’並且以測試讀取鏡利用目視確定濁度或以多孔培養 盤讀數計定量。終點最低抑制濃度（MIC)是使經測試的微生 物不生長的藥物最低濃度。將該訂定結果與前述兩篇文獻 包括的適當的表格比較，以確定抗細菌活性的範圍是在此 標準測試可接受的範圍内。 因此發現本發明中選定的化合物在前述敏感性試驗中的 液體培養基具有活性。 方法B· ATPase測談 DNA促旋酶的ATP水解活性測試是經由丙酮酸酯激酶/ 乳酸酯去氫酶將ADP的產生與NADH的氧化耦合。該方法已 於先前敘述。（Tamura及 Gellert，1990，J. Biol. Chem. 265, 21342-21349) 〇 ATPase測試是在 30°C，於包括 100 mM TRIS pH 7.6，1.5 mM MgCl2，及150 mM KC1的緩衝液中進行。該耦合系統 包括（最終濃度）2.5 mM丙酮酸磷醯烯酯，200 μΜ菸鹼醯胺 腺苷二核苷酸（NADH)，1 mM DTT，30微克/毫升丙酮酸酯 激酶’及1 0微克/毫升乳酸酯去氫酶。添加最終濃度爲4〇 nM 的酵素（取自Ε· Coli之374 kDa Gyr A2B2)及最終濃度是4% 之抑制劑之DMSO溶液，並將該反應混合物於30°C中培養 10分鐘。反應的起始是添加ATP至最終濃度至0.9 mM以及 在10分鐘内測試340 nm下NADH消失的速率。Ki値是由速率 對抑制劑濃度而定。 表2代表在E· Coli促旋酶A2B2 ATPase測試中代表化合物 的試驗活性。具有小於500 nM的Ki之化合物列爲"A”，具有 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—Awl· —訂 i •線 -- 1287449 A7 ___B7 _五、發明說明（67) 介於500 nM至1 5 00 nM的Ki之化合物列爲ΠΒΠ以及具有高於 1 5 00 ηΜ的Ki之化合物列爲ffC”。
表2.抗E. Coli促旋酶活性 編號 活性 編號 活性 編號 活性 IA-1 A IA-2 A IA-15 C IA-18 B IA-22 B IA-23 B IA-24 A IA-25 A IA-28 A IA-29 A IA-30 A IA-31 A IA-32 A IA-33 B IA-34 B IA-35 B IA-36 B IA-37 C IA-38 C IA-39 A IA-40 A IA-41 A IA-42 A IA-43 A IA-44 A IA-46 C IA-66 D IA-67 B IA-68 C IA-69 D IB-28 C IB-29 C IB-30 D IB-31 C ID-28 C IE-22 C IE-23 C (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然我們敘述多種發明範圍，但是很明顯的，我們的基 本建構可經改變以提供其他的利用本發明產品及方法的發 明範圍。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線丨#!·

Claims (1)

  1. 絡 1287449 弟09〇101〇34號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年10月） 申請專利範圍 1. 一種治療哺乳類細菌感染的醫藥組合物，其包括如下式 之具療效劑量的化合物或其於醫藥上可接受的鹽：
    I 其中 R1是選擇性經取代的基團，其係選自CN6脂族基團， -C(R4)2(CH2)nNRCOR，-C(R4)=N-OR , _C(R4)=N-〇C ( = 〇)(CU6 脂族），-C(R4)=NNRC02(Cb6 脂族）， -C(R4)=NNRCOR，-C(R4)=NN(R)2，-C(R4)2(CH2)n NRC〇2(Ci.6 脂族），-COzCCu 月旨族），-CON(R)2， C(R4)2(CH2)nCON(R2) ，-C(R4)2(CH2)nS02N(R)2 ， -CONH-OR , _S〇2N(R)2，或 脂族）； n是0或1 ; 每一個R係分別選自氫或選擇性經取代的C U6脂族； R2係氫； 環A，與X、Y、Z及其中之氮原子一起是雜芳環，其係 選自1,3-魂吨、1，3-噁吨、咪唆或1，2-p比味； Z 是 C-R3 或 N，R3 ; O:\68\68727-921030.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287449 A8 B8 C8
    、申請專利範圍 R3是-(cH2)pn(r5)2或選擇性經取代的基，係選自Cl_6烷基 、C2·6稀基或炔基、環丙基、環戊基、環己基、说σ各烧 基-[Ci·6院基或C2.6烯基或炔基]、喊咬基-[Cu烧基或 C2·6烯基或炔基]、哌嗪基-[Cn6烷基或c2-6烯基或炔基] 、嗎淋基-[Cu烧基或C2.6烯基或炔基]、吡咯烷基、旅 咬基、哌嗉基、嗎啉基、苯基、苯基-[Cu烷基或c2.6 烯基或炔基]、吡啶基、嘧啶基、吡啶基-[C16烷基或 Cw烯基或炔基]或嘧啶基-[(：1·6烷基或c2_6烯基或炔基 ]; R4是分別選自氫、選擇性經取代cN6脂族，或將兩個R4 以所相接的碳相連以形成3至6員脂族環； R5是分別選自氫、選擇性經取脂族，或將兩個R5 以所相接的氮相連以形成5至6員雜環每一個該環含有 總數達2個選自N、0或S之雜原子； 當Z是C-R3則p是為〇至4的整數，當z是N-R3則p為0至4的 整數；且 Ar是選擇性經取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。 2.根據申請專利範圍第1項的組合物，其中該化合物具式IA
    O:\68\68727-921030.OOC 5 -2- ABCD 1287449 '中請專利範圍 3·根據申請專利範圍第2項的組合物，其中該化合物具有一 項或多項下述的特色·· (a) R1係選自-C(R4)2NHCOR，-C(R4)2NHC02R，-C02R， 及-CONHR其中R是選擇性經取代的CN4脂族基團且 每一個R4分別選自氫、Cw烷基，或將兩個R4以所相 接的碳相連以形成3或4員脂族環；及/或 (b) “是匕^烷基、C2-6烯基或炔基、環丙基、環戊基、 環己基，其選擇性經烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基 、選擇性經取代的嗎啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基 、吡啶基、苯基或苯甲基所取代；及/或 (c) Air是選擇性經取代的環，其係選自苯基、吡啶基、或 。密咬基。 4·根據申請專利範圍第3項的組合物，其中該化合物具有下 述的特色·· (a) R1係選自-C(R4)2NHCOR，-C(R4)2NHC02R，-C02R， 及-CONHR其中R是選擇性經取代的cN4脂族基團且 每一個R4分別選自氫、Cw烷基，或將兩個R4以所相 接的碳相連以形成3或4員脂族環；及/或 (b) R3是選擇性經取代的嗎啉基、六氩吡畊基、六氫吡啶 基、吡啶基、苯基或苯甲基所取代；及/或 (c) Ar是選擇性經取代的環，其係選自苯基、吡啶基、或 3密淀基。 O:\68\68727-921030.00C 5 _ 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 1287449 A 8
    5’根據申請專利範圍第4項的組合物，其中R係選自μ烷 基、-Cb4鹵烷基、晞丙基、、-CH(Cl 3烷基 )C<R6，及-CH(Me)2(^CR6，且反6係選自氫…Ci 4脂族 、-CH2N(Me)2、或基）。 6·根據申請專利範圍第5項的組合物，其中化合物係選自表 1中所列的化合物。 7·根據申請專利範圍第1-6項中任一項的組合物，其中所治 療的細菌感染的特徵是出現一種或多種下述的有機體： 肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞便腸球菌、腸球菌 (Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬、變 形桿菌屬、假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿 菌、黏質沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、不聚集的葡萄球 菌、不動桿菌屬、沙門桿菌屬、志賀氏桿菌屬、螺旋菌 (Helicobacter pylori)、結核分枝桿菌、烏分枝桿菌、胞内 分枝桿菌、偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌、堪薩斯分枝桿 菌、流感啥血桿菌、趨速單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia)及無乳鍵球菌。 8·根據申請專利範圍第1 -6項中任一項的組合物，其中所治 療的細菌感染係選自下述之一種或多種··尿道感染、肺 炎、手術創傷感染、及血流感染、攝護腺炎、皮膚及軟 組織的感染、骨骼及關節的感染、腹内感染、腦膜炎、 腦膿腫、感染性腹瀉、胃腸道感染、手術預防，及治療 發熱神經痛的患者。 9. 一種式IA的化合物： -4 - O:\68\68727-921030.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1287449 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    或其醫藥上可接受的鹽，其中 R1是選擇性經取代的基團，其選自CN6脂族基團， -C(R4)2(CH2)nNRCOR，-C(R4)=N-OR，-C(R4)=N-OC ( = 0)((^.6 脂族），-C(R4)=NNRC02(C1.6脂族）， -C(R4)=NNRC0R，-C(R4)=NN(R)2，-C(R4)2(CH2)n NRCOJCu 月旨族），-CCMCu 脂族），-CON(R)2， C(R4)2(CH2)nCON(R2) ，-C(R4)2(CH2)nS02N(R)2 ， -CONH-OR，-S02N(R)2，或-C^Rq^CHJnNRSOdC^ 脂族）； n是0或1 ; 每一個R係分別選自氫或選擇性經取代的Cu6脂族； R是氣； R3是-(CH2)pN(R5)2或選擇性經取代的基，係選自cN6烷基 、Ch6烯基或炔基、環丙基、環戊基、環己基、吡咯烷 基-[Ci·6烷基或c2.6烯基或炔基]、喊啶基-[Cu炫基或 C2-6烯基或炔基]、哌嗪基-[cN6烷基或c2_6烯基或炔基] 、嗎琳基-[c i ·6炫基或C2.6烤基或炔基]、说17各院基、喊 咬基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、苯基-[c^烷基或c2_6 烯基或炔基]、吡啶基、嘧啶基、吡啶基-[cN6烷基或 -5- O:\68\68727-921030.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    C2-6烯基或炔基]或嘧啶基-[Ci·6烷基或Cw烯基或炔基 ]; 每一個R4係分別選自氫、選擇性經取代Cl·6脂族，或將兩 個R4以所相接的碳相連以形成3至6員脂族環； 每一個V是分別選自氫、選擇性經取rCm脂族，或將兩 個R5以所相接的氮相連以形成5至6員雜環每一個該環 含有總數達2個選自N、〇或S之雜原子； 當Z是C-R3則p是由1至4的整數，或當Z是N-R3則p是〇至4 的整數；且 Ar是選擇性經取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。 价根據申請專利範圍第9項的化合物，其中該化合物具有一 或多個下述的特色： (a) R1係選自-C(R4)2NHCOR，-C(R4)2NHC02R，-C02R， 及-CONHR其中R是選擇性經取代的Cw脂族基團且 每一個R4分別選自氫、CN3烷基，或將兩個R4以所相 接的碳相連以形成3或4員脂族環；及/或 (b) R是Ci.6烧基、C2-6烤基或快基、環丙基、環戊基、 環己基，其選擇性經烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基 、選擇性經取代的嗎淋基、六氫^:啩基、六氫说咬基 、吡啶基、苯基或苯甲基所取代；及/或 (c) Ar是選擇性經取代的環，其係選自苯基、吡啶基、或 。密淀基。 丨1.根據申請專利範圍第1 〇項的化合物，其中該化合物具有 下述的特色： O:\68\6e727-921030.DOC 5 · β · 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1287449 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 (a) R1係選自-C(R4)2NHCOR , -C(R4)2NHC02R，-C02R， 及-CONHR其中R是選擇性經取代的CN4脂族基團且 每一個R4分別選自氫、CN3烷基，或將兩個R4以所相 接的碳相連以形成3或4員脂族環；及/或 (b) R3是選擇性經取代的嗎啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶 基、吡啶基、苯基或苯甲基所取代；及/或 (c) Ar是選擇性經取代的環，其係選自苯基、吡啶基、或 嘧啶基。 12·根據申請專利範圍第丨丨項的化合物，其中尺係選自-Ci 4烷 基、-Ci.4 鹵烷基、缔丙基、-CH2ChCR6、-CHd·：；烷基）OCR6 ’及-C(Me)2〇CR6,且 R6係選自氫、-Cm脂族、-CH2N(Me)2 、或-ClCKCu 烷基）。 i3·根據申請專利範圍第12項的化合物，其中該化合物係選 自下表1所列的化合物IA-1至IA-70 :
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1287449 λ. Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 .系说 R3 R1 Ar ΙΑ-1 - Ο -CH2NHC〇2Me ΙΑ-2 - ο -CH2NHC02Me ΙΑ-3 -< -ch2nhc〇2-ch2och ΙΑ-4 -ο -ch2nhco2-ch2c=ch h3co >N ΙΑ-5 -ch2nhco2-ch2ochch3 ΙΑ-6 hnc5 .-CH2NHC〇2-CH2CsCHCH3 Ό ΙΑ-7 -ch2nhco2-ch2c=chch3 ΙΑ-8 -CONHEt .Ό ΙΑ-9 ΝΗ \_/ -CH2NHC02Me ΙΑ-10 -(ch2)3ch3 -CH2NHC02-CH2CsCH /=N —<〇>-co2h ΙΑ-11 - N"~b \^f •CH2NHC〇2-CH2CsCHCH3 H〇2^ ^ ΙΑ-12 -CH.NHEt .CH2NHC02-CH2ChCH /=N ΙΑ-13 -Ν(Ε〇2 -ch2nhco2-ch2c=chch3 ΙΑ-14 h3c -CH2NHC〇rCH2OCH ΙΑ-15 CHq -CH2NHC02Ec -o ΙΑ-16 ch3ch2 - -ch2nhco2-ch2och ΙΑ-17 - 0CH3 -ch2nhco2-ch2och π O:\68\68727-921030 DOC 5 - θ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1287449 Ae Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 % 5/定 R3 R1 Ar IA-18 - Ο，， -CH2NHC02Me _ IA-19 -ch3 -ch2nhco2-ch2c-chch3 XiCH N CH3 IA-20 -CH.OMe -ch2nhco2-ch2ochch3 IA-21 -ch2nhcocf3 LV22 - ο • -CH2N-(環丙烷基）C〇2Me IA-23 -ch2nhco2-ch2c=ch -0 IA-24 - Ν0> .CH2NHC〇2-CH2OCH IA-25 - ο -ch2nhco2-ch2ochch3 IA-26 - ο •CH2NHC02CH2CsCCH2N(Me)2 IA-27 - ο .CH2NHC02C(Me)2CsCCH2N(Mc)2 IA-28 -CH.NHCO.Me IA-29 -CH2NHC02Me IA-30 h3c -CH2NHC02Me -〇 IAOI -Ο .CH.NHCO.Me IA-32 ch3 -CH2NHC02Me IA-33 ch3ch2 -CH2NHC02Me -o IA-34 -N(Ec)2 -CH2NHC02Me IA-35 -ο -CH2NHC02Et O:\68\68727-921030.DOC 5 - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287449 as Β8 C8 D8 ~、申請專利範圍 編號 R3 R1 Ar IA-36 - 0CH3 -CH2NHC02Me IA，37 ΝΗ \_f -CH2NHC〇2Me -o IA-38 -CH禪C02Me -o IA09 -Ό -CH2NHC02-CH2CsCH IA-40 -ο -ch2nhco2-ch2och IA-41 - • -ch2nhco2-ch2och ΙΑ-42 ch3 -ο -ch2nhco2-ch2och -o ΙΑ-43 -ο •CH2NHC02Me π ΙΑ >44 •ch2nhco2-ch2ochch3 ΙΑ-45 Ο -CH2NHCP2-CH2ChCHCH3 vY^Y〇ch3 1 ^"och3 ΙΑ-46 -ο -ch2nhco2-ch(ch3)2 -o ΙΑ47 -CH2NHC02-CH(CH3)CsCH ΙΑ «43 -CH2NHC〇rCH(CH3)OCHCH3 ΙΑ «49 -ν0 ^CH2NHC02-C(CH3)2ChCH LV50 -CH2NHCOrC(CH3)2OCHCH3 ΙΑΟΙ - ο H v^Nir°x"CECH o △ ΙΑ-52 ο H v^Nr°x"CECH 〇 △ ΙΑ-53 - H M 〇 \ 丫 c—cech Δ 〇 h2 O:\68\68727-921030.DOC 5 - 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1287449 六、申請專利範圍 编號· R3 Rl Ar IAO一 4 -nD H M 〇 "v 丫、c-cecch3 Δ 0 h2 LV55 - Ο -c(ch3)2nhco2ch2och IA-56 - Ο -c(ch3)2nhco2ch2och IA-57 - Ο -C(CH3)2NHC02CH2C=CH LV58 - Ο •c(ch3)2nhc〇2ch2och IA-59 - ο -ch(ch3)nhco2ch2ochch3 IA-60 - ο -CH(Et)NHC02CH2C-CHCH3 LV61 - ο -conh-och2och IA42 - ο -CONH-OCH2ChCHCH3 IA-63 - ο -CH2NHC02CH2CsCCH2N(Ec)2 IA-64 HNt) -CH2NHC02-CH2CsCHCH3 IA-65 hn〇- -CH2NHC02-CH2ChCHCH3 IA-66 -COzEt IA-67 VN^NH >t -C02Ec -o IA-68 -C02Ec -0 | ΙΑ·69 1 V-N 厂 CH3 '~ch3 -C0：Ec -0 ΙΑ-70 I .CH(Pr)NHCO,CH2C=CHCH3 O:\68\68727-921030.DOC 5 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287449 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 14. 一種治療哺乳類細菌感染的醫藥組合物，其包括根據申 請專利範圍第9項的化合物及醫藥上可接受的載體。 O:\68\68727-921030.00C 5 - 12 * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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