CN102639513A - 鞘氨醇激酶抑制剂 - Google Patents

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CN102639513A CN2010800550980A CN201080055098A CN102639513A CN 102639513 A CN102639513 A CN 102639513A CN 2010800550980 A CN2010800550980 A CN 2010800550980A CN 201080055098 A CN201080055098 A CN 201080055098A CN 102639513 A CN102639513 A CN 102639513A
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Abstract

本发明涉及用于治疗受Sph激酶1抑制影响的疾病的式(I)化合物，和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、Y1、Y2、V、W、n、M和o具有文中所给的含义。

Description

鞘氨醇激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗受Sph激酶1抑制影响的疾病的鞘氨醇激酶的抑制剂和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。
本发明涉及化合物以及这些化合物用于治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物治疗疾病和不适(complaints)例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤口愈合或移植排斥的方法。特别是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。
磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了作为细胞膜的结构单元的作用之外，其还作为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(S1P)在细胞内由鞘磷脂形成，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶1(SphK1)在血清S1P的形成中更为重要(Zemann等人，2006，Blood，第107卷，第1454页)。虽然神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长抑制(Kolesnick，2002，J Clin Invest，第110卷，第3页；Ogretmen等人，2004，Nat Rev Cancer，第4卷，第604页)，但是磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature，第381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med，第3卷，第1228页)。一方面是神经酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是S1P对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK 1不仅可以抑制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长的分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。
由S1P触发的多重细胞效应是通过S1P的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白偶联受体(称为S1P1-5)促进的。信号传播接着通过多种G-蛋白(Gi、Gq、G12/13)而进行，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，所述细胞信号传导途径例如ERK或PI3K，其在癌症形成和生长中特别重要。此外，出版物数量的增加表明S1P在肿瘤血管发生中是一个重要因素。血管发生在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管发生，血管从已经存在的血管启动再形成，从而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤治疗的一个重要出发点(Folkman，2007，NatureReviews Drug Discovery，第6卷，第273-286页)。S1P刺激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(两者都是新血管形成的早期步骤)(Lee等人，1999，Biochem Biophys Res Commun，第264卷，第325页；Argraves等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580页)。此外，S1P促进源于骨髓的内皮前体细胞迁移到新血管起始位点(Annabi等人，2003，Exp Hematology，第31卷，第640页)并且反式激活VEGF受体，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中更是如此(Tanimoto等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第42997页；Endo等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第23747页)。肿瘤血管发生中S1P活性的直接证据是通过使用特异性结合S1P的抗体的实验提供的。S1P抗体体外抑制内皮细胞的迁移和血管化，阻断体外和体内S1P依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生长(Visentin，2006，Cancer Cell，第9卷，第225页)。
此外，S1P还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-κB，其在癌症细胞凋亡抵抗中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出S1P的细胞内相互作用配偶体。
由此可见，不同于通过药理学阻断细胞外受体引起S1P促癌作用的一个同样可能的干预，抑制与负责S1P形成的酶SphK1也具有抑制S1P的细胞外活性的优势。该方法由Xia等人的研究支持(2000，Curr Biol，第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞是通过SphK1的异位表达而转化的，并且能在小鼠中形成肿瘤。因此，SphK1可以归为癌基因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小肠和大肠的肿瘤组织中SphK1-mRNA浓度的增加(French等人，2003，Cancer Research，第63卷，第5962页；Johnson等人，2005，JHistochem Cytochem，第53卷，第1159页；Van Brocklyn等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页)。此外，SphK1表达的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页)。
SphK1在调节化学治疗剂诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphK1的过表达增强了乳腺癌、***癌和白血病细胞对化学治疗剂(例如蒽环类、多西他赛、喜树碱或多柔比星)的耐药(Nava等人，2002，Exp CellRes，第281卷，第115页；Pchejetski，2005，Cancer Res第65卷，第11667页；Bonhoure，2006，Leukemia第20卷，第95页)。已经表明SphK1存在的增加导致神经酰胺/S1P平衡移向S1P，其促进凋亡抵抗。其中可能的机制是通过SphK1抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的早期事件(Cuvilier等人，2001，Blood，第98卷，第2828页；Bonhoure，2006，Leukemia第20卷，第95页)。
相反，在多种适应证(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或***癌)的肿瘤细胞模型中用siRNA特异性阻断SphK1的表达能够触发凋亡或增加化学治疗剂的功效(Bonhoure，2006，Leukemia第20卷，第95页；Taha等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第20546页；Taha等人，2006，FASEBJ，第20卷，第482页；Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页；Pchejetski，2005，Cancer Res第65卷，第11667页)。
在小鼠模型中已经显示SphK1的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中S1P信号传导途径的功能：在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制(Takuwa 2008，Biochimica andBiophysica Acta待刊)。S1P在成纤维细胞分化得到成肌纤维细胞中也发挥作用，并因此在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第395页)。
已经发现本发明化合物引起鞘氨醇激酶1而不是鞘氨醇激酶2的特异性抑制。本发明化合物优选表现出有利的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在这些测试中，本发明化合物表现并且引起抑制作用，其通常通过适合范围、优选微摩尔范围、更优选纳摩尔范围的IC50值来表示。
通常可以用式(I)化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括***癌、胰腺癌和乳腺癌。
如本文所讨论的，本发明化合物的作用适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于预防和/或治疗受SphK1抑制影响的疾病。
因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明化合物。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够降低细胞内S1P浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或其中SphK1是表达的已建立的癌细胞系。
剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再能检测到不希望的细胞。
用途
如前所述，SphK1、S1P及其细胞表面受体S1P1-5涉及多种生理学和病理生理学过程。由于这个原因，可以预期本文描述的物质引起的SphK1抑制可以用于多种疾病的治疗目的。
如上所述，由SphK1和相关的神经酰胺/S1P平衡的移动形成的S1P导致细胞更大程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphK1的一般功能，所述的过增殖性疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体瘤和非实体瘤，例如，单核细胞白血病，脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括肠癌、***癌、胰腺癌和乳腺癌。
除了在细胞生长中的功能之外，在血管的新形成(血管发生)中S1P也发挥作用。在很多疾病过程中，血管发生或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事件中，例如血管发生导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。其中血管发生发挥重要作用的其它疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。
此外，SphK1和S1P影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl，2005，Nat Rev Immunol，第5卷，第560页)，并且因此涉及免疫***的多种功能并且涉及炎性过程。免疫***的刺激增加肥大细胞、血小板细胞和某些单核吞噬细胞中S1P的形成和释放(Stunff等人，2004，J CellBiochem，第92卷，第882页；Olivera和Rivera，2005，J Immunol，第174卷，第1153页)。特别的是，通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体的交联极大地增强SphK1的活性(Stunff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882页；Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763页)。此外，已经表明SphK1和S1P对于促炎酶例如环加氧酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(NOS)的TNF-依赖性形成是至关重要的(Pettus等人，2003，FASEBJ，第17卷，第1411页；Kwon等人，2001，J Biol Chem，第276卷，第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、哮喘和其它过敏性疾病。
式(I)化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。
已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。备选地，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类动物，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型***，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型***，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-GonzáleZ，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了应用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶活性的通用试验***。
对于鉴定激酶抑制剂，有多种测定***可用。在闪烁迫近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用γ-ATP测定作为底物的蛋白质、肽或脂质(在SphK1情况下)的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of BiomolecularScreening，2002，191-214)。
另外的非放射性ELISA测定法应用针对于S1P的特异性抗体来进行S1P定量(来自Echelon的测定***)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内膜层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2005/103022描述了作为黑皮质素受体调节剂的取代的噻唑和嘧啶衍生物。
WO 2006/73167描述了吡咯烷衍生物。
WO 2007/100610描述了作为CXCR3受体调节剂的吡啶、嘧啶和吡嗪衍生物。
US 2007/043083描述了噻唑基哌啶衍生物。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
Figure BDA00001726763600091
其中，在各情况中彼此独立地：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17表示H、D(氘)、A、OR18、CN、F、Cl和NR18R18’；
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况中还可一起形成＝O(羰基氧)；
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或具有3、4、5、6或7个环原子的Het；
其中如果Y1＝CR19，R10和R19；R11和R12；如果Y2＝CR19，R13和R19；如果Y1＝CR19，R14和R19；R15和R16；如果Y2＝CR19，R17和R19，在各情况中还可与它们所连接的单键和C原子一起形成C＝C双键；
R18、R18’表示H、D或A；
R19、R19’表示H、D、A、OR18、NR18R18’、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、F、Cl、Br、CN、Het或A-Het；
M1、M2、M3表示CR19、N、S或O；
Y1、Y2表示CR19或N；
V  表示C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
W  表示C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ    、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ  、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19、H或D；
其中V、W和Y2在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以优选被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代，或具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，它可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
Z  表示Het、Ar或A；
A  表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代；和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR18、NR18CO、CONR18、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、CH＝CH和/或CH≡CH基团替代；
或具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代；
Ar  表示苯基、萘基、或联苯基，它们各自被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ单-、二-或三取代，
Het在各种情况中彼此独立地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
m  表示1、2或3，
n、o表示0、1或2，
p  表示0、1、2、3或4，
前提是排除如下的式(I)化合物，其中
(a)M1＝N，M2＝CR19，M3＝S且
(b)Y1＝CH和Y2＝N，且
(c)n＝1和o＝1。
此外，本发明涉及式(I)化合物的优选的各自独立的实施方案，其中在各情况中彼此独立地：
优选的实施方案(A)：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17表示H、D、F、OR18或A；
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况中还可一起形成＝O(羰基氧)；
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或具有3、4、5、6或7个环原子的Het；
优选的实施方案(B)：R19、R19’表示H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A-Het；
优选的实施方案(C)：M1表示N，并且M2表示CR19且M3表示S；
优选的实施方案(D)：M1表示N，并且M2表示S且M3表示CR19；
优选的实施方案(E)：M1表示O，并且M2表示N且M3表示CR19；
优选的实施方案(F)：M1表示N，并且M2表示O且M3表示CR19；
优选的实施方案(G)：M1表示S，并且M2表示N且M3表示N；
优选的实施方案(H)：M1表示S，并且M2表示N且M3表示CR19；
优选的实施方案(I)：M1表示O，并且M2表示N且M3表示N；
优选的实施方案(J)：M1表示N，并且M2表示N且M3表示O；
优选的实施方案(K)：M1表示N，并且M2表示N且M3表示S；
优选的实施方案(L)：M1表示CR19，并且M2表示N且M3表示O；
优选的实施方案(M)：M1表示CR19，并且M2表示O且M3表示N；
优选的实施方案(N)：Y1表示N，并且Y2表示CR19；
优选的实施方案(O)：Y1表示N，并且Y2表示N；
优选的实施方案(P)：Y1表示CR19，并且Y2表示N；
优选的实施方案(Q)：Y1表示CR19，并且Y2表示CR19；
优选的实施方案(R)：V表示C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
优选的实施方案(S)：W表示[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19或H；其中V、W和Y2在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以优选被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代，或具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
优选的实施方案(T)：Z表示Het或A；
优选的实施方案(U)：M表示1或2；
优选的实施方案(V)：p表示0、1、2或3；
和其在各情况下的生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物和本文所述的优选实施方案，其中在各情况中彼此独立地：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17表示H、D、F、OR18或A；
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况中还可一起形成＝O(羰基氧)；
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或具有3、4、5、6或7个环原子的Het；
R19、R19’表示H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A-Het；
M1表示N，并且M2表示CR19且M3表示S；或
M1表示N，并且M2表示S且M3表示CR19；或
M1表示O，并且M2表示N且M3表示CR19；或
M1表示N，并且M2表示O且M3表示CR19；或
M1表示S，并且M2表示N且M3表示N；或
M1表示S，并且M2表示N且M3表示CR19；或
M1表示O，并且M2表示N且M3表示N；或
M1表示N，并且M2表示N且M3表示O；或
M1表示N，并且M2表示N且M3表示S；或
M1表示CR19，并且M2表示N且M3表示O；或
M1表示CR19，并且M2表示O且M3表示N；
Y1表示N，并且Y2表示CR19；或
Y1表示N，并且Y2表示N；或
Y1表示CR19，并且Y2表示N；或
Y1表示CR19，并且Y2表示CR19；
V表示C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
W表示[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、N(R19)-CO-[C(R19)-(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19或H；
其中V、W或Y2在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以优选被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代，或具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
Z表示Het或A；
m表示1或2；
p表示0、1、2或3；
和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外本发明涉及选自下列的化合物：
Figure BDA00001726763600161
Figure BDA00001726763600171
Figure BDA00001726763600181
Figure BDA00001726763600191
Figure BDA00001726763600201
Figure BDA00001726763600211
Figure BDA00001726763600231
Figure BDA00001726763600241
Figure BDA00001726763600251
Figure BDA00001726763600261
Figure BDA00001726763600271
Figure BDA00001726763600281
Figure BDA00001726763600291
Figure BDA00001726763600311
Figure BDA00001726763600321
Figure BDA00001726763600331
Figure BDA00001726763600351
Figure BDA00001726763600361
Figure BDA00001726763600371
Figure BDA00001726763600391
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Figure BDA00001726763600431
Figure BDA00001726763600441
Figure BDA00001726763600451
Figure BDA00001726763600461
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Figure BDA00001726763600481
和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明还涉及式(I)化合物的前体、涉及包含这些化合物的药物以及涉及其用于治疗对于式(I)化合物所述的疾病的用途。
式(I)化合物也意指这些化合物的水合物和溶剂化物，以及可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物意指惰性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可药用衍生物意指例如所谓的前药化合物。
前药衍生物意指利用例如烷基或酰基、氨基酸、糖或寡肽进行了修饰的并且在生物体内快速裂解形成有效的本发明化合物的式(I)化合物。
这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.，115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、***、动物或人中产生例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比产生如下效果的量：
疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展降低。
术语“治疗有效量”还包括就增强正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的应用，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
此外本发明涉及制备式(I)化合物和文中所述的优选实施方案及公开的化合物以及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
(a)使式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和m具有文中所示的含义，并且L1具有下列所示的含义，
与式(III)化合物反应，
Figure BDA00001726763600502
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Y1、Y2、V、n和o具有文中所示的含义，L2具有下列所示的含义，″V-H″任选拥有保护基团
(″V-保护基团″)，并且还任选进行下面所示的随后的步骤，
Figure BDA00001726763600503
和
(b)使由步骤(a)得到的式(IV)化合物
Figure BDA00001726763600511
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、Y1、Y2、V、m、n和o和m具有文中所示含义，
任选从保护基团(″V-保护基团″)游离出来并与式(V)化合物反应，L-W      (V)
其中W具有文中所示含义并且L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能修饰的OH基团，
或者
(c)通过用酸性剂、碱性剂、溶剂解试剂或氢解试剂处理，将它们从它们的官能衍生物(例如含有保护基团)之一中释放，
和/或将式(I)的碱或酸转化为它的一种盐。
表述“氨基甲酰基”表示“氨基羰基”，反之亦然。
A表示烷基，其是非支链(直链)的或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基，邻-、间-或对-(哌啶基羰基)苯基，邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基，邻-、间-或对-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
不考虑进一步取代，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA00001726763600531
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA00001726763600532
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-***-1-、-4-或-5-基，1，2，4-***-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA00001726763600533
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA00001726763600534
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00001726763600535
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA00001726763600537
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，不考虑进一步取代，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA000017267636005311
烷基，1，3-二
Figure BDA000017267636005312
烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA000017267636005313
嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基，或者还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA00001726763600541
(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并
Figure BDA00001726763600542
唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA00001726763600543
唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还表示I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以多种立体异构体形式出现。式(I)包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式(I)化合物及其用途。
此外，式(I)化合物以及用于制备它们的原料是根据本身已知的方法制备的，例如文献(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，准确地说在已知的并且适合于所述反应的反应条件下制备。也可以应用本文中未更详细提及的众所周知的变通方法。
式(II)、(III)、(IV)和(V)的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身已知的方法制备它们。
得到式(I)化合物的反应通常在酸-结合剂的存在下进行，所述结合剂优选是有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另外的弱酸盐也可能是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选为钾、钠、钙或铯。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适当的惰性溶剂的实例为：烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如***、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
此外，游离氨基可以以常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或者用未取代的或取代的烷基卤化物进行烷基化，优选在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中，和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，-60至+30°温度下进行。
式(I)化合物也可以通过溶剂解(特别是水解)或通过氢解将其从它们的官能衍生物(例如包含保护基团)中释放出来而获得。
用于溶剂解或氢解的优选的原料是那些含有相应的保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的原料，优选那些带有氨基-保护基而非与N原子键合的H原子的原料，例如那些与式(I)相符但是含有NHR’基团(其中R’为氨基-保护基，例如BOC或CBZ)而非NH2基团的原料。
还优选带有羟基-保护基而非羟基的H原子的原料，例如那些与式(I)相符但是含有R”O-烷基(其中R”为羟基-保护基)而非羟基烷基的原料。
在原料分子中，也可能存在多个(相同或不同的)保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，则它们在多种情况下可以选择性裂解除去。
术语“氨基-保护基”为已知的通用术语，并且是指适用于保护(阻断)氨基免于化学反应的基团，但是其在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团特别为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基-保护基在期望的反应(或反应序列)后被除去，所以它们的类型和大小不是特别重要；然而，优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的保护基。术语“酰基”应当理解为具有与该方法相关的最广泛的意义。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，并且特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例为烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基(carbobenzoxy)”)、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基-保护基为BOC和Mtr，还包括CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基-保护基”同样为已知的通用术语，并且指适用于保护羟基免于化学反应的基团，但是该基团在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还包括烷基。羟基-保护基的性质和大小不是特别重要的，因为它们在期望的化学反应或反应序列进行后会被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基的实例尤其为叔丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式保护(例如Asp(OBut))。
式(I)化合物可以从它们的官能衍生物释放，取决于应用的保护基，例如通过应用强酸，有利的是应用TFA或高氯酸，但也可以应用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸来完成。可能存在其它惰性溶剂，但并非总是必须存在的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二
Figure BDA00001726763600561
烷；酰胺类，例如DMF；卤代烃类，例如二氯甲烷；还有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适合的。TFA优选过量应用而无需加入其它的溶剂，并且高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的比例为9∶1的混合物的形式应用。用于裂解的反应温度有利地在约0至约50°之间，优选在15至30°之间(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选应用TFA在二氯甲烷中或应用约3至5N HCl在二
Figure BDA00001726763600562
烷中于15-30°裂解除去，并且FMOC基团可以应用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30°裂解除去。
氢解可除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，它最好在载体上，例如在碳上)的存在下用氢处理而裂解除去。此处适当的溶剂为以上指出的溶剂，特别是例如醇类(例如甲醇或乙醇)或醚类(例如THF)。氢解通常在约0至100°温度并且在约1至200bar压力下进行，优选在20-30°和1-10bar进行。CBZ基团的氢解可以例如在5至10％Pd/C上于甲醇或者THF中或者应用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲醇/DMF中在20-30°下成功进行。
药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式应用。另一方面，本发明还包括药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述的药学上可接受的盐可以根据本领域已知的方法由多种有机和无机酸和碱衍生得到。式(I)化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式(I)化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过将该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱为例如：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱类，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式(I)化合物的铝盐。在某些式(I)化合物的情况中，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；以及烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的式(I)化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表仅限于此。
可以应用例如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以应用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表仅限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式(I)化合物的酸加成盐通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与碱接触并且分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与酸接触并且分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明化合物含有一个以上能形成这类药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“药学上可接受的盐”意指包括其盐形式之一的式(I)化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期应用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改善的药动学性质的话。活性成分的药学上可接受的盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，并且甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
此外，本发明涉及包含一种或多种式(I)和文中所述优选实施方案的化合物和公开的化合物(不排除其中(a)M1＝N、M2＝CR19、M3＝S和(b)Y1＝CH和Y2＝N，和(c)n＝1和o＝1的式(I)化合物)和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的药物，其用于治疗受由式(I)和文中所述优选实施方案的化合物和公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病。也将包括用于制备治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途。
在优选的实施方案中，要求保护包含一种或多种式(I)和文中所述优选实施方案的化合物和公开的化合物(排除其中(a)M1＝N、M2＝CR19、M3＝S和(b)Y1＝CH和Y2＝N，和(c)n＝1和o＝1的式(I)化合物)和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的药物，其用于治疗受由式(I)和文中所述优选实施方案的化合物和公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病。也将包括用于制备治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。该类单位可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以应用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂能够适用于通过任何所需的适合的方法施用，例如通过口服(包括***或舌下)、直肠、鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以应用药学领域中已知的所有方法例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式施用，所述的独立单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如在以片剂或胶囊剂形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的药学上可接受的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。散剂可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并且将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇)混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂可以通过如上所述制备粉末混合物并且填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊剂被摄入后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶(例如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并且将整个混合物压制成片剂来配制。粉末混合物通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并且任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可以通过应用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并且将其压过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压制成片剂。也可以将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压制成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层构成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣材料中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式从而使得指定量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解于具有适合的矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒的醇性介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中来配制。也可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送***例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以应用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂可以以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如可以通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体中，特别是水性溶剂中。
适于在口腔中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质为固体的适于鼻腔施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，它通过鼻吸的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以含有作为载体物质的液体的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液剂。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可以通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于***施用的药物制剂可以通过***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，它包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与被治疗的接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，它可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中就特定类型的制剂而言可应用的其它物质；因此，例如适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式(I)化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且治疗有效量最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于***生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重并且特别是典型地为每天1至10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量施用或者通常以每天多个分剂量(例如二、三、四、五或六个分剂量)施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可以以本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可以认为，相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
此外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物。
在优选的实施方案中，要求保护文中所述的药物组合物，该药物组合物除了式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物外包含至少一种其它化合物，其选自生理学上可接受的填充剂、辅助剂、添加剂、稀释剂、赋形剂和/或其它药物活性物质。
本发明还涉及药盒，其包含治疗有效量的至少一种式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物和/或至少一种文中所述的药物组合物以及治疗有效量的除了式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物外的至少一种其它药物活性物质。
该药盒包含适合的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式(I)化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的另外的药物活性成分。
应用
本发明化合物适合作为用于哺乳动物(尤其是人类)的药物活性成分，以治疗鞘氨醇激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成(或血管发生)、眼新血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴***癌症、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、***癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
同样包括本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防其中涉及血管发生的疾病的药物中的用途。
此类其中涉及血管发生的疾病为眼病，例如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中就该方法而言，给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量取决于特定疾病而不同，并且可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。
用于治疗或预防眼病、例如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应)的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也落入本发明的范围。
除式(I)化合物之外，其前体也可以用于治疗所述的疾病。
式(I)化合物可以施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式(I)化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药物中的用途。
本文优选的是Sph激酶。
优选式(I)化合物和其可药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物用于制备治疗受式(I)和文中所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制SphK1所影响的疾病的药物的用途。
所治疗的疾病优选选自过度增殖性疾病、炎性疾病、血管发生疾病。
过度增殖性疾病优选选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
肿瘤疾病优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
肾小球膜细胞增殖性疾病优选选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
炎性疾病优选选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、***反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细胞促进的免疫疾病。
炎性肠病优选选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎。
T-细胞促进的免疫疾病优选选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、***性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。
关节炎疾病优选选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
炎性肾病优选选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病。
炎性皮肤病优选选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
血管发生疾病优选选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管发生、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管发生眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼(neuroscular glaucoma)、Oster Webber综合征。
此外，本发明涉及药物，该药物包含一种或多种式(I)和文中所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物，和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
此外，本发明涉及用于治疗受式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物抑制Sph激酶所影响的疾病的药物，该药物包含一种或多种式(I)和文中所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物，和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中所治疗的疾病选自：“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管发生疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，肾小球膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、***反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、***性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管发生、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管发生眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、Oster Webber综合征”。制备用于治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途以及用于治疗所述疾病的方法(其包括施用一种或多种本发明的化合物至需要该施用的患者)也包括在文中。
在优选的实施方案中，还要求保护药物，该药物包含一种或多种式(I)和文中所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物，和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，该药物用于治疗受式(I)和文中所述优选的实施方案的化合物和公开的化合物抑制Sph激酶所影响的疾病，其中所治疗的疾病选自：“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管发生疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，肾小球膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、***反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、***性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管发生、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管发生眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、OsterWebber综合征”。制备用于治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途以及用于治疗所述疾病的方法(其包括施用一种或多种本发明的化合物至需要该施用的患者)也包括在文中。
在优选的实施方案中，该类型的药物包含至少一种其它的药理活性物质(治疗剂、药物、成分)。
此外，在优选的实施方案中，所述药物在用至少一种其它的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后使用。
可以将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂(药理活性物质)包括抗癌剂组合施用。本文所用的术语“抗癌剂”是指以治疗癌症为目的施用至癌症患者的任何物质。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外，还可以包括常规的手术或放射治疗或化学治疗。此类化学治疗可以包括一种或多种如下类别的抗肿瘤剂：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，例如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管发生剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些疗法，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些疗法；和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如应用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；应用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；应用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和应用抗特应性抗体的方法。
优选下表1中的药物(但非排他性地)与式(I)化合物组合应用。
Figure BDA00001726763600711
Figure BDA00001726763600721
Figure BDA00001726763600731
Figure BDA00001726763600741
Figure BDA00001726763600751
Figure BDA00001726763600761
Figure BDA00001726763600771
Figure BDA00001726763600781
Figure BDA00001726763600791
Figure BDA00001726763600801
Figure BDA00001726763600811
Figure BDA00001726763600821
Figure BDA00001726763600831
Figure BDA00001726763600841
Figure BDA00001726763600861
Figure BDA00001726763600871
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品应用本发明化合物。
此外本发明涉及选自下列的化合物：
Figure BDA00001726763600872
Figure BDA00001726763600881
甚至无需进一步注释，假定本领域技术人员将能够以最广阔的范围利用上面的描述。因此优选的实施方案能仅仅视为描述性公开，其绝对不以任何方式进行限制。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”意指：如果必要的话，除去溶剂；如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2至10之间，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用饱和的NaHCO3溶液洗涤，任选水和饱和的NaCl溶液洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并将产物通过硅胶色谱法、通过制备HPLC和/或通过结晶法纯化。纯化的化合物任选冷冻干燥。
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
          FAB(快原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
          APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+
HPLC方法：
方法A：
梯度：4.2分钟
流速：2mL/分钟99∶01-0∶100水+0.1％(体积)的TFA∶乙腈+0.1％(体积)的TFA
0.0-0.2分钟：99∶01
0.2-3.8分钟：99∶01→0∶100
3.8-4.2分钟：0∶100
柱子：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，
波长：220nm
方法B
梯度：5.5分钟
流速：2.75mL/分钟90∶10-0∶100水+0.01％(体积)的TFA∶乙腈+0.01％(体积)的TFA
0.0-3.5分钟：90∶10-＞0∶100
3.5-4.3分钟：0∶100
柱子：Chromolith SpeedRod RP18e；50mm长，内径4.6mm，
波长：220nm。
方法C
梯度：4.2分钟
流速：2mL/分钟99∶01-0∶100水+0.05％(体积)的甲酸∶乙腈+0.04％(体积)的甲酸
0.0-0.2分钟：99∶01
0.2-3.8分钟：99∶01→0∶100
3.8-4.2分钟：0∶100
柱子：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，
波长：220nm。
缩写和简称的目录：
AcOH乙酸；anh.无水；atm大气压；BOC叔丁氧基羰基；CDI 1，1′-羰基二咪唑；conc.浓的；d天；decomp.分解；DMAC N，N-二甲基乙酰胺；DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；DPPA二苯基磷酰基叠氮化物；EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇(100％)；Et2O***；Et3N三乙胺；h小时；MeOH甲醇；pet.Ether石油醚(沸程30-60℃)；temp.温度；THF四氢呋喃；TFA三氟乙酸；Tf三氟甲磺酰基；RT室温。
将所有引用的文献的内容以其全部引入文中作为参考。通过下面的实施例更加详细地解释本发明，但不对本发明进行任何限制。
实施例
I.选择的本发明化合物的合成
合成并鉴定了下列化合物。然而，本领域技术人员的知识包括以其它方式制备和鉴定这些化合物。
溴羰基化合物的制备：
2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮的制备：
Figure BDA00001726763600911
将25g(143mmol)的1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮溶解在750ml的THF中，加入64.7g(172mmol)的苯基三甲基三溴化铵，并将混合物在室温下搅拌15h。将得到的沉淀物过滤，并将滤液蒸发至干。将残留物用乙酸乙酯溶取，用2x饱和的碳酸氢钠溶液和1x饱和的氯化钠溶液洗涤，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。
产量：62g，白色固体。
HPLC：Rt.＝3.06min。
类似于上述方法那样制备下列化合物。在某些情况中，需要用硅胶柱色谱法纯化：
Figure BDA00001726763600912
Figure BDA00001726763600921
Figure BDA00001726763600931
2-溴-1-(1，1-二甲基茚满-5-基)乙酮的制备：
Figure BDA00001726763600932
步骤a：
将3.72g(16.5mmol)的5-溴-1，1-二甲基茚满溶解在100ml的THF中并脱气。随后加入11.2ml(33.05mmol)的1(乙氧基乙烯基-)三丁基锡和1.1g(1.6mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应混合物在氮气气氛下回流15h。冷却后，使用2N HCl使Ph为2，并将混合物在RT下再搅拌15h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：2.4g，油状物。
HPLC：Rt.＝3.22min(方法A)。
步骤b：
采用苯基三甲基三溴化铵如上所述进行α-溴化。
产量：3.1g，黄色油状物。
HPLC：Rt.＝3.41min(方法A)。
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐的制备：
Figure BDA00001726763600941
将930mg(3.0mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和778mg(3.0mmol)的(1-氨基硫羰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯混悬在15ml的乙醇中并回流24h。将沉淀物抽滤并用乙醇和***洗涤。将残留物真空下干燥。
产量：900mg，固体。产物为氢溴酸盐的形式。
LCMS：370(M+H)，HPLC：Rt.＝2.89min(方法A)。
类似于所述方法那样制备下列化合物。在某些情况中，需要用萃取、硅胶柱色谱法或制备HPLC纯化：
Figure BDA00001726763600942
Figure BDA00001726763600961
类似地制备下列化合物：
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪：
Figure BDA00001726763600962
产量：27mg，油状物。产物以三氟乙酸盐的形式存在。
Rt.＝3.04min(方法A)，LCMS：356(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.75(d，J＝1.5，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，3.76-3.68(m，4H)，3.34-3.26(m，4H)，1.64(s，4H)，1.25(d，J＝16.7，12H).
4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-吡咯烷-3-基-噻唑：
Figure BDA00001726763600963
以3-氨基硫羰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料如上所述进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：1.07g，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.82min(方法A)，LCMS：313(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的δ7.78(d，J＝1.3，1H)，7.72(d，J＝8.2，1H)，7.65(s，1H)，7.42(d，J＝8.2，1H)，4.06(p，J＝7.2，1H)，3.74(dd，J＝11.7，7.9，1H)，3.65(dd，J＝11.7，7.0，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.82(t，J＝6.3，2H)，2.52(td，J＝13.6，7.4，1H)，2.30(dq，J＝14.9，7.4，1H)，1.86-1.79(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.29(s，6H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-4，4′-联哌啶：
Figure BDA00001726763600971
步骤a：
将403mg(0.50mmol)的4，4′-联哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml的THF中，并加入310mg(1.65mmol)的硫羰基咪唑的溶液。将反应混合物在RT下搅拌2h，并随后加入5ml的25％氨溶液。将反应混合物在微波60℃下照射3h。冷却后，将反应混合物蒸发，加入水，将残留物抽滤并用少量水洗涤。
300mg，白色固体。
Rt.＝2.75min(方法A)，LCMS：328(M+H).
步骤b：
如上所述那样与溴羰基化合物进行反应。
产量：76mg，油状物。产物以氢溴酸盐的形式存在。
Rt.＝3.14min(方法A)，LCMS：438(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.78(s，1H)，7.54(d，J＝8.2，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.91(d，J＝13.2，2H)，3.31(d，J＝12.5，2H)，3.03(t，J＝11.4，2H)，2.83(t，J＝11.7，2H)，1.81(dd，J＝31.7，12.4，4H)，1.68(s，4H)，1.47-1.20(m，18H).
4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶：
Figure BDA00001726763600981
以4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶为原料如上所述那样进行制备。
产量：76mg，油状物。
Rt.＝3.14min(方法A)，LCMS：452(M+H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯：
Figure BDA00001726763600982
以哌啶-4-甲酸乙酯为原料如上所述那样进行制备。
产量：83mg，白色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝4.20min(方法A)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.64(d，J＝1.4，1H)，7.51-7.41(m，2H)，4.12(q，J＝7.1，2H)，4.02(d，J＝13.2，2H)，3.46(t，J＝10.9，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.06(dd，J＝13.4，3.1，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.69(s，4H)，1.30(d，J＝12.6，12H)，1.22(t，J＝7.1，3H).
1-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基胺：
Figure BDA00001726763600991
以(1-哌啶-4-基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。为了断裂Boc保护基团，将5ml的4N HCl的二氧六环溶液加入到150mg(0.28mmol)的(1-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯中，并将混合物在RT下搅拌15h。将沉淀物抽滤，用二氧六环洗涤并在真空下干燥。
产量：119mg，浅绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.73min(方法A)，LCMS：439(M+H).
C-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基胺：
Figure BDA00001726763600992
以哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：32mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.03min(方法A)，LCMS：384(M+H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基胺：
Figure BDA00001726763601001
以吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：123mg，苍绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.69min(方法A)，LCMS：356(M+H).
2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}乙基胺：
Figure BDA00001726763601002
以(2-哌啶-4-基-乙基)氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：43mg，苍绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.93min(方法A)，LCMS：398(M+H).
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}吗啉：
以4-哌啶-4-基吗啉为原料如上所述那样进行制备。
产量：495mg，浅黄色固体。
Rt.＝2.90min(方法A)，LCMS：440(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.70(d，J＝1.8，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.41(d，J＝8.2，1H)，4.21(d，J＝12.8，2H)，4.05(d，J＝11.3，2H)，3.74(t，J＝12.0，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.51(d，J＝11.4，2H)，3.31(t，J＝12.0，2H)，3.23-3.16(m，2H)，2.27(d，J＝10.1，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.70(d，J＝6.7，4H)，1.30(d，J＝16.4，12H).
1-甲基-4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}哌嗪：
Figure BDA00001726763601011
以1-甲基-4-哌啶-4-基哌嗪为原料如上所述那样进行制备。产量：326mg，黄色固体。
Rt.＝2.86min(方法A)，LCMS：453(M+H).
3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷：
Figure BDA00001726763601012
以3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：31mg，绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.94min(方法A)，LCMS：424(M+H).
3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶：
Figure BDA00001726763601013
以3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
产量：3mg.
Rt.＝3.08min(方法A)，LCMS：341(M+H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸(2-羟基乙基)酰胺：
Figure BDA00001726763601021
以哌啶-4-甲酸(2-羟基乙基)酰胺为原料如上所述那样进行制备。
产量：89mg，浅褐色固体。
Rt.＝2.94min(方法A)，LCMS：442(M+H).
1′-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4′-联哌啶-3-醇：
Figure BDA00001726763601022
以1，4′-联哌啶-3-醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：31mg，苍绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.94min(方法A)，LCMS：454(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.69(s，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，4.20-4.07(m，3H)，3.56(s，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.30(d，J＝12.0，1H)，3.23(d，J＝12.6，2H)，3.10-3.01(m，1H)，2.93-2.63(m，1H)，2.15(dt，J＝32.0，17.1，3H)，2.00-1.67(m，5H)，1.66(s，4H)，1.26(d，J＝16.1，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601031
以3-哌啶-4-基丙-1-醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：16mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.22min(方法A)，LCMS：413(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.61(d，J＝1.6，1H)，7.49-7.42(m，2H)，4.07(d，J＝12.6，2H)，3.45(t，J＝6.5，2H)，3.38(dd，J＝12.6，10.4，2H)，1.89(d，J＝11.0，2H)，1.70(s，4H)，1.68-1.47(m，3H)，1.38-1.24(m，16H).
2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基}乙醇：
以2-哌啶-3-基乙醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：69mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.12min(方法A)，LCMS：399(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.62(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，3.97(d，J＝12.8，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.35(t，J＝10.9，1H)，3.16-3.06(m，1H)，1.91-1.81(m，4H)，1.69(s，4H)，1.68-1.36(m，4H)，1.29(d，J＝15.0，12H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸(2-羟基乙基)酰胺：
以哌啶-3-甲酸(2-羟基乙基)酰胺为原料如上所述那样进行制备。
产量：20mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.96min(方法A)，LCMS：442(M+H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸(3-羟基丙基)酰胺：
Figure BDA00001726763601042
以哌啶-3-甲酸(3-羟基丙基)酰胺为原料如上所述那样进行制备。
产量：60mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.01min(方法A)，LCMS：456(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.65(d，J＝1.5，1H)，7.48(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.02(d，J＝9.6，1H)，3.87(d，J＝13.4，1H)，3.50-3.34(m，5H)，3.20-3.08(m，2H)，2.58(dd，J＝9.0，5.0，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.84(dd，J＝9.4，4.2，1H)，1.75-1.62(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.29(d，J＝15.8，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601051
以3-哌啶-3-基丙-1-醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：18mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.19min(方法A)，LCMS：413(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.65(d，J＝1.5，1H)，7.48(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.02(d，J＝9.6，1H)，3.87(d，J＝13.4，1H)，3.50-3.34(m，5H)，3.20-3.08(m，2H)，2.58(dd，J＝9.0，5.0，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.84(dd，J＝9.4，4.2，1H)，1.75-1.62(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.29(d，J＝15.8，12H).
(R)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基胺：
Figure BDA00001726763601052
以(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：250mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.72min(方法A)，LCMS：356(M+H).
(S)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基胺：
以(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：136mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.73min(方法A)，LCMS：356(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.63(d，J＝1.5，1H)，7.52-7.44(m，2H)，4.16(d，J＝5.4，1H)，4.01(dd，J＝12.1，5.9，1H)，3.92-3.72(m，3H)，2.57-2.45(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝12.2，12H).
3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇：
以3-哌嗪-1-基丙-1，2-二醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：41mg，浅褐色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.02min(方法A)，LCMS：430(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.79(d，J＝1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.27-4.10(m，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.66(d，J＝35.1，4H)，3.52(dd，J＝11.1，4.8，1H)，3.46-3.30(m，4H)，3.20(dd，J＝13.1，10.4，1H)，1.70(s，4H)，1.30(d，J＝14.5，12H).
二甲基-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺：
Figure BDA00001726763601062
以二甲基哌啶-4-基胺为原料如上所述那样进行制备。
产量：53mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.00min(方法A)，LCMS：398(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.71(d，J＝1.9，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，4.18(d，J＝13.4，2H)，3.56-3.46(m，1H)，3.25(t，J＝11.7，2H)，2.82(s，6H)，2.16(d，J＝10.6，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.68(s，4H)，1.28(d，J＝12.8，12H).
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]环己基胺
Figure BDA00001726763601071
以(4-氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：225mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.12min(方法A)，LCMS：369(M+H).
2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}环己醇：
Figure BDA00001726763601072
以2-哌嗪-1-基环己醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：42mg，白色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝3.17min(方法A)，LCMS：454(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.83(d，J＝1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.3，1.9，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，4.05(dd，J＝26.9，12.7，2H)，3.74-3.63(m，2H)，3.56-3.35(m，5H)，3.22-3.09(m，1H)，2.03(t，J＝13.5，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.72-1.63(m，5H)，1.51-1.19(m，16H).
2-吡咯烷-3-基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑：
Figure BDA00001726763601081
以3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：30mg，浅黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.99min(方法A)，LCMS：341(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.98(s，1H)，7.89(d，J＝1.7，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，4.05(p，J＝7.6，1H)，3.74(dd，J＝11.6，8.0，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.51-3.31(m，2H)，2.53-2.44(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.69(s，4H)，1.30(d，J＝16.8，12H).
1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪：
Figure BDA00001726763601082
以哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
产量：31mg，浅黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.89min(方法A)，LCMS：328(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.59(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.51(d，J＝1.2，1H)，7.38(d，J＝8.2，1H)，3.78-3.72(m，4H)，3.34-3.29(m，4H)，2.77(t，J＝6.2，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.27(s，6H).
2-(4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇：
Figure BDA00001726763601091
以2-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)乙醇为原料如上所述那样进行制备。
产量：310mg，浅黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.77min(方法A)，LCMS：483(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的δ7.66(d，J＝1.5，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.30(d，J＝13.1，2H)，3.96-3.36(m，15H)，2.33(d，J＝11.2，2H)，2.00(dd，J＝20.2，11.7，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝12.9，12H).
1-[4-(1，1-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺：
Figure BDA00001726763601092
以(1-氨基硫羰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为原料如上所述那样进行制备。
产量：1.07g，苍绿色固体。产物以盐酸盐的形式存在。
Rt.＝2.59min(方法A)，LCMS：328(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的δ7.61-7.53(m，2H)，7.27(d，J＝7.8，1H)，4.15(d，J＝13.8，2H)，3.44(t，J＝11.6，3H)，2.94(t，J＝7.1，2H)，2.14(d，J＝10.2，2H)，1.95(dd，J＝12.5，5.2，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.27(s，6H).
2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙醇：
Figure BDA00001726763601101
将75mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪三氟乙酸盐与14μl(0.19mmol)的2-氯乙醇的6ml乙醇溶液和55μl(0.39mmol)的三乙胺在微波中160℃下照射2h。将反应混合物蒸发并通过制备HPLC纯化。
产量：16mg，油状物。产物以三氟乙酸盐的形式存在。
LCMS：400g/mol[M+H]，HPLC：Rt.＝3.02min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.79(d，J＝1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.35(d，J＝8.3，1H)，4.12(b，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.60(dd，J＝32.2，19.3，4H)，3.40-3.25(m，4H)，1.68(s，4H)，1.29(d，J＝17.3，12H).
类似地制备下列化合物：
3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601102
产量：34mg，油状物。
LCMS：414g/mol[M+H]，HPLC：Rt.＝3.10min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.76(d，J＝1.8，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，4.12(d，J＝13.1，2H)，3.64(d，J＝10.9，2H)，3.51(t，J＝5.9，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.32-3.16(m，4H)，1.90-1.79(m，2H)，1.64(s，4H)，1.25(d，J＝13.7，12H).
4-{3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601111
以3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和3-氯丙-1-醇为原料进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
产量：33mg，固体。
LCMS：413[M+H]，HPLC：Rt.＝3.01min(方法A)。
4-{3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙醇：
Figure BDA00001726763601112
产物以TFA盐的形式存在。
产量：26mg，固体。
LCMS：399[M+H]，HPLC：Rt.＝3.00min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.98(d，J＝28.1，1H)，7.90(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.74(ddd，J＝45.6，8.3，1.8，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，3.97(d，J＝10.6，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，3.45-3.25(m，3H)，3.12-3.04(m，1H)，2.26(d，J＝11.8，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.70(s，4H)，1.30(d，J＝21.1，12H).
4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇：
Figure BDA00001726763601121
将120mg(0.34mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪与100μl(0.68mmol)的乙酸4-溴丁酯和56mg(0.41mmol)的碳酸钾混悬在3ml的DMF中并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷溶取，用浓碳酸氢钠溶液和1N盐酸溶液各洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将反应混合物在室温下搅拌并随后蒸发。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：47mg，黄色固体。
LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝3.13min(方法A)。
类似地制备下列化合物。在一些情况中，不需要通过制备HPLC进一步纯化。在一些情况中，将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，然后在一些情况中将其用4N HCl的二氧六环溶液或1.25M HCl的甲醇溶液转化为盐酸盐：
4-{3-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基}丁-1-醇：
Figure BDA00001726763601122
以4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-吡咯烷-3-基噻唑的氢溴酸盐和乙酸4-溴丁酯为原料进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：11mg，固体。
LCMS：385[M+H]，HPLC：Rt.＝2.85min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.80-7.76(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.57(d，J＝4.9，1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，4.20-3.92(m，2H)，3.73-3.59(m，1H)，3.45(t，J＝6.1，2H)，3.34-3.18(m，3H)，3.15(s，1H)，2.74(t，J＝6.3，2H)，2.49-2.15(m，2H)，1.74(dd，J＝12.4，6.1，4H)，1.64-1.58(m，2H)，1.49(dq，J＝12.2，6.0，2H)，1.22(s，6H).
5-{3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1-醇：
以3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和乙酸5-氯-戊酯为原料进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：16mg，固体。
LCMS：441[M+H]，HPLC：Rt.＝3.05min(方法A)。
4-{3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-醇：
Figure BDA00001726763601132
以3-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和乙酸4-溴丁酯为原料进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液如所述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：12mg，固体。
LCMS：427[M+H]，HPLC：Rt.＝3.02min(方法A)。
(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
将7ml的THF和200μl的冰醋酸加入到100mg(0.23mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪氢溴酸盐中。加入47mg(0.46mmol)的5-羟基戊醛，并将混合物搅拌30min。随后加入97mg(0.46mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物过滤，将母液蒸发，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：56mg固体。
ESI：442(M+H)，HPLC：3.16min(方法A)
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.79(d，J＝1.8，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.34(d，J＝8.3，1H)，4.14(d，J＝13.5，2H)，3.64(d，J＝10.7，2H)，3.50-3.38(m，4H)，3.29-3.15(m，4H)，1.72(dt，J＝9.5，6.6，2H)，1.68(s，4H)，1.54-1.46(m，2H)，1.40(tt，J＝14.8，7.2，2H)，1.32-1.24(m，12H).
类似地制备下列化合物。在一些情况中，由于使用酮代替醛，需要提高反应温度至40℃或延长反应时间：
(1H-咪唑-4-基甲基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺：
Figure BDA00001726763601151
产量：20mg，固体。产物以TFA盐的形式存在。
ESI：450(M+H)，HPLC：2.85min(方法A)
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ9.19(d，J＝1.2，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，J＝1.7，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，4.44(s，2H)，4.15(d，J＝13.5，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.31(t，J＝12.0，2H)，2.26(d，J＝10.2，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.69(s，4H)，1.29(d，J＝16.3，13H).
(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺：
Figure BDA00001726763601152
产量：38mg，固体，产物是盐酸盐。
LCMS：464[M+H]，HPLC：Rt.＝2.85min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.85(d，J＝1.4，1H)，7.74(d，J＝1.6，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.50(s，2H)，4.15(d，J＝13.3，2H)，3.95(s，3H)，3.59(s，1H)，3.29(t，J＝12.0，2H)，2.28(d，J＝10.3，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.68(s，4H)，1.29(d，J＝13.1，12H).
双-(1H-吡唑-3-基甲基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺：
Figure BDA00001726763601161
产量：52mg，固体。
LCMS：530[M+H]，HPLC：Rt.＝3.08min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.82(d，J＝2.2，2H)，7.68(d，J＝1.8，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，6.53(d，J＝2.2，2H)，4.49(s，4H)，4.22(d，J＝13.2，2H)，3.62(t，J＝11.8，1H)，3.33(t，J＝12.1，2H)，2.39(d，J＝11.6，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.71(s，4H)，1.30(d，J＝16.7，12H).
2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇：
Figure BDA00001726763601162
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料进行制备。采用5当量的1M TBAF/THF溶液在THF中裂解保护基团：将反应混合物在室温下搅拌2h并蒸发至干。将产物通过反相色谱法纯化。将流分在碱性条件下萃取，干燥，过滤并蒸发。
产量：120mg，白色固体。
LCMS：414[M+H]，HPLC：Rt.＝2.75min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.70(d，J＝1.5，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，4.18(d，J＝13.3，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.55-3.43(m，1H)，3.38(t，J＝12.0，2H)，3.16-3.10(m，2H)，2.26(d，J＝10.7，2H)，1.82(qd，J＝12.4，4.4，2H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝13.0，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1-醇：
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛为原料进行制备。采用1MTBAF/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过反相色谱法纯化。将流分在碱性条件下萃取，干燥，过滤并蒸发。
产量：19mg，白色固体。
LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝2.70min(方法B)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.73(d，J＝1.8，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，4.15(d，J＝13.3，2H)，3.57(t，J＝5.9，2H)，3.51-3.40(m，1H)，3.32(t，J＝11.8，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.21(d，J＝10.4，2H)，1.87-1.72(m，4H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝16.2，12H).
(R)-2-氨基-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601172
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(S)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763601173
唑烷-3-甲酸叔丁酯为原料进行制备。采用4N HCl/二氧六环溶液裂解保护基团：将反应混合物在室温下搅拌2h并蒸发至干。将产物用HCl的甲醇溶液处理将其转化为盐酸盐。
产量：9mg，白色固体。
LCMS：443[M+H]，HPLC：Rt.＝2.74min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.67(s，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.22(d，J＝13.8，2H)，3.76(ddd，J＝17.0，11.7，4.9，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.35(m，3H)，3.28(dd，J＝13.5，6.7，1H)，2.34-2.23(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝15.9，12H).
3-{1-[4-(1，1-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1-醇：
以1-[4-(1，1-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛为原料进行制备。采用1M四甲基铵/THF溶液裂解保护基团：将反应混合物在室温下搅拌过夜并随后蒸发至干。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：18mg，固体。
LCMS：386[M+H]，HPLC：Rt.＝2.63min(方法A)。
2-{1-[4-(1，1-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇：
Figure BDA00001726763601182
以1-[4-(1，1-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料进行制备。采用1M四甲基铵/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并转化为盐酸盐。
产量：6mg，固体。
LCMS：372[M+H]，HPLC：Rt.＝2.61min(方法A)。
2-((2-羟基乙基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}氨基)乙醇：
Figure BDA00001726763601191
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料进行制备。采用1MTBAF/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过反相色谱法纯化并转化为盐酸盐。
产量：23mg，白色固体。
LCMS：458[M+H]，HPLC：Rt.＝2.69min(方法B)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.65(d，J＝1.6，1H)，7.50-7.43(m，2H)，4.26(d，J＝13.0，2H)，3.96-3.83(m，5H)，3.52-3.28(m，6H)，2.29(d，J＝11.6，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝16.3，12H).
2-[{1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}-(2-羟基乙基)氨基]乙醇：
Figure BDA00001726763601192
以1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料进行制备。采用1M四甲基铵/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并转化为盐酸盐。
产量：4mg，棕色油状物。
LCMS：430[M+H]，HPLC：Rt.＝2.72min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.41(q，J＝8.2，2H)，7.34(s，1H)，4.18(d，J＝12.9，2H)，3.78(t，J＝5.1，3H)，3.44-3.20(m，6H)，3.15(s，2H)，2.74(t，J＝6.2，2H)，2.20(d，J＝10.7，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)，1.21(s，6H).
(R)-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1，2-二醇：
Figure BDA00001726763601201
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛为原料进行制备。采用1.25NHCl/甲醇溶液裂解保护基团：将反应混合物在室温下搅拌5h，蒸发至干并在高真空下干燥。将产物用HCl的甲醇溶液处理将其转化为盐酸盐。
产量：33mg，绿色固体。
LCMS：444[M+H]，HPLC：Rt.＝2.69min(方法B)。
(S)-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1，2-二醇：
Figure BDA00001726763601202
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛为原料进行制备。采用1.25NHCl/甲醇溶液如所述那样裂解保护基团。将产物转化为盐酸盐。
产量：30mg，棕色固体。
LCMS：444[M+H]，HPLC：Rt.＝2.64min(方法B)。
5-{3-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基}戊-1-醇：
Figure BDA00001726763601211
产量：21mg，棕色油状物，产物是盐酸盐。
LCMS：399[M+H]，HPLC：Rt.＝2.88min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.91(s，1H)，7.71(d，J＝7.9，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.42(d，J＝8.2，1H)，4.27-3.95(m，2H)，3.85-3.50(m，2H)，3.47(t，J＝6.3，2H)，3.39-3.22(m，3H)，3.21(s，1H)，2.80(t，J＝6.3，2H)，2.41-2.25(m，1H)，1.83-1.77(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.67(dd，J＝7.4，4.1，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.28(s，6H).
5-{4-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇：
Figure BDA00001726763601212
产量：17mg，固体。产物是盐酸盐。
LCMS：414[M+H]，HPLC：Rt.＝2.92min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.58(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.50(d，J＝1.4，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)，7.26(s，1H)，4.06(d，J＝13.8，2H)，3.58(d，J＝11.9，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.41(t，J＝6.4，2H)，3.20-3.08(m，4H)，2.74(t，J＝6.3，2H)，1.79-1.68(m，4H)，1.65-1.61(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)，1.25(s，6H).
5-{4-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇：
Figure BDA00001726763601221
以1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪氢溴酸盐和乙酸4-溴丁酯为原料进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液如所述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：12mg，固体。
LCMS：400[M+H]，HPLC：Rt.＝2.86min(方法A)。
3-{(S)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基氨基}丙-1-醇
Figure BDA00001726763601222
以(S)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基胺和3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙醛为原料进行制备。采用1MTBAF/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：5mg，无色油状物。
LCMS：414[M+H]，HPLC：Rt.＝2.71min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.62-7.58(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.18(s，1H)，4.10(s，1H)，3.98(dd，J＝12.0，6.4，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.52(t，J＝5.9，2H)，3.18-2.98(m，2H)，2.41-2.34(m，1H)，1.83-1.75(m，2H)，1.65(s，4H)，1.62-1.50(m，1H)，1.25(d，J＝15.9，12H).
3-{(R)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基氨基}乙-1-醇
Figure BDA00001726763601231
以(R)-1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-基胺和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料进行制备。采用1MTBAF/THF溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
产量：11mg，无色油状物。
LCMS：400[M+H]，HPLC：Rt.＝2.70min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.67(s，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.23(s，1H)，4.13(d，J＝4.8，1H)，4.01(dd，J＝11.9，6.5，1H)，3.93-3.76(m，2H)，3.76-3.63(m，3H)，3.23-3.10(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.69(s，4H)，1.68-1.50(m，1H)，1.30(d，J＝12.3，12H).
(S)-2-氨基-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601232
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺氢溴酸盐和(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763601233
唑烷-3-甲酸叔丁酯为原料进行制备。
采用4N HCl/二氧六环溶液裂解保护基团：将反应混合物在室温下搅拌2h并蒸发至干。将产物用HCl的甲醇溶液处理将其转化为盐酸盐。
产量：6mg，浅褐色固体。
LCMS：443[M+H]，HPLC：Rt.＝2.76min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.66(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，4.24(d，J＝13.2，2H)，3.77(ddd，J＝28.3，11.7，4.9，2H)，3.62(dt，J＝23.3，8.5，2H)，3.53-3.36(m，3H)，3.31(dd，J＝13.4，6.9，1H)，2.36-2.26(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.73(s，4H)，1.32(d，J＝15.6，12H).
N-(1-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备：
将150mg(0.32mmol)的1-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基胺溶解在1ml的吡啶中，并加入90μl的乙酸酐。将反应混合物在RT下搅拌15h并随后蒸发。将残留物用乙酸乙酯溶取，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将以这种方式得到的油状物与***搅拌，并将形成的沉淀物抽滤，用***洗涤并干燥。
产量：21mg，白色固体。
LCMS：481g/mol[M+H]，HPLC：Rt.＝2.99min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.71(s，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，4.34(d，J＝6.9，1H)，4.15(d，J＝12.8，2H)，3.90-3.02(m，7H)，2.42-1.70(m，6H)，1.87(d，J＝2.4，3H)，1.69(s，4H)，1.29(d，J＝16.2，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1，2-二醇：
将150mg(0.41mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺溶解在2ml的DMF中，并加入27.4μl(0.41mmol)的2，3-环氧-1-丙醇。将反应混合物在微波中120℃下照射3h并随后蒸(strippedoff)干。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化。
5.7mg固体，LCMS：444[M+H]，HPLC：Rt.＝2.92min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.71(d，J＝1.8，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，4.13(d，J＝12.8，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.56-3.22(m，5H)，3.16(dd，J＝12.6，2.9，1H)，2.93(dd，J＝12.6，9.5，1H)，2.30-2.13(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.69(s，4H)，1.29(d，J＝16.3，12H).
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶：
Figure BDA00001726763601252
步骤a：
将1g(4.18mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸溶解在10ml的二氧六环中，并加入1.62g(8.35mmol)的EDCI、582mg(4.18mmol)的HOBt和936μl(8.35mmol)的甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌30min。随后加热8.35ml的0.5M氨的二氧六环溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水。将得到的残留物抽滤，用水清洗并通过快速硅胶色谱法纯化。
277mg，Rt.＝3.08min(方法A)，LCMS：232(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的产物(270mg，1.17mmol)溶解在8ml的DCM和25ml的DME中，并随后加入354mg(0.87mmol)的2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphethane。将混悬液在室温下搅拌过夜，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
259mg，Rt.＝3.30min(方法A)，LCMS：248(M+H).
步骤c：
将1g(5.73mmol)的1-(4-乙酰基哌啶子基)乙-1-酮溶解在20ml的甲醇中，并在室温下缓慢加入308μl(6.02mmol)的溴。将反应混合物再搅拌6h并随后蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶取并用饱和的碳酸氢钠溶液进行萃取。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。
980mg，Rt.＝1.88min(方法A)，LCMS：249(M+H).
步骤d：
将来自步骤b的产物(100mg，0.40mmol)和来自步骤c的产物(125mg，0.40mmol)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮在2ml乙醇中的混合物在90℃下搅拌过夜，然后蒸干。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化。
123mg，Rt.＝3.77min(方法A)，LCMS：397(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.87(d，J＝1.9，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，7.36(s，1H)，4.54(d，J＝12.8，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.14-2.02(m，5H)，1.74-1.64(m，5H)，1.62-1.51(m，1H)，1.31(d，J＝16.0，12H).
步骤e：
将来自步骤d的产物(100mg，0.25mmol)溶解在8ml的乙醇中，并加入212mg(3.78mmol)的KOH和1ml的水。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后加入水和乙酸乙酯，并将混合物通过振摇萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残留物通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
58mg，Rt.＝3.06min(方法A)，LCMS：355(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.90(d，J＝1.8，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，7.37(s，1H)，3.43(d，J＝12.7，2H)，3.21-3.06(m，3H)，2.24(d，J＝12.1，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝16.0，12H).
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601281
唑-5-基]哌啶
Figure BDA00001726763601282
步骤a：
将5g(23.44mmol)的4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在40ml的THF和40ml的叔丁醇中。加入2.63g(23.44mmol)的叔丁醇钾和2.51ml(46.89mmol)的硝基甲烷，并将反应混合物在室温下搅拌2h。加入1.6ml的乙酸，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化钠溶液洗涤4次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
7.2g黄色油状物，Rt.＝2.91min(方法A)，LCMS：275(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的产物(6.4mg，23.33mmol)溶解在65ml的甲醇中。加入6.4g的5％Pd/C催化剂(50.5％的水)。在室温和大气压下将混合物用1.57l的氢气3.0氢化17.5h。将反应混合物过滤并蒸发。
5.89g油状物，LCMS：245(M+H).
步骤c：
将来自步骤b的产物(612mg，2.50mmol)和300mg(1.25mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸以及576mg(3.76mmol)的HOBt和720mg(3.76mmol)的EDCI的5ml DMF混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，将其在振摇下分别用15ml的1N盐酸溶液和浓碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
738mg油状物，Rt.＝3.40min(方法A)，LCMS：359(M+H-Boc).
步骤d：
将来自步骤c的产物(738mg，1.29mmol)溶解在10ml的二氯甲烷中。加入8.02ml(3.86mmol)的戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)。将反应混合物在室温下搅拌1h，随后加入15ml的饱和的碳酸氢钠溶液和5ml的饱和的硫代硫酸钠溶液，并将混合物剧烈搅拌1h。将有机相分离。将水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相分别用水和0.1N的盐酸溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化。
153mg，Rt.＝3.68min(方法A)，LCMS：457(M+H).
步骤e：
将来自步骤d的产物(75mg，0.16mmol)与78mg(0.33mmol)的Burgess试剂混合，混悬在5ml的THF中并在60℃下搅拌几天。
将反应混合物用二氯甲烷溶取并分别用饱和的碳酸氢钠溶液和1N盐酸溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。
84mg，Rt.＝4.25(方法A)，LCMS：439(M+H).
步骤f：
将6ml的4N盐酸/二氧六环溶液加入到来自步骤e的产物(84mg，0.19mmol)中，并将混合物在室温下搅拌。将反应混合物蒸发并通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
11mg黄色固体，Rt.＝2.84min(方法A)，LCMS：339(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.94(d，J＝1.8，1H)，7.73(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.15(d，J＝0.8，1H)，3.44-3.37(m，2H)，3.24-3.17(m，1H)，3.10(dt，J＝12.5，2.7，2H)，2.23(dd，J＝14.1，3.2，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝13.3，12H).
4，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的制备
Figure BDA00001726763601301
以570mg(1.98mmol)的7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(制备参见Journal of Medicinal Chemistry，1995，Vol.38，#24p.4764-4767)和654mg(2.58mmol)的双(频哪醇合)二硼为原料如上已述那样进行制备。
338mg，黄色固体，Rt.＝3.41min(方法A)，LCMS：301(M+H).
7-{2-[4-(2-羟基乙基氨基)哌啶-1-基]噻唑-4-基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的制备
Figure BDA00001726763601302
以100mg(0.27mmol)的2-[1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基氨基]乙醇(如上已述那样制备)和88mg(0.29mmol)的4，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮为原料如上已述那样进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。
55mg，黄色油状物，LCMS：400(M+H)，Rt.＝2.40min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.32(d，J＝2.1，1H)，8.02(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.62(d，J＝8.3，1H)，4.19(d，J＝13.4，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，3.33(t，J＝11.9，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.25(d，J＝10.4，2H)，2.03(t，J＝6.8，2H)，1.83(qd，J＝12.4，4.3，2H)，1.41(s，6H).
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601311
以120mg(0.19mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐(如上所述制备)和57μl(0.38mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
9mg，固体，LCMS：442[M+H]，HPLC：Rt.＝2.92min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.69(d，J＝1.8，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.17(d，J＝13.6，2H)，3.53-3.34(m，5H)，3.07-3.00(m，2H)，2.23(d，J＝10.7，2H)，1.84-1.69(m，8H)，1.60-1.52(m，2H)，1.30(d，J＝16.6，12H).
5-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601321
以50mg(0.08mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和8mg(0.08mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。
5mg，固体，LCMS：456[M+H]，HPLC：Rt.＝2.94min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.72(s，1H)，7.53(d，J＝8.2，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.12(d，J＝13.4，2H)，3.47-3.34(m，3H)，3.26(t，J＝12.1，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.18(d，J＝10.6，2H)，1.78-1.58(m，9H)，1.52-1.35(m，5H)，1.28(d，J＝13.1，13H).
6-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}己-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601322
以100mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和90μl(0.32mmol)的(6-溴己基氧基)叔丁基二甲基硅烷为原料如已述那样进行制备。采用7当量的TMAF裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
4mg，固体，LCMS：470[M+H]，HPLC：Rt.＝2.97min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.52(d，J＝1.7，1H)，7.36-7.29(m，2H)，4.05(d，J＝13.2，2H)，3.37-3.26(m，6H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11(d，J＝10.8，2H)，1.73-1.50(m，11H)，1.40-1.32(m，3H)，1.29-1.22(m，5H)，1.21-1.14(m，15H).
6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}己-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601331
以100mg(0.26mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和92mg(0.31mmol)的(6-溴己基氧基)-叔丁基二甲基硅烷为原料如已述那样进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的二氧六环溶液如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
43mg，白色固体，LCMS：455[M+H]，HPLC：Rt.＝3.07min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.7，1H)，7.72(d，J＝23.8，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.27(d，J＝8.3，1H)，3.54(d，J＝12.6，2H)，3.41-3.28(m，3H)，3.07-2.96(m，4H)，2.26(d，J＝14.4，2H)，2.02(dd，J＝23.4，12.4，2H)，1.67-1.55(m，6H)，1.43-1.34(m，2H)，1.33-1.23(m，4H)，1.18(d，J＝19.9，12H).
7-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}庚-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601332
将100mg(0.26mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐溶解在4ml的乙醇中，并加入50μl(0.31mmol)的7-溴庚-1-醇和107μl(0.77mmol)的三乙胺。将反应混合物在150℃下加热过夜，蒸发，并将产物通过制备HPLC从粗产物中分离。产物以盐酸盐的形式存在。
15mg，白色固体，LCMS：469[M+H]，HPLC：Rt.＝3.12min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.97-7.87(m，2H)，7.74-7.65(m，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，3.66(d，J＝12.4，2H)，3.50-3.40(m，3H)，3.19-3.08(m，4H)，2.40-2.30(m，2H)，2.16-2.04(m，2H)，1.77-1.66(m，6H)，1.52-1.42(m，2H)，1.34(d，J＝19.8，12H)，1.28(s，6H).
(S)-3-{1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1，2-二醇的制备
Figure BDA00001726763601341
以100mg(0.27mmol)的1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和34mg(0.27mmol)的(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛为原料如上已述那样进行制备。采用1.25N HCl/甲醇溶液如所述那样裂解保护基团。将产物转化为盐酸盐。
21mg，固体，LCMS：416[M+H]，HPLC：Rt.＝2.66min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.54-7.38(m，3H)，4.19(d，J＝12.7，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.58-3.35(m，5H)，3.25-3.13(m，1H)，2.97(dd，J＝12.6，9.5，1H)，2.81(t，J＝6.3，2H)，2.33-2.22(m，2H)，1.94-1.78(m，4H)，1.73-1.64(m，2H)，1.29(s，6H).
(S)-2-氨基-4-羟基-N-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}丁酰胺的制备
Figure BDA00001726763601342
将50mg(0.12mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和44mg(0.13mmol)的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁酸(类似于Tetrahedron，2005，Vol.61，#43p.10277-10284制备)与50μl(0.29mmol)的N-乙基二异丙基胺溶解在1ml的DCM中并在0℃下搅拌5min。然后加入73mg(0.14mmol)的苯并***-1-基氧基三吡咯烷子基
Figure BDA00001726763601351
六氟磷酸盐和50μl(0.29mmol)的乙基二异丙基胺。将混合物在0℃下再搅拌1h，用EA稀释并在振摇下用水和饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后将1.25M HCl的甲醇溶液加入到残留物中，并将混合物搅拌1h。将甲醇溶液蒸发，并将产物通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
4mg，固体，LCMS：471[M+H]，HPLC：Rt.＝2.86min(方法A)。
(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-N-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}丁酰胺的制备
Figure BDA00001726763601352
将190mg(0.47mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺溶解在5ml的THF中，并加入86mg(0.56mmol)的1-羟基苯并***的水合物、239μl(1.40mmol)的N-乙基二异丙基胺、108mg(0.56mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐以及113mg(0.56mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-L-苏氨酸。将混合物在室温下搅拌过夜，溶解在EA和1N NaOH中并振摇。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。采用HCl的二氧六环溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
16mg，固体，LCMS：471[M+H]，HPLC：Rt.＝2.74min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.62(s，1H)，7.46(q，J＝8.2，2H)，4.13-4.04(m，3H)，4.01-3.94(m，3H)，3.67-3.56(m，3H)，3.25(s，3H)，2.07(d，J＝12.8，2H)，1.82-1.68(m，6H)，1.32(d，J＝15.6，12H)，1.24(d，J＝6.4，3H).
(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-1-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-酮的制备
Figure BDA00001726763601361
以200mg(0.47mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和113mg(0.52mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-L-苏氨酸为原料类似地进行制备。采用HCl的二氧六环溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
8mg，固体，LCMS：456[M+H]，HPLC：Rt.＝2.97min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.91(dd，J＝6.1，1.7，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.68(d，J＝8.1，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.35(dd，J＝25.3，4.5，1H)，4.15(t，J＝11.3，1H)，4.09-3.96(m，1H)，3.54-3.43(m，1H)，3.35(t，J＝13.1，1H)，3.24(s，1H)，3.03-2.90(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.95-1.82(m，1H)，1.81-1.67(m，5H)，1.38-1.29(m，12H)，1.28-1.24(m，3H).
(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}酰胺的制备
Figure BDA00001726763601362
以244mg(0.50mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和116mg(0.50mmol)的(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯为原料类似地进行制备。采用HCl的二氧六环溶液类似地裂解保护基团。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。
158mg，黄色油状物，LCMS：483[M+H]，HPLC：Rt.＝2.70min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.66(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，5.72-5.65(m，1H)，4.43(dd，J＝5.6，3.5，1H)，4.09(d，J＝2.0，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.58-3.50(m，2H)，3.49-3.34(m，3H)，2.06-1.92(m，5H)，1.77-1.65(m，7H)，1.29(dd，J＝17.7，8.9，14H)，1.23-1.16(m，2H).
((2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}甲酮的制备
Figure BDA00001726763601371
以150mg(0.36mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和94mg(0.40mmol)的(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯为原料在DMSO中类似地进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的甲醇溶液类似地裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
145mg，固体，LCMS：468[M+H]，HPLC：Rt.＝3.05min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.93-7.87(m，2H)，7.69(ddd，J＝8.2，3.4，1.9，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.7，1H)，4.64-4.40(m，3H)，4.14(d，J＝13.5，1H)，3.54-3.33(m，5H)，3.06-2.94(m，1H)，2.33-2.17(m，3H)，1.91(dd，J＝34.3，9.9，3H)，1.78-1.65(m，5H)，1.30(d，J＝15.9，12H).
(2R，3S)-2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基甲基}吡咯烷-3-醇的制备
Figure BDA00001726763601381
以30mg(0.06mmol)的((2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}甲酮为原料用2N氢化铝锂的THF溶液如已述那样进行制备。产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
7mg，固体，LCMS：454[M+H]，HPLC：Rt.＝2.79min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.96(s，1H)，7.89(d，J＝1.8，1H)，7.68(d，J＝8.4，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.56-3.47(m，3H)，3.44-3.35(m，3H)，2.40(d，J＝11.9，2H)，2.23-2.05(m，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.69(s，4H)，1.29(d，J＝14.6，13H).
(S)-3-羟基-2-甲基氨基-N-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}丙酰胺的制备
Figure BDA00001726763601382
以50mg(0.12mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和33mg(0.13mmol)的(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-3-羟基丙酸为原料类似地进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的甲醇溶液类似地裂解保护基团。
27mg，固体，LCMS：471[M+H]，HPLC：Rt.＝2.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.65(d，J＝1.6，1H)，7.51-7.42(m，2H)，4.09-3.98(m，3H)，3.93-3.86(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.60-3.44(m，6H)，2.09-1.97(m，2H)，1.75-1.64(m，6H)，1.30(d，J＝12.7，13H).
(S)-3-羟基-2-甲基氨基-1-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-酮的制备
以50mg(0.12mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和30mg(0.13mmol)的(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-羟基丙酸为原料类似地进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的甲醇溶液类似地裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
35mg，固体，LCMS：456[M+H]，HPLC：Rt.＝3.04min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.82(d，J＝1.8，1H)，7.75(d，J＝5.8，1H)，7.59(d，J＝8.0，1H)，7.31(d，J＝8.2，1H)，4.55-4.36(m，2H)，3.94(d，J＝10.8，1H)，3.81(dd，J＝12.3，3.9，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.27(t，J＝12.2，1H)，2.95-2.81(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.58(m，6H)，1.22(d，J＝20.4，12H).
4-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601392
以100mg(0.28mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶盐酸盐(如上已述那样制备)和61μl(0.42mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
33mg，固体，LCMS：427[M+H]，HPLC：Rt.＝3.03min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.9，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.43-7.27(m，2H)，3.58(d，J＝12.3，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.16-3.00(m，5H)，2.24(d，J＝13.9，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.64(s，4H)，1.53-1.44(m，2H)，1.24(d，J＝13.1，12H).
5-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
以100mg(0.28mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶盐酸盐(如上已述那样制备)和58mg(0.56mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
77mg，固体，LCMS：441[M+H]，HPLC：Rt.＝3.07min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.9，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.43-7.25(m，2H)，3.57(d，J＝12.3，2H)，3.47-3.31(m，2H)，3.28-2.98(m，5H)，2.23(d，J＝13.7，2H)，2.07-1.91(m，2H)，1.77-1.59(m，6H)，1.52-1.41(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，1.23(d，J＝13.6，12H).
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601402
以100mg(0.26mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶盐酸盐和55μl(0.26mmol)的(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763601403
唑烷-3-甲酸叔丁酯为原料经还原胺化类似地进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的甲醇溶液类似地裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
16mg，固体，LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝2.75min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.93(d，J＝1.5，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝7.5，1H)，7.41(d，J＝8.3，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.81-3.67(m，4H)，3.63-3.58(m，3H)，3.56-3.47(m，2H)，3.47-3.39(m，1H)，3.38-3.21(m，2H)，2.43(d，J＝11.5，2H)，2.35-2.19(m，2H)，1.72(s，4H)，1.32(d，J＝20.6，12H).
(R)-2-氨基-3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601411
以100mg(0.26mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶盐酸盐和55μl(0.26mmol)的(S)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763601412
唑烷-3-甲酸叔丁酯为原料经还原胺化类似地进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。采用HCl的甲醇溶液类似地裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
39mg，固体，LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝2.74min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.88-7.79(m，2H)，7.63(d，J＝7.6，1H)，7.33(d，J＝8.3，1H)，3.79(s，2H)，3.72-3.63(m，3H)，3.61-3.47(m，3H)，3.47-3.39(m，2H)，3.38-3.27(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.25-2.07(m，2H)，1.64(s，4H)，1.24(d，J＝15.9，12H).
2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}戊-1，5-二醇的制备
Figure BDA00001726763601421
步骤a：
将100mg(0.25mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺(如上所述制备)与79mg(0.30mmol)的2-溴戊二酸二乙酯(类似于Synthesis，1999，#2p.270-274那样制备)溶解在6ml的DMF中，并加入137μl(0.99mmol)的三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌3天，搅拌入12ml的水中并用EA萃取二次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
21mg，残留物，Rt.＝3.19min(方法A)，LCMS：556(M+H).
步骤b：
首先将4.3mg(0.11mmol)的氢化铝锂引入2ml的THF中，并缓慢加入预先溶解在2ml THF中的来自步骤a的21mg(0.04mmol)的2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}戊二酸二乙酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入20ml的水，并将混合物用EA萃取二次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸干并通过制备HPLC纯化。产物以TFA盐的形式存在。
12mg，固体，Rt.＝2.81min(方法A)，LCMS：472(M+H).
1H NMR (400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.68(d，J＝1.9，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.17(d，J＝12.9，2H)，3.80(dd，J＝12.2，3.1，1H)，3.67-3.57(m，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.47-3.29(m，3H)，2.25(s，2H)，1.91-1.69(m，8H)，1.68-1.48(m，2H)，1.31(d，J＝13.0，12H).
2-(3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丙基)丙烷-1，3-二醇
Figure BDA00001726763601431
以200mg(0.53mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和234μl(0.1.06mmol)的2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯为原料并随后采用制备的氢化铝锂还原如上所述类似地进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
16mg，固体，LCMS：472[M+H]，HPLC：Rt.＝2.84min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.14(b，2H)，3.72-3.56(m，2H)，3.56-3.37(m，6H)，3.30-3.11(m，4H)，1.83-1.71(m，2H)，1.66(s，4H)，1.61-1.51(m，1H)，1.33(dt，J＝12.1，6.1Hz，2H)，1.26(d，J＝13.8Hz，12H).
[2-({1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}甲基)环丙基]甲醇的制备
Figure BDA00001726763601432
步骤a：
以150mg(0.37mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和56μl(0.41mmol)的2-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过快速硅胶色谱法纯化。
49mg，黄色油状物，Rt.＝3.10min(方法A)，LCMS：496(M+H).
步骤b：
在氮气下，将来自步骤a的49mg(0.10mmol)的2-({1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}甲基)环丙烷甲酸乙酯溶解在2ml的THF中。滴加475μl的1M二异丁基氢化铝的THF溶液。将混合物在60℃下搅拌过夜，加入水和EA，将混合物通过硅藻土(Cellite)过滤，蒸发并通过快速硅胶色谱法纯化。
20mg，黄色固体，Rt.＝2.88min(方法A)，LCMS：454(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.66(d，J＝1.7，1H)，7.52-7.41(m，2H)，4.23-4.05(m，2H)，3.60-3.37(m，4H)，3.32-3.25(m，1H)，3.10-2.87(m，2H)，2.26(d，J＝10.2，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.72(s，4H)，1.35-1.26(m，13H)，1.16-1.08(m，1H)，1.06-0.97(m，1H)，0.65-0.54(m，2H).
(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基甲基}环丙基)甲醇的制备
步骤a：
以100mg(0.23mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-4-基]哌啶氢溴酸盐和63μl(0.46mmol)的2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯为原料经还原胺化类似地进行制备。将产物通过制备HPLC纯化。
110mg，冻干物，LCMS：481[M+H]，HPLC：Rt.＝3.15min(方法A)。
步骤b：
以来自步骤a的产物和1M二异丁基氢化铝THF的溶液为原料类似地进行还原。将产物通过快速硅胶色谱法纯化并且其为盐酸盐的形式。
22mg，固体，Rt.＝3.01min(方法A)，LCMS：439(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.97(d，J＝25.6，1H)，7.89(d，J＝1.8，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.78(d，J＝12.5，1H)，3.69(d，J＝12.2，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.25-3.10(m，4H)，3.02-2.94(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.68(s，4H)，1.33-1.23(m，13H)，1.15-1.06(m，1H)，1.04-0.96(m，1H)，0.65-0.50(m，2H).
1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪的制备
Figure BDA00001726763601461
步骤a：
称取10g(35.55mmol)的6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘和8.92g(99.55mmol)的氰化亚铜(I)，并加入NMP。将反应混合物在140℃下搅拌过夜并搅拌至400ml的水中。将得到的沉淀物抽滤，用水洗涤数次，混悬在EA中，抽滤并用EA很好地洗涤。将滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化。
4.50g，黄色晶体，Rt.＝3.57min(方法A)，LCMS：241(M+H).
步骤b：
称取来自步骤a的894mg(4.19mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈和氯化羟铵(1.46g，20.96mmol)，并加入20ml的乙醇和三乙胺(2.9ml，20.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸干。将残留物混悬在水中并用EA萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
989mg棕色残留物，Rt.＝2.48min(方法A)，LCMS：247(M+H).
步骤c：
将来自步骤b的989mg(4.02mmol)的N-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲脒溶解在甲醇中并在冰醋酸和兰尼镍(Raney nickel)存在下、在大气压和室温下氢化。将反应混合物过滤，蒸发并通过快速硅胶色谱法纯化。
433mg棕色残留物，Rt.＝2.50min(方法A)，LCMS：231(M+H).
步骤d：
在-5℃下，将290mg(7.25mmol)NaOH的3ml水溶液缓慢地滴加到来自步骤c的433mg(1.45mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲脒和166μl(1.45mmol)全氯甲硫醇的3ml DCM溶液中。将反应混合物在-5℃下再搅拌30min，然后升温至室温，用60ml的水稀释并用DCM萃取3次。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化。
181mg棕色油状物，Rt.＝4.13min(方法A)，LCMS：307(M+H).
步骤e：
称取来自步骤d的181mg(0.53mmol)的5-氯-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑和109mg(0.58mmol)的1-哌嗪甲酸叔丁酯、13.5mg(0.03mmol)的1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑
Figure BDA00001726763601471
氯化物和102mg(1.06mmol)的叔丁醇钠，并加入10ml的甲苯。将反应混合物脱气，随后加入14.6mg(0.02mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，将混合物在85℃下搅拌过夜，过滤，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
169mg苍白色残留物，Rt.＝4.09min(方法A)，LCMS：457(M+H).
步骤f：
如已述那样裂解保护基团。
产物以盐酸盐的形式存在。
137mg苍白色固体，Rt.＝2.89min(方法A)，LCMS：357(M+H).
5-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇的制备
以65mg(0.17mmol)的1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪盐酸盐和17mg(0.165mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样进行制备。
37mg苍白色油状物，Rt.＝2.93min(方法A)，LCMS：443(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.14(d，J＝1.8，1H)，7.90(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，4.23-4.09(m，2H)，3.74-3.61(m，4H)，3.51(t，J＝6.3，2H)，3.31(s，2H)，3.26-3.18(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.72(s，4H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，1.31(d，J＝10.5，12H).
4-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇
Figure BDA00001726763601482
以65mg(0.16mmol)的1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪和36μl(0.25mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
21mg，固体，LCMS：429[M+H]，HPLC：Rt.＝2.83min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，4.07(d，J＝12.9Hz，2H)，3.61(t，J＝13.8Hz，4H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31-3.11(m，4H)，1.77(dt，J＝15.4，7.6Hz，2H)，1.64(s，4H)，1.54-1.45(m，2H)，1.22(d，J＝11.1Hz，12H).
1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601491
二唑-5-基]哌嗪的制备
Figure BDA00001726763601492
步骤a：
将1.24g(4.79mmol)的N-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲脒(如已述那样制备)溶解在15ml的NMP中，并加入1.16ml(14.38mmol)的吡啶。向反应混合物中加入氯甲酸乙酯(502μl，5.27mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，搅拌进200ml的水中并用EA萃取两次。将合并的有机相用100ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
980mg棕色残留物，Rt.＝3.25min(方法A)，LCMS：273(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的248mg(0.63mmol)的3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4H-1，2，4-二唑-5-酮溶解在5ml的DCM中，并加入吡啶(101μl，1.25mmol)和磷酰氯(115μl，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天，用DCM稀释并用水进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。
201mg棕色油状物，Rt.＝4.03min(方法A)。
步骤c：
将来自步骤b的67mg(0.22mmol)的5-氯-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601501
二唑溶解在3ml的THF中，并加入61mg(0.33mmol)的1-哌嗪甲酸叔丁酯和36μl(0.26mmol)的三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入40ml的水，并将混合物用EA萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。
133mg，残留物，Rt.＝4.02min(方法A)，LCMS：441(M+H).
步骤d：
采用HCl的甲醇溶液如已述那样裂解保护基团。
将产物通过快速硅胶色谱法纯化。
31mg，苍白色固体，Rt.＝2.83min(方法A)，LCMS：341(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.84(d，J＝1.7，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，3.90-3.80(m，4H)，3.35-3.26(m，4H)，1.69(s，4H)，1.28(d，J＝2.6，12H).
4-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601502
二唑-5-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601503
以20mg(0.06mmol)的1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601504
二唑-5-基]哌嗪和13μl(0.09mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
2mg，固体，LCMS：413[M+H]，HPLC：Rt.＝2.85min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.92(d，J＝1.7，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，4.30(d，J＝15.0，2H)，3.65(t，J＝11.9，4H)，3.54(t，J＝6.0，2H)，3.38-3.19(m，5H)，1.88-1.78(m，2H)，1.72(s，4H)，1.61-1.52(m，2H)，1.30(d，J＝5.4，13H).
3，3-二甲基-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊-1，4-二醇的制备
Figure BDA00001726763601511
步骤a：
将200mg(0.53mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪溶解在DCM中，加入277mg(1.06mmol)的5-溴-3，3-二甲基-4-氧代戊酸乙酯和220μl(1.59mmol)的三乙胺，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化。
90mg，黄色油状物，Rt.＝3.29min(方法A)，LCMS：526(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的90mg(0.171mmol)的3，3-二甲基-4-氧代-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊酸乙酯溶解在8ml的THF中。在冰浴下滴加1.71ml(1.71mmol)的1M氢化铝锂的THF溶液。将混合物冷却下再搅拌1h，然后在室温下搅拌并随后在40℃下搅拌过夜，冷却下采用饱和的硫酸钠溶液分解，并用EA萃取两次。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
31mg苍白色固体，Rt.＝3.03min(方法A)，LCMS：486(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，4.25-4.04(m，2H)，3.79-3.52(m，7H)，3.45-3.15(m，5H)，1.70(s，4H)，1.62-1.52(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，1.34-1.25(m，13H)，0.93(d，J＝4.9，6H).
2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙基)丁-1，4-二醇的制备
Figure BDA00001726763601521
步骤a：
以250mg(0.66mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和255mg(1.32mmol)的3-(2-溴乙基)二氢呋喃-2-酮为原料类似地进行制备。
77mg，浅褐色固体，Rt.＝3.07min(方法A)，LCMS：468(M+H).
步骤b：
以来自步骤a的77mg的3-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二氢呋喃-2-酮为原料类似地进行还原。产物以三氟乙酸盐的形式存在。
21mg棕色油状物，Rt.＝2.77min(方法A)，LCMS：472(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.2，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.59-3.48(m，4H)，3.41-3.24(m，5H)，1.91-1.81(m，1H)，1.80-1.66(m，6H)，1.60-1.52(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.30(d，J＝17.1，13H).
2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊二酸二乙酯和2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙基)丁-1，4-二醇的制备
步骤a：
以200mg(0.56mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和180mg(0.68mmol)的2-溴戊二酸二乙酯为原料类似地进行制备。
172mg，棕色油状物，Rt.＝3.51min(方法A)，LCMS：542(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.8，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.38(t，J＝7.3，1H)，4.37-4.28(m，3H)，4.17-4.09(m，2H)，3.89(s，4H)，3.68-3.57(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，2.61-2.52(m，4H)，2.52-2.44(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.69(s，4H)，1.36-1.18(m，21H).
步骤b：
以来自步骤a的172mg的2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊二酸二乙酯为原料类似地进行还原。
50mg棕色油状物，Rt.＝2.92min(方法A)，LCMS：458(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.64(s，1H)，7.44(dd，J＝8.2，1.3，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，4.27-3.98(m，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.71-3.40(m，8H)，3.36-3.28(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.65-1.52(m，5H)，1.52-1.40(m，1H)，1.21(d，J＝16.4，13H).
4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763601541
步骤a：
以250mg(0.66mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和156μl(1.32mmol)的4-氯-3-氧代丁酸甲酯为原料类似地进行制备。
90mg，黄色油状物，Rt.＝3.10min(方法A)，LCMS：470(M+H).
步骤b：
以来自步骤a的90mg的3-氧代-4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁酸甲酯为原料类似地进行还原。
20mg棕色油状物，Rt.＝2.91min(方法A)，LCMS：444(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.73(d，J＝1.9，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，4.29-4.16(m，3H)，3.80-3.64(m，5H)，3.49-3.28(m，3H)，3.19(dd，J＝13.0，10.8，1H)，1.72(s，4H)，1.67(dd，J＝12.1，6.0，2H)，1.31(d，J＝15.8，13H).
5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊酸的制备
Figure BDA00001726763601551
步骤a：
将100mg(0.17mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪氢溴酸盐溶解在1.5ml的NMP中，加入56μl(0.35mmol)的5-溴戊酸乙酯、340mg(1.04mmol)的碳酸铯和26mg(0.17mmol)的碘化钠，将混合物在110℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后将其用EA萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化。
60mg，黄色油状物，Rt.＝3.23min(方法A)，LCMS：484(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的60mg的5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}戊酸乙酯溶解在2.5ml的THF中，加入250μl的水和11mg(0.43mmol)的氢氧化锂，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸溶液中和，蒸发至干并通过制备HPLC纯化。产物以三氟乙酸盐的形式存在。
9mg苍白色固体，Rt.＝3.04min(方法A)，LCMS：456(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.68(s，1H)，7.47(d，J＝8.3，1H)，7.29(d，J＝8.3，1H)，4.10(s，2H)，3.53(d，J＝39.8，4H)，3.28-3.12(m，4H)，2.26(t，J＝7.1，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.61(s，4H)，1.59-1.49(m，2H)，1.21(d，J＝13.6，12H).
4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁酸的制备
Figure BDA00001726763601561
以100mg(0.17mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪氢溴酸盐和63mg(0.35mmol)的4-溴丁酸乙酯为原料类似地进行制备。产物以TFA盐的形式存在。
18mg苍白色固体，Rt.＝3.00min(方法A)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.75(d，J＝1.8，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，4.12(d，J＝12.7，2H)，3.64(d，J＝10.6，2H)，3.50-3.34(m，2H)，3.33-3.15(m，4H)，2.36(t，J＝7.1，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.64(s，4H)，1.25(d，J＝17.3，12H).
2-(3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丙基)丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA00001726763601562
将200mg(0.53mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪溶解在5ml的NMP中，加入235μl(1.06mmol)的2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯和220μl(1.59mmol)的三乙胺，并将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并通过制备HPLC纯化。产物以TFA盐的形式存在。
89mg苍白色固体，Rt.＝3.27min(方法A)，LCMS：556(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.35(d，J＝8.3，1H)，4.24-4.08(m，6H)，3.69-3.56(m，3H)，3.54-3.39(m，2H)，3.30-3.21(m，3H)，1.92-1.82(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.69(s，4H)，1.33-1.20(m，19H).
1-哌啶-4-基-4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪的制备
Figure BDA00001726763601571
步骤a：
以300mg(0.69mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪氢溴酸盐和137mg(0.69mmol)的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样经还原胺化进行制备。
370mg，黄色油状物，Rt.＝3.32min(方法A)，LCMS：539(M+H).
步骤b：
以来自步骤a的产物为原料采用4N HCl溶液的二氧六环溶液如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
360mg苍白色固体，Rt.＝2.76min(方法A)，LCMS：439(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.78(d，J＝1.7，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.35-7.29(m，1H)，3.66-3.35(m，8H)，3.01-2.89(m，2H)，2.28(d，J＝13.0，2H)，1.91-1.77(m，2H)，1.65(s，4H)，1.26(d，J＝13.3，12H).
2-(4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}哌啶-1-基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601581
以50mg(0.11mmol)的1-哌啶-4-基-4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和24mg(0.13mmol)的(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
10mg，固体，Rt.＝2.77min(方法A)，LCMS：483(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.7，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.83-3.72(m，5H)，3.60-3.50(m，4H)，3.23(s，5H)，3.16-3.06(m，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.23-2.08(m，2H)，1.70(s，4H)，1.33-1.27(m，14H).
2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601582
以100mg(0.28mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和36μl(0.33mmol)的2-(2-氯乙氧基)乙醇为原料如已述那样进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
21mg，固体，Rt.＝2.99min(方法A)，LCMS：444(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.64(d，J＝1.7，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.26(d，J＝8.3，1H)，4.07(s，1H)，3.76-3.71(m，2H)，3.66-3.54(m，3H)，3.54-3.49(m，3H)，3.49-3.43(m，3H)，3.37-3.31(m，3H)，1.58(s，4H)，1.20-1.15(m，13H).
2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙氧基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601591
以100mg(0.26mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和34μl(0.31mmol)的2-(2-氯乙氧基)乙醇为原料如已述那样进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
18mg，固体，Rt.＝3.00min(方法A)，LCMS：443(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.8，1H)，7.75(d，J＝21.8，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.65(d，J＝12.7，2H)，3.57-3.45(m，4H)，3.41-3.25(m，3H)，3.20-3.06(m，2H)，2.29(d，J＝12.7，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.62(s，4H)，1.22(d，J＝20.4，12H).
2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙基氨基)乙醇的制备
以100mg(0.28mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和50mg(0.34mmol)的3-(2-氯乙基)
Figure BDA00001726763601593
唑烷-2-酮为原料如已述那样进行制备。采用1N氢氧化钠溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
19mg，固体，Rt.＝2.79min(方法A)，LCMS：443(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.66(d，J＝1.7，1H)，7.45(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，3.95-3.84(m，4H)，3.72-3.65(m，2H)，3.57-3.48(m，6H)，3.45(t，J＝6.1，2H)，3.10-3.04(m，2H)，1.63(d，J＝12.4，4H)，1.24-1.16(m，14H).
2-(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基氨基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601601
以100mg(0.26mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和46mg(0.31mmol)的3-(2-氯乙基)
Figure BDA00001726763601602
唑烷-2-酮为原料如已述那样进行制备。采用1N氢氧化钠溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
41mg，固体，Rt.＝2.76min(方法A)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.78(d，J＝1.6，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝8.0，1H)，7.25(d，J＝8.3，1H)，3.69-3.60(m，3H)，3.45-3.29(m，5H)，3.20-3.08(m，2H)，3.02(s，2H)，2.29(d，J＝13.5，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.57(s，4H)，1.23-1.11(m，12H).
4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601611
唑-5-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601612
步骤a：
将1g(5.31mmol)的1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘溶解在DCM中并冷却至0℃。在剧烈搅拌下滴加1.12ml(9.56mmol)的氯化锡(IV)。随后历经10分钟滴加加入0.47ml(5.31mmol)的二氯甲基甲醚。将反应混合物在0℃下再搅拌10min然后在室温下再搅拌45min，冷却下加入30ml的冰水。将水相分离。将有机相用2N HCl溶液和饱和的NaCl溶液洗涤。将有机相干燥并蒸干。
1.01g，Rt.＝3.51min(方法A)，LCMS：217(M+H).
步骤b：
将20ml的乙醇加入到来自步骤a的产物(1.01g，3.94mmol)中，并加入0.82g(11.81mmol)的氯化羟铵和1.25g(11.81mmol)的碳酸钠。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并抽滤。将滤液蒸干。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化。
672mg，Rt.＝3.33min(方法A)，LCMS：232(M+H).
步骤c：
将来自步骤b的产物(672mg，2.91mmol)溶解在5ml的DMF中，并加入1ml的饱和的HCl的***溶液。向溶液中加入1.08g(3mmol)的45％单过硫酸氢钾。将反应混合物在室温下搅拌4h并蒸干。将残留物溶解在EA中并用0.5N HCl溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的NaCl溶液洗涤。将有机相干燥并蒸干。
665mg，Rt.＝3.57min(方法A)，LCMS：266(M+H).
步骤d：
将L-抗坏血酸钠(13mg，0.07mmol)、碳酸钾(91mg，0.66mmol)和硫酸铜(II)5-水合物(5.25mg，0.03mmol)的2ml叔丁醇和2ml水溶液加至69mg(0.33mmol)的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于Journal of theAmerican Chemical Society，2003，Vol.125，#13，p.3714-3715那样制备)中。将来自步骤c的产物(100mg，0.33mmol)加入到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h，用水稀释并用EA萃取3次。将有机相干燥并蒸干。将残留物通过硅胶色谱法纯化。
50mg，Rt.＝4.10min(方法A)，LCMS：383(M+H-叔丁基).
步骤e：
采用HCl的甲醇溶液如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
11mg固体，Rt.＝2.94min(方法A)，LCMS：339(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.79(d，J＝1.8，1H)，7.61(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.45(d，J＝8.3，1H)，6.87(d，J＝0.6，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.31-3.21(m，1H)，3.12(td，J＝12.6，2.8，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝13.0，12H).
4-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601621
唑-5-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601631
以130mg的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601632
唑-5-基]哌啶和83μl的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
37mg，固体，LCMS：411[M+H]，HPLC：Rt.＝2.93min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.82-7.76(m，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，6.75(s，1H)，3.67(d，J＝12.5，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.30-3.09(m，7H)，2.39-2.27(m，2H)，2.12-1.97(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.72(s，4H)，1.62-1.51(m，2H)，1.31(d，J＝11.7，12H).
5-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异唑-5-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601634
以130mg的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601635
唑-5-基]哌啶和79mg的5-羟基戊醛为原料如已述那样进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
55mg，固体，LCMS：425[M+H]，HPLC：Rt.＝2.96min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.74-7.69(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，6.73(s，1H)，3.58(d，J＝12.3，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.22-3.11(m，2H)，3.11-2.99(m，4H)，2.30-2.17(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.75-1.59(m，6H)，1.51-1.40(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.27-1.20(m，12H).
1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601641
唑-5-基]哌嗪的制备
Figure BDA00001726763601642
步骤a：
将1g(4.21mmol)的1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮溶解在20ml的THF中，并加入1.03ml(8.422mmol)的碳酸二乙酯。分次向混合物中加入539mg(13.48mmol)的氢化钠。将混合物在室温下搅拌过周末，用100ml的EA稀释，加入20ml的水，将混合物用1N HCl溶液酸化并用EA萃取。将有机相干燥，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
1.51g，Rt.＝3.57min(方法A)，LCMS：303(M+H).
步骤b：
将来自步骤a的1.51g(4.62mmol)的3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯溶解在20ml的冰醋酸中，加入327mg(4.71mmol)的氯化羟铵，并将混合物回流1h。将反应混合物蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
1.15g，Rt.＝3.39min(方法A)，LCMS：272(M+H).
步骤c：
将来自步骤b的1.22g(3.60mmol)的3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4H-异
Figure BDA00001726763601651
唑-5-酮溶解在6ml(65.35mmol)的磷酰氯中并冷却至0℃。在0℃下缓慢地滴加加入399μl(2.88mmol)的三乙胺。将反应混合物回流2天，蒸干，搅拌至冰中，用***萃取两次。将有机相干燥，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
441mg，Rt.＝3.92min(方法A)，LCMS：290(M+H).
步骤d：
称取来自步骤c的400mg(1.38mmol)的5-氯-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异唑和257mg(1.38mmol)的1-哌嗪甲酸叔丁酯，并加入231μl(1.52mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-稀。将混合物在150℃下熔化，在150℃下搅拌40min，用DCM稀释并蒸干。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化。
400mg，Rt.＝3.92min(方法A)，LCMS：440(M+H).
步骤e：
采用TFA的DCM溶液以来自步骤d的27mg(0.06mmol)的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601653
唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样裂解保护基团。产物以TFA盐的形式存在。
26mg固体，Rt.＝2.84min(方法A)，LCMS：340(M+H).
5-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601654
唑-5-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601655
以26mg(0.05mmol)的1-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异
Figure BDA00001726763601656
唑-5-基]哌嗪和5mg(0.05mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
4mg，固体，LCMS：426[M+H]，HPLC：Rt.＝2.88min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.70(d，J＝1.8，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.42(d，J＝8.2，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.64(d，J＝12.7，2H)，3.50(t，J＝6.3，2H)，3.47-3.38(m，2H)，3.29-3.17(m，5H)，1.81-1.73(m，2H)，1.71(s，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.30(d，J＝10.5，13H).
4-{2-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)氨基]乙酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00001726763601661
步骤a：
称取1.25g(5.12mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸和2.5g(10.23mmol)的4-(2-氨基-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004，Vol.14，#13p.3419-3424那样制备)、1.96g(10.23mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和783mg(5.12mmol)的1-羟基苯并***水合物，并混悬在20ml的DMF中。向反应混合物中加入844μl(7.67mmol)的4-甲基吗啉，然后将其在室温下搅拌过夜，搅拌进400ml的水中。将母液倾泻出，并将得到的固体用水洗涤，溶解在EA中，用硫酸钠干燥，过滤，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
1.15g，Rt.＝3.43min(方法A)，LCMS：403(M+H-叔丁基).
步骤b：
将来自步骤a的1.15g(2.51mmol)的4-{1-羟基-2-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在20ml的DCM中，并加入15.61ml(7.52mmol)的Dess-Martin periodinane。将反应混合物在室温下搅拌30min，加入20ml的饱和的碳酸氢钠溶液和5ml的饱和的硫酸钠溶液，并将混合物剧烈搅拌30min。将有机相分离，并将水相用DCM萃取。将有机相合并，干燥，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
800mg，Rt.＝3.55min(方法A)，LCMS：375(M+H).
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)唑-5-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601672
步骤a：
将400mg(0.88mmol)的4-{2-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)氨基]乙酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在20ml的THF中，并加入417mg(1.75mmol)的Burgess试剂。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，蒸干，溶解在DCM中并用1N盐酸溶液和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥并蒸干。
395mg，Rt.＝4.12min(方法A)，LCMS：439(M+H).
步骤b：
采用HCl的甲醇溶液以395mg的来自步骤a的产物为原料如已述那样裂解保护基团。
306mg油状物，Rt.＝2.84min(方法A)，LCMS：339(M+H).
4-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)唑-5-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
以150mg(0.44mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601683
唑-5-基]哌啶和96μl(0.67mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
57mg，固体，LCMS：411[M+H]，HPLC：Rt.＝2.82min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.97-7.87(m，1H)，7.65(d，J＝8.2，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，7.31-7.09(m，1H)，4.31(s，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.55(s，2H)，3.48-3.26(m，2H)，3.06(s，5H)，2.20(d，J＝12.1，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.50-1.39(m，1H)，1.20(dd，J＝18.3，14.2，12H).
5-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601684
唑-5-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
以150mg(0.44mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601686
唑-5-基]哌啶和91mg(0.89mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
70mg，固体，LCMS：425[M+H]，HPLC：Rt.＝2.87min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.97-7.91(m，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.29-7.11(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.20-3.06(m，5H)，2.33-2.18(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.79-1.65(m，6H)，1.56-1.45(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)，1.30(d，J＝13.1，12H).
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601691
步骤a：
将233mg(0.51mmol)的4-{2-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)氨基]乙酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和310mg(0.77mmol)的2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphethane溶解在5ml的THF中并在微波中100℃下照射10分钟。将反应混合物蒸干，溶解在DCM中并用1N HCl溶液和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，蒸干。
512mg.
步骤b：
采用HCl的甲醇溶液以512mg的来自步骤a的产物为原料如已述那样裂解保护基团。
160mg油状物，Rt.＝2.90min(方法A)，LCMS：355(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.96-7.89(m，2H)，7.68(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，3.49-3.41(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.11(td，J＝12.7，2.5，2H)，2.24(d，J＝12.5，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.73(s，4H)，1.30(dd，J＝19.1，10.2，12H).
4-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601701
以70mg(0.20mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-基]哌啶和43μl(0.30mmol)的4-溴乙酸丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
23mg，固体，LCMS：427[M+H]，HPLC：Rt.＝2.92min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.97-7.89(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，3.67(d，J＝12.4，2H)，3.60-3.42(m，2H)，3.38-3.10(m，5H)，2.36-2.23(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.73(s，4H)，1.60-1.52(m，2H)，1.32(d，J＝15.9，12H).
5-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601702
以70mg(0.20mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-基]哌啶和40mg(0.40mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
41mg，固体，LCMS：441[M+H]，HPLC：Rt.＝2.95min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.89(d，J＝1.9，1H)，7.81(s，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，3.64(d，J＝12.5，2H)，3.53-3.39(m，2H)，3.34-3.07(m，5H)，2.33-2.19(m，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.78-1.66(m，6H)，1.55-1.48(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.31(d，J＝13.7，12H).
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601711
唑-4-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601712
步骤a：
采用EDCI和HOBt在DMF中以1g(4.26mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸和1.25g(5.11mmol)的4-(1-氨基-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于US2002/183361A1，2002那样制备)为原料如已述那样进行制备。
2.89g，油状物，Rt.＝3.40min(方法A)，LCMS：459(M+H).
步骤b：
采用Dess-Martin periodinane以来自步骤a的产物为原料如已述那样进行制备。
954mg，黄色油状物，Rt.＝3.55min(方法A)，LCMS：357(M+H-boc).
步骤c：
采用Burgess试剂以来自步骤b的产物为原料如已述那样进行制备。
1.10g固体，Rt.＝4.17min(方法A)，LCMS：439(M+H).
步骤d：
采用HCl的二氧六环溶液以来自步骤c的产物为原料如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
1.20g，固体，Rt.＝2.93min(方法A)，LCMS：339(M+H).
4-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601721
唑-4-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601722
以200mg(0.32mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)唑-4-基]哌啶盐酸盐和94μl(0.64mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用2N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
6mg，固体，LCMS：411[M+H]，HPLC：Rt.＝2.91min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.02-7.87(m，2H)，7.78-7.70(m，1H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，3.63(d，J＝12.4，1H)，3.54-3.36(m，2H)，3.21-3.06(m，4H)，2.98-2.88(m，1H)，2.27-2.14(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.76-1.68(m，4H)，1.58-1.49(m，2H)，1.34-1.27(m，12H).
5-{4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601731
唑-4-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601732
以200mg(0.32mmol)的4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)
Figure BDA00001726763601733
唑-4-基]哌啶盐酸盐和65mg(0.64mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
5mg，固体，LCMS：425[M+H]，HPLC：Rt.＝2.95min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.98-7.93(m，1H)，7.84(s，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.47(d，J＝8.3，1H)，3.63(d，J＝12.4，2H)，3.54-3.38(m，2H)，3.23-3.06(m，4H)，2.99-2.90(m，1H)，2.23(d，J＝12.1，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.81-1.67(m，6H)，1.58-1.49(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.31(d，J＝12.8，12H).
4-[N′-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)肼基羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00001726763601734
步骤a：
将2g(8.18mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸与1.08g(8.18mmol)的肼甲酸叔丁酯和1.88g(9.81mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解在10ml的DMF中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入200ml的水中。将得到的沉淀物抽滤，用水洗涤，用***溶取并用水洗涤数次。将有机相干燥，蒸干。
2.42g，Rt.＝3.27min(方法A)，LCMS：291(M+H-叔丁基).
步骤b：
以来自步骤a的产物为原料采用4N HCl的二氧六环溶液溶液如已述那样裂解保护基团。将反应混合物蒸干。产物以盐酸盐的形式存在。
2.2g残留物，Rt.＝2.56min(方法A)，LCMS：247(M+H).
步骤c：
将来自步骤b的2.2g(6.22mmol)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰肼和1.43g(6.22mmol)的1-Boc-哌嗪-4-甲酸(类似于Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2001，Vol.11，#24p.3161-3164那样制备)、2.41g(12.45mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和867mg(6.22mmol)的1-羟基苯并***水合物混悬在15ml的DMF中。向反应混合物中加入1.40ml(12.45mmol)的4-甲基吗啉，然后将其在室温下搅拌过夜，搅拌进350ml的水中。将得到的沉淀物抽滤，溶解在DCM中，干燥，蒸干并通过快速硅胶色谱法纯化。
1.23g，Rt.＝3.22min(方法A)，LCMS：402(M+H-叔丁基).
4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601751
步骤a：
以100mg(0.22mmol)的4-[N′-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)肼基羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和133mg(0.33mmol)的2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphethane为原料如已述那样进行环合。
160mg油状物，Rt.＝4.03min(方法A)，LCMS：456(M+H).
步骤b：
采用HCl的甲醇溶液以160mg来自步骤a的产物为原料如已述那样裂解保护基团。
20mg油状物，Rt.＝2.82min(方法A)，LCMS：356(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.80(d，J＝1.9，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，3.56-3.46(m，1H)，3.41-3.32(m，2H)，3.06(td，J＝12.6，2.9，2H)，2.24(dd，J＝14.3，3.1，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.64(s，4H)，1.22(d，J＝10.3，12H).
4-{4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601752
以125mg(0.35mmol)的4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶和76μl(0.53mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
66mg，固体，LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝2.87min(方法A)。
1H NMR (500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.90(d，J＝1.9，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，3.31-3.14(m，4H)，2.41(d，J＝14.0，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.92-1.80(m，3H)，1.73(s，4H)，1.61-1.52(m，1H)，1.32(d，J＝12.9，12H).
5-{4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601761
以125mg(0.35mmol)的4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶和72mg(0.70mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并用HCl的甲醇溶液处理将其转化成盐酸盐。
84mg，固体，LCMS：442[M+H]，HPLC：Rt.＝2.90min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.90(d，J＝1.9，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.69(d，J＝13.6，2H)，3.62-3.46(m，2H)，3.23-3.11(m，4H)，2.44-2.36(m，2H)，2.21-2.09(m，2H)，1.86-1.69(m，7H)，1.58-1.37(m，3H)，1.32(d，J＝12.7，12H).
4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-
Figure BDA00001726763601762
二唑-2-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601771
将400mg(0.87mmol)的4-[N′-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羰基)肼基羰基]哌啶1-甲酸叔丁酯溶解在4ml的磷酰氯中并在90℃下搅拌1h。将反应混合物倾至120ml的冰水中，碱化并用***萃取3次。将有机相干燥，并蒸干。
124mg，Rt.＝2.74min(方法A)，LCMS：340(M+H).
4-{4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-
Figure BDA00001726763601772
二唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601773
以75mg(0.15mmol)的4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-
Figure BDA00001726763601774
二唑-2-基]哌啶和33μl(0.23mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化。产物以TFA盐的形式存在。
21mg，固体，LCMS：412[M+H]，HPLC：Rt.＝2.76min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.98-7.92(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.54(d，J＝8.3，1H)，3.68(d，J＝12.5，1H)，3.56-3.47(m，3H)，3.47-3.36(m，1H)，3.22-3.11(m，4H)，2.41(d，J＝12.5，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.87-1.69(m，6H)，1.60-1.47(m，2H)，1.32(d，J＝8.6，12H).
5-{4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601776
以50mg(0.10mmol)的4-[5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，4-
Figure BDA00001726763601781
二唑-2-基]哌啶和21mg(0.20mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。
13mg，油状物，LCMS：426[M+H]，HPLC：Rt.＝2.78min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.96(dd，J＝11.5，1.8，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，3.73-3.57(m，2H)，3.55-3.35(m，3H)，3.26-3.08(m，4H)，2.41(d，J＝12.9，2H)，2.35-2.07(m，2H)，1.83-1.66(m，6H)，1.59-1.49(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)，1.32(d，J＝8.6，12H).
4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601783
步骤a：
采用EDCI和HOBt在DMF中以751mg(3.05mmol)的N-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲脒(如上已述那样制备)和769mg(3.35mmol)的哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯为原料如已述那样进行制备。
924mg，油状物，Rt.＝3.52min(方法A)，LCMS：458(M+H).
步骤b：
以100mg(0.18mmol)来自步骤b的产物为原料采用Burgess试剂如已述那样进行制备。
37mg固体，Rt.＝4.15min(方法A)。
步骤c：
采用HCl的甲醇溶液以来自步骤c的产物为原料如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
7mg，固体，Rt.＝2.91min(方法A)，LCMS：340(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.00(d，J＝1.8，1H)，7.78(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，3.57-3.47(m，3H)，3.44(dt，J＝12.7，3.6，2H)，3.16(td，J＝12.7，3.0，2H)，2.33(dd，J＝14.4，3.5，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.73(s，4H)，1.31(d，J＝6.8，12H).
4-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601791
二唑-5-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
以95mg(0.25mmol)的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601793
二唑-5-基]哌啶盐酸盐和55μl(0.38mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
55mg，固体，LCMS：412[M+H]，HPLC：Rt.＝2.91min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.96-7.89(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，3.62(d，J＝12.2，2H)，3.50-3.38(m，3H)，3.18-3.05(m，5H)，2.35(d，J＝12.5，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.78-1.63(m，6H)，1.52-1.38(m，2H)，1.25(d，J＝5.1，12H).
5-{4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601801
二唑-5-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601802
以95mg(0.26mmol)的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，4-
Figure BDA00001726763601803
二唑-5-基]哌啶盐酸盐和52mg(0.51mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。
78mg，固体，LCMS：426[M+H]，HPLC：Rt.＝2.94min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.95-7.89(m，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.47-3.35(m，3H)，3.17-3.01(m，4H)，2.38-2.01(m，4H)，1.73-1.59(m，6H)，1.51-1.28(m，4H)，1.27-1.20(m，12H).
4-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601804
以1.09g(2.05mmol)的2-溴-1-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和500mg(2.05mmol)的4-氨基硫羰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样进行制备。产物以氢溴酸盐的形式存在。
514mg，固体，Rt.＝2.55min(方法A)，LCMS：327(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.92(s，1H)，7.77(d，J＝5.2，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.25(t，J＝8.7，1H)，3.50-3.40(m，3H)，3.19-3.04(m，2H)，2.99-2.81(m，2H)，2.29(d，J＝11.7，2H)，2.08-1.92(m，3H)，1.91-1.79(m，1H)，1.67-1.53(m，1H)，1.52-1.40(m，1H)，1.36-1.22(m，6H).
4-{4-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601811
以150mg(0.37mmol)的4-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和109μl(0.74mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N氢氧化钠的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
54mg，白色固体，LCMS：399[M+H]，HPLC：Rt.＝2.86min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.92-7.83(m，1H)，7.79(d，J＝7.6，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.26(dd，J＝11.6，8.2，1H)，3.67(d，J＝12.2，2H)，3.54-3.39(m，3H)，3.22-3.11(m，4H)，2.99-2.84(m，2H)，2.38(d，J＝14.0，2H)，2.13(dd，J＝23.6，12.5，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.92-1.72(m，3H)，1.66-1.44(m，4H)，1.36-1.24(m，6H).
5-{4-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601812
以100mg(0.25mmol)的4-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和50mg(0.49mmol)的5-羟基戊醛为原料如已述那样经还原胺化进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
66mg，白色晶体，LCMS：413[M+H]，HPLC：Rt.＝2.89min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.89(dd，J＝23.5，1.2，1H)，7.79(d，J＝6.6，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.26(dd，J＝11.5，8.2，1H)，3.66(d，J＝12.5，2H)，3.52-3.38(m，3H)，3.20-3.08(m，4H)，3.00-2.82(m，2H)，2.37(d，J＝13.3，2H)，2.11(dd，J＝23.4，12.6，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.56-1.45(m，3H)，1.45-1.37(m，2H)，1.36-1.23(m，6H).
2-(4-{1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601821
以200mg(0.80mmol)的2-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)乙醇盐酸盐为原料如上已述经2步骤进行制备。在第2步骤中，以相应的脲和103mg(0.37mmol)的2-溴-1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮为原料进行环合。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
13mg，固体，Rt.＝2.60min(方法A)，LCMS：455(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.64(d，J＝8.2，1H)，7.54(s，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.11(d，J＝12.7，2H)，3.86-3.79(m，4H)，3.76-3.65(m，3H)，3.44-3.36(m，3H)，3.19(t，J＝12.4，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.21(d，J＝10.4，3H)，1.92-1.75(m，5H)，1.72-1.62(m，2H)，1.29(s，6H).
4-[4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00001726763601831
步骤a：
以500mg(2.05mmol)的2-溴-1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和500mg(2.05mmol)的4-氨基硫羰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样进行制备。产物以氢溴酸盐的形式存在。
固体，Rt.＝2.48min(方法A)，LCMS：313(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.87(d，J＝12.1，1H)，7.83-7.61(m，2H)，7.19(dd，J＝76.4，8.0，1H)，3.50-3.40(m，3H)，3.12(t，J＝11.4，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.29(d，J＝13.7，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.77-1.66(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.30(dd，J＝18.0，7.0，3H).
步骤b：
将来自步骤a的150mg(0.38mmol)的4-[4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶溶解在3ml的DMF中，加入64μl(0.46mmol)的三乙胺和98μl的二碳酸二-叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用10％柠檬酸溶液处理，并用DCM萃取3次。将有机相干燥，过滤并蒸干。
200mg，棕色油状物，Rt.＝4.15min(方法A)，LCMS：413(M+H).
通过手性色谱法从外消旋混合物中分离出4个对映异构体。对于各个对映异构体，采用HCl的甲醇溶液如已述那样裂解保护基团。对映异构体以盐酸盐形式存在。
4-[4-((S)-5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶
Figure BDA00001726763601841
2mg，固体，Rt.＝2.73min(方法A)，LCMS：313(M+H).
4-[4-((R)-5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶
Figure BDA00001726763601842
3mg，固体，Rt.＝2.73min(方法A)，LCMS：313(M+H).
4-[4-((S)-8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶
Figure BDA00001726763601843
3mg，固体，Rt.＝2.72min(方法A)，LCMS：313(M+H).
4-[4-((R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶
Figure BDA00001726763601844
3mg，固体，Rt.＝2.72min(方法A)，LCMS：313(M+H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸的制备
Figure BDA00001726763601851
步骤a：
以4.9g(11.56mmol)的2-溴-1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和2.5g(11.56mmol)的1-氨基硫羰基哌啶-4-甲酸乙酯为原料如已述那样进行制备。产物以氢溴酸盐的形式存在。
4.5g，绿色固体，Rt.＝3.56min(方法A)，LCMS：427(M+H).
步骤b：
使来自步骤a的3.5g(6.90mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯氢溴酸盐在25ml的THF中成浆，加入21ml的水和843mg(34.48mmol)的氢氧化锂，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发器上蒸发，使用1N盐酸溶液调节pH＝1，然后用EA萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
2.7g，绿色泡沫状物，Rt.＝3.09min(方法A)，LCMS：399(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.60(d，J＝1.7，1H)，7.50-7.41(m，2H)，4.05(d，J＝13.3，2H)，3.60-3.48(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.11(dd，J＝13.7，3.5，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝12.7，14H).
2-({1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基甲基}氨基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601861
步骤a：
将200mg(0.50mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸溶解在6ml的DMF中，并加入112μl(1.00mmol)的N-甲基吗啉、194mg(1.00mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和140mg(1.00mmol)的1-羟基苯并***水合物。将溶液在室温下搅拌30min，然后加入36μl(0.60mmol)的乙醇胺，并将混合物在室温下再搅拌过夜。向反应混合物中加入约10ml的1N盐酸溶液，然后将其用EA萃取。随后将水相用1M氢氧化钠溶液碱化，并用EA萃取两次。将最后的有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将产物通过制备HPLC纯化并且其以TFA盐的形式存在。
126mg，固体，LCMS：442[M+H]，HPLC：Rt.＝2.87min(方法A)。
步骤b：
使用350μl(0.35mmol)的1N氢化铝锂的THF溶液以来自步骤a的126mg(0.23mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸(2-羟基乙基)酰胺为原料如已述那样进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并且其以TFA盐的形式存在。
36mg，绿色油状物，LCMS：428[M+H]，HPLC：Rt.＝2.73min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.56(s，1H)，7.40(s，2H)，4.05(d，J＝13.2，2H)，3.72-3.62(m，2H)，3.35(t，J＝11.5，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.90(d，J＝6.8，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.93(d，J＝11.2，2H)，1.65(s，4H)，1.47-1.36(m，2H)，1.24(d，J＝15.2，12H).
2-(甲基-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基甲基}氨基)乙醇的制备
Figure BDA00001726763601871
步骤a：
以80mg(0.20mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸和19μl(0.24mmol)的2-甲基氨基乙醇为原料类似地进行制备。
114mg，黄色油状物，LCMS：456[M+H]，HPLC：Rt.＝2.93min(方法A)。
步骤b：
使用375μl(0.38mmol)的1N氢化铝锂的THF溶液以来自步骤a的114mg(0.25mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸(2-羟基乙基)甲基酰胺为原料如已述那样进行还原。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
31mg，灰色油状物，LCMS：442[M+H]，HPLC：Rt.＝2.77min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.61(d，J＝1.7，1H)，7.50-7.42(m，2H)，4.14(d，J＝13.0，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.46(t，J＝13.0，2H)，3.39-3.30(m，1H)，3.27-3.18(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.91(s，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.02(dd，J＝41.6，12.5，2H)，1.72(s，4H)，1.57-1.44(m，2H)，1.31(d，J＝15.1，13H).
3-({1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基甲基}氨基)丙-1-醇：
Figure BDA00001726763601881
与上述方法类似地进行制备。
16mg，黄色油状物，LCMS：442[M+H]，HPLC：Rt.＝2.66min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.58(s，1H)，7.42(s，2H)，4.08(d，J＝13.2Hz，2H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝23.5，8.6Hz，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.95(d，J＝11.7Hz，2H)，1.80(dt，J＝12.5，6.1Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.45(dd，J＝20.8，11.8Hz，2H)，1.27(d，J＝12.1Hz，12H).
4-((2-羟基乙基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}氨基)丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601891
步骤a：
以5g(25.1mmol)的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.50ml(25.1mmol)的乙醇胺为原料经还原胺化进行制备(如已述那样)。
4.15g，残留物，LCMS：245(M+H).
步骤b：
以来自步骤a的400mg(1.64mmol)的4-(2-羟基乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.42ml(9.8mmol)的4-溴乙酸丁酯为原料如已述那样进行制备。
1.65g，残留物，LCMS：359[M+H].
步骤c：
采用HCl的二氧六环溶液以来自步骤b的758mg(2.12mmol)的4-[(4-乙酰氧基丁基)-(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
657mg，残留物，LCMS：259(M+H).
步骤d：
以来自步骤c的500mg(1.78mmol)的乙酸4-[(2-羟基乙基)哌啶-4-基氨基]丁基酯盐酸盐和217μl(1.78mmol)的乙氧基羰基异硫氰酸酯为原料如已述那样进行制备。
1.08g，残留物。
步骤e：
以800mg(1.01mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和来自步骤d的452mg(1.01mmol)的4-[(4-羟基丁基)-(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-硫代甲酰胺为原料如已述那样进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
6mg，固体，Rt.＝2.89min(方法A)，LCMS：486(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.63(s，1H)，7.50-7.41(m，2H)，4.32-4.19(m，2H)，3.97(s，1H)，3.83(t，J＝5.0，3H)，3.58-3.36(m，5H)，3.29-3.15(m，10H)，2.32-2.19(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.72(s，4H)，1.61-1.52(m，2H)，1.31(d，J＝12.1，12H).
4-[{1-[5-溴-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}-(2-羟基乙基)氨基]丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601901
该产物是4-((2-羟基乙基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}氨基)丁-1-醇的制备的副产物。将该产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
11mg，固体，Rt.＝3.26min(方法A)，LCMS：564(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.8，1H)，7.60(td，J＝8.6，1.8，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，4.07(d，J＝12.7，2H)，3.80(t，J＝5.1，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.51(t，J＝6.1，2H)，3.44-3.33(m，1H)，3.28-3.13(m，5H)，2.24-2.11(m，2H)，1.86(dd，J＝26.3，10.0，4H)，1.71(s，4H)，1.59-1.48(m，2H)，1.34-1.27(m，12H).
5-((2-羟基乙基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}氨基)戊-1-醇的制备
Figure BDA00001726763601911
步骤b中以460mg(4.50mmol)的5-羟基戊醛为原料如上所述那样进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
8mg，固体，Rt.＝2.93min(方法A)，LCMS：500(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.62(d，J＝1.8，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.44(dd，J＝8.2，1.8，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.84(t，J＝4.9，3H)，3.59-3.48(m，4H)，3.25-3.14(m，3H)，2.28(t，J＝13.7，2H)，2.13-1.96(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.73(s，4H)，1.61-1.52(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.32(d，J＝11.8，13H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-醇的制备
步骤a：
以1g(9.69mmol)的哌啶-4-醇和2g(10.66mmol)的1，1’-硫羰二咪唑为原料如已述那样进行硫脲的制备。
1.4g浅褐色固体，Rt.＝0.50min(方法A)，LCMS：161(M+H).
步骤b：
以397mg(0.94mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和来自步骤a的100mg(0.62mmol)的4-羟基哌啶-1-硫代甲酰胺为原料如已述那样进行制备。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
17mg浅褐色固体，Rt.＝3.01min(方法A)，LCMS：371(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.61(d，J＝1.7，1H)，7.50-7.41(m，2H)，3.97-3.88(m，3H)，3.68-3.58(m，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.76-1.63(m，7H)，1.31(d，J＝12.8，12H).
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3-***-1-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763601931
步骤a：
将100mg(0.44mmol)的6-乙炔基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘(如上已述那样制备)、94mg(0.44mmol)的4-叠氮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2009，vol.19，#13，p.3564-3567那样制备)、3mg(0.04mmol)的铜(细粉)、61mg(0.44mmol)的氯化三乙铵混悬在300μl叔丁醇和300μl水中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并加入水和DCM。将相分离。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
120mg，棕色油状物，Rt.＝3.82min(方法A)，LCMS：439(M+H).
步骤b：
采用HCl的二氧六环溶液以来自步骤a的120mg(0.27mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3-***-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
11mg，白色固体，Rt.＝2.82min(方法A)，LCMS：339(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.62(s，1H)，7.82(d，J＝1.8，1H)，7.63(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，4.94-4.82(m，1H)，3.50(d，J＝13.4，2H)，3.21(t，J＝11.0，2H)，2.45-2.37(m，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.70(s，4H)，1.30(d，J＝16.3，12H).
4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3-***-1-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
以24mg(0.06mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3-***-1-基]哌啶盐酸盐和13μl(0.11mmol)的乙酸4-氯丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N氢氧化钠的甲醇溶液裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为盐酸盐的形式。
10mg，黄色油状物，LCMS：411[M+H]，HPLC：Rt.＝2.79min(方法A)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.73-8.56(m，1H)，7.82(d，J＝1.7，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.41(dd，J＝8.2，4.3，1H)，5.00-4.82(m，1H)，3.73(d，J＝12.3，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.31-3.15(m，6H)，2.50(d，J＝13.3，1H)，2.43-2.31(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.70(s，4H)，1.59-1.50(m，2H)，1.29(t，J＝14.7，14H).
(2R，3R)-3-氨基-4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-2-醇的制备
Figure BDA00001726763601942
步骤1：
将190mg(0.47mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺、113mg(0.51mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-L-苏氨酸、86mg(0.56mmol)的HOBt、108mg(0.56mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和240μl(1.40mmol)的DIPEA溶解在5ml的THF中并在室温下搅拌18h。向粗产物中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取并通过柱色谱法和硅胶纯化。产量：280mg，黄色油状物。Rt.＝3.22min(方法A)，LCMS：571(M+H).
步骤2：
将281mg(0.37mmol)的((1S，2R)-2-羟基-1-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基甲酰基}丙基)氨基甲酸叔丁酯溶解在2ml的甲醇中，并加入1ml的4N HCl的二氧六环溶液。将反应混合物在室温下搅拌12h，蒸发并通过制备HPLC纯化。使用HCl的甲醇溶液将产物转化为盐酸盐。
产量：180mg，浅褐色固体。Rt.＝2.74min(方法A)，LCMS：471(M+H).
步骤3：
将115mg(0.18mmol)的(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-N-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}丁酰胺溶解在3ml的THF中，并在70℃、氮气气氛下，加入272μl(0.54mmol)的2M硼烷二甲基硫醚的THF溶液，并随后将混合物在70℃下搅拌2小时。为了分解过量的硼烷，滴加加入1ml的MeOH。将反应混合物蒸发，并向油状的残留物中加入1ml的水和1ml的浓HCl。将混合物在室温下搅拌2h，用2摩尔浓度的NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：10mg，固体。Rt.＝2.63min(方法A)，LCMS：457(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，4.16(d，J＝13.4Hz，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.41-3.31(m，4H)，3.21(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，2.22(t，J＝12.9Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.67(s，4H)，1.27(t，J＝11.8Hz，12H)，1.22(t，J＝8.0Hz，3H).
吗啉-2-甲酸{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}酰胺
Figure BDA00001726763601961
以-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和吗啉-2，4-二甲酸4-叔丁酯为原料如上所述制备。
产量：110mg，固体。Rt.＝2.73min(方法A)，LCMS：483(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.60(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，4.26(dd，J＝10.7，2.8Hz，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.86-3.77(m，1H)，3.54-3.44(m，3H)，3.23(d，J＝12.9Hz，1H)，3.11-2.97(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.67(s，4H)，1.33-1.21(m，12H).
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁酸：
Figure BDA00001726763601962
步骤1：
将120mg(0.30mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺、107mg(0.59mmol)的4-溴丁酸甲酯、481mg(1.47mmol)的碳酸铯和44mg(0.30mmol)的碘化钠混悬在2ml的NMP中并在110℃下搅拌18h。将水加入反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯萃取数次，干燥并蒸发。产物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：45mg.Rt.＝2.89min(方法A)，LCMS：470(M+H).
步骤2：
将45mg(0.08mmol)的上述制备的酯混悬在2.5ml的THF和0.25ml的水中，并加入10mg(0.41mmol)的氢氧化锂，并将混合物在室温下搅拌24h。将溶液中和，蒸发并通过制备HPLC纯化。产物以三氟乙酸盐的形式存在。
产量：5mg，白色固体。Rt.＝2.79min(方法A)，LCMS：456(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.89-7.81(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，4.51(d，J＝13.9Hz，2H)，3.66(d，J＝11.9Hz，2H)，3.38(t，J＝12.7Hz，2H)，3.25-3.09(m，4H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.69(s，4H)，1.63-1.55(m，2H)，1.29(d，J＝16.8Hz，12H).
类似地制备下列化合物：
3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丙酸
Figure BDA00001726763601971
产量：37mg，白色固体。产物以三氟乙酸盐的形式存在。Rt.＝2.91min(方法A)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，4.30-3.20(m，10H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.25(d，J＝17.2Hz，12H).
{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}乙酸
Figure BDA00001726763601981
产量：53mg，白色固体。产物以三氟乙酸盐的形式存在。Rt.＝2.94min(方法A)，LCMS：414(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.03-3.77(m，4H)，3.53(s，4H)，1.65(s，4H)，1.24(d，J＝16.5Hz，12H).
{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙酸
Figure BDA00001726763601982
产量：22mg，白色固体。产物以三氟乙酸盐的形式存在。Rt.＝2.78min(方法A)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，6.88(s，1H)，4.13(d，J＝13.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.47(t，J＝11.4Hz，1H)，3.37(t，J＝11.9Hz，2H)，2.23(d，J＝10.4Hz，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.66(s，4H)，1.26(d，J＝12.8Hz，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丙酸
Figure BDA00001726763601991
产量：32mg，白色固体。产物以三氟乙酸盐的形式存在。Rt.＝2.76min(方法A)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.54(d，J＝1.3Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，6.87(s，1H)，4.12(d，J＝13.7Hz，2H)，3.49-3.34(m，3H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.21(d，J＝10.4Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.64(s，4H)，1.23(d，J＝12.0Hz，12H).
5-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}戊酸
Figure BDA00001726763601992
产量：46mg，白色固体。产物以三氟乙酸盐的形式存在。Rt.＝2.81min(方法A)，LCMS：470(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.13(d，J＝13.3Hz，2H)，3.46-3.31(m，3H)，3.04-2.93(m，2H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，2.24-2.16(m，2H)，1.77-1.72(m，4H)，1.67(s，4H)，1.64-1.57(m，2H)，1.26(d，J＝16.1Hz，12H).
(4-甲氧基丁基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和1-溴-4-甲氧基丁烷为原料在乙醇和三乙胺中如上所述那样进行制备。
产量：17mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。Rt.＝2.91min(方法A)，LCMS：456(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.55(s，1H)，7.38(s，2H)，4.13(d，J＝13.6Hz，2H)，3.39(t，J＝11.9Hz，3H)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.95(dd，J＝17.9，10.0Hz，2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.06-1.66(m，4H)，1.65(s，4H)，1.57(dt，J＝12.9，6.3Hz，2H)，1.24(d，J＝15.2Hz，12H).
(2-甲氧基乙基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺
以1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和2-溴乙基甲基醚为原料在乙醇和三乙胺中如上所述那样进行制备。
产量：49mg，黄色固体。产物以盐酸盐的形式存在。Rt.＝2.85min(方法A)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.73(s，2H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.04(d，J＝13.2Hz，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.37-3.27(m，4H)，3.21-3.14(m，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.14(d，J＝10.8Hz，2H)，1.72-1.61(m，6H)，1.26(d，J＝16.0Hz，12H).
4-{4-[5-羟基甲基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇
Figure BDA00001726763602011
步骤1：
以1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮为原料类似于Journal ofthe Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-OrganicChemistry(1972-1999)，1987，p.317-332那样进行制备。
产量：930mg，黄色油状物。Rt.＝3.42min(方法A)。
步骤2：
如上所述用PTT进行3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯的氧化。
产量：900mg浅黄色油状物，Rt.＝3.57min(方法A)，LCMS：381/383(M+H).
步骤3：
如上所述在80℃下进行2-溴-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯和2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮在乙醇中的反应。采用HCl的二氧六环溶液裂解Boc保护基团。
产量：920mg，浅黄色油状物，Rt.＝2.96min(方法A)，LCMS：428(M+H).
步骤4：
将750mg(1.75mmol)的2-哌嗪-1-基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯溶解在8ml的NMP中，将其与259μl(1.75mmol)的乙酸4-溴丁酯和1.72g(5.26mmol)在60℃下搅拌5h。将反应混合物过滤，加入30ml的THF和4.5ml的2M氢氧化钠溶液，并将混合物在RT下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取数次。将有机相用水洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化
产量：485mg，黄色油状物。Rt.＝2.98min(方法A)，LCMS：500(M+H).
步骤5：
以2-[4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基]-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯为原料采用氢化铝锂的THF溶液还原如已述那样进行制备。
56mg，LCMS：458[M+H]，HPLC：Rt.＝2.65min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，5.42(t，J＝5.3Hz，1H)，4.57(d，J＝5.3Hz，2H)，4.44(b，1H)，3.44(dd，J＝11.1，6.6Hz，6H)，2.51(d，J＝5.0Hz，4H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，1.70(s，4H)，1.58-1.43(m，4H)，1.30(d，J＝3.3Hz，12H).
2-[4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基]-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-5-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA00001726763602031
通过酯在THF中60℃下的氢氧化锂促进的皂化反应，随后用EDC/HOBt与二甲基胺在THF中偶联来制备产物。
5mg，LCMS：499[M+H].
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.46-7.37(m，3H)，3.47(dt，J＝12.2，5.2Hz，6H)，3.32(s，1H)，2.81(s，6H)，2.55(叠合，6H)，1.70(s，4H)，1.59-1.43(m，4H)，1.27(d，J＝18.0Hz，12H).
2-{1-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
Figure BDA00001726763602032
以104mg(0.26mmol)的1-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和55μl(0.26mmol)的(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料如所述进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液裂解保护基团。通过制备HPLC进行纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
17mg，苍白色固体，LCMS：386(M+H)，HPLC：Rt.＝2.49min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.58(d，J＝5.8，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.31(t，J＝8.3，1H)，4.20(d，J＝13.3，2H)，3.76(s，2H)，3.42(t，J＝12.7，2H)，3.13(s，2H)，3.00-2.86(m，2H)，2.28(d，J＝11.9，2H)，2.03(d，J＝7.7，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)，1.49(d，J＝8.0，1H)，1.37-1.22(m，8H).
4-{1-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇的制备
以218mg(0.58mmol)的1-[4-(5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺和126μl(0.58mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如所述进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
24mg苍白色固体，Rt.＝2.57min(方法B)，LCMS：414(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.22(t，J＝8.5，1H)，4.12(d，J＝12.3，2H)，3.48-3.30(m，5H)，3.02-2.92(m，2H)，2.91-2.76(m，2H)，2.18(d，J＝10.6，2H)，1.98-1.91(m，1H)，1.84-1.62(m，5H)，1.59-1.45(m，3H)，1.44-1.35(m，1H)，1.28-1.15(m，6H).
4-{1-[4-((5R，8S)-5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇的制备
通过手性色谱法从外消旋混合物中分离出该对映异构体。产物以盐酸盐的形式存在。
13mg苍白色树脂，Rt.＝2.39min(方法B)，LCMS：414(M+H).
4-{1-[4-((5S，8S)-5，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602051
通过手性色谱法从外消旋混合物中分离出该对映异构体。产物以盐酸盐的形式存在。
16mg苍白色树脂，Rt.＝2.39min(方法B)，LCMS：414(M+H).
2-{1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
以60mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和34μl(0.16mmol)的(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛为原料如所述进行制备。采用4N HCl的二氧六环溶液裂解保护基团。通过制备HPLC进行纯化。产物以甲酸盐形式存在。
18mg，白色固体，LCMS：386(M+H)，HPLC：Rt.＝2.50min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.53(dd，J＝8.2，2.0，1H)，7.48-7.42(m，2H)，4.16(d，J＝13.5，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.52-3.40(m，1H)，3.34(t，J＝11.9，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.80(t，J＝6.2，2H)，2.23(d，J＝11.1，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.70-1.63(m，2H)，1.28(s，6H).
4-{1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602061
以60mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基胺盐酸盐和22μl(0.16mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如所述进行制备。采用2N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。产物以甲酸盐形式存在。
19mg苍白色固体，Rt.＝2.55min(方法B)，LCMS：414(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.54-7.41(m，3H)，4.19(d，J＝13.5，2H)，3.52(t，J＝6.0，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)，2.81(t，J＝6.3，2H)，2.25(d，J＝10.4，2H)，1.87-1.66(m，9H)，1.61-1.52(m，2H)，1.29(s，6H).
4-[4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763602062
以8g(31.6mmol)的2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和8g(32.7mmol)的4-氨基硫羰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料如所述进行制备。
9g，白色晶体。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.80(d，J＝1.2，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，3.50-3.43(m，3H)，3.15(td，J＝12.4，2.6，2H)，2.79(d，J＝17.3，4H)，2.32(dd，J＝14.0，2.8，2H)，2.15-2.02(m，2H)，1.84-1.75(m，4H).
4-{4-[4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602071
以39mg(0.13mmol)的4-[4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶和30μl(0.20mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如所述进行制备。采用2N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
28mg白色固体，Rt.＝2.24min(方法B)，LCMS：371(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.74(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.05(d，J＝7.8，1H)，3.60(d，J＝12.6，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.42-3.31(m，1H)，3.15-3.03(m，4H)，2.79-2.65(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.81-1.65(m，6H)，1.53-1.42(m，2H).
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶的制备
Figure BDA00001726763602072
将6.12g(12.28mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和3g(12.28mmol)的4-氨基硫羰基哌啶-1-甲酸叔丁酯混悬在50ml的乙醇中并回流过夜。将反应混合物冷却并蒸发。用少量EA和PE使残留物成浆，消化并抽滤。将固体混悬在180ml的EA中，用60ml的饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
3.70g，棕色油状物。LCMS：355(M+H)，HPLC：Rt.＝2.65min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.95-7.88(m，2H)，7.69(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，3.51-3.40(m，3H)，3.19-3.05(m，2H)，2.36-2.24(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.70(s，4H)，1.30(d，J＝15.7，12H).
外消旋物(SR)-2，2-二甲基-4-((RS)-4-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丁基)
Figure BDA00001726763602081
唑烷-3-甲酸叔丁酯和(SR)-2，2-二甲基-4-((SR)-4-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丁基)
Figure BDA00001726763602082
唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00001726763602083
步骤a：
4-(1-羟基戊-4-烯基)-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763602084
唑烷-3-甲酸叔丁酯
将5g(21.81mmol)的外消旋物(SR)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763602085
唑烷-3-甲酸叔丁酯溶解在33ml的THF中，放置在氩气下并冷却至-78℃。滴加43.62ml(21.81mmol)的0.5M 3-丁烯基溴化镁的THF溶液。将混合物在室温下再搅拌过夜。TLC检查后，在冷却下向混合物中加入约90ml的饱和的NH4Cl溶液，将混合物再搅拌过夜并用约50ml的水稀释。分离各相，并将水相再用EA萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。油状残留物进行在快速硅胶色谱法纯化。
4.89g，无色油状物。
步骤b：
2，2-二甲基-4-(1-三乙基甲硅烷基氧基戊-4-烯基) 唑烷-3-甲酸叔丁酯
将来自步骤a的产物4.89g(17.14mmol)溶解在200ml的DCM中，放置在氮气下并冷却至0℃。加入2.58g(17.14mmol)的氯三乙基甲硅烷和209mg(1.71mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶。将反应溶液在0℃下再搅拌15min。随后加入4.75ml(34.27mmol)的三乙胺。将混合物升至室温并放置再搅拌过夜。TLC检查后，向反应混合物中加入约200ml的饱和的NH4Cl溶液。分离各相，并将水相再用EA萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用快速硅胶色谱法纯化。
澄清无色油状物，5.02g.
步骤c：
(SR)-2，2-二甲基-4-((RS)-4-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丁基) 唑烷 -3-甲酸叔丁酯和(SR)-2，2-二甲基-4-((SR)-4-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丁 基)
Figure BDA00001726763602092
唑烷-3-甲酸叔丁酯
将5.02g(12.56mmol)来自步骤b的产物溶解在140ml的DCM中并冷却至-78℃。在该温度下，加入2.11g(25.12mmol)的碳酸氢钠，并将臭氧通过搅拌下的混合物2.5h直至溶液成为蓝色。TLC检查后，然后将氧气通过混合物1.5h直至完全脱色。随后加入三苯基膦(3.30g，12.56mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜然后过滤。将滤液在旋转蒸发器中蒸发至干。通过快速硅胶色谱法分离2产物。
外消旋物1：澄清无色油状物，1.21g.
外消旋物2：澄清无色油状物，1.83g.
外消旋物(SR)-2，2-二甲基-4-((RS)-3-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丙基)唑烷-3-甲酸叔丁酯和(SR)-2，2-二甲基-4-((SR)-3-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基丙基)唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00001726763602095
以5g的外消旋物(21.81mmol)(SR)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763602096
唑烷-3-甲酸叔丁酯和21.81ml(21.81mmol)的1M烯丙基溴化镁的***溶液为原料如上所述那样进行制备。
外消旋物3：澄清无色油状物，323mg.
外消旋物4：澄清无色油状物，329mg.
外消旋物(SR)-2，2-二甲基-4-((SR)-2-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基乙基)
Figure BDA00001726763602101
唑烷-3-甲酸叔丁酯和(SR)-2，2-二甲基-4-((RS)-2-氧代-1-三乙基甲硅烷基氧基乙基)
Figure BDA00001726763602102
唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
以5.01g的外消旋物(21.85mmol)(SR)-4-甲酰基-2，2-二甲基
Figure BDA00001726763602104
唑烷-3-甲酸叔丁酯和24.0ml(24.0mmol)的1M乙烯基溴化镁的THF溶液为原料如上所述那样进行制备。
外消旋物5：澄清无色油状物，1.92g.
外消旋物6：澄清无色油状物，0.81g.
外消旋物(2SR，3RS)-2-氨基-6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}己-1，3-二醇的制备
步骤a：
(SR)-2，2-二甲基-4-((RS)-4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基) 噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-三乙基甲硅烷基氧基丁基)
Figure BDA00001726763602112
唑烷-3-甲酸叔丁酯
将97mg(0.249mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和100mg(0.249mmol)的外消旋物1混悬在4.3ml的THF中，并加入175μl的冰醋酸。将反应混合物在室温下搅拌30min。随后加入106mg(0.50mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸干，混悬在EA中，用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化。
21mg，澄清油状物，Rt.＝3.93min(方法B)，LCMS：741(M+H).
步骤b：
外消旋物(2SR，3RS)-2-氨基-6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2- 基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}己-1，3-二醇的制备
将1ml的4N HCl的二氧六环溶液加入到来自步骤a的中间体中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并通过C18硅胶快速色谱法分离。产物以盐酸盐的形式存在。
10mg苍白色固体，Rt.＝2.34min(方法B)，LCMS：486(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.8，1H)，7.74(s，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.31(d，J＝8.3，1H)，3.66-3.57(m，4H)，3.56-3.50(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，3.14-3.04(m，4H)，2.96-2.87(m，1H)，2.31(d，J＝15.2，2H)，2.09(q，J＝12.3，2H)，1.91-1.69(m，2H)，1.63(s，4H)，1.59-1.49(m，1H)，1.48-1.38(m，1H)，1.22(d，J＝20.0，12H).
外消旋物(2SR，3SR)-2-氨基-6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}己-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602121
以97mg(0.249mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和100mg(0.249mmol)的外消旋物2为原料类似地进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
50mg苍白色固体，Rt.＝2.28min(方法B)，LCMS：486(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.93-7.87(m，2H)，7.74-7.65(m，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.72-3.60(m，3H)，3.52-3.43(m，1H)，3.20-3.10(m，4H)，2.43-2.33(m，3H)，2.20-2.07(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.70(s，4H)，1.60-1.44(m，2H)，1.30(d，J＝15.5，12H).
对映异构体对(2R，3S)-2-氨基-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1，3-二醇和(2S，3R)-2-氨基-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602131
以357mg(0.914mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和322mg(0.831mmol)的外消旋物3为原料类似地进行制备。随后将2个对映异构体通过手性色谱法从外消旋混合物中分离出来。产物以盐酸盐形式存在。
对映异构体1：47mg苍白色树脂状物，Rt.＝2.28min(方法B)，LCMS：472(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.8，1H)，7.76(s，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.31(d，J＝8.3，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.65-3.55(m，3H)，3.48-3.34(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，3.15-3.07(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.32(d，J＝15.0，2H)，2.14-2.03(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.63(s，4H)，1.23(d，J＝19.9，12H).
对映异构体2：50mg苍白色树脂状物，Rt.＝2.29min(方法B)，LCMS：472(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.84(d，J＝1.8，1H)，7.78(s，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.31(d，J＝8.3，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.66-3.54(m，3H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.15(m，3H)，3.15-3.07(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.32(d，J＝15.0，2H)，2.15-2.03(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.63(s，4H)，1.23(d，J＝19.9，12H).
对映异构体对(2S，3S)-2-氨基-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1，3-二醇和(2R，3R)-2-氨基-5-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}戊-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602141
以360mg(0.923mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和325mg(0.839mmol)的外消旋物4为原料类似地进行制备。随后将2个对映异构体通过手性色谱法从外消旋混合物中分离出来。产物以盐酸盐形式存在。
对映异构体3：44mg苍白色固体，Rt.＝2.30min(方法B)，LCMS：472(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(d，J＝1.6，1H)，7.76(s，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.31(d，J＝8.3，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.65-3.52(m，3H)，3.45-3.34(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.19-3.06(m，4H)，2.32(d，J＝14.9，2H)，2.09(q，J＝13.5，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.63(s，4H)，1.22(d，J＝20.0，12H).
对映异构体4：50mg苍白色固体，Rt.＝2.27min(方法B)，LCMS：472(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.84(d，J＝1.8，1H)，7.78(s，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.32(dd，J＝8.2，3.2，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.58(ddd，J＝18.3，13.2，6.0，3H)，3.45-3.35(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.20-3.07(m，4H)，2.32(d，J＝14.5，2H)，2.15-2.03(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.63(s，4H)，1.23(d，J＝19.9，12H).
外消旋物(2SR，3SR)-2-氨基-4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丁-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602151
以100mg(0.256mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和144mg(0.385mmol)的外消旋物6为原料类似地进行制备。产物以甲酸盐形式存在。
4mg苍白色固体，LCMS：456(M+H).
外消旋物(2SR，3RS)-2-氨基-6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}己-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602152
以160mg(0.450mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪和204mg(0.249mmol)的外消旋物1为原料类似地进行制备。产物以甲酸盐形式存在。
29mg苍白色固体，Rt.＝2.33min(方法B)，LCMS：487(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.13(s，1H)，7.79(d，J＝1.8，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.33(d，J＝8.3，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.50-3.40(m，2H)，3.31-3.15(m，4H)，3.01-2.93(m，1H)，1.92-1.71(m，2H)，1.67(s，4H)，1.61-1.38(m，3H)，1.27(d，J＝13.4，13H).
外消旋物(2SR，3SR)-2-氨基-6-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基}己-1，3-二醇的制备
Figure BDA00001726763602153
以140mg(0.394mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐和190mg(0.473mmol)的外消旋物2为原料类似地进行制备。产物以甲酸盐形式存在。
59mg苍白色固体，Rt.＝2.33min(方法B)，LCMS：487(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.73(s，1H)，7.51(d，J＝8.0，1H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，4.12(s，1H)，3.74-3.39(m，7H)，3.32-3.12(m，4H)，3.11-3.03(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.63(s，4H)，1.56-1.33(m，2H)，1.23(d，J＝13.8，13H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备
Figure BDA00001726763602161
步骤a：
4-氨基硫羰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将1.37g(6.85mmol)的1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和1.12g(6.85mmol)的苯甲酰基异硫氰酸酯溶解在13ml的THF中并在50℃下搅拌2h。随后将溶剂蒸馏出，并将残留物用34ml的甲醇和3.4ml的水溶取，并加入1.89g的碳酸钾。将混合物回流下沸腾过夜，然后过滤。将滤液蒸发，在80ml的水中成浆并每次用20ml的EA萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，用少量PE和EA消化并抽滤。
1.12g白色晶体，Rt.＝1.92min(方法B)，LCMS：260(M+H).
步骤b和c：
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷 的制备
以来自步骤a的1.12g(4.55mmol)的4-氨基硫羰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和1.93g(6.25mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮为原料如已述那样进行制备。
888mg黄色固体，Rt.＝2.63min(方法B)，LCMS：370(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.50(d，J＝1.7，1H)，7.38(d，J＝8.2，1H)，7.33(dd，J＝8.2，1.8，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.71(t，J＝5.7，2H)，3.43-3.38(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.62(s，4H)，1.23-1.19(m，12H).
4-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602171
以79mg(0.214mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷和47μl(0.321mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如已述那样进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
45mg苍白色固体，Rt.＝2.69min(方法B)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.66(d，J＝1.7，1H)，7.52-7.43(m，2H)，4.33-4.22(m，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.82-3.62(m，4H)，3.53-3.47(m，3H)，3.35(t，J＝11.6，1H)，2.46-2.26(m，2H)，1.80(dt，J＝15.9，7.9，2H)，1.71(s，4H)，1.56-1.48(m，2H)，1.37-1.25(m，14H).
3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}丙-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602181
以95mg(0.244mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷和30μl(0.321mmol)的3-氯丙-1-醇为原料如已述那样进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
85mg苍白色固体，Rt.＝2.69min(方法B)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.64(s，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.34-4.21(m，1H)，4.19-4.06(m，1H)，3.87-3.65(m，4H)，3.62-3.48(m，3H)，3.44-3.26(m，3H)，2.45-2.22(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.72(s，4H)，1.32(d，J＝11.3，12H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基胺的制备
以877mg(4.38mmol)的哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料用类似于上述的方法进行制备。
579mg，黄色固体，Rt.＝2.65min(方法B)，LCMS：370(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.69(d，J＝1.8，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，4.06(dd，J＝12.7，3.2，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.62-3.47(m，3H)，2.14-2.03(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.83-1.74(m，2H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝14.2，12H).
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基氨基}丁-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602191
以75mg(0.20mmol)的1-[4(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基胺和45μl(0.31mmol)的乙酸4-溴丁酯为原料如所述进行制备。采用1N NaOH的甲醇溶液裂解保护基团。产物以盐酸盐的形式存在。
12mg苍白色固体，Rt.＝2.71min(方法B)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.70(s，1H)，7.51(d，J＝8.2，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，4.18(dd，J＝13.2，3.2，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.54-3.44(m，4H)，3.09(dd，J＝8.7，6.0，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)，1.70(s，4H)，1.61-1.54(m，2H)，1.30(d，J＝17.8，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基氨基}丙-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602192
以50mg(0.11mmol)的1-[4(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-3-基胺和14μl(0.16mmol)的3-氯丙-1-醇为原料如所述进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
13mg苍白色固体，Rt.＝2.67min(方法B)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.70-7.66(m，1H)，7.52-7.42(m，2H)，4.27-4.19(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.66-3.59(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.19(t，J＝7.5，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.72(s，4H)，1.31(d，J＝13.7，12H).
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]氮杂环庚烷-4-基氨基}丁-1-醇的制备
步骤a：
4-(4-羟基丁基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将1.09g(4.65mmol)的4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和864μl(9.30mmol)的4-氨基丁-1-醇混悬在40ml的乙醇中，并在室温下搅拌40分钟，加入532μl(9.30mmol)的冰醋酸，并将混合物再搅拌10min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.97g，9.30mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发至干。将残留物溶取在水中，并用EA萃取4次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
1.39g澄清油状物，LCMS：287(M+H).
步骤b：
4-(氮杂环庚烷-4-基氨基)丁-1-醇的制备
采用4N HCl的二氧六环溶液如所述断裂Boc保护基团。
1.09g，黄色油状物，LCMS：187(M+H).
步骤c：
4-(4-羟基丁基氨基)氮杂环庚烷-1-硫代甲酰胺的制备
以419mg(2.25mmol)来自步骤b的产物和401mg(2.25mmol)的硫羰基咪唑为原料如已述那样进行制备。
LCMS：246(M+H).
步骤d：
4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]氮杂环庚烷-4- 基氨基}丁-1-醇的制备
以508mg(1.15mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮和来自步骤c的产物为原料如已述那样进行制备。通过制备HPLC进行纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
31mg苍白色固体，Rt.＝2.53min(方法B)，LCMS：456(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.53(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.77-3.57(m，3H)，3.43(t，J＝6.1，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)，1.70-1.57(m，7H)，1.51-1.44(m，2H)，1.27-1.21(m，12H).
3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]氮杂环庚烷-4-基氨基}丙-1-醇的制备
Figure BDA00001726763602221
以3-氨基丙-1-醇为原料如上述经4步骤进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
75mg苍白色固体，Rt.＝2.57min(方法B)，LCMS：442(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.75(s，2H)，7.74(d，J＝1.7，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，7.10(s，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.48(t，J＝6.0，2H)，3.25-3.18(m，1H)，3.02-2.92(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.82-1.73(m，3H)，1.68-1.62(m，4H)，1.61-1.51(m，1H)，1.30-1.22(m，14H).
2-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]氮杂环庚烷-4-基氨基}乙醇的制备
Figure BDA00001726763602222
以2-氨基乙醇为原料如上述经4步骤进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
29mg苍白色固体，Rt.＝2.59min(方法B)，LCMS：428(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.86(s，2H)，7.74(d，J＝1.8，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.33(d，J＝8.3，1H)，7.11(s，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.72-3.61(m，3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.28-3.18(m，1H)，3.05-2.96(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.69-1.63(m，4H)，1.63-1.52(m，1H)，1.31-1.22(m，13H).
2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备
Figure BDA00001726763602231
将500mg(8.36mmol)的6-溴-1，1-二甲基茚满(制备参见WO2005/66115A2)溶解在5ml的THF中，并加入733mg(2.89mmol)的双(频哪醇合)二硼和654mg(6.66mmol)的乙酸钾。将反应混合物脱气数次，在氮气气氛下加入78mg(0.11mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并用75ml的EA淋洗。将滤液用50ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法纯化。
140mg白色固体，Rt.＝3.83min(方法B)，LCMS：273(M+H).
2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备
Figure BDA00001726763602232
以1g(4.18mmol)的7-溴-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘(制备参见WO2005/66115)和1.38g(5.44mmol)的双(频哪醇合)二硼为原料类似地进行制备。
844mg，黄色油状物，Rt.＝3.91min(方法B)，LCMS：287(M+H).
4，4，5，5-四甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备：
Figure BDA00001726763602241
步骤a：
采用类似Organic Synthesis，Collective Vol.3，p.138(1995)的方法将500mg(2.87mmol)的1，1，3，3-四甲基茚满(参见US 2005/148590)进行溴化。
732mg，黄色油状物，Rt.＝3.97min(方法B)。
步骤b：
以来自步骤a的360mg(1.42mmol)的5-溴-1，1，3，3-四甲基茚满和469mg(1.85mmol)的双(频哪醇合)二硼为原料类似地进行制备。
365mg，黄色油状物，Rt.＝4.07min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.57(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.50(s，1H)，7.17(d，J＝7.2，1H)，1.90(s，2H)，1.31(s，12H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H).
2-{1-[4-(3，3-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
Figure BDA00001726763602242
步骤a
1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-酮的制备
将1g(4.12mmol)的2，4-二溴噻唑溶解在10ml的DMF中，加入1.06g(7.82mmol)的哌啶-4-酮盐酸盐和2.3ml(16.47mmol)的三乙胺，并将混合物在80℃下搅拌3天。将反应混合物搅拌入300ml的水中，并与EA一起振摇进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法进行纯化。
500mg，黄色油状物，Rt.＝2.23min(方法A)，LCMS：262(M+H).
步骤b
2-[1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基氨基]乙醇的制备
将来自步骤a的100mg(0.37mmol)的1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-酮和22μl(0.37mmol)的2-氨基乙醇混悬在7ml的THF中，在室温下搅拌1h，加入21μl(0.37mmol)的冰醋酸和164mg(0.74mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌过夜，加入水和EA，将混合物用浓NaOH溶液调节至pH 12并与EA一起振摇进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
122mg棕色残留物，LCMS：307(M+H)，Rt.＝1.78min(方法A)。
步骤c
2-{1-[4-(3，3-二甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
称取来自步骤b的130mg(0.30mmol)的2-[1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基氨基]乙醇、92mg(0.29mmol)的2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷、92mg(0.03mmol)的四(三苯基膦)钯(0)和125mg(1.18mmol)的碳酸钠，放置在氮气下。在搅拌下加入2.5ml的二氧六环和0.5ml的水。将混合物脱气，在超声器中匀化并在微波中120℃下加热30min，用约20ml的EA和20ml的水稀释并过滤。将相分离，并将水相再用EA萃取一次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。油状残留物通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
19mg，苍白色固体，LCMS：372(M+H)，Rt.＝2.47min(方法B)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.45-7.41(m，2H)，7.22(d，J＝8.4，1H)，4.13(d，J＝13.6，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.45-3.31(m，3H)，3.06-3.02(m，2H)，2.83(t，J＝7.2，2H)，2.20(d，J＝10.7，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.20(s，6H).
2-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
以110mg(0.29mmol)的2-[1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基氨基]乙醇和98mg(0.29mmol)的4，4，5，5-四甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷为原料如上所述那样进行制备。产物以甲酸盐形式存在。
13mg，白色固体，LCMS：400(M+H)，Rt.＝2.74min(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.56(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.49(d，J＝1.5，1H)，7.28(d，J＝7.9，1H)，4.22(d，J＝13.5，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.56-3.41(m，3H)，3.17-3.10(m，2H)，2.34-2.25(m，2H)，1.97(s，2H)，1.88(qd，J＝12.6，4.3，2H)，1.34(d，J＝10.6，12H).
2-{1-[4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}乙醇的制备
Figure BDA00001726763602262
以100mg(0.27mmol)的2-[1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基氨基]乙醇和98mg(0.30mmol)的2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷为原料如上所述那样进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
16mg，苍白色固体，LCMS：386(M+H)，Rt.＝2.62min(方法B)。
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.77(d，J＝1.7，1H)，7.50(dd，J＝7.9，1.8，1H)，7.12(d，J＝8.0，1H)，4.18(d，J＝13.4，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，3.38-3.27(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.76(t，J＝6.2，2H)，2.24(d，J＝10.3，2H)，1.85-1.74(m，4H)，1.70-1.64(m，2H)，1.33-1.29(m，6H).
1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮的制备
Figure BDA00001726763602271
以339mg(1.18mmol)的1-(4-溴噻唑-2-基)哌啶-4-酮(如上已述那样制备)和449mg(1.30mmol)的4，4，5，5-四甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷为原料经Suzuki反应如已述那样进行制备。
208mg，苍白色固体，Rt.＝3.55min(方法B)，LCMS：369(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.68(d，J＝1.9，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，4.01(t，J＝6.3，4H)，2.71-2.68(m，4H)，1.70(s，4H)，1.30(d，J＝16.7，12H).
(1R，2S，3R)-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}环戊-1，2-二醇的制备
Figure BDA00001726763602272
将24mg(0.16mmol)的(1R，2S，3R)-3-氨基环戊-1，2-二醇盐酸盐溶解在1ml的THF和2ml的DMF中，并加入27μl(0.16mmol)的DIPEA。加入60mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮。将混合物在室温下搅拌30min，加入18μl(0.32mmol)的冰醋酸，并将混合物再搅拌10min。随后加入70mg(0.32mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入浓碳酸氢钠溶液，并将混合物用EA萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过制备HPLC纯化。产物以盐酸盐的形式存在。
46mg，苍白色固体，Rt.＝2.52min(方法B)，LCMS：470(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.63(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，4.13-4.06(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.57-3.43(m，3H)，2.42-2.21(m，3H)，2.08-1.80(m，5H)，1.75-1.64(m，5H)，1.32(d，J＝12.5，13H).
(1S，2R，3R)-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}环戊-1，2-二醇的制备
Figure BDA00001726763602281
以24mg(0.16mmol)的(1S，2R，3R)-3-氨基环戊-1，2-二醇盐酸盐和60mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮为原料类似地进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
33mg，苍白色固体，Rt.＝2.50min(方法B)，LCMS：470(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.44(d，J＝1.5，1H)，7.33(d，J＝8.3，1H)，7.26(dd，J＝8.2，1.6，1H)，4.07(d，J＝13.5，2H)，4.01-3.93(m，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.42-3.31(m，3H)，2.21(dd，J＝27.2，12.1，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.85-1.75(m，3H)，1.74-1.65(m，2H)，1.59(s，4H)，1.17(d，J＝13.3，12H).
(R)-4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1，2-二醇的制备
Figure BDA00001726763602291
以22mg(0.21mmol)的(R)-4-氨基丁-1，2-二醇和80mg(0.21mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮为原料类似地进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
52mg，苍白色树脂状物，Rt.＝2.44min(方法B)，LCMS：458(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.45(d，J＝1.7，1H)，7.34(d，J＝8.3，1H)，7.27(dd，J＝8.2，1.7，1H)，4.09(d，J＝13.6，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.43-3.31(m，5H)，3.12-3.00(m，2H)，2.17(d，J＝10.8，2H)，1.83-1.72(m，3H)，1.71-1.62(m，1H)，1.59(s，4H)，1.17(d，J＝13.7，12H).
(S)-4-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1，2-二醇的制备
以22mg(0.21mmol)的(S)-4-氨基丁-1，2-二醇和80mg(0.21mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮为原料类似地进行制备。产物以盐酸盐的形式存在。
72mg，苍白色树脂状物，Rt.＝2.49min(方法B)，LCMS：458(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.69(s，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，4.20(d，J＝13.4，2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.53-3.33(m，5H)，3.19-3.09(m，2H)，2.26(d，J＝11.0，2H)，1.96-1.78(m，3H)，1.76-1.66(m，5H)，1.31(d，J＝17.3，12H).
((3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢苯并-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺的制备
Figure BDA00001726763602301
以27mg(0.16mmol)的(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢苯并-1，3-二氧杂环戊烯-4-基胺和60mg(0.16mmol)的1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-酮为原料在THF中类似地进行制备。通过快速硅胶色谱法进行纯化。
45mg，黄色树脂状物，Rt.＝3.02min(方法B)，LCMS：524(M+H).
(1R，2S，3R)-3-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基氨基}环己-1，2-二醇的制备
Figure BDA00001726763602302
将3ml的1.25N HCl的甲醇溶液加入到45mg的((3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢苯并-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-{1-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-4-基}胺中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并在高真空下干燥。产物以盐酸盐的形式存在。
45mg，苍白色固体，Rt.＝2.55min(方法B)，LCMS：484(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.61(s，1H)，7.43(d，J＝8.2，1H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.92(d，J＝2.5，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.44(dd，J＝10.1，2.7，1H)，3.34(t，J＝12.8，2H)，3.25(td，J＝12.0，4.0，1H)，2.19-2.03(m，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.68-1.60(m，5H)，1.46(d，J＝13.5，1H)，1.42-1.29(m，2H)，1.24(d，J＝16.6，12H).
(S)-2-氨基-3-羟基-N-{2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙基}丙酰胺的制备
Figure BDA00001726763602311
步骤a
[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙腈的制备
以576mg(5.75mmol)的2-氰基硫代乙酰胺和2g(4.72mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮为原料如已述那样进行制备。
680mg，棕色油状物，Rt.＝3.45min(方法B)，LCMS：311(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.03-8.00(m，1H)，7.91(d，J＝1.8，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，1.73-1.67(m，4H)，1.34-1.27(m，12H).
步骤b
2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙基胺的制备
将来自步骤a的680mg(2.19mmol)的[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙腈溶解在10ml的THF中，放置在氮气下，沸腾回流，并加入1.21ml(2.41mmol)的2M硼烷二甲基硫醚络合物的THF溶液。将混合物再回流40min，冷却，缓慢地加入1.25M HCl的甲醇溶液，将混合物在旋转蒸发器中蒸发。将残留物溶取在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将棕色油性残留物用少量ACN消化并抽滤。
375mg，浅褐色晶体，Rt.＝2.48min(方法B)，LCMS：315(M+H).
步骤c
((S)-2-羟基-1-{2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙 基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
以来自步骤b的186mg(0.59mmol)的2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙基胺和133mg(0.65mmol)的(S)-2-叔丁氧基羧基氨基-3-羟基丙酸为原料如已述那样进行制备。
82mg，棕色油状物，Rt.＝3.15min(方法B)，LCMS：502(M+H).
步骤d
(S)-2-氨基-3-羟基-N-{2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2- 基]乙基}丙酰胺的制备
采用HCl的二氧六环溶液以来自步骤c的82mg(0.16mmol)的((S)-2-羟基-1-{2-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯为原料如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化并且其为甲酸盐形式。
10mg，固体，Rt.＝2.36min(方法B)，LCMS：402(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.12(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.69(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.40(dd，J＝8.2，4.7，1H)，3.87-3.75(m，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.30(t，J＝6.8，2H)，1.71(s，4H)，1.31(d，J＝17.5，12H).
吗啉-2-甲酸[6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]酰胺的制备
Figure BDA00001726763602331
步骤a
6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基胺的制备
以2.30g(13.0mmol)的6-溴吡啶-2-基胺和5.22g(13.7mmol)的4，4，5，5-四甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷为原料如已述那样进行制备。
4.49g，苍白色固体，Rt.＝2.43min(方法B)，LCMS：281(M+H).
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝7.83(dd，J＝8.8，7.5，1H)，7.63(d，J＝1.8，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.02(d，J＝7.1，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，1.63(s，4H)，1.23(d，J＝19.6，12H).
步骤b
2-[6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基氨基甲酰基]吗啉-4- 甲酸叔丁酯的制备
将82mg(0.36mmol)的吗啉-2，4-二甲酸4-叔丁酯和97mg(0.39mmol)的2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)混悬在2ml的THF中并在室温下搅拌20min。向混合物中加入来自步骤a的100mg(0.36mmol)的6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基胺。将混合物再搅拌过夜，加入水，将混合物用2N NaOH溶液调节至pH 9-10并用EA萃取两次。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发(191mg)。残留物通过快速硅胶色谱法纯化。
92mg，白色固体，Rt.＝3.97min(方法B)，LCMS：494(M+H).
步骤c
吗啉-2-甲酸[6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]酰胺的 制备
采用TFA的DCM溶液以来自步骤b的92mg(0.19mmol)的2-[6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基氨基甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯为原料如已述那样裂解保护基团。将产物通过制备HPLC纯化，其以TFA盐的形式存在。
23mg，固体，Rt.＝2.63min(方法B)，LCMS：394(M+H).
1H NMR(400MHz，DMSO/氘化的TFA)δ＝8.22-8.09(m，2H)，7.96(d，J＝2.0，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.59-7.51(m，1H)，4.68(dd，J＝10.7，2.8，1H)，4.25(d，J＝13.0，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.40-3.16(m，3H)，1.75(s，4H)，1.34(d，J＝17.6，12H).
II.生物测定法
通过下文所述的测定法对实施例中描述的式(I)化合物就激酶抑制活性进行了测试。其它测定法是文献中已知的并且可以容易地由本领域技术人员实施(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
抑制SphK1活性的实验
实验描述
生物化学测定法
该激酶测定是以384-孔闪板测定法进行的。
将5nM修饰的SphK1、800nMω-生物素基-D-赤型-鞘氨醇和1μMATP(含有0.3μCi的33P-ATP/孔)，在不含有或含有测试物质(5-10个浓度)情况下，在50μL的总体积(25mM HEPES、5mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.01％Brij35、0.1％BSA(不含脂肪酸)，pH 7.4)中、在30℃下温育120分钟。应用25μL 200mM EDTA溶液终止反应，在室温下30分钟后抽滤，并且将腔孔用100μL 0.9％NaCl溶液洗涤3次。激酶反应的非特异性比例(空白)是应用0.5mM NaCl测定的。放射性是在Topcount中测量的。应用RS1计算IC50值。
除了检查物质对纯化的SphK1酶的活性之外，在下一步中需要研究该物质在其生理环境中(即在细胞的胞质中)是否还抑制SphK1。
为了这个目的，应用两种不同的方法测量U2OS骨肉瘤细胞中S1P的形成，其通过引入修饰的SphK1-cDNA过度产生所述酶：
1.将细胞与物质温育1小时，然后与氚标记的鞘氨醇温育15分钟。期间放射性标记的鞘氨醇被细胞摄取，并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用氨溶液裂解。为了将S1P与未反应的鞘氨醇分离，通过加入氯仿/甲醇混合物进行萃取。然而大部分鞘氨醇进入有机相，S1P则在水相中积聚并且借助闪烁计数器定量。
2.将细胞与物质温育1小时，然后与鞘氨醇温育15分钟。期间鞘氨醇被细胞摄取并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用甲醇裂解。然后将甲醇溶液蒸发，并且将S1P溶于不含脂质的血清中。通过竞争ELISA测定法用S1P-特异性抗体进行S1P的定量。将生物素连接的S1P抗体与样品溶液温育，并且将该混合物转移至底部已经包被S1P的孔中。仅仅还没有结合样品溶液中的任何S1P的抗体与固定在板上的S1P结合，并且在洗涤步骤后通过加入辣根过氧化物酶偶联的链霉亲和素(streptavidin)进行定量。最后将底物加入至TMB中，在被过氧化物酶转化后，TMB在450nm波长处有吸收并且可以被测量。因此，高的信号对应于样品溶液中低的S1P浓度，而低的信号对应于高的S1P浓度。
药理学数据
SphK1抑制
(IC50范围：A：＜100nM，B：100nM-1000nM，C：＞1000nM)
表2
Figure BDA00001726763602361
Figure BDA00001726763602371
Figure BDA00001726763602381
Figure BDA00001726763602391
Figure BDA00001726763602401

Claims (14)

1.式(I)化合物和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
Figure FDA00001726763500011
其中，在各情况中彼此独立地：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17表示H、D(氘)、A、OR18、CN、F、Cl和NR18R18’；其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况中还可一起形成＝O(羰基氧)；
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或具有3、4、5、6或7个环原子的Het；
其中如果Y1＝CR19，R10和R19；R11和R12；如果Y2＝CR19，R13和R19；如果Y1＝CR19，R14和R19；R15和R16；如果Y2＝CR19，R17和R19，在各情况中还可与它们所连接的单键和C原子一起形成C＝C双键；
R18、R18’表示H、D或A；
R19、R19’表示H、D、A、OR18、NR18R18’、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、F、Cl、Br、CN、Het或A-Het；
M1、M2、M3表示CR19、N、S或O；
Y1、Y2表示CR19或N；
V  表示C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
W  表示C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19、H或D；
其中V、W和Y2在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以优选被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代，或具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
Z  表示Het、Ar或A；
A  表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代；
和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR18、NR18CO、CONR18、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、CH＝CH和/或CH≡CH基团替代；
或具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代；
Ar  表示苯基、萘基、或联苯基，它们各自被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ单-、二-或三取代，
Het在各情况中彼此独立地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
m  表示1、2或3，
n、0表示0、1或2，
p  表示0、1、2、3或4
前提是排除以下的式(I)化合物其中
(a)M1＝N、M2＝CR19、M3＝S，且
(b)Y1＝CH和Y2＝N，且
(c)n＝1且o＝1。
2.权利要求1的化合物和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中，在各情况中彼此独立地：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17表示H、D、F、OR18或A；
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况中还可一起形成＝O(羰基氧)；
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或具有3、4、5、6或7个环原子的Het；
R19、R19’表示H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A-Het；
M1表示N，并且M2表示CR19且M3表示S；或
M1表示N，并且M2表示S且M3表示CR19；或
M1表示O，并且M2表示N且M3表示CR19；或
M1表示N，并且M2表示O且M3表示CR19；或
M1表示S，并且M2表示N且M3表示N；或
M1表示S，并且M2表示N且M3表示CR19；或
M1表示O，并且M2表示N且M3表示N；或
M1表示N，并且M2表示N且M3表示O；或
M1表示N，并且M2表示N且M3表示S；或
M1表示CR19，并且M2表示N且M3表示O；或
M1表示CR19，并且M2表示O且M3表示N；
Y1表示N，并且Y2表示CR19；或
Y1表示N，并且Y2表示N；或
Y1表示CR19，并且Y2表示N；或
Y1表示CR19，并且Y2表示CR19；
V  表示C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
W  表示[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19或H；
其中V、W且Y2在各情况中还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以优选被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)替代，或具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代；
Z  表示Het或A；
m  表示1或2；
p  表示0、1、2或3。
3.化合物，其选自：
Figure FDA00001726763500051
Figure FDA00001726763500061
Figure FDA00001726763500071
Figure FDA00001726763500081
Figure FDA00001726763500091
Figure FDA00001726763500131
Figure FDA00001726763500141
Figure FDA00001726763500151
Figure FDA00001726763500171
Figure FDA00001726763500181
Figure FDA00001726763500191
Figure FDA00001726763500211
Figure FDA00001726763500221
Figure FDA00001726763500231
Figure FDA00001726763500241
Figure FDA00001726763500251
Figure FDA00001726763500261
Figure FDA00001726763500271
Figure FDA00001726763500281
Figure FDA00001726763500291
Figure FDA00001726763500301
Figure FDA00001726763500311
Figure FDA00001726763500321
Figure FDA00001726763500331
Figure FDA00001726763500341
Figure FDA00001726763500351
Figure FDA00001726763500361
Figure FDA00001726763500371
和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
4.制备权利要求1-3之一的化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
(a)使式(II)化合物
Figure FDA00001726763500372
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和m具有权利要求1中所示的含义，并且L1具有下面所示的含义，
与式(III)化合物反应，
Figure FDA00001726763500373
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Y1、Y2、V、n和o具有权利要求1中所示的含义，L2具有下面所示的含义，″V-H″任选拥有保护基团(″V-保护基团″)，并且还任选进行下面所示的随后的步骤，
Figure FDA00001726763500381
和
(b)使由步骤(a)得到的式(IV)化合物
Figure FDA00001726763500382
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、Y1、Y2、V、m、n和o和m具有权利要求1中所示含义，
任选从保护基团(″V-保护基团″)游离出来，并与式(V)化合物反应，
L-W  (V)
其中W具有权利要求1中所示含义，并且L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能修饰的OH基团，
或者
(c)通过用酸性剂、碱性剂、溶剂解试剂或氢解试剂处理，将它们从它们的官能衍生物(例如含有保护基团)之一中释放，
和/或将式(I)的碱或酸转化为它的一种盐。
5.药物，其包含一种或多种权利要求1-3之一的化合物和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
6.药物，其包含一种或多种权利要求1-3之一的化合物和其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，该药物用于治疗受权利要求1-3之一的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病。
7.权利要求6的药物，其中所治疗的疾病选自：“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管发生疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，肾小球膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、***反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、***性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管发生、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管发生眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、Oster Webber综合征”。
8.权利要求5-7之一的药物，其中该类型药物包含至少一种其它的药理活性物质(治疗剂、药物、成分)。
9.权利要求5-7之一的药物，其中所述药物在用至少一种其它的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后使用。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3之一的至少一种化合物。
11.权利要求10的药物组合物，除了权利要求1-3之一的化合物外，其还包含选自生理学上可接受的填充剂、辅助剂、添加剂、稀释剂、赋形剂和/或其它药物活性物质的至少一种其它化合物。
12.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-3之一的化合物和/或至少一种权利要求10-11之一的药物组合物以及治疗有效量的除了权利要求1-3之一的化合物之外的至少一种其它药理活性物质。
13.化合物，其选自：
Figure FDA00001726763500411
Figure FDA00001726763500421
14.用于治疗权利要求6或7之一所述的疾病的方法，其包括将权利要求1-3之一所述的一种或多种化合物施用至需要该施用的患者。
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