DE60023100T2 - Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft Benzimidazolverbindungen und deren Salze, diese enthaltende pharmazeutische Kompositionen und Behandlungsverfahren, die die Verabreichung dieser Verbindungen umfassen. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als selektive ORL1-Rezeptoragonisten wirksam und können als solche zur Behandlung oder Prävention von Störungen oder medizinischen Zuständen, die ausgewählt sind aus Schmerzen, Entzündungskrankheiten u.ä., eingesetzt werden.
  • Stand der Technik
  • Trotz ihres Nutzens als Analgetika haben Opioide wie Morphin und Heroin schwerwiegende Nebenwirkungen wie Euphorie, Atemdepression oder Verstopfung. Außerdem sind Behandlungen mit Einnahme vieler Dosen opioider Verbindungen mit dem Risiko der Abhängigkeit des Patienten von diesen Arzneimitteln verbunden. Somit besteht schon seit langem Bedarf an analgetischen Verbindungen ohne diese Nebenwirkungen.
  • Auf der Suche nach Opioid-Rezeptoren und deren endogenen Liganden ist eine beträchtliche Anzahl pharmakologischer und biochemischer Studien durchgeführt worden, um peptidische und nicht-peptidische opioide Liganden für die Rezeptoren herzustellen. Vor kurzem wurde von der Entdeckung von Aminosäuresequenzen der μ-, δ- und κ-Subtypen der Opioid-Rezeptoren berichtet. Ein weiterer Rezeptor-Subtyp, der ORL1-Rezeptor, wurde entdeckt und als ORL1-Rezeptor benannt, und es wurde über die Isolierung und die Struktur seiner endogenen Agonisten berichtet (s. J.–C. Meunier et al., Nature, Band 377, S. 532–535 (1995)). Man nimmt an, dass die als Agonisten des ORL1-Rezeptors wirksamen Verbindungen auch zur Behandlung neurogener Entzündungen (Tips, Band 18, S. 293–300 (1997)) eingesetzt werden können und wirksame Analgetika mit weniger psychologischen Nebenwirkungen und weniger Risiko der Abhängigkeit des Patienten darstellen (D. Julius, Nature, Band 377, S. 476 (1995)).
  • In WO 00/08013 sind 2-substituierte Benzimidazolverbindungen als ORL1-Agonisten offenbart.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder deren Salz,
    worin
    R1 für (C3-C11)Cycloalkyl steht, wobei die genannten Gruppen partiell gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C5)Alkyl und (C3-C7)Cycloalkyl;
    A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das auch an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C2-C5)Alkenyl; (C2-C5)Alkynyl; Phenyl(C1-C5)alkyl optional mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe substituiert; Hydroxy(C1-C4)Alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischem carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten; und einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei 1 bis 4 Ringatome unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei der aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclus optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, und wobei die Substituenten, die an die Phenylgruppe des Phenyl-(C1-C5)alkyl, den aromatischen Carbocyclus oder den Heterocyclus gebunden sind, unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH;
    M eine kovalente Einfachbindung darstellt oder ausgewählt ist aus O, S, SO, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl], CONH und NHCO;
    Y ausgewählt ist aus:
    • a) 4- bis 12-gliedrigen bicyclischen Carbocyclen, die optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; wobei das optional substituierte (C1-C4)-Alkyl an die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome und andere Substituenten an die Kohlenstoffatome des bicyclischen Heterocyclus gebunden sind, unter der Bedingung, dass der bicyclische Carbocyclus kein benzoanellierter Ring ist;
    • b) 4- bis 12-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen, wobei 1 bis 6 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und die bicyclischen Heterocyclen optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; einem mono- oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Atomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di((C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; wobei die optional substituierten (C1-C4)Alkylgruppen an die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome und andere Substituenten an die Kohlenstoffatome des bicyclischen Heterocyclus gebunden sind; unter der Bedingung, dass der bicyclische Heterocyclus kein benzoanellierter Ring ist;
    • c) 5- bis 17-gliedrigen Spirocarbocyclen, optional substituiert mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)-Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)-Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH;
    • d) 5- bis 17-gliedrigen Spiroheterocyclen, wobei 1 bis 6 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und die Spiroheterocyclen optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; und
    Z1, Z2, Z3 und Z4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkylsulfonyl; (C1-C4)Alkyl-CO-; Carboxy; (C1-C4)Alkyl-COO-; Amino; NH2CO-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-SO2-NH-; Phenyl und Naphthyl.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands bei Säugetieren einschließlich Menschen, die/der durch den ORL1-Rezeptor und seine endogenen Liganden vermittelt sind, oder zur Anästhesierung von Säugetieren, einschließlich Menschen, wobei die Komposition eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzes und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die/der ausgewählt ist aus neuropathischen Schmerzen, Entzündungskrankheiten, Hyperalgesie bei Entzündungen, Essstörungen (beispielsweise Fettleibigkeit), Störungen des arteriellen Blutdrucks (d.h. Hypertonie oder Hypotonie), Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphin, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphin, Angst, durch Stress verursachte Störungen, Psychotraumata, Schizophrenie, Morbus Parkinson, Chorea, Depressionen, Morbus Alzheimer, Demenz, Epilepsie und Krämpfen, oder die einsetzbar ist als Analgetikum (bei akuten, chronischen oder neuropathischen Schmerzen), Anästhetikum, Neuroprotektivum, zur Unterstützung der Wirkung von Analgetika, zur Regulierung des Wasserhaushalts (z.B. bei Diabetes insipidus und Polyurie), zur Regulierung des Hörvermögens, zur Regulierung der Ausscheidung von Natriumionen oder zur Verbesserung der Hirnfunktionen, wobei die Komposition eine Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzes, die bei der Behandlung einer solchen Störung oder eines solchen Zustandes bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands oder zur Anästhesierung von Säugetieren einschließlich Menschen, wo deren Behandlung oder Anästhesierung durch Aktivierung des ORL1-Rezeptors bei dem Säugetier oder Menschen durchgeführt oder erleichtert werden kann, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzes an ein einer solchen Behandlung bedürfendes Säugetier.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands bei Säugetieren einschließlich Menschen, wobei die Störung oder der Zustand ausgewählt ist aus neuropathischen Schmerzen, Entzündungskrankheiten, Hyperalgesie bei Entzündungen, Essstörungen (beispielsweise Fettleibigkeit), Störungen des arteriellen Blutdrucks (d.h. Hypertonie oder Hypotonie), Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika wie Morphin, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika wie Morphin, Angst, durch Stress verursachte Störungen, Psychotraumata, Schizophrenie, Morbus Parkinson, Chorea, Depressionen, Morbus Alzheimer, Demenz, Epilepsie und Krämpfen, oder zur Anästhesierung von Säugetieren einschließlich Menschen, zur Schmerzlinderung (z.B. bei akuten, chronischen und neuropathischen Schmerzen), zur Erzeugung einer neuroprotektiven Wirkung, zur Unterstützung der Wirkung von Analgetika, zur Regulierung des Wasserhaushalts (z.B. bei Diabetes insipidus und Polyurie), zur Regulierung des Hörvermögens, zur Regulierung der Ausscheidung von Natriumionen oder zur Verbesserung der Hirnfunktionen bei Säugetieren einschließlich Menschen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzes und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers an das Säugetier.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl u. dgl.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf einen gesättigten carbocyclischen Rest wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl u. dgl.
  • Der Begriff "C3-C9-Alkenylring" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf einen carbocyclischen Rest mit wenigstens einer Doppelbindung wie z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl u. dgl.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf einen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Doppelbindung wie z.B. Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl u. dgl.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf einen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Dreifachbindung wie z.B. Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl u. dgl.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf eine O-Alkylgruppe, worin "Alkyl" der vorstehenden Definition entspricht.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf F, Cl, Br oder I, bevorzugt F oder C1.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches carbocyclisches Ringsystem mit 6 – 11 Ring-Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Isoindenyl u. dgl.
  • Der Begriff "aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus" oder "Heterocyclus" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, auf aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen mit 4 – 10 Ringatomen, darunter 1 – 4 Heteroatomen, die jeweils ausgewählt sind aus O, S und N. Die heterocyclischen Gruppen umfassen auch Gruppen mit einem optional durch eine Oxogruppe substituierten, ankondensierten Benzolring. Beispiele aromatischer und nicht-aromatischer Heterocyclen sind Azetidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Piperidyl (oder Piperidinyl), Piperidino, Oxazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Thiamorpholino, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Piperazino, Triazinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl.
  • Bevorzugte Heterocyclen sind 4- bis 6-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Heteroatomen. Beispiele 4- bis 6-gliedriger Heterocyclen sind Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl und Piperazino.
  • Der Begriff "tri- oder tetracyclischer Ring" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffe mit 6 – 16 Ring-Kohlenstoffatomen mit zwei bis vier Ringen, z.B. Adamantan und Tricyclo(5.2.1.02,6]decan u. dgl.
  • Der Begriff "4- bis 12-gliedriger bicyclischer Carbocyclus" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf cyclische Kohlenwasserstoffe mit 4 bis 12 Kohlenstoff-Ringatomen mit zwei Ringen, z.B. Decahydronaphthalen, Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.3.1]nonan u. dgl.
  • Der Begriff "4- bis 12-gliedriger bicyclischer Heterocyclus" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf 4- bis 12-gliedrige (bevorzugt 6- bis 10-gliedrige) bicyclische Heterocyclen aus Kohlenstoffatomen und 1 – 6 (bevorzugt 1 – 4) Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S. Diese bicyclischen Heterocyclen enthalten keine benzannellierte Ringe. Beispiele solcher bicyclischer Heterocyclen sind u.a. 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol, Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol, 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, (8aS)-Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin, Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin, Octahydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrazin-6-on, Octahydroimidazo[1,5-a]pyrazin, Hexahydro[1,3]oxazolo[3,4-a]pyrazin-3-on, Hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-on, Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(2H)-on, Hexahydro[1,3]oxazolo[3,4-a]pyrazin, Octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin, Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin, Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrnol-1,3(2H,3aH)-dion, Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1(2H)-on, Octahydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,5-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, Decahydro[1,6]naphthyridin, Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin u. dgl.
  • Der Begriff "5- bis 17-gliedriger Spirocarbocyclus" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf 5- bis 17-gliedrige (bevorzugt 5- bis 11-gliedrige) Cycloalkylgruppen mit zwei miteinander durch ein Kohlenstoffatom in der Cycloalkylgruppe verbundene Cycloalkylringe, wobei jeder Cycloalkylring wenigstens drei Ring-Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele solcher Spirocarbocyclen sind Spiro[5.5]undecan, Spiro[4.5]decan, Spiro[3.4]octan u. dgl.
  • Zu derartigen spirocyclischen Gruppen gehören auch solche, die einen ankondensierten aromatischen Ring wie Benzol oder einen (C4-C6)Carbocyclus enthalten.
  • Der Begriff "5- bis 17-gliedriger Spiroheterocyclus" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf 5- bis 17-gliedrige (bevorzugt 10- bis 15-gliedrige) heterocyclische Gruppen mit einem Carbocyclus und einem Heterocyclus oder mit zwei Heterocyclen, wobei der Carbocyclus und der Heterocyclus oder die zwei Heterocyclen über ein Kohlenstoffatom in der Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sind. Der Carbocyclus des Spiroheterocyclus enthält wenigstens drei Ring-Kohlenstoffatome. Der Heterocyclus des Spiroheterocyclus enthält wenigstens drei Ringatome, von denen wenigstens eines unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Falls der Spiroheterocyclus zwei Heterocyclen enthält, sind die Ringatome der beiden Ringe unabhängig ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele solcher Spiroheterocyclen sind 1,4-Diazaspiro[5.5]undecan, 8,8,10,10-Tetramethyl-1,4-diazaspiro[5.5]undecan, 1,4-Diazaspiro[5.5]undecan-2-on usw.
  • Derartige Spiroheterocyclen umfassen auch solche, die einen ankondensierten aromatischen Ring wie Cyclohexan, Benzol oder Pyridin enthalten.
  • Der Begriff "N[(C1-C6)Alkyl]" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf die Gruppe der Formel:
  • Figure 00090001
  • Die "A"-Gruppe ist an das Kohlenstoff-Atom von R1 gebunden, das wie im Folgenden gezeigt an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist:
  • Figure 00100001
  • Der Begriff "Behandeln" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf die Umkehrung, Milderung oder das Hemmen der Progression der Störung oder des Zustands oder eines oder mehrerer ihrer/seiner Symptome, oder die Prävention der Störung oder des Zustands oder eines oder mehrerer ihrer/seiner Symptome. Der Begriff "Behandlung" bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns gemäß der vorstehenden Definition.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 für partiell gesättigtes, vollständig gesättigtes oder vollständig ungesättigtes (C3-C11)Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C5)Alkyl und (C3-C7)Cycloalkyl;
    A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das auch an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C2-C5)Alkenyl; (C2-C5)Alkinyl; Hydroxy(C1-C4)alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischem carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten; und einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 6 Ringatomen, worin ein oder zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei der aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclus optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten des aromatischen Carbocyclus oder des Heterocyclus unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH- und (C1-C4)Alkyl-NH-CO-;
    M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus O, S, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl], CONH und NHCO;
    Y ausgewählt ist aus:
    • b) 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, die die Formeln Y2, Y3 oder Y4 aufweisen:
      Figure 00110001
      worin W1 ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, O, S und NH; W2 ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C=O; W3 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O)-NH; W4 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S und NH; W5 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, O, S, NH und C(=O); W6 ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W7 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O); W8 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S und NH; W9 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und CH2CH2; W10, W11, W13 und W14 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung, CH2, O, S und NH; W12 ausgewählt ist aus CH und N; q für die Zahl 1 oder 2 steht und R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl und Amino, wobei die bicyclischen Heterocyclen der Formeln Y2, Y3 oder Y4 optional substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)-Alkyl-NH-CO-; Oxo und =N-OH;
    • c) Spirocarbocyclen der Formel Y5:
      Figure 00120001
      worin r und s unabhängig die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten und der Spirocarbocyclus der Formel Y5 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Oxo und =N-OH; wobei jeder monocyclische Carbocyclus in Y5 optional an einen Benzolring oder einen (C4-C6)-Carbocyclus ankondensiert ist;
    • d) 10- bis 15-gliedrigen Spiroheterocyclen mit 1 – 4 Heteroatomen im Ring, die der Formel Y6 entsprechen:
      Figure 00130001
      worin W15, W16, W17, W18, W19, W20 und W23 unabhängig ausgewählt sind aus einer kovalenten Bindung, CH2, O, S und NH; W21 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W22 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O); wobei der Spiroheterocyclus der Formel Y6 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; und optional an einen Cyclohexan-, Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist; und
    Z1, Z2, Z3 und Z4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 ausgewählt ist aus (C3-C11)Cycloalkyl;
    A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl; Hydroxy-(C1-C2)alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); (C2-C5)Alkenyl, Phenyl und Naphthyl;
    M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus O, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl] und NHCO;
    Y ausgewählt ist aus 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, die den Formeln Y2, Y3 und Y4 entsprechen; und 10 bis 15-gliedrigen Spiroheterocyclen mit 1 – 4 Heteroatomen im Ring, die der Formel Y6 entsprechen:
    Figure 00140001
    worin
    W1 ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, O und NH;
    W2 ausgewählt ist aus CH2 und C=O;
    W3 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O)-NH;
    W4 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und O;
    W5 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2 und C(=O);
    W6 ausgewählt ist aus CH2, NH und N[(C1-C4)Alkyl];
    W7 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O);
    W8 eine kovalente Bindung darstellt oder für CH2 steht;
    W9 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und CH2CH2;
    W10, W11, W13 und W14 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung und CH2;
    W12 ausgewählt ist aus CH und N;
    q für die Zahl 1 oder 2 steht;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl und Amino;
    W15, W16, W17, W18, W19, W20 und W23 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung und CH2;
    W21 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, NH und N[(C1-C4)Alkyl];
    W22 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O);
    wobei die Gruppe der Formeln Y2, Y3 oder Y4 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl; einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, optional mit 1 bis 3 Halogenatome substituiertem (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkoxy; und wobei die Gruppe der Formel Y6 optional an einen Cyclohexan-, Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist und optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl; (C1-C4)Alkoxy und einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen;
    Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen und
    Z3 und Z4 beide für Wasserstoff stehen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 für (C6-C10)Cycloalkyl steht;
    A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl und Phenyl;
    M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl] und NHCO;
    Y ausgewählt ist aus
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl; und
    Z1, Z2, Z3 und Z4 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  • Eine weiterhin bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 für (C1-C9)Cycloalkyl steht;
    A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus Methyl und Phenyl;
    M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl) und NHCO;
    Y ausgewählt ist aus
    Figure 00180001
    worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl; und
    Z1, Z2, Z3 und Z4 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  • Bevorzugte Einzelverbindungen sind
    4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro[5.5]undecan;
    2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol und
    2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
    sowie deren Salze.
  • Allgemeine Herstellungsvorschriften
  • Die im Folgenden dargestellten Reaktionsschemata illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders angegeben, weisen R1, A, M, Y und Z1 bis Z4 in den Reaktionsschemata und den daran anschließenden Erläuterungen die oben angegebenen Bedeutungen auf.
  • Die als ORL1-Agonisten einzusetzenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • In den unten angeführten Reaktionsschemata ist der durch "A" wiedergegebene Rest der Verbindungen der Formeln (V), (Ia), (VI), (VII), (IX), (X), (XIII), (XIV) und (XVI) an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist. In den Verbindungen der Formeln (IV), (XII) und (XVIII) ist die Cyanogruppe ebenfalls an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist. In den Verbindungen der Formel (XIV) ist A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden, an das die Aminogruppe gebunden ist.
  • In einer erwünschten Reaktionsstufe der im Folgenden beschriebenen Verfahren können die Einführung einer Amino- (oder Imino-)Schutzgruppe und die Abspaltung der Aminoschutzgruppen mit den eingesetzten Reaktionspartnern und Reagenzien nach bekannten Verfahren erfolgen, wie sie beispielsweise beschrieben sind in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al. (Hrsg.), Vlg. John Wiley & Sons, 1991. Typische Amino-Schutzgruppen sind beispielsweise Benzyl, C2H5CO2- und t-ButCO2-, wiedergegeben als t-Boc oder Boc. So kann der Schutz eine Aminogruppe mit einer Boc-Gruppe durch Umsetzung eines eingesetzten Reaktionspartners oder Reagens mit (Boc)2O in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan erfolgen. Die so eingeführte Boc-Gruppe kann später durch einen geeigneten Reaktionsschritt wieder entfernt werden, z.B. durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium/Kohle oder Behandlung der N-geschützten Verbindung mit einer Protonensäure wie Salzsäure in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Alkanol.
  • Schema 1 zeigt eine Variante eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch nucleophile Substitutionsreaktion an einer Verbindung der Formel (Ia), worin L eine Abgangsgruppe darstellt.
  • Schema 1
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Wie Schema 1 zeigt, kann eine Verbindung der Formel (Ia), worin L eine Abgangsgruppe wie Halogen darstellt, aus einer 2-Oxo-benzimidazolyl-Verbindung der Formel (II) über die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) erhalten werden.
  • Gemäß Schema 1 kann zunächst eine Verbindung der Formel (II) durch Strecker-Synthese mit einer stöchiometrischen Menge eines cyclischen Ketons der Formel (III) in die Verbindung der Formel (IV) überführt werden. Als Zweites wird die Verbindung der Formel (IV) mit einem Grignard-Reagens der Formel AMgX (worin X Halogen darstellt) unter Erhalt der Verbindung der Formel (V) umgesetzt. Und schließlich wird die Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten nucleophilen Reagens unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ia) umgesetzt. Die Strecker-Synthese kann unter Verwendung eines geeigneten Cyanierungsmittels nach bekannten Methoden, wie bei A. Kalir et al., J. Med. Chem. Band 12, S. 473, 1969 beschrieben, durchgeführt werden. Geeignete Cyanierungsmittel sind Cyanide wie Kaliumcyanid (KCN). Die Reaktion kann bei einem pH-Wert von etwa 3 – 11 bei etwa 0°C (z.B. in eiskaltem Wasser) durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Grignard-Reagens wird z.B. unter wasserfreien Bedingungen nach bekannten Verfahren durchgeführt (z.B. gemäß O. A. Al-Deeb, Arzneim.-Forsch./Drug Res., Band 44 (11), Nr. 10, 1994). Insbesondere kann die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder Ether bei Temperaturen von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches im Verlauf von etwa 30 min. bis etwa 48 h durchgeführt werden. Bevorzugt wird das Grignard-Reagens dem Reaktionsgemisch bei etwa 0°C zugesetzt, wonach man das Reaktionsgemisch zur weiteren Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen lässt.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (V) kann mit einem geeigneten nucleophilen Reagens unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ia) zum Rückfluss erhitzt werden. Geeignete nucleophile Reagenzien, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind Verbindungen der Formel POLS wie z.B. Phosphoryltrichlorid. Die Reaktion kann unter Bedingungen durchgeführt werden, wie sie z.B. bei R. lemura et al., J. Med. Chem. Band 29, S. 1178–1183, 1986, beschrieben sind.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (Ia) kann danach unter bekannten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der Formel Y-M-H unter Erhalt der Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 200°C (bevorzugt von 100°C bis 150°C) im Verlauf etwa 1 h bis etwa 7 d (bevorzugt von etwa 10 h bis etwa 5 d) durchgeführt werden. Geeignete in der Reaktion inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und tert.-Butylalkohol sowie N,N-Dimethylformamid (DMF) usw. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem geeigneten geschlossenen Reaktionsgefäß wie einem Autoklaven oder einem verschlossenen Reagenzglas durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ia), in der L für Cl steht, mit einem Imid der Formel Y-M-H kann nach dem bei C. N. Senanayake et al., Tetrahedron Lett., Band 38, S. 5607 – 5610, 1997, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Gemäß dieser Quelle wird ein Pd-Katalysator in Gegenwart einer Base eingesetzt, und die Umsetzung erfolgt unter Erhitzen in Toluol. Verbindungen der Formel Y-M-H, ggf. mit Amino-Schutzgruppe, die für die in Schema 1 gezeigte Umsetzung der Verbindungen der Formel (Ia) eingesetzt werden, können nach bekannten Verfahren erhalten werden (s. z.B. D. Barlocco et al., J. Med. Chem, Band 41, S. 674, 1998; K. P. B. ges et al., J. Med. Chem, Band 38, S. 4380, 1995; S. Oida et al., JP7101959; T. Schenke et al., EP393424; K. E. Brighty et al., Synlett, Band 11, S. 1097, 1996, und B. R. de Costa et al., J. Med. Chem, Band 36, S. 2311, 1993). Verbindungen der Formel (I), in denen M für Sauerstoff steht, können durch Kupplung einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer geeigneten Hydroxy-substituierten azaheterocyclischen Verbindung in Gegenwart einer Base in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel erhalten werden. Beispielswese kann Tropin in Gegenwart von NaH in DMF mit einer Verbindung der Formel (Ia) gekuppelt werden. Verbindungen der Formel (I), in denen M für Stickstoff steht, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer geeigneten Aminverbindung in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, erhalten werden.
  • Außerdem können Verbindungen der Formel (I), in denen M für Schwefel steht, nach bekannten Herstellungsverfahren erhalten werden, z.B. wie beschrieben in der WO 00/08013. Die Sulfidverbindungen können weiter unter üblichen Oxidationsbedingungen mit Thioethern unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie Kaliumpermangangat zur entsprechenden Sulfonylverbindung oxidiert werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen M für NH und Y für eine Amino-substituierte Gruppe steht, können unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin M eine kovalente Bindung darstellt und Y ein bicyclischer Ring ist, weiter cyclisiert werden. Die Cyclisierung kann durch dem Fachmann bekannte Carbonylierung durchgeführt werden, üblicherweise unter Verwendung von Triphosgen in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Benzol.
  • Gemäß Schema I eingesetzte Verbindungen der Formel (II) können durch Carbonylierung von Diaminverbindungen der Formel (X) hergestellt werden.
  • Figure 00230001
  • Die Carbonylierung kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Carbonylierungsmittel wie Carbonyldiimidazol, Trichlormethyl-chlo roformiat, Triphosgen oder Harnstoff durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie THF, Benzol, Toluol oder Chloroform bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 120°C im Verlauf von etwa 0,5 h bis etwa 24 h erfolgen. Die Reaktion kann gemäß den in der WO 98/54168 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die gemäß der in Schema 1 dargestellten Reaktion mit einer Verbindung der Formel (Ia) umzusetzenden Nucleophilen können bekannte Verbindungen darstellen oder mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden. Solche Herstellungsverfahren umfassen beispielsweise a) die Hydrierung von 3,4-Pyridindicarboximid und Reduktion unter Erhalt einer Octahydro-1H-pyrro[3,4-c]pyridinverbindung und b) die Umsetzung einer Iminverbindung mit einer N-geschützten Aminosäure oder deren Derivat, ggf. in Gegenwart einer Aldehydverbindung, optional mit anschließender Reduktion zu einem azaheterocyclischen Nucleophilen.
  • Die Reaktionsverfahren sind beschrieben bei B. R. Costa et al. in J. Med. Chem. 1993, 36, 2311, in der EP 603,887 und bei M. Jouclaa et al. in Bull. Soc. Chim. Fr. 579–83, 1988. Bei der Herstellung der Nucleophilen können Amino- oder Iminogruppen der Reaktionspartner oder Zwischenprodukte mit geeigneten N-Schutzgruppen geschützt werden, die in einer geeigneten Reaktionsstufe wieder abgespalten werden können. Alternativ kann die N-Schutzgruppe nach der nucleophilen Reaktion mit einer Verbindung der Formel (Ia) abgespalten werden.
  • Schema 2 zeigt andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Nach den Herstellungsverfahren gemäß diesem Reaktionsschema können auch Verbindungen der Formel (Ib) erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (Ib) können als Zwischenprodukte weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
  • Schema 2
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Wie in Schema 2 gezeigt, können Verbindungen der Formel (I) oder (Ib) durch ein die folgenden Reaktionsstufen umfassendes Verfahren erhalten werden:
    • (a) reduktive Aminierung eines Piperidin-4-ons der Formel (VI) unter Erhalt des 4-Aminopiperidins der Formel (VII);
    • (b) Kupplung der Verbindung der Formel (VII) mit Nitrobenzol der Formel (VIII), in der L eine Abgangsgruppe wie z.B. Halogen darstellt, unter Erhalt des Nitroanilins der Formel (IX);
    • (c) Reduktion des erhaltenen Nitroanilins der Formel (IX) unter Erhalt des Diamins der Formel (X) und
    • (d) Bildung eines Benzimidazolrings mit der Verbindung der Formel (X) unter Erhalt der Verbindung der Formel (I) oder (Ib).
  • Im Folgenden wird jede Reaktionsstufe eingehender beschrieben:
    • (a) Die reduktive Aminierung kann durch Oximation des Piperidin-4-ons der Formel (VI) und anschließende Reduktion erfolgen. Beide Reaktionen können unter dem dem Fachmann bekannten Bedingungen für die Oximation von Carbonylverbindungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Oximation durch Umsetzung der Piperidinverbindung mit Hydroxylamin im Verlauf von etwa 0,5 h bis 48 h etwa bei Raumtemperatur ggf. in Gegenwart einer Base wie K2CO in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie z.B. Alkohol erfolgen. Das erhaltene Oxim kann isoliert und unter bekannten Bedingungen zum Amin der Formel (VII) reduziert werden. Die Reduktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie z.B. THF bei Temperaturen von etwa 0°C bis Raumtemperatur im Verlauf von etwa 0,5 h bis 48 h durchgeführt werden. Diese Reaktionen sind beschrieben bei B. de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Band 1, S. 1671 – 1680, 1992.
    • (b) – (c) Die Stufen (b) und (c) können unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden (s. z.B. N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 14, S. 1641 – 1646, 1996). Beispielsweise kann die Kupplungsreaktion (b) in Gegenwart einer Base wie K2CO3 und Triethylamin (NEt3) in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril unter Rückfluss im Verlauf von etwa 0,5 h bis 48 h erfolgen. Die erhaltene Verbindung der Formel (IX) kann dann abgetrennt und unter Erhalt der Verbindung der Formel (X) reduziert werden. Die Reduktion kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Sn, Zn oder Fe und einer Säure in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches (bevorzugt unter Rückfluss) im Verlauf von etwa 0,5 h bis etwa 48 h durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch unter bekannten Hydrierungsbedingungen wie in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Raney-Nickel, Palladium und Platin bei 0°C bis 100°C (bevorzugt etwa bei Raumtemperatur) unter Wasserstoff in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder THF ggf. in Gegenwart von Chlorwasserstoff im Verlauf von etwa 0,5 h bis 2 d durchgeführt werden.
    • (d) Eine Verbindung der Formel (X) kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel ggf. in Gegenwart eines Kopplungsmittels unter Bildung eines Benzimidazolrings zur Verbindung der Formel (I) oder (Ib) cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel sind Carbonsäure, Aminocarbonsäure, Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid usw.), Formamidine (z.B. Formamidinalkylat wie Formamidinacetat), Alkylcarbonylhalogenide (z.B. Cycloalkylcarbonylhalogenid, bicyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, spirocarbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Carbonylhalogenid), Aryl- oder Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Kohlenstoffdisulfid, Cyanhalogenid (z.B. Cyanbromid), Cyanamid, Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) usw. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Xylol, Ethoxyethanol usw. Geeignete Kopplungsmittel sind üblicherweise in der Peptidsynthese verwendete Kopplungsmittel wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) u. dgl. Diese Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur, im Verlauf von etwa 1 min. bis etwa 120 h, bevorzugt von etwa 10 min. bis etwa 72 h, durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit zur Bildung des 2-Aminobenzimidazolrings ist auch beschrieben bei N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 14, S. 1641 – 1646, 1996. Diese Reaktionen sind ebenfalls beschrieben bei A. F. Pozharskii et al., Russ. Chem. Rev. (Engt. Übersetzung), Band 35, S. 122, 1996.
    • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), in der M für NH steht, durch Kupplung einer Verbindung der Formel (X) mit einem Isothiocyanat mit anschließender Desulfurierung unter bekannten Bedingungen erhalten werden. Beispielsweise kann die Kupplungsreaktion bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 100°C im Verlauf von 30 min. bis 48 h unter Rühren in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Alkanol (z.B. Ethanol) durchgeführt werden. Die Desulfurierung kann in Gegenwart eines Alkylhalogenids unter Rückfluss im Verlauf von etwa 30 min. bis 48 h erfolgen.
  • Eine so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) kann in eine Verbindung der Formel (I), in der M für Carbonyl (C=O) steht, überführt werden. Diese Reaktion kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (Ib) unter bekannten Bedingungen mit einem Lithiierungsmittel wie n-BuLi und anschließend unter bekannten Bedingungen mit einer geeigneten Amidverbindung wie N,N-Alkylalkoxyamid umgesetzt werden. Die erste dieser Reaktionen kann bei etwa –78°C in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie THF im Verlauf von etwa 30 min. bis 48 h erfolgen, und die letztere Reaktion kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie beschrieben bei G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. Band 1, S. 1501 – 1510, 1997. Üblicherweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa –78°C bis Raumtemperatur in THF im Verlauf von etwa 30 min. bis 24 h durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (Ib) kann auch durch Einführen einer Estergruppe und Reduktion der Estergruppe in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden. Die Estergruppe kann durch Metallierung unter Verwendung von Butylllithium in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid (HMPA) und anschließende Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie LiAlH4 in eine Verbindung der Formel (Ib) eingeführt werden. Die so erhaltene Aldehydverbindung kann mit einem gewünschten Amin oder Imin unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I) gekuppelt werden. Die Kupplungsreaktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Essigsäure durchgeführt werden.
  • Weiter können Verbindungen der Formel (I), in denen Y in terminaler Stellung eine Amino- oder Iminogruppe oder eine geschützte Amino- oder Iminogruppe trägt, wie folgt weiter modifiziert werden:
    • (i) Modifikation 1 – Acylierung der Verbindung der Formel (I): Solche Verbindungen der Formel (I) können etwa bei Raumtemperatur in einem basischen Lösungsmittel unter Erhalt eines Amids mit einem Alkylcarbonyl halogenid umgesetzt werden. Die Amin- oder Iminverbindungen können mit einer Aminosäure oder einem Aminosäuresulfon oder -sulfoxid ggf. in Gegenwart eines dem in der Peptidsynthese bewanderten Fachmann bekannten Kupplungsmittel umgesetzt werden. Geeignete Kupplungsmittel sind WSC u. dgl.
    • (ii) Modifikation 2 – Kupplung der Verbindung der Formel (I) mit einer Aminosäure: Solche Verbindungen der Formel (I) können unter bekannten Bedingungen der Amidbildung in Gegenwart eines Kupplungsmittel in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Acetonitril etwa bei Raumtemperatur mit einer Aminosäure, einem Aminosäuresulfon oder -sulfoxid oder einem Phthalimidoalkylsulfonylhalogenid gekuppelt werden. Zu diesen Aminosäuren gehören Isoleucin, Alanin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Valin u. dgl. Geeignete Kopplungsmittel sind jene, die üblicherweise in der Peptidsynthese eingesetzt werden, u.a. WSC, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'-Carbonyldiimidazol (CDl), POCl3, TiCl4, SO2CIF, Benzotriazol-1-yl-diethylphosphat, Ti(Obu)4, Molekularsiebe, N,N,N',N'-Tetramethyl(succinimido)uronium-tetrafluorborat, CBMIT, Lawessons Reagens, Chlorsulfonyl-isocyanat, P2I4, Pyridinsalze-Bu3N sowie ein Gemisch aus Bu3P und PhCNO.
    • (iii) Modifikation 3 – Guanidylierung der Verbindung der Formel (I): Solche Verbindungen der Formel (I) können auch unter bekannten Bedingungen mit einer Guanidinverbindung umgesetzt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen umfassen die Umsetzung mit einer Amino-geschützten Guanidinverbindung in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie THF etwa bei Raumtemperatur (siehe M. S. Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett., Band 34, S. 3389 – 3392, 1993).
    • (iv) Modifikation 4 – Reduktive Aminierung: Solche Verbindungen der Formel (I) können auch einer reduktiven Aminierung zu terminal N-alkylierten Verbindungen unterzogen werden. Die reduktive Aminierung dieser Verbindungen der Formel (I) kann unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel etwa bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 1 bis 2 h in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natrium cyanoborhydrid (NaBH3CN) und einer Carbonylverbindung wie Formalin, ggf. in Gegenwart von Essigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril.
    • (v) Modifikation 5 – Reduktion der geschützten Amino- oder Iminogruppe: Solche Verbindungen der Formel (I) können auch durch Reduktion in die Alkylgruppe überführt werden. Die Reduktion mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid kann in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa einem Tag bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa der Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Modifikation 5 – Bildung eines Alkylsulfonamids oder Harnstoffs:
    Verbindungen der Formel (I), in denen Y eine Aminogruppe besitzt, können unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine Alkylsulfonamid- oder Harnstoffverbindung überführt werden. Die Alkylsulfonamidverbindung der Formel (I) kann unter Verwendung von Mesylchlorid in Gegenwart von Triethylamin erhalten werden. Die Harnstoffverbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie THF erhalten werden und durch Zugabe einer Base wie NH4OH zum Reaktionsgemisch isoliert werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch die in Schema 3 dargestellten Verfahren erhalten werden.
  • Schema 3
    Figure 00320001
    • 1. Weg: Reaktionsweg zeigt die Herstellung einer Verbindung der Dieser Formel (VI) aus 4-Piperidinol der Formel (XI) gemäß dem bei A. Kalir et al., J. Med. Chem., Band 12, S. 473 – 477, Mai 1996, beschriebenen Verfahren. Zunächst wird eine Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (III) kondensiert und in die Cyanverbindung der Formel (XII) überführt. Darauf wird die erhaltene Verbindung der Formel (XII) mit einem Grignard-Reagens der Formel AMgX, worin X für Halogen steht, zu einer Verbindung der Formel (XIII) umgesetzt. Und schließlich wird die erhaltene Verbindung der Formel (XIII) zur Verbindung der Formel (VI) oxidiert. Kondensation und Cyanierung können etwa bei Raumtemperatur unter Verwendung von 4-Piperidinol-Hydrochlorid in Wasser erfolgen.
    • 2. Weg: Dieser Reaktionsweg zeigt die Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) aus einem Amin der Formel (XIV) durch Kondensation der Verbindung der Formel (XIV) mit 3,3-Ethylendioxypentan-1,5-diol-dimethansulfonat (XV) und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe. Diese Reaktionen können unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden (s. z.B. B. de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Band 1, S. 1671, 1992, und R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem. Band 24, S. 1429 – 1432, 1981).
    • 3. Weg: Dieser Reaktionsweg zeigt die Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) aus einem bekannten 4-Piperidon-ethylenketal (XVII). Dieses Herstellungsverfahren umfasst (a) Kondensation einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Keton der Formel (III), (b) Cyanierung, (c) Umsetzung der Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Grignard-Reagens und (d) die Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel (XVI). Diese Reaktionen können unter Bedingungen durchgeführt werden, die den bezüglich Schema 1 beschriebenen ähnlich sind.
    • 4. Weg: Dieser Reaktionsweg zeigt die Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) aus einem Amin der Formel (XIV), umfassend Kondensation einer Verbindung der Formel (XIV) mit N-Methyl-N-ethylpiperidon-iodid (XIX). Diese Reaktion kann unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden (siehe z.B. D. M. Tschaen et al., J. Org. Chem., Band 60, S. 4324, 1995).
  • Die im obigen Reaktionsschema als Ausgangsverbindungen verwendeten Amine der Formel (XIV) können auf einfache Weise durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden (s. z.B. J. Weinstock et al., OS IV 910; E. J. Cone et al., J. Med. Chem., Band 24, S. 1429 – 1432, 1981; M. Goodman et al., J. Med. Chem., Band 27, S. 1663, 1984, und Ritter-Reaktion, beschrieben in Org. React. Band 17, S. 313 – 325, 1969). Die Verbindungen der Formeln (XI) und (XVII) sind im Handel erhältlich oder können auf einfache Weise durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Weiter können Verbindungen der Formel (I), in welchen A für Hydroxy(C1-C4)alkyl steht, durch Reduktion von Verbindungen der Formel (I), in welchen A für (C1-C4)-Alkoxy-(C=O) steht, erhalten werden. Die Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid kann bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur im Verlauf von etwa 2 bis 3 h in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (XVII), (XIX) und die anderen in den oben beschriebenen Reaktionen verwendeten Verbindungen sind bekannt oder im Handel erhältlich, oder sie können durch dem Fachmann bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Sofern nicht anders angegeben, ist in den obigen Reaktionen der Druck, unter dem die Reaktion durchgeführt wird, nicht entscheidend. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 Atmosphären durchgeführt, bevorzugt bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre).
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf isotop markierte Verbindungen, die mit denen der Formel (I) identisch sind, mit Ausnahme dessen, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, dessen Atommasse oder Massenzahl sich von der natürlich vorkommenden Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Beispiele solcher Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Prodrugs und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Prodrugs, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind von der Erfindung umfasst. Bestimmte isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise die, in die radioaktive Isotope wie 3N und 14C inkorporiert sind, sind bei Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. 3H-Isotope, und Carbon-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, wegen der höheren metabolischen Stabilität, beispielsweise höheren Halbwertszeit in vivo oder geringeren Mindestdosen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotop markierte Verbindungen der Formel (I) und deren Prodrugs können im Allgemeinen durch die in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Beispielen zur Herstellung von Zwischen- und Endprodukten beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotop markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotop markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind basisch und bilden daher Säureadditionssalze. Diese Salze sind von der Erfindung mit umfasst. Jedoch sind Säureadditionssalze zu verwenden, die zur Verabreichung an Säugetiere pharmazeutisch akzeptabel sind. Die Säureadditionssalze können durch Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch In-Kontakt-bringen im Wesentlichen äquivalenter Mengen der basischen Verbindungen mit einer Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder deren Mischung. Die Salze können durch Kristallisation aus dem Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Typische Salze sind das Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Oxalat und Pamoat (1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können eine oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und somit als Diastereomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die Diastereomerengemische als auch die getrennten einzelnen Diastereomeren.
  • Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen Hydrate oder Solvate bilden, sind auch diese von der Erfindung mit umfasst.
  • Es ist festgestellt worden, dass die Verbindungen der Formel (I) selektive Affinität zu ORL1-Rezeptoren und Wirkung als ORL1-Rezeptor-Agonisten aufweisen. Daher können diese Verbindungen als analgetische, entzündungshemmende, diuretische, anästhetische, neuroprotektive, blutdrucksenkende und angstlösende Wirkstoffe u. dgl. bei Säugetieren, insbesondere Menschen, die solcher Wirkstoffe bedürfen, eingesetzt werden. Die Affinität, die Wirkung als Agonisten bzw. die analgetische Wirkung werden durch die im Folgenden beschriebenen Versuche gezeigt.
  • Selektive Affinität zu ORL1-Rezeptoren:
  • Die folgenden Affinitätsassays wurden unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt.
  • ORL1-Rezeptor-Affinität:
  • Die ORL1-Rezeptor-Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Verfahren bestimmt. Mit humanem ORL1-Rezeptor transfezierte HEK-293-Zellmembranen (Receptor Biology Inc.) und mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtetes SPA-Granulat (Amersham) wurden mit 0,4 nM [3H]Nociceptin und unmarkierter Testverbindung in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, mit 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur (RT) 30 bis 60 min. inkubiert. Unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 μM Nociceptin festgestellt. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe des 1450 MicroBeta Liquid Scintillation Counter der Fa. Wallac bestimmt.
  • μ-Rezeptor-Affinität:
  • Die μ-Opioid-Rezeptor-Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Verfahren bestimmt. Mit humanem μ-Opioid-Rezeptor transfezierte CHO-K1-Zellmembranen (bei Receptor Biology Inc.) und mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtetes SPA-Granulat wurden mit 1,0 nM [3H]DAMGO und unmarkierter Testverbindung in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, mit 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 30 bis 60 min. inkubiert. Unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 μM DAMGO festgestellt. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe des 1450 MicroBeta von Wallac bestimmt.
  • κ-Rezeptor-Affinität:
  • Die κ-Opioid-Rezeptor-Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Verfahren bestimmt. Mit humanem κ-Opioid-Rezeptor transfezierte CHO-K1-Zellmembranen (Receptor Biology Inc.) und mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtetes SPA-Granulat wurden mit 0,5 nM [3H]Cl-977 und unmarkierter Testverbindung in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, mit 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 30 bis 60 min. inkubiert. Unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 μM Cl-977 festgestellt. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe des 1450 MicroBeta von Wallac bestimmt.
  • δ-Rezeptor-Affinität:
  • Die δ-Opioid-Rezeptor-Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Verfahren bestimmt. Mit humanem δ-Opioid-Rezeptor transfezierte CHO-K1-Zellmembranen (Receptor Biology Inc.) und mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtetes SPA-Granulat wurden mit 2,0 nM [3H]DPDPE und unmarkierter Testverbindung in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, mit 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 bis 60 min. inkubiert. Unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 μM aller nicht markierten Liganden festgestellt. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe des 1450 MicroBeta von Wallac bestimmt.
  • Die so erhaltenen Prozentwerte unspezifischer Bindung wurden als Funktion der Konzentration der Verbindung dargestellt. Zum Erhalt der Werte für 50 % Bindung (d.h., der IC50-Werte) wurde eine sigmoidale Kurve verwendet. Die Berechnung erfolgte mit Hilfe bekannter Verfahren.
  • Bei diesem Verfahren zeigten alle in den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen erhaltenen Verbindungen höhere Affinität zu ORL1-Rezeptoren als zu μ-Rezeptoren, gemäß der folgenden Gleichung IC50 (ORL1-Rezeptoren) nM/IC50 (μ-Rezeptoren) nM < 1,0
  • Funktionale Assays:
  • Die funktionale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen am jeweiligen Opioid-Rezeptor wurde im 35S-GTPγS-Bindungs-System nach dem bei L. J. Sim, R. Xiao und S. Childers, Neuroreport Band 7, S. 729 – 733, 1996, beschriebenen Verfahren bestimmt. Es wurden mit humanem ORL1-, μ-, κ- bzw. δ-Rezeptor transfezierte CHO-K1 bzw. NEK-Zellmembranen verwendet. Diese wurden in eiskaltem 20 mM HEPES-Puffer mit pH = 7,4, enthaltend 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, suspendiert. Vor der Verwendung wurden dem Puffer 0,17 mg/ml Dithiothreitol (DTT) zugesetzt. Die Membranen wurden mit der entsprechenden Konzentration an Testverbindung in Gegenwart von 5 μM GDP, 0,4 nM 35S-GTPγS und mit Weizenkeim-Agglutinin (WGA) beschichtetem SPA-Granulat (1,5 mg) in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml 30 min. bei 25°C inkubiert. Die Basolbindung wurde ohne Agonist beurteilt, und die unspezifische Bindung wurde mit 10 μM GTPγS bestimmt. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe des 1450 MicroBeta von Wallac bestimmt. Die meisten der gemäß den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in diesem Assay eine gute Wirkung als ORL1-Agonisten.
  • Analgetische Tests:
  • Schwanzwegzieh-Test (tail flick test):
  • Es werden 4 Wochen alte männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 19 – 25 g verwendet. Mit dem Analgesiemeter MK-330-A (Muromachi Kikai, Japan) werden Trainingsperioden durchgeführt, bis die Mäuse innerhalb von 4,0 s den Schwanz zurückziehen können. Für diesen Versuch werden speziell ausgesuchte Mäuse verwendet. Die Latenzzeit wird jeweils 0,5, 1,0 und 2,0 h nach Verabreichung der Verbindung jeweils zweimal gemessen. Die Intensität des Strahls wird auf 80 eingestellt. Das Zeitlimit wird auf 8,0 s eingestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung wird 30 min. vor dem Versuch subcutan verabreicht. Der ED50-Wert ist definiert als die Dosis an Testverbindung, die die bei einer Kontrollgruppe beobachtete Frequenz des Schwanzwegziehens auf die Hälfte senkt.
  • Krümmtest (writhingtest mit Essigsäure:
  • 4 Wochen alte männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 21–26 g lässt man einen Tag vor Verwendung fasten. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in 0,1 Methylcellulose (MC)/Salzlösung gelöst und den Mäusen 0,5 h nach Injizierung der Verbindung subcutan verabreicht. Essigsäure wird mit Salzlösung auf eine Konzentration von 0,7 Vol.% verdünnt und den Mäusen mit einer 26 Gauge-Nadel in einer Menge von 0,2 ml pro 10 g Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Nach der Injektion der Essigsäure werden die Tiere jeweils in ein 1 I-Becher gesetzt und mit einem Videorecorder aufgenommen. Die Frequenz ihrer Krümmungen wird 5 – 15 Min. nach der Essigsäureinjektion gezählt. Der ED50-Wert ist definiert als die Dosis an Testverbindung, die die bei der Kontrollgruppe beobachteten Krümmungen auf die Hälfte senkt.
  • Formalin-Lecktest:
  • Männlichen SD-Ratten mit 80 – 100 g Körpergewicht wird subcutan eine in 0,1 Methylcellulose (MC)-Salzlösung gelöste Testverbindung bzw. Träger injiziert. 30 min. später werden in eine Hinterpfote 50 μl 2 % Formalin injiziert. Die Häufigkeit des Leckens der durch Injektion behandelten Pfote pro Beobachtungsperiode wird 15 – 30 Min. nach der Formalininjektion aufgezeichnet und in % der Inhibierung im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe, der nur Träger injiziert worden war, ausgedrückt. Dieses Testverfahren ist dem Fachmann bekannt und beschrieben z.B. bei (1) R. L. Follenfant et al., Br. J. Pharmacol. 93, 85 – 92 (1988); (2) H. Rogers et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783 – 789 (1992) und (3) H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology, 104, 35 – 44 (1991).
  • Carrageenan-induzierte mechanische Hyperalgesie bei Ratten
  • Die Testverbindung wird in 10 % Sulfobutylether-Cyclodextrin (SBECD) enthaltender Salzlösung gelöst. Trainierte vierwöchige männliche Ratten werden von Japan SLC (Shizuoka, Japan) erworben und 2 Tage an die Untersuchung gewöhnt. Die Reaktion auf einen mechanischen Schmerzreiz wird mit Hilfe eines Ugo Basile-Algimeters (Mailand, Italien) ausgewertet. Auf die rechte Hinterpfote der Ratte wird mit einer Steigerungsrate von 16 g/s allmählich mechanischer Druck ausgeübt, bis eine Reaktion durch Zurückziehen erfolgt. Das Zurückziehen wird als Schmerzreaktion gewertet. Es wird der Druck gemessen, der die Reaktion durch Zurückziehen der Pfote auslöst. Durch Injektion von 1 % Lambda-Carrageenan in die Plantarhaut der rechten Hinterpfote der Ratten (0,1 ml pro Pfote) wird eine akute Entzündung ausgelöst. Die Schmerzreaktion wird 3,5 und 4,5 h nach der Carrageenan-Injektion, wenn die Entzündung eine Schwellung verursacht hat, wiederum bestimmt. Die Werte für den Pfotendruck werden für die mit Verbindung behandelten Ratten als Prozentsatz der Inhibierung der durch Carrageenan hervorgerufenen Hyperalgesie ausgedrückt. Die Verbindungen werden den Ratten 0,5 h vor der Messung subcutan (s.c.) verabreicht. Es werden 8 Tiere pro Gruppe getestet. In jedem Test wird Morphin (3 mg/kg s.c.) als positive Kontrolle verwendet. Die statistische Analyse der gewonnenen Daten erfolgt durch ANOVA-Test (One-Way Analysis Variance Test) oder t-Test, und als statistisch signifikant wird p < 0,05 gewertet.
  • Literaturhinweise:
    • 1) S. Boyce, A. Wyatt, J. K. Webb, R. O'Donnell, G. Mason, M. Rigby, D. Sirinathsighji, R. G. Hill, N. M. J. Rupniak, 1999. Selective NMDA NR2B antagonists induce antinociception without motor dysfunction: correlation with restricted localization of NR2B subunit in dorsal horn. Neuropharmacology 38, 611 – 623.
    • 2) S. Boyce, C.-C. Chan, R. Gordon, C.-S. Li, I. W. Rodger, J. K. Webb, N. M. J. Rupniak, R. G. Hill, 1994. L-745,337: a selective inhibitor of cyclogenase-2 elicits antinociception but not gastric ulceration in rats. Neuropharmacology 33, 1609 – 1611.
  • CCI (Chronic Constriction Injury)-Modell
  • Es wurden 9 Wochen alte SD-Ratten (Nippon SLC) verwendet. Nach der Bennett-Methode (E. Eliav, U. Herzberg, M. A. Ruda und G. J. Bennett, Pain, 83 (2), 169 – 182, 1999) wurde auf der linken Seite operativ eine chronische Konstriktion erzeugt. Die allodyne Reaktion trat eine Woche nach dem Eingriff auf und erreichte zwei Wochen später ein Plateau.
  • 15 Tage nach dem Eingriff wurde den Ratten mit chronischer Konstriktion subcutan oder oral Testverbindung verabreicht. 0,5 und 2 h nach der Verabreichung des Wirkstoffs wurde ein Schmerztest (von Frey-Hair-Test) durchgeführt. Jede Testgruppe umfasste 8 Tiere. Die statistische Analyse der gewonnenen Daten erfolgte durch ANOVA-Test (One-Way Analysis Variance Test) oder t-Test, und als statistisch signifikant wird p < 0,05 gewertet. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, die eine hohe Selektivität für den ORL1-Rezeptor aufweist, zeigte bei subcutaner Verabreichung einen niedrigen ED50-Wert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis dem entsprechenden Säugetier zur Behandlung der genannten Krankheiten oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Im Falle der Verabreichung an einen Menschen durch einen dieser Verabreichungswege liegt die Tagesdosis im Bereich zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 3000 mg/kg Körpergewicht des Patienten, bevorzugt zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, wobei die Verabreichung in einer Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt erfolgen kann. Jedoch kann in Abhängigkeit von Gewicht und Zustand des behandelten Patienten, von der eingesetzten Verbindung, vom behandelten Krankheitszustand und vom Verabreichungswege die Dosierung variieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein für sich oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen auf den oben angegebenen Wegen verabreicht werden, und die Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Im Allgemeinen können die Verbindungen mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Trägern in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gels, Pasten, Lotionen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren, Sirupen u. dgl. kombiniert werden. Solche pharmazeutischen Träger umfassen Lösungsmittel, Excipienten, Beschichtungsmittel, Grundstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Solubilisiermittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Pufferstoffe, tonisierende Mittel, Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen, Farbstoffe u. dgl.
  • Tabletten beispielsweise können verschiedene Excipienten enthalten wie Stärke, Lactose, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Talkum, Titanoxid u. dgl.; Beschichtungsmittel wie Gelatine, Hydroxypropylcellulose u. dgl.; Bindemittel wie Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose u. dgl., sowie Sprengmittel wie Stärke, Agar, Gelatine, Natriumhydrogencarbonat u. dgl. Weiter sind zur Herstellung von Tabletten Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Talkum oft sehr zweckmäßig. Feste Kompositionen ähnlicher Art können auch als Füllung für Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien sind in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, so kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Farbstoffen oder Färbemitteln, gewünschtenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnern wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und deren Kombinationen kombiniert werden.
  • Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Präparatformen für die orale Verabreichung in Konzentrationen zwischen etwa 5,0 Gew.% und etwa 70 Gew.% vor, bevorzugt zwischen 10 Gew.% und 50 Gew.%.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Lösungen parenteral wie intradermal, subcutan, intravenös oder intramuskulär injiziert werden. Solche Lösungen stellen beispielsweise sterile wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder Lösungen in zu Nahrungszwecken geeigneten Ölen dar. Die wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise gepuffert sein (bevorzugt pH > 8), und sie können ausreichend Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Wässrige Lösungen sind zur intravenösen Injektion geeignet. Wässrige Suspensionen können geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Sie können für die subcutane oder intramuskuläre Injektion verwendet werden. Für die öligen Suspensionen können zu Nahrungszwecken geeignete Öle wie Baumwollsamenöl, Sesam, Kokosöl oder Erdnussöl verwendet werden. Die öligen Lösungen sind für die intraartikuläre, intramuskuläre und subcutane Injektion geeignet. Die Zubereitung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen erfolgt nach üblichen pharmazeutischen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung entzündlicher Zustände der Haut auch topisch angewandt werden, was gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis bevorzugt durch Cremes, Gelees, Gels, Pasten, Salben u. dgl. geschieht.
  • Zwischen- und Endprodukte
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele zur Herstellung von Zwischen- und Endprodukten erläutert. Dabei wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die konkreten Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Micro-Schmelzpunktapparat der Fa. Büchi bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden mit einem Infrarot-Spectrometer (IR-470) der Fa. Shimdazu gemessen, und die 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden in CDCl3 mit Hilfe eines JEOL NMR-Spektrometers (JNM-GX270, 270 MHz) bestimmt. Sofern nicht anders angegeben, sind die Peaks in Teilchen pro Million (ppm) downfield von Tetramethylsilan angegeben und wie folgt bezeichnet: s – singlet, d – dublett, t – triplett, m – multiplett, br – breit. In allen Beispielen steht MeOH für Methanol, Et2O für Diethylether, THF für Tetrahydrofuran, DMF für N,N-Dimethylformamid und HMPA für Hexamethylphosphoramid.
  • Zwischenprodukt 1
  • 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 5,10 g (23,5 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin und 20 ml einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol wurde bei Raumtemperatur 10 min. gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Et2O verrieben, und man erhielt 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin-hydrochlorid als weißliches Pulver. Diesem wurden bei Raumtemperatur 3,33 ml (28,2 mmol) Cycloheptanon und darauf eine wässrige Lösung von 1,92 g (29,5 mmol) KCN in 7 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren im Verlauf von 18 h wurde der entstandene Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 6,81 g (85,7 %) des Nitrilderivats als weißes Pulver im Vakuum getrocknet. Einer Lösung von 5,12 g (15,1 mmol) dieses Nitrilderivats in 40 ml THF wurden bei 0°C 25 ml einer 3,0 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Et2O zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei Raumtemperatur im Verlauf von 18 h gerührt. Dann wurde eine wässrige NH4Cl-Lösung zugesetzt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Et2O gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet, und man erhielt 4,88 g (82,8 %) 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als weißes Pulver. Eine Mischung von 2,316 g (5,95 mmol) 1- [1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on und 15 ml (165,5 mmol) Phosphorylchlorid wurde 1,5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine eiskalte 25 % Ammoniaklösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (200 g Silikagel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1) unter Erhalt von 1,42 g (58,7 %) eines farblosen amorphen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,70 – 7,63 (1H, m), 7,61 – 7,49 (3H, m), 7,38 – 7,31 (2H, m), 7,30 – 7,20 (3H, m), 4,40 – 4,29 (1H, m), 3,05 – 3,00 (2H, m), 2,52 – 2,22 (4H, m), 2,13 – 2,09 (4H, m), 1,81 – 1,72 (5H, m), 1,60 – 1,49 (5H, m).
  • Zwischenprodukt 2
  • 3-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-t-butylester
  • Ein Gemisch von 0,12 g (0,294 mmol) 2-Chlor-1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol, 0,12 g (0,565 mmol) 8-t-Butoxycarbonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (D. Barlocco et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 674) und 1,5 ml Methanol wurde in einem geschlossenen Reagenzglas bei 120°C 4 Tage gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt und durch präparative TLC (1 mm-Platte × 2, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH 10:1) unter Erhalt von 0,1269 g (74 %) eines Öls gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 – 7,56 (1H, m), 7,56 – 7,45 (3H, m), 7,39 – 7,30 (2H, m), 7,27 – 7,12 (3H, m), 4,40 – 4,09 (3H, m), 3,48 – 3,17 (2H, m), 3,17 – 2,94 (4H, m), 2,49 – 1,92 (12H, m), 1,86 – 1,40 (19H, m).
    MS m/z: 583 (M+).
  • Beispiel 1
  • 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 57,8 mg (0,099 mmol) 3-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-t-butylester, 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml CH2Cl2 wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei Raumtemperatur mit 1,5 ml einer 10 %-igen Salzsäurelösung in MeOH versetzt und 0,5 h stehen gelassen. Darauf wurde das Reaktionsgemisch unter Erhalt von 44,6 mg (77,6 %) eines weißen amorphen Feststoffs als Hydrochlorid eingeengt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,90 (1H, br, s), 9,80 (1H, br, s) 9,70 (1H, br, s), 8,69 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,95 – 7,80 (2H, m), 7,65 – 7,20 (6H, m), 4,45 – 4,25 (1H, m), 4,20 – 4,10 (2H, m), 3,90 – 1,20 (28 H, m).
    MS (ESI positiv) m/z: 484 (M+H)+.
    IR (KBr): 3335, 2934, 2864, 2669, 2534, 1634, 1609, 1456, 1269, 1177, 1107, 978, 816, 746, 706 cm–1. C31H41N5·3HCl·4,5 H2O
  • Figure 00450001
  • Beispiel 2
  • 2-(8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Einer gerührten Suspension von 17,9 mg (0,472 mmol) LiAlH4 in 1 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung von 69,1 mg (0,118 mmol) 3-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-t-butylester in 1 ml THF zugesetzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch einen Tag zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde durch Zugabe von Na2SO4·10H2O gequencht. Es wurde 1 h gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und nach Reinigung des Rückstands durch präparative TLC (1 mm-Platte × 1, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH 10:1) erhielt man 14,1 mg (24 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 – 7,57 (1H, m), 7,57 – 7,42 (3H, m), 7,41 – 7,30 (2H, m), 7,30 – 7,08 (3H, m), 4,25 – 4,08 (1H, m), 3,48 – 3,34 (2H, m), 3,30 – 3,17 (2H, m), 3,11 – 2,92 (4H, m), 2,48 – 1,43 (25H, m).
    MS (ESI positiv) m/z: 498 (M+H)+.
    Das erhaltene Öl wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 9,7 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3335, 2934, 1626, 1611, 1475, 1458, 1269, 978, 748, 706 cm–1. C32H43N5·3HCl·5,5 H2O
  • Figure 00460001
  • Beispiel 3
  • 4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro(5.5]undecan
  • Ein Gemisch von 0,20 g (0,49 mmol) 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol, 0,378 g (2,45 mmol) 1,4-Diazaspiro[5.5]undecan (s. K. P. BØgesØ et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4380) und 1,5 ml Methanol wurde in einem geschlossenen Reagenzglas 2 Tage bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und nach Reinigung durch präparative TLC (1 mm-Platte × 2, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH 8:1) erhielt man 0,1277 g (50 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 – 7,58 (1H, m), 7,58 – 7,45 (3H, m), 7,41 – 7,29 (2H, m), 7,29 – 7,09 (3H, m), 4,26 – 4,08 (1H, m), 3,19 – 2,90 (8H, m), 2,48 – 1,99 (8H, m), 1,92 – 1,32 (21H, m).
    MS (EI direkt) m/z: 525 (M+).
    Das erhaltene Öl wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 34 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3385, 2936, 2864, 2754, 2475, 1634, 1620, 1583, 1472, 1452, 1265, 1134, 754, 702 cm–1. C30H39N5·3HCl·3H2O
  • Figure 00470001
  • Beispiel 4
  • 1-Methyl-4-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro[5.5]undecan
  • Einer Lösung von 63,4 mg (0,1205 mmol) 4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro[5,5]undecan und 0,05 ml (0,6025 mmol) 37 % Formaldehyd in 1,5 ml CH3CN wurden bei Raumtemperatur 12,1 mg (0,1928 mmol) NaBH3CN zugesetzt. Zur Einstellung des pH-Werts des Reaktionsgemischs wurde Essigsäure zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 2N Natriumhydroxid basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (1 mm-Platte × 2, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH 8:1, zweimal) gereinigt, und man erhielt 0,0512 g (79 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,69 – 7,59 (1H, m), 7,59 – 7,45 (3H, m), 7,41 – 7,30 (2H, m), 7,28 – 7,11 (3H, m), 4,29 – 4,09 (1H, m), 3,24 – 3,10 (4H, m), 3,09 – 2,94 (2H, m), 2,94 – 2,82 (2H, m), 2,50 – 1,98 (11H, m), 1,96 – 1,05 (20H, m).
    MS (EI direkt) m/z: 540 (M+).
    Das erhaltene Öl wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 50,7 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3393, 2934, 2864, 2665, 1628, 1614, 1578, 1474, 1134, 762, 706 cm–1. C35H49N5·3HCl·4,5 H2O
  • Figure 00480001
  • Beispiel 5
  • 2-[(1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 0,300 g (0,735 mmol) 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol, 0,7286 g (3,675 mmol) (1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-t-butylester und 2 ml Methanol wurde in einem geschlossenen Reagenzglas 2 Tage bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und durch präparative TLC (1 mm-Platte × 2, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH 10:1) gereinigt, und man erhielt 0,3471 g (83 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,58 – 7,47 (3H, m), 7,47 – 7,41 (1H, m), 7,39 – 7,29 (2H, m), 7,29 – 7,04 (3H, m), 4,66 – 4,36 (2H, m), 4,12 – 3,92 (1H, m), 3,87 – 3,57 (2H, m), 3,50 – 3,32 (2H, m), 3,09 – 2,93 (2H, m), 2,50 – 1,35 (29H, m).
    MS (EI direkt) m/z: 570 (M+).
    Ein Gemisch von 100 mg (0,176 mmol) das vorstehend erhaltenen Öls, 1,5 ml Trifluoressigsäure und 3 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit NaHCO3-Lösung basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch präparative TLC (1 mm-Platte × 1, entwickelt mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH 120:10:1) erhielt man 0,0292 g (35 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,58 – 7,47 (3H, m), 7,47 – 7,40 (1 H, m), 7,40 – 7,29 (2H, m), 7,29 – 7,03 (3H, m), 4,34 (1H, br, s), 4,14 – 3,97 (1H, m), 3,76 (1H, br, s), 3,67 – 3,57 (1H, m), 3,38 (2H, t, J=9,1 Hz), 3,10 – 2,92 (3H, m), 2,50 – 1,88 (11H, m), 1,88 – 1,41 (10H, m). MS (EI direkt) m/z: 469 (M+).
    Das erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 34 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3387, 2930, 2862, 2642, 2469, 1610, 1479, 1458, 1099, 746, 706 cm–1. C30H39N5·3HCl·3H2O
    Figure 00490001
  • Beispiel 6
  • 2-[(1S,4S)-5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1N-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 45,3 mg eines weißen amorphen Feststoffs (53 %).
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,56 – 7,46 (3H, m), 7,46 – 7,39 (1H, m), 7,39 – 7,29 (2H, m), 7,29 – 7,03 (3H, m), 4,29 (1H, br, s), 4,14 – 3,97 (1 H, m), 3,67 – 3,58 (1H, m), 3,48 – 3,38 (2H, m), 3,08 – 2,92 (3H, m), 2,89 – 2,79 (1H, m), 2,53 – 1,99 (13H, m), 1,99 – 1,41 (10H, m).
    MS (EI direkt) m/z: 484 (M+).
    Die so erhaltene Verbindung wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 51,8 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3385, 2932, 2650, 2532, 1611, 1479, 1458, 1101, 829, 746, 704 cm–1. C31H41N5·3HCl·3H2O·CH3OH
    Figure 00490002
  • Beispiel 7
  • 2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-carbonsäure-t-butylester (erhalten nach S. Oida et al., JP7101959 ) nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Beim Abspalten der Schutzgruppe wurde an Stelle von Trifluoressigsäure eine 10 %-ige Salzsäurelösung in MeOH eingesetzt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 48,5 mg (63,5 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,61 – 7,43 (4H, m), 7,38 – 7,31 (2H, m), 7,26 – 7,20 (1H, m), 7,18 – 7,10 (2H, m), 4,17 – 4,07 (1H, m), 3,53 – 3,46 (2H, m), 3,19 – 3,11 (4H, m), 3,03 – 2,98 (2H, m), 2,89 – 2,81 (4H, m), 2,44 – 2,18 (8H, m), 2,18 – 2,02 (3H, m), 1,81 – 1,68 (4H, m), 1,63 – 1,46 (4H, m).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 58 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 484 (M+H)+.
    IR (KBr): 3365, 1618, 1481 cm–1.
    C31H41N5·3HCl·1,1CH2Cl2
  • Figure 00500001
  • Beispiel 8
  • 2-(5-Methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 92,2 mg (79,5 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,60 – 7,43 (4H, m), 7,38 – 7,31 (2H, m), 7,27 – 7,20 1H, m), 7,17 – 7,09 (2H, m), 4,20 – 4,06 (1H, m), 3,50 – 3,43 (2H, m), 3,20 – 3,14 (2H, m), 3,04 – 2,95 (4H, m), 2,88 – 2,79 (2H, m), 2,46 – 2,31 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,27 – 1,98 (8H, m), 1,82 – 1,47 (8H, m).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 108 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 498 (M+H)+.
    IR (KBr): 3365, 1615, 1460 cm–1 .
    C32H43N5·3HCl·3,5H2O
  • Figure 00510001
  • Zwischenprodukt 3
  • 2-Chlor-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 5,10 g (23,5 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin und 20 ml einer Salzsäurelösung in Methanol wurde bei Raumtemperatur 10 min. gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Et2O verrieben, und man erhielt das Hydrochlorid als weißliches Pulver. Diesem wurden bei Raumtemperatur 3,33 ml (28,2 mmol) Cyclooctanon und darauf eine wässrige Lösung von 1,92 g (29,5 mmol) KCN in 7 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren im Verlauf von 18 h wurde der entstandene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 6,81 g (85,7 %) des Nitrilderivats als weißes Pulver im Vakuum getrocknet. Einer Lösung von 5,12 g (15,1 mmol) dieses Nitrilderivats in 40 ml THF wurden bei 0°C 25 ml einer 3,0 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Et2O zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei Raumtemperatur im Verlauf von 18 h gerührt. Dann wurde eine wässrige NH4Cl-Lösung zugesetzt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Et2O gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet, und man erhielt 4,88 g (82,8 %) 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als weißes Pulver. Eine Mischung von 2,316 g (5,95 mmol) 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3- benzimidazol-2-on und 15 ml (165,5 mmol) Phosphorylchlorid wurde 1,5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine eiskalte 25 % Ammoniaklösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (200 g Silikagel, Hexan/Ethylacetat 4 : 1) unter Erhalt von 1,42 g (58,7 %) eines farblosen amorphen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 – 7,60 (2H, m), 7,30 – 72 (2H, m), 4,49 – 4,36 (1H, m), 3,19 – 3,15 (2H, m), 2,54 – 2,39 (2H, m), 2,30 – 2,21 (2H, m), 1,94 – 1,70 (8H, m), 1,59 –1,50 (6H, m), 1,45 – 1,33 (2H, m), 0,89 (3H, s).
  • Beispiel 9
  • 4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro[5.5]undecan
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 127,7 mg (50 %) eines farblosen Öls.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,68 – 7,58 (1H, m), 7,58 – 7,45 (3H, m), 7,41 – 7,29 (2H, m), 7,29 – 7,09 (3H, m), 4,26 – 4,08 (1H, m), 3,19 – 2,90 (8H, m), 2,48 – 1,99 (8H, m), 1,92 – 1,31 (21H, m).
    MS (EI direkt) m/z: 525 (M)+.
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 156,6 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3393, 2934, 2860, 2752, 2480, 1628, 1610, 1582, 1458, 1379, 762, 640 cm–1 C30H47N5·3HCl·2H2O·1,5CH3OH
    Figure 00520001
  • Beispiel 10
  • 2-[(1S,4R)-2,5 Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt und direkt in das Hydrochlorid überführt. Die Ausbeute betrug 109,6 mg (61 %) an amorphem Feststoff.
    NRM-Spektrum des in der Reaktion als Zwischenprodukt verwendeten Methylderivats:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 – 7,43 (2H, m), 7,19 – 7,04 (2H, m), 4,69 – 4,40 (2H, m), 4,17 – 3,96 (1H, m), 3,92 – 3,62 (2H, m), 3,56 – 3,35 (2H, m), 3,23 – 3,04 (2H, m), 2,58 – 2,35 (2H, m), 2,28 – 2,08 (2H, m), 2,08 – 1,21 (27H, m), 0,86 (3H, s).
    MS (EI direkt) m/z: 521 (M)+.
    Daten zum Hydrochlorid:
    1H(300 MHz, CDCl3) δ 10,70 (1H, br, s), 10,00 (1H, br, s), 9,45 (1H, br, s), 8,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,40 – 7,25 (2H, m), 4,95 – 4,85 (1H, m), 4,85 – 4,65 (1H, m), 4,62 – 4,55 (1H, m), 4,40 – 4,30 (2H, m), 3,80 – 3,20 (14H, m), 2,28 – 2,10 (4H, m), 2,00 – 1,40 (8H, m), 1,36 (3H, s).
    MS (ESI positiv) m/z: 422 (M+H)+.
    IR (KBr): 3391, 2932, 2858, 2669, 2469, 1632, 1611, 1481, 1456, 1394, 1286, 1267, 1173, 1099, 942, 897, 826, 758, 694 cm–1. C26H39N5·3HCl·4H2O
  • Figure 00530001
  • Beispiel 11
  • 2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 68,5 mg (71,8 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 – 7,56 (1H, m), 7,53 – 7,48 (1H, m), 7,18 – 7,11 (2H, m), 4,23 – 4,10 (1H, m), 3,56 – 3,49 (2H, m), 3,19 – 3,14 (6H, m), 2,95 – 2,83 (4H, m), 2,56 – 2,40 (2H, m), 2,25 – 2,14 (8H, m), 1,91 – 1,32 (11H, m), 0,88 (3H, s).
    MS (EI direkt) m/z: 525 (M)+.
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 78 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3396, 2930, 2718, 1639, 1616, 1481, 1458, 766 cm–1. C27H45N5·3HCl·3,5H2O
  • Figure 00540001
  • Beispiel 12
  • 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 81,7 mg (85,4 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 – 7,49 (2H, m), 7,17 – 7,09 (2H, m), 4,24 – 4,15 (1H, m), 3,52 – 3,45 (2H, m), 3,23 – 3,14 (4H, m), 3,00 – 2,92 (2H, m), 2,86 – 2,79 (2H, m), 2,55 – 2,36 (7H, m), 2,24 – 2,07 (4H, m), 1,89 – 1,70 (6H, m), 1,58 – 1,32 (8H, m), 0,89 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt; man erhielt 95 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3387, 2932, 2708, 1612, 1481, 1458, 766 cm–1.
    MS (ESI positiv) m/z: 450 (M+H)+. C28H43N5·3HCl·3,5H2O
  • Figure 00550001
  • Beispiel 13
  • 2-Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1H)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1-Benzyloctahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (hergestellt nach T. Schenke et al., EP393424) nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. In der Stufe der Abspaltung der Schutzgruppe wurden an Stelle von Trifluoressigsäure Hydrierbedingungen (Pd(OH)2, H2, MeOH) eingesetzt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 80,2 mg (55,3 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 – 7,46 (2H, m), 7,18 – 7,10 (2H, m), 4,25 – 4,12 (1H, m), 4,05 – 3,98 (1H, m), 3,61 – 3,47 (2H, m), 3,32 – 3,06 (5H, m), 2,99 – 2,84 (2H, m), 2,55 – 2,39 (1H, m), 2,24 – 2,16 (4H, m), 2,07 – 1,91 (1H, m), 1,86 – 1,69 (8H, m), 1,67 – 1,44 (7H, m), 1,39 – 1,32 (2H, m), 0,88 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 90 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 436 (M+H)+.
    IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 1456, 762 cm–1. C27H41N5·3HCl·3H2O
  • Figure 00550002
  • Beispiel 14
  • 2-Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(1H)-yl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1H)-carbonsäure-t-butylester (erhalten nach T. Schenke et al., EP 393424 ) nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. In der Stufe der Abspaltung der Schutzgruppe wurde an Stelle von Trifluoressigsäure eine Salzsäurelösung in MeOH eingesetzt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 86,5 mg (71,5 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 – 7,49 (2H, m), 7,19 – 7,10 (2H, m), 4,63 – 4,57 (1H, m), 4,26 – 4,13 (1H, m), 3,65 – 3,56 (1H, m), 3,30 – 3,00 (4H, m), 2,95 – 2,81 (4H, m), 2,56 – 2,41 (2H, m), 2,29 – 2,17 (3H, m), 2,05 – 1,89 (3H, m), 1,84 – 1,69 (7H, m), 1,58 – 1,44 (6H, m), 1,39 – 1,25 (2H, m), 0,88 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 97 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 436 (M+H)+.
    IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 1456, 762 cm–1. C27H41N5·3HCl·3H2O
  • Figure 00560001
  • Beispiel 15
  • 3-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylcarbaminsäure-t-butylester (erhalten nach K. E. Brighty et al., Synlett, 1996, 11, 1097) nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 85,6 mg (78,3 %) eines farblosen amorphen Feststoffs.
    1H(300 MHz, CDCl3) δ 7,55 – 7,45 (2H, m), 7,15 – 7,06 (2H, m), 4,09 – 3,95 (1H, m), 3,71 – 3,67 (2H, m), 3,59 – 3,55 (2H, m), 3,19 – 3,11 (2H, m), 2,53 – 2,36 (3H, m), 2,27 – 2,13 (2H, m), 1,92 – 1,70 (10H, m), 1,61 – 1,32 (10H, m), 0,88 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 87 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 422 (M+H)+.
    IR (KBr): 3400, 2920, 2680, 1616, 1481, 1452, 1365, 760 cm–1. C26H39N5·3HCl·2,1H2O
  • Figure 00570001
  • Beispiel 16
  • 2-(3,8)-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-x1)-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1Hbenzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 8-t-Butoxycarbonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (erhalten nach D. Barlocco et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 674) nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug insgesamt 179 mg (58,5 %) farbloser amorpher Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,66 – 7,57 (1H, m), 7,57 – 7,47 (1H, m), 7,20 – 7,11 (2H, m), 4,35 – 4,17 (1H, m), 3,67 – 3,55 (2H, m), 3,32 – 3,03 (6H, m), 2,57 – 2,36 (2H, m), 2,27 – 2,11 (2H, m), 2,11 – 1,28 (21H, m), 0,89 (3H, s).
    MS (EI direkt) m/z: 435 (M+).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 225 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3387, 2928, 2750, 2530, 1630, 1610, 1589, 1483, 1462, 766 cm–1. C27H41N5·3HCl·2N2O
  • Figure 00580001
  • Beispiel 17
  • 2-((8aS)-Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (8aS)-Octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin (erhalten nach B. R. de Costa et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2311) nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 105 mg (79 %) farbloser amorpher Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 – 7,60 (1H, m), 7,55 – 7,45 (1H, m), 7,20 – 7,10 (2H, m), 4,17 – 4,04 (1H, m), 3,49 (1H, br.d, J=11,2 Hz), 3,32 (1H, br.d, J=11,9 Hz), 3,30 – 3,10 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J=10,4, 11,4 Hz), 2,60 – 2,40 (3H, m), 2,40 – 2,10 (4H, m), 2,00 – 1,65 (9H, m), 1,65 – 1,30 (12H, m), 0,87 (3H, s).
    MS (EI direkt) m/z: 449 (M+).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt das Hydrochlorid als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3400, 2928, 2667, 1611, 1456 cm–1. C28H43N5·3HCl·C2H5OH·2,5H2O
  • Figure 00580002
  • Beispiel 18
  • 2-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}octahydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin (erhalten nach B. R. de Costa et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2311) nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 141 mg (96 %) farbloser amorpher Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 – 7,60 (1H, m), 7,55 – 7,45 (1H, m), 7,20 – 7,10 (2H, m), 4,20 – 4,05 (1H, m), 3,30 – 3,10 (5H, m), 3,00 – 2,80 (3H, m), 2,60 – 2,30 (3H, m), 2,25 – 2,10 (4H, m), 2,00 – 1,65 (8H, m), 1,65 – 1,25 (14H, m), 0,88 (3H, s). MS (EI direkt) m/z: 463 (M+).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt das Hydrochlorid als amorphen Feststoff.
    IR (KBr): 3400, 2932, 2663, 1600, 1458 cm–1. C29H45N5·3HCLC2H5OH·2,5H2O
  • Figure 00590001
  • Beispiel 19
  • 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(1-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1H)-yl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 13 nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug 74,8 mg (88,1 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 – 7,49 (2H, m), 7,17 – 7,11 (2H, m), 4,29 – 4,17 (1H, m), 3,47 – 3,45 (2H, m), 3,39 – 3,25 (2H, m), 3,20 – 2,00 (4H, m), 2,97 – 2,85 (1H, m), 2,62 – 2,27 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,28 – 2,10 (2H, m), 1,93 – 1,70 (15H, m), 1,58 – 1,31 (2H, m), 0,88 (3H, s).
  • Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 89 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 450 (M+H)+.
    IR (KBr): 3390, 2920, 2655, 1625, 1480 cm–1. C28H43N5·3HCl·2,1H2O
  • Figure 00600001
  • Beispiel 20
  • 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-octahydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2yl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Benzyloctahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin (erhalten aus 3,4-Pyridindicarboximid durch Hydrierung, N-Benzylierung und Reduktion mit LiAlH4) nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug insgesamt 66 mg (55,5 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 – 7,43 (2H, m), 7,15 – 7,04 (2H, m), 4,21 – 4,09 (1H, m), 3,47 – 3,46 (4H, m), 3,21 – 2,78 (10H, m), 2,55 – 2,17 (6H, m), 1,90 – 1,31 (15H, m), 0,90 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 71 mg Hydrochlorid als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 450 (M+H)+.
    IR (KBr): 3390, 2925, 1620, 1485, 1450 cm–1. C28H43N5·3HC1·2H2O
  • Figure 00610001
  • Beispiel 21
  • 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-octahydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (erhalten gemäß EP603887) nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute betrug insgesamt 86,5 mg (75,5 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 – 7,44 (2H, m), 7,14 – 7,03 (2H, m), 4,20 – 4,11 (1H, m), 3,96 – 3,83 (2H, m), 3,49 – 3,33 (2H, m), 3,19 – 3,04 (2H, m), 2,72 – 2,63 (1H, m), 2,53 – 2,30 (3H, m), 2,25 – 2,16 (2H, m), 2,00 – 1,31 (23H, m), 0,87 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 96 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 450 (M+H)+.
    IR (KBr): 3395, 2920, 2690, 1615, 1450 cm–1. C28H43N5·3HCl·2H2O
  • Figure 00610002
  • Beispiel 22
  • 2-Methyl-5-{1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3(2H,3aH)-dion
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-Methyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3(2H,3aH)-dion (hergestellt nach M. Joucla et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 579 – 83, 1988) nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 129 mg (98,5 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 – 7,56 (1H, m), 7,54 – 7,48 (1H, m), 7,21 – 7,14 (2H, m), 4,00 – 3,86 (1H, m), 3,85 – 3,81 (2H, m), 3,53 – 3,41 (4H, m), 3,19 – 3,11 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,47 – 2,33 (2H, m), 2,18 – 2,10 (2H, m), 1,89 – 1,68 (6H, m), 1,57 – 1,48 (8H, m), 1,39 – 1,31 (2H, m), 0,89 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 150 mg Hydrochlorid als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 478 (M+H)+.
    IR (KBr): 3370, 2930, 2860, 1700, 1610, 1480 cm–1. C28H39N5O2·2HCl·1,5H2O
  • Figure 00620001
  • Zwischenprodukt 4
  • 1-Benzyl-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol
  • Ein Gemisch von 1,27 g (7,43 mmol) Allyl(2-oxoethyl)carbaminsäure-ethylester, 1,34 g (7,49 mmol) N-Benzylalanin und 25 ml Toluol wurde bei 120°C 6 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit NaHCO3-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (150 g Silikagel, Hexan/Ethylacetat 3 : 2 als Eluent) unter Erhalt von 1,32 g (61,7 %) eines gelben Öls gereinigt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,37 – 7,19 (5H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,87 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,60 – 3,39 (5H, m), 3,19 – 3,04 (2H, m), 2,83 – 2,70 (1H, m), 1,80 – 1,73 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,03 (3H, d, J=6,2 Hz).
  • Ein Gemisch von 1,32 g (4,58 mmol) des erhaltenen Öls und 15 ml konzentrierter Salzsäure wurde 24 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit NaHCO3-Lösung basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhielt 687 mg (69,4 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der anschließenden Reaktion eingesetzt wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,22 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,58 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,38 – 3,33 (1H, m), 3,19 – 3,09 (1H, m), 3,10 – 2,98 (2H, m), 2,87 – 2,73 (2H, m), 2,52 – 2,45 (1H, m), 1,79 – 1,70 (1H, m), 1,62 – 1,53 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=6,3 Hz).
  • Beispiel 23
  • 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(2-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1H)-yl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1-Benzyl-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (Zwischenprodukt 4) nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute über beide Stufen betrug insgesamt 69,1 mg (55,3 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 – 7,48 (2H, m), 7,18 – 7,12 (2H, m), 4,18 – 4,10 (1 H, m), 3,65 – 3,41 (3H, m), 3,20 – 3,15 (4H, m), 3,02 – 2,93 (1H, m), 2,53 – 2,42 (2H, m), 2,24 – 2,16 (4H, m), 1,84 – 1,69 (8H, m), 1,58 – 1,38 (10H, m), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz), 0,88 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 73 mg des Hydrochlorids als amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 450 (M+H)+.
    IR (KBr): 3380, 2925, 2860, 2690, 1615, 1455 cm–1. C28H43N5·3HCl·1,6H2O
  • Figure 00640001
  • Beispiel 24
  • 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Einer gerührten Suspension von 102,8 mg (2,57 mmol) einer 60 %-igen NaH-Suspension in Öl (verwendet nach Waschen mit n-Hexan) in 1,5 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von 190,6 mg (1,35 mmol) Tropin in 1,5 ml DMF zugetropft. Nach Rühren im Verlauf einer halben Stunde wurde dem Reaktionsgemisch bei 0°C eine Lösung von 162 mg (0,45 mmol) 2-Chlor-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol in 3 ml DMF zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 23 h bei Raumtemperatur und danach 19 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Erhalt von 391,1 mg eines rohen Öls eingeengt, das durch präparative TLC (1 mm starke Platte × 3, CH2Cl2/MeOH 10:1) gereinigt wurde. Man erhielt 42,3 mg (20 %) der Titelverbindung als braunes Öl.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 – 7,48 (1H, m), 7,36 – 7,30 (1H, m), 7,17 – 7,08 (2H, m), 5,39 – 5,33 (1 H, m), 4,20 – 4,06 (1 H, m), 3,24 – 3,10 (4H, m), 2,50 – 2,00 (18H, m, einschließlich 3H, s, bei 2,34 ppm), 1,95 – 1,25 (13H, m), 0,87 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 42,5 mg des Hydrochlorids als gelben Feststoff (Schmelzpunkt 246,6°C).
    MS (ESI positiv) m/z: 465 (M+H)+.
    IR (KBr): 2923, 2361, 1699, 1488 cm–1. C29H44NaO·2HCl·3H2O
  • Figure 00640002
  • Beispiele 25 und 26
  • (3,7-tans)-1-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}octahydro-2H-benzimidazol-2-on und (3,7-cis)-1-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-octahydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Ein Gemisch von 150 mg (0,417 mmol) 2-Chlor-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol und 476 mg (4,167 mmol) 1,2-Cyclohexandiamin in 0,5 ml Methanol wurde in einem geschlossenen Reagenzglas zwei Tage bei 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC (1 mm starke Platte × 2, CH2Cl2/McOH/NH4OH 100 : 10 : 1) unter Erhalt von 113,9 mg eines gelben amorphen Feststoffs gereinigt. Einer gerührten Lösung dieses Feststoffs (113,9 mg, 0,26 mmol) in 5 ml Benzol wurden bei Raumtemperatur 100 mg (0,338 mmol) Triphosgen zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 15 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge (brine) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (1 mm starke Platte × 2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 120:12:1) gereinigt, und man erhielt 32,1 mg (27 %) der Titelverbindung (trans) und 22,5 mg (19 %) der Titelverbindung (cis) als weißen amorphen Feststoff.
    Trans-Isomer:
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,74 – 7,60 (2H, m), 7,28 – 7,15 (2H, m), 5,53 – 5,50 (1H, m), 4,39 – 4,20 (1H, m), 3,98 (1H, dt, J=11,0, 3,1 Hz), 3,44 – 3,29 (1H, m), 3,21 – 3,00 (2H, m), 2,56 – 28H, m), 0,87 (1,27 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 34,9 mg des Hydrochlorids als weißen amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 464 (M+H)+.
    IR (KBr): 3387, 2937, 1747, 1645, 1576, 1479, 1391, 1306, 1256, 760 cm–1. C28H41N5O·HCl·2,9H2O
    Figure 00660001

    Cis-Isomer:
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,74 – 7,63 (2H, m), 7,28 – 7,18 (2H, m), 5,56 – 5,44 (1H, m), 4,70 – 4,58 (1H, m), 4,37 – 4,18 (1H, m), 3,76 – 3,63 (1H, m), 3,24 – 3,04 (2H, m), 2,58 – 1,10 (28H, m), 0,87 (3H, s).
    Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit einer 10 %-igen Salzsäurelösung in Methanol und anschließendes Einengen in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 25,1 mg des Hydrochlorids als weißen amorphen Feststoff.
    MS (ESI positiv) m/z: 464 (M+H)+.
    IR (KBr): 2934, 1744, 1626, 1574, 1477, 1387, 1306, 1269, 762 cm–1. C28H41N5O·HCl·2,5H2O·0,5CH2Cl2
  • Figure 00660002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen Z1 bis Z4 jeweils für Wasserstoff stehen, und die gemäß den obigen Ausführungsbeispielen hergestellt wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
  • TABELLE
    Figure 00660003
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    oder deren Salz, worin R1 für (C3-C11)Cycloalkyl steht, wobei die genannten Gruppen partiell gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C5)Alkyl und (C3-C7)Cycloalkyl; A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das auch an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C2-C5)Alkenyl; (C2-C5)Alkynyl; Phenyl-(C1-C5)alkyl optional mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe substituiert; Hydroxy(C1-C4)Alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischem carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten; und einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei 1 bis 4 Ringatome unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei der aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclus optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, und wobei die Substituenten, die an die Phenylgruppe des Phenyl-(C1-C5)alkyl, den aromatischen Carbocyclus oder den Heterocyclus gebunden sind, unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; M eine kovalente Einfachbindung darstellt oder ausgewählt ist aus 0, S, SO, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl], CONH und NHCO; Y ausgewählt ist aus: a) 4- bis 12-gliedrigen bicyclischen Carbocyclen, die optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; unter der Bedingung, dass der bicyclische Carbocyclus kein benzoanellierter Ring ist; b) 4- bis 12-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen, wobei 1 bis 6 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und die bicyclischen Heterocyclen optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; einem mono- oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Atomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; wobei die optional substituierten (C1-C4)Alkylgruppen an die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome und andere Substituenten an die Kohlenstoffatome des bicyclischen Heterocyclus gebunden sind; unter der Bedingung, dass der bicyclische Heterocyclus kein benzoanellierter Ring ist; c) 5- bis 17-gliedrigen Spirocarbocyclen, optional substituiert mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)-Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; d) 5- bis 17-gliedrigen Spiroheterocyclen, wobei 1 bis 6 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und die Spiroheterocyclen optional substituiert sind mit 1 bis 6 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-;Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; und Z1, Z2, Z3 und Z4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkylsulfonyl; (C1-C4)Alkyl-CO-; Carboxy; (C1-C4)Alkyl-COO-; Amino; NH2CO-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-SO2-NH-; Phenyl und Naphthyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Salz, worin R1 für partiell gesättigtes, vollständig gesättigtes oder vollständig ungesättigtes (C3-C11)Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C5)Alkyl und (C3-C7)Cycloalkyl; A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das auch an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C5)Alkenyl; (C2-C5)Alkynyl; Hydroxy-(C1-C4)alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischem carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten; und einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 6 Ringatomen, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei der aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclus optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten des aromatischen Carbocyclus oder des Heterocyclus unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CN2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)Alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH- und (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; M eine kovalente Einzelbindung darstellt oder ausgewählt ist aus O, S, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl], CONH und NHCO; Y ausgewählt ist aus: b) 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen der Formel Y2, Y3 oder Y4:
    Figure 00730001
    worin W1 ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, O, S und NH; W2 ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C=O; W3 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O)-NH; W4 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S und NH; W5 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, O, S, NH und C(=O); W6 ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W7 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O); W8 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S und NH; W9 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und CH2CH2; W10, W11, W13 und W14 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung, CH2, O, S und NH; W12 ausgewählt ist aus CH und N; q für die Zahl 1 oder 2 steht und R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl und Amino, wobei die bicyclischen Heterocyclen der Formeln Y2, Y3 oder Y4 optional substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)-Alkyl-NH-CO-; Oxo und =N-OH; c) Spirocarbocyclen der Formel Y5:
    Figure 00740001
    worin r und s unabhängig die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten und der Spirocarbocyclus der Formel Y5 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NH2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Oxo und =N-OH; wobei jeder monocyclische Carbocyclus in Y5 optional an ein Benzen oder einen (C4-C6)-Carbocyclus ankondensiert ist; d) 10- bis 15-gliedrigen Spiroheterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, der Formel Y6:
    Figure 00750001
    worin W15, W16, W17, W18, W19, W20 und W23 unabhängig ausgewählt sind aus einer kovalenten Bindung, CH2, O, S und NH; W21 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W22 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, O, S, NH und C(=O); wobei der Spiroheterocyclus der Formel Y6 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkoxy optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen; (C1-C4)Alkyl-CO-; Phenyl; Benzyl; -CHO; Cyano; (C1-C4)Alkyl-CO-; NH2-CO-; NN2-CH2-; Amino; (C1-C4)Alkyl-NH-; Di[(C1-C4)alkyl]-N-; (C1-C4)Alkyl-CO-NH-; (C1-C4)Alkyl-NH-CO-; Hydrazino; Azido; Ureido; Amidino; Guanidino; Oxo und =N-OH; und optional an einen Cyclohexan-, Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist; und Z1, Z2, Z3 und Z4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder deren Salz, worin R1 ausgewählt ist aus (C3-C11)Cycloalkyl; A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl; Hydroxy-(C1-C2)Alkyl; (C1-C4)Alkoxy-(C=O); (C2-C5)Alkenyl, Phenyl und Naphthyl; M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus O, SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl] und NHCO; Y ausgewählt ist aus 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, dargestellt durch die Formeln Y2, Y3 und Y4, und 10 bis 15-gliedrigen Spiroheterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, dargestellt durch die Formel Y6:
    Figure 00760001
    worin W1 ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2, 0 und NH; W2 ausgewählt ist aus CH2 und C=O; W3 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O)-NH; W4 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und O; W5 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, CH2CH2 und C(=O); W6 ausgewählt ist aus CH2, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W7 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O); W8 eine kovalente Bindung darstellt oder für CH2 steht; W9 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und CH2CH2; W10, W11, W13 und W14 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung und CH2; W12 ausgewählt ist aus CH und N; q für die Zahl 1 oder 2 steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl und Amino; W15, W16, W17, W18, W19, W20 und W23 unabhängig ausgewählt sind aus kovalenter Bindung und CH2; W21 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2, NH und N[(C1-C4)Alkyl]; W22 eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CH2 und C(=O); wobei die Gruppe der Formeln Y2, Y3 oder Y4 optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl; einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)-Alkoxy; Benzyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)Alkyl optional substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und (C1-C4)Alkoxy; und wobei die Gruppe der Formel Y6 optional an einen Cyclohexan-, Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist und optional substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl; (C1-C4)Alkoxy und einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ringsystem mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen; Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen und Z3 und Z4 beide für Wasserstoff stehen.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder deren Salz, worin R1 für (C6-C10)Cycloalkyl steht; A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus (C1-C7)Alkyl und Phenyl; M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus SO2, CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl] und NHCO; Y ausgewählt ist aus
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl; und Z1, Z2, Z3 und Z4 Wasserstoff bedeuten.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder deren Salz, worin R1 für (C1-C9)Cycloalkyl steht; A an das Kohlenstoffatom von R1 gebunden ist, das an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus Methyl und Phenyl; M eine kovalente Bindung darstellt oder ausgewählt ist aus CO, NH, N[(C1-C6)Alkyl] und NHCO; Y ausgewählt ist aus
    Figure 00800001
    worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl; und Z1, Z2, Z3 und Z4 Wasserstoff bedeuten.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,4-diazaspiro[5.5]undecan; 2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-1-[1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol und 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol sowie deren Salze.
  7. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, oder zur Anästhesierung von Säugetieren einschließlich Menschen, wobei deren Behandlung oder Anästhesierung durch Aktivierung des ORL1-Rezeptors bei einem Säugetier einschließlich Menschen durchgeführt oder erleichtert werden kann.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Störung oder der Zustand ausgewählt ist aus neuropathischen Schmerzen, Entzündungskrankheiten, Hyperalgesie bei Entzündungen, Essstörungen, Störungen des arteriellen Blutdrucks, Toleranz gegenüber narkotischen Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angst, durch Stress verursachte Störungen, Psychotraumata, Schizoprenie, Morbus Parkinson, Chorea, Depressionen, Morbus Alzheimer, Demenz, Epilepsie und Krämpfen, oder zur Anästhesierung von Säugetieren einschließlich Menschen, zur Schmerzlinderung, zur Erzeugung einer neuroprotektiven Wirkung, zur Unterstützung der Wirkung von Analgetika, zur Regulierung des Wasserhaushalts, zur Regulierung des Hörvermögens, zur Regulierung der Ausscheidung von Natriumionen oder zur Verbesserung der Hirnfunktionen bei Säugetieren einschließlich Menschen.
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