DE602005004547T2

DE602005004547T2 - Pyrimidobenzimidazolderivate und verwendung damit als agonisten oder antagonisten von melanocortinrezeptoren

Info

Publication number: DE602005004547T2
Application number: DE602005004547T
Authority: DE
Inventors: Lydie Poitout; Carole Sackur; Valerie Brault; Pierre Roubert; Pascale Plas
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2025-06-23
Also published as: CA2572121C; FR2872165A1; FR2872165B1; PT1768985E; CN1968955A; EP1768985A1; ATE384727T1; WO2006010811A1; HK1105197A1; DE602005004547D1; ES2301045T3; RU2007102574A; CN1968955B; JP2008503554A; RU2392279C2; CA2572121A1; US8288395B2; US20090209531A1; US20100256135A1; US7763725B2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidobenzimidazolderivate. Diese Produkte haben eine gute Affinität zu gewissen Untertypen der Melanocortinrezeptoren, insbesondere MC4-Rezeptoren. Sie sind besonders interessant für die Behandlung von pathologischen Zuständen und Krankheiten, an denen ein oder mehrere Melanocortinrezeptoren beteiligt sind. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Produkte enthalten, und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments.
Die Melanocortine stellen eine Gruppe von Peptiden dar, die vom gleichen Precursor abstammen, dem Proopiomelanocortin (POMC), und die strukturell einander nahe sind: das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), das α-Melanozyten-stimulierende Hormon (α-MSH), das β-MSH und das γ-MSH (Eipper B. A. und Mains R. E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1–27). Die Melanocortine üben zahlreiche physiologische Funktionen aus. Sie stimulieren die Synthese der Steroiden durch die Nebennierenrinde und die Synthese von Eumelanin durch die Melanozyten. Sie regulieren die Nahrungsaufnahme, den Energiemetabolismus, die sexuelle Funktion, die neuronale Regeneration, den Blutdruck und die Herzfrequenz sowie die Wahrnehmung von Schmerz, das Lernen, Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Die Melanocortine besitzen ferner entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften und steuern die Sekretion von mehreren endokrinen oder exokrinen Drüsen, wie die Talgdrüsen, Tränendrüsen, Milchdrüsen, Prostata und Pankreas (Wikberg, J. E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393–420; Abdel-Malek Z. A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434–441).
Die Wirkungen der Melanocortine werden durch eine Familie von spezifischen Membranrezeptoren mit sieben transmembranären Domänen vermittelt, die an die G-Proteine gekuppelt sind. Fünf Untertypen von Rezeptoren, MC1 bis MC5 genannt, wurden bis heute kloniert und charakterisiert. Diese Rezeptoren unterscheiden sich durch ihre Gewebeverteilung und durch die Affinität der verschiedenen Melanocortine, wobei die MC2-Rezeptoren nur ACTH erkennen. Die Stimulierung der Melanocortinrezeptoren aktiviert die Adenylatcyclase mit cyclischer AMP-Produktion. Die spezifischen funktionellen Aufgaben jedes der Rezeptoren sind zwar noch nicht vollständig aufgeklärt, aber die Behandlung von pathologischen Störungen oder Krankheiten kann einer Affinität für gewisse Untertypen von Rezeptoren zugeordnet werden. So wurde die Aktivierung der MC1-Rezeptoren der Behandlung von Entzündungen zugeordnet, während ihre Blockierung der Behandlung von Hautkrebs zugeordnet wurde. Die Behandlung von Ernährungsstörungen wurde den MC3- und MC4-Rezeptoren zugeordnet, die Behandlung der Fettleibigkeit den Agonisten und die Behandlung der Kachexie und der Anorexie den Antagonisten. Andere Indikationen, die der Aktivierung der MC3- und MC4-Rezeptoren zugeordnet sind, sind die Störungen der sexuellen Aktivität, die neuropathischen Schmerzen, Angst, Depression und Toxikomanien. Die Aktivierung der MC5-Rezeptoren wurde der Behandlung der Akne und der Dermatosen zugeordnet.
Die Anmelder haben festgestellt, dass die im Nachstehenden beschriebenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine gute Affinität zu den Melanocortinrezeptoren besitzen. Sie wirken bevorzugt an den MC4-Rezeptoren. Diese Verbindungen, Agonisten oder Antagonisten der Melanocortinrezeptoren, können zur Behandlung von pathologischen Zuständen oder Stoffwechselerkrankungen des Nervensystems oder der Haut verwendet werden, an denen ein oder mehrere Melanocortinrezepotoren beteiligt sind, wie z. B. die folgenden: Entzündungszustände, Störungen der energetischen Homöostasie, der Nahrungsaufnahme, Gewichtsstörungen (Fettleibigkeit, Kachexie, Anorexie), Störungen der sexuellen Aktivität (Erektionsstörungen), Schmerz und insbesondere neuropathischer Schmerz. Zu nennen sind auch mentale Störungen (Angst, Depression), Toxikomanien, Hautkrankheiten (Akne, Dermatose, Hautkrebs, Melanome). Diese Verbindungen können auch zur Stimulierung der Nervenregeneration verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in racemischer Form, in enantiomerer Form oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der:
A -CH₂- oder -C(O)- darstellt;
R₁ darstellt: ein Wasserstoffatom; einen (C₁-C₈)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; (C₂-C₆)-Alkenyl; oder einen Rest der Formel -(CH₂)_n-X₁;
R₂ darstellt: einen (C₁-C₈)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; (C₂-C₆)-Alkenyl; oder einen Rest der Formel -(CH₂)_n-X₁;
jedes X₁ unabhängig voneinander einen der Reste (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Adamantyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt,
wobei die Reste (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: -(CH₂)_n'-V₁-Y₁, Halogen, Nitro, Cyano und Aryl;
V₁ -O-, -S- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y₁ einen Rest (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und n' eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt (wobei gilt, dass, wenn n gleich 0, dann X₁ nicht den Alkoxyrest darstellt);
oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:

– ein Heterobicycloalkyl oder ein Heterocycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Hydroxy, gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertem (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Heterocycloalkyl und -C(O)-NV₁'Y₁', wobei V₁' und Y₁' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkyl darstellen; oder
– einen Rest der Formel:

₃

₂

_s

₃

₁

₆

₁

₆

₃

₁

₈

₃

₂

_s'

₃

₁

₈

₁

₆

₁

₆

₂

₆

₃

₇

₁

₆

₂

_s''

₃

_3,

₃

₁

₆

₃

₁

₆

₃

_B

₁

₆

_B

_N

₂

_B

₁

₆

_N

₁

₆

In den oben angegebenen Definitionen stellt der Ausdruck Halogen den Rest Fluoro, Chloro, Bromo oder Iodo, vorzugsweise Chloro, Fluoro oder Bromo dar. Der Ausdruck Alkyl (wenn nichts genaueres angegeben ist) stellt vorzugsweise einen verzweigten oder linearen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wie die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl oder Amyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, oder 1,2,2-Trimethylpropyl. Der Ausdruck (C₁-C₈)-Alkyl bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Reste, wie sie oben definiert sind, aber auch Heptyl, Octyl, 1,1,2,2-Tetramethylpropyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl. Unter dem Ausdruck mit Hydroxy substituiertes Alkyl ist jede lineare oder verzweigte Alkylkette zu verstehen, die einen auf der Kette positionierten Hydroxyrest enthält; so kann man bei einer Kette, die 3 Kohlenstoffatome und einen Hydroxyrest enthält, als Beispiel HO-(CH₂)₃-, CH₃-CH(OH)-CH₂- und CH₃-CH₂-CH(OH)- nennen.
Unter Alkenyl versteht man, wenn nichts genaueres angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Unsättigung (Doppelbindung) aufweist, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl.
Der Begriff Alkoxy bezeichnet die Reste, bei denen der Alkylrest so ist, wie oben definiert wurde, wie z. B. die Reste Methoxy, Ethoxy, Propyloxy oder Isopropyloxy, aber auch lineares Butoxy, sekundär oder tertiär, Pentyloxy. Der Begriff Alkoxycarbonyl bezeichnet vorzugsweise die Reste, bei denen der Alkoxyrest so ist, wie oben definiert wurde, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl. Der Begriff Alkylthio bezeichnet die Reste, bei denen der Alkylrest so ist, wie oben definiert wurde, wie z. B. Methylthio, Ethylthio. Der Begriff Guanodino stellt den Rest -NHC(=NH)NH₂ dar.
Der Begriff (C₃-C₇)-Cycloalkyl bezeichnet ein gesättigtes monocyclisches Kohlenstoffsystem, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst, und vorzugsweise die Ringe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezeichnet ein kondensiertes monocyclisches oder bicyclisches gesättigtes System, das 2 bis 9 Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom enthält. Dieser Rest kann mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Die Heteroatome sind vorzugsweise aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt. Als Beispiele für ein Heterocycloalkyl kann man nennen: die Ringe von 5 oder 6 Gliedern, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wie Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrrazolidin, Isothiazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Oxazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, die Ringe mit mehr als 6 Gliedern, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wie Azepan (Azacycloheptan), Azacyclooctan, Diazepan, Decahydroisochinolin (oder Decahydrochinolin), aber auch die Ringe, die kein Stickstoffatom enthalten, wie Tetrahydrofuran (Tetrahydrofurylrest) oder Tetrahydrothiophen (Tetrahydrothienylrest).
Der Begriff Heterobicycloalkyl bezeichnet ein nicht kondensiertes gesättigtes bicyclisches Kohlenwasserstoffsystem, das 5 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist. Als Beispiel von Heterobicycloalkyl kann man Azabicycloheptan und Azabicyclooctan nennen, wie 7-Azabicyclo[2,2,1]heptan, 2-Azabicyclo[2,2,2]octan oder 6-Azabicyclo[3,2,1]octan.
Der Ausdruck Aryl stellt einen aromatischen Rest dar, der aus einem Ring oder kondensierten Ringen besteht, wie z. B. dem Rest Phenyl, Naphtyl, Fluorenyl oder Anthryl.
Der Ausdruck Heteroaryl bezeichnet einen aromatischen Rest, der aus einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, mit mindestens einem Ring, der ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind. Als Beispiel für einen Heteroarylrest kann man die Reste nennen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wie Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzoxadiazolyl, Carbazolyl, Phenoxazinyl, Thienopyridinyl (Thieno[2,3-b]pyridin, Thino{3,2-b]pyridin, Thieno[2,3-c]pyridin, Thieno[3,2-c]pyridin, Thieno[3,4-b]pyridin, Thieno[3,4-c]pyridin, Thienopyrazinyl (Thieno[2,3-b]pyrazin, Thieno[3,4-b]pyrazin), aber auch die Reste, die kein Stickstoffatom enthalten, wie Thienyl, Benzothienyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Diehydrobenzofuryl, Dibenzothienyl, Thioxanthenyl oder Pyranyl.
Der Ausdruck Aralkyl (Arylalkyl) bezeichnet vorzugsweise die Reste, bei denen die Aryl- und Alkylreste so sind, wie oben definiert wurde, wie z. B. Benzyl oder Phenethyl.
Der Ausdruck kondensierter, ungesättigter, aromatischer mono- oder bicyclischer Rest kann entweder durch den Arylrest illustriert werden, wie er oben definiert ist, wenn dieser aromatische Rest kein Heteroatom enthält, oder durch den Heteroarylrest, wie er oben definiert ist, wenn dieser aromatische Rest mindestens ein Heteroatom enthält.
Der Ausdruck kondensierter, ungesättigter, nicht-aromatischer mono- oder bicyclischer Rest, der kein Heteroatom enthält, kann durch Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl illustriert werden.
Der Ausdruck kondensierter, ungesättigter, nicht-aromatischer mono- oder bicyclischer Rest, der mindestens ein Heteroatom enthält, kann durch die Heteroarylreste, wie sie oben definiert sind, und in denen mindestens eine Doppelbindung hydrogeniert ist, illustriert werden. Man kann auch als Beispiel die den folgenden Ringen zugeordneten Reste nennen: Dihydroindolyl, Dihydrothiophen(2,5-Dihydrothiophen, 2,3-Dihydrothiophen), Tetrahydropyridin(2,3,4,5-Tetrahydropyridin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin), Tetrahydrothienopyridin(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-b]pyridin, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin), Tetrahydropyrimidin(2,3,4,5-Tetrahydropyrimidin, 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin), Tetrahydrobenzothiophen(4,5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen), Dihydrocyclopentathiophen(5,6-Dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen, Benzodioxol, Dihydrobenzodioxin.
In der vorliegenden Anmeldung stellt ferner der Rest -(CH₂)_i- (wobei die ganze Zahl i n, n', s, s' und s'', wie sie oben definiert sind, darstellen kann) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette von i Kohlenstoffatomen dar. So kann der Rest -(CH₂)₃- darstellen: -CH₂-CH₂-CH₂-, aber auch -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂-.
Wenn ferner ein Rest die Formel -B-D-E hat, wobei D beispielsweise -C(O)-NH- darstellt, so bedeutet dies gemäß der vorliegenden Anmeldung, dass das Kohlenstoffatom von -C(O)-NH- an B und das Stickstoffatom an E gebunden ist.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass A -C(O)- darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen (C₁-C₈)-Alkylrest darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Auf sehr bevorzugte Weise betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellen und insbesondere R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen Butyl-, Pentyl- oder Isopentylrest darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R'₃ einen Heterocyclus darstellt, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW₃W'₃, in dem W₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₈)-Alkylrest und W'₃ den Rest Z₃ darstellt und Z₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₈)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Thienyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Cyano, Oxy, -X_B-Y_B und Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen und (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist;
X_B eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)-, -NR_N-C(O)- oder -C(O)-O- darstellt;
Y_B ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist;
R_N ein Wasserstoffatom darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Cyano, -X_B-Y_B und Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen und (C₁-C₆)-Alkyl;
X_B eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)- oder -C(O)-O- darstellt;
Y_B ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Die Erfindung betrifft ferner vorzugsweise Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro und -X_B-Y_B;
X_B eine kovalente Bindung -O-, -C(O)- oder -C(O)-O- darstellt;
Y_B einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt;
und auf sehr bevorzugte Weise B mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro oder -X_B-Y_B; X_B eine kovalente Bindung oder -O- darstellt und Y_B einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Auf sehr bevorzugte Weise betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R'₃ ein Heterocycloalkyl darstellt, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, und insbeosndere den Rest Piperidinyl oder Pyrrolidinyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R'₃ ein Heterocycloalkyl von 5 bis 6 Gliedern darstellt, das ein einziges Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält; oder einen Rest der Formel -NW₃W'₃, in der W₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, W'₃ den Rest Z₃ darstellt und Z₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Auf sehr bevorzugte Weise betrifft die Erfindung ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R'₃ den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt und s eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Auf sehr bevorzugte Weise betrifft die Erfindung ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert ist, die dadurch gekennzeichnet sind, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Je nach den Definitionen der variablen Gruppen A, B, R₁, R₂ und R₃ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssiger Phase gemäß den verschiedenen im Nachstehenden beschriebenen Vorgehensweisen A bis C hergestellt werden.
A. Herstellung gemäß Reaktionsschema A:
Die Verbindung der erfindungsgemäßen Formel (I), in der A -C(O)- darstellt, können gemäß dem folgenden Schema A hergestellt werden:
Wie in Schema A beschrieben, kann das methylierte Derivat (1) durch eine wässrige Kaliumpermanganatlösung bei einer Temperatur von 100°C während 3 bis 6 Stunden (gemäß Verfahren von Schmelkes et al, J. Am. Chem. Soc. 1944, 1631) oder durch eine wässrige Natriumdichromatlösung in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von 20–90°C während 1 bis 3 Stunden (gemäß Verfahren von Howes et al, European J. Med. Chem. 1999, 34, 225–234) zu Carbonsäure (2) oxidiert werden. Die Carbonsäure (2) kann in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Diisopropylcarbodiimid (DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC) oder Carbonyldiimidazol (CDI) mit oder ohne 1-Hydroxybenzothiazol (HOBt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur während 3 bis 24 Stunden mit einem primären oder sekundären Amin gekoppelt werden, um zu dem entsprechenden Amid (3) zu führen. Die Behandlung des fluorierten oder chlorierten Derivats (3) mit einem primären Amin in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsium- oder Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer Temperatur von 20–100°C während 2 bis 48 Stunden führt zu dem Derivat (4). Die Nitrofunktion der Verbindung (4) wird durch Behandlung mit Zinnchloriddihydrat in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 60–80°C während 3 bis 15 Stunden oder durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 18–25°C während 2 bis 8 Stunden reduziert, um zu dem Dianilin (5) zu führen. Das Derivat (5) wird dann mit einem Isothiocyanatorthoester in Gegenwart eines Kopplungsmittels, das auf einem Harz getragen ist oder nicht, wie Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrolharz, in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Methylat, Ethylat oder Natrium-tert-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur von 20–70°C während 2 bis 72 Stunden oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem geschlossenen Rohr bei 100°C während 10 bis 30 Minuten behandelt, um zu dem Derivat (6) zu führen. Alternativ kann das Derivat (5) mit einem Isothiocyanatorthoester in Gegenwart von gelbem Quecksilber(II)-Oxid und einer katalytischen Menge Schwefel in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriummethylat, -ethylat oder -tert-Butylat in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, während 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20–80°C oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem versiegelten Rohr bei 100°C während 10 bis 30 Minuten behandelt werden, um zu (6) zu führen. Beispiel A1: N,N-bis(3-Methylbutyl)-11-oxo-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-5,11-dihydrothieno[3',2':4,5]pyrimido[1,2-α]benzimidazol-7-carboxamidchlorhydrat
Schritt 1: 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure
Eine Mischung aus 3-Fluor-4-Nitrotoluol (10 g, 1 Äq) und Kaliumpermanganat (25,5 g, 2,5 Äq) in Wasser (1 L) wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Mischung wird über Celite filtriert und die wässrige Phase wird zweimal mit Diethylether (2 × 300 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird bei 0°C mit einer konzentrierten Salzsäurelösung angesäuert und dann unter vermindertem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und dann mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um die erwartete Verbindung in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben (6,9 g; 58% Ausbeute).

NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H).

Schritt 2: 3-Fluor-N,N-bis(3-methylbutyl)-4-nitrobenzamid
3-Fluor-4-Nitrobenzoesäure (10 g, 1 Äq) in Lösung in wasserfreiem THF (60 ml) wird nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) (8 g, 1,1 Äq) in Lösung in THF (60 ml) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC) (11,4 g, 1,1 Äq) in Lösung in Chloroform (60 ml) versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und dann wird Diisoamylamin (12,2 ml, 1,1 Äq) zugesetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (300 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren und Extraktionen werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Heptan 100% bis Heptan/Ethylacetat 70:30) ergibt die erwartete Verbindung (12,36 g; 71% Ausbeute).

SM/CL: MM errechnet = 324,4; m/z = 352,2 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,69 (d, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,35–1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (AB, 1H), 7,63 (AB, 1H), 8,21 (t, 1H):

Schritt 3: N,N-bis(3-Methylbutyl)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid
Eine Mischung aus 3-Fluor-N,N-bis(3-methylbutyl)-4-nitrobenzamid (4 g, 1 Äq), 3-Aminopropylpiperidin (1,9 g, 1,1 Äq) und Kaliumcarbonat (3,4 g, 2 Äq) in Acetonitril (150 ml) wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan (200 ml) und Wasser (80 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren und Extraktionen werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Ethylacetat 100% bis Ethylacetat/Methanol 80:20) ergibt die erwartete Verbindung in Form eines gelben Öls (5,5 g; 100% Ausbeute).

SM/CL: MM errechnet = 446,6; m/z = 447,3 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31–1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (AB, 1H), 6,91 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t, 1H).

Schritt 4: 4-Amino-N,N-bis(3-methylbutyl)-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid
In einem Autoklav werden N,N-bis(3-methylbutyl)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid (1 g) in Lösung in einer Mischung aus Ethylacetat/Ethanol 2:1 (100 ml) und 10% Palladium auf Kohle (100 mg) zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) bei einer Temperatur von etwa 20°C wird der Katalysator durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wird bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert, um die erwartete Verbindung in Form eines Öls zu ergeben (910 mg, 97% Ausbeute).

SM/CL: MM errechnet = 416,6; m/z = 417,3 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,81 (d, 12H), 1,39–1,69 (m, 12H), 1,73 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).

Schritt 5: N,N-bis(3-Methylbutyl)-11-oxo-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-5,11-dihydrothieno[3',2':4,5]pyrimido[1,2-α]benzimidazol-7-carboxamidchlorhydrat
Einer Lösung von 4-Amino-N,N-bis(3-methylbutyl)-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid (1,55 g) in Mthanol (20 ml) werden nacheinander Methyl-3-Isothiocyanatothiophen-2-carboxylat (890 mg), gelbes Quecksilber(II)-Oxid (1,6 g) und Schwefel (30 mg) zugesetzt. Die Mischung wird während 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung über Celite filtriert und das Filtrat wird bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 95:5) ergibt die erwarteten Verbindung in Form einer freien Base. Das entsprechende Chlorhydratsalz wird durch Zusatz einer HCl-Lösung 1N in Ethylether zu der Lösung der freien Base in Ethylacetat gebildet. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet, um die erwartete Chlorhydratverbindung zu ergeben (920 mg).

SM/CL: MM errechnet = 550,3; m/z = 549,8 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,68 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 1,25–1,80 (m, 12H), 2,27 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,32 (AB, 1H), 7,35 (AB, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,25 (AB, 1H), 8,52 (AB, 1H), 9,72 (s, 1H).

Einer Suspension von N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz (265 mg, Ladung 1,7 mmol/g, 3 Äq) in Tetrahydrofuran (1 ml), die in ein Reaktionsglas "Personal Chemistry^®" eingebracht wurde, werden nacheinander eine Lösung von 4-Amino-N,N-bis(3-methylbutyl)-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid (62 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) und eine Lösung von Methyl-3-Isothiocyanatothiophen-2-carboxylat (45 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Das Glas wird mit einer Kapsel versiegelt, in die Mikrowelle "Personal Chemistry^®" eingebracht und unter magnetischem Rühren während 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in Methanol (3 ml) und Triethylamin (30 mg) wird in ein Reaktionsglas "Personal Chemistry^®" eingebracht und in der Mikrowelle unter magnetischem Rühren während 10 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Mischung wird dann bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 90:10) ergibt die erwartete Verbindung in Form von freier Base. Das entsprechende Chlorhydratsalz wird durch Zusatz einer HCl-Lösung 1N in Ethylether zu der Lösung der freien Base in Ethylacetat gebildet. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet, um die erwartete Chlorhydratverbindung (55 mg) zu ergeben.

SM/CL: MM errechnet = 600,4; m/z = 599,8 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,68 (s, 6H), 0,96 (s, 6H), 1,21–1,81 (m, 12H), 2,20 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,37 (AB, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,14 (AB, 1H), 8,32 (AB, 1H), 8,58 (AB, 1H), 9,1 (s, 1H).

Ein primäres Amin kann durch Behandlung mit Thiophosgen in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0–20°C während 0,1 bis 2 Stunden in Isothiocyanat überführt werden. Herstellung von Methyl-3-Isothiocyanatothiophen-2-carboxylat
Einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3-Amino-2-thiophencarboxylat (2 g, 1 Äq) und Triethylamin (3,9 g, 3 Äq) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise Thiophosgen (1,1 ml, 1,1 Äq) zugesetzt. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt und dann mit Wasser (70 ml) und Diethylether (150 ml) versetzt. Nach Dekantieren und Extraktionen werden die organischen Phasen vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Heptan 100% bis Heptan/Ethylacetat 7:3) ergibt die erwartete Verbindung in Form von beigem Pulver (2,15 g, 85% Ausbeute).

NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,84 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).

Die folgenden Isothiocyanate wurden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen, die für das Methyl-3-isothiocyanatothiophen-2-carboxylat beschrieben wurde, analog ist:
Gemäß Reaktionsschema A und analog zu der Vorgehensweise, die für die Synthese von N,N-bis(3-Methylbutyl)-11-oxo-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-5,11-dihydrothieno[3',2':4,5]pyrimido[1,2-α]benzimidazol-7-carboxamidchlorhydrat oder N,N-bis(3-Methylbutyl)-12-oxo-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-5,12- dihydro[1]benzothieno[3'2':4,5]pyrimido[1,2-α]benzimidazol-3-carboxamidchlorhydrat beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindung hergestellt:
in denen R₁R₂N einen der nachstehenden Reste darstellt:
einen der nachstehenden Reste darstellt:
und R₃ einen der nachstehenden Reste darstellt:
B. Herstellung gemäß Reaktionsschema B:
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel (I), in der A -C(O)- darstellt, können auch gemäß dem folgenden Schema B hergestellt werden:
Wie in Schema B beschrieben, kann die Carbonsäure (2) in Methylester (7) überführt werden, und zwar entweder durch Behandlung mit einer Trimethylsilyldiazomethanlösung bei einer Temperatur von 0–20°C oder durch Bildung eines Carboxylatsalzes mit Hilfe einer anorganischen Base wie Lithiumhydroxiddihydrat oder Cäsiumcarbonat, bei Umgebungstemperatur während 30 min bis 2 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, worauf bei Umgebungstemperatur Dimethylsulfat zugesetzt wird und während 5 bis 15 Stunden unter Rückfluss gerührt wird. Das fluorierte oder chlorierte Derivat (7) kann in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsium- oder Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer Temperatur von 20–100°C während 2 bis 48 Stunden mit einem primären Amin behandelt werden, um zu dem Derivat (8) zu führen. Die Nitrofunktion der Verbindung (8) kann durch Behandlung mit Zinnchloriddihydrat in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 60–80°C während 3–15 Stunden oder durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 18–25°C während 2 bis 8 Stunden reduziert werden, um zu dem Dianilin (9) zu führen. Das Derivat (9) wird dann behandelt durch einen Isothiocyanatorthoester in Gegenwart eines Kopplungsmittels, das auf einem Harz getragen ist oder nicht, wie Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz, in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von 20–70°C während 2 bis 72 Stunden oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem geschlossenen Glas bei 100°C während 10 bis 30 Minuten, um zu dem Derivat (10) zu führen. Alternativ kann das Derivat (9) behandelt werden durch einen Isothiocyanatorthoester in Gegenwart von gelbem Quecksilber(II)-Oxid und einer katalytischen Menge Schwefel in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriummethylat, -ethylat oder -tert-butylat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, während 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20–80°C oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem versiegelten Glas bei 100°C während 10 bis 30 Minuten, um zu (10) zu führen. Der Methylester (10) kann dann in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Lithiumhydroxiddihydrat, in einer Mischung von polaren Lösungsmitteln, wie Wasser und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis 70°C während 3 bis 17 Stunden verseift werden. Die gebildete Carbonsäure (11) kann in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Diisopropylcarbodiimid (DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC) oder Carbonyldiimidazol (CDI), mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur während 3 bis 24 Stunden mit einem primären oder sekundären Amin gekoppelt werden, um zu dem entsprechenden Amid (6) zu führen.
C. Herstellung gemäß Reaktionsschema C:
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel (I), in der A -CH₂- darstellt, können gemäß den folgenden Schemata C und C' hergestellt werden:
Wie in Schema C beschrieben, kann das gemäß dem Reaktionsschema A hergestellte Derivat (4) mit Hilfe von Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von 0 bis 70°C während 18 bis 24 Stunden zur Verbindung (12) reduziert werden. Das Dianilin (12) kann dann behandelt werden mit einem Isothiocyanatorthoester in Gegenwart eines Kopplungsmittels, das auf einem Harz getragen ist oder nicht, wie Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz, in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von 20–70°C während 2 bis 72 Stunden oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem geschlossenen Glas bei 100°C während 10 bis 30 Minuten, um zum Derivat (13) zu führen. Alternativ kann das Derivat (12) behandelt werden mit einem Isothiocyanatorthoester in Gegenwart von gelbem Quecksilber(II)-Oxid und einer katalytischen Menge Schwefel in Gegenwart oder nicht einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriummethylat, -ethylat oder -tert-butylat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, während 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20–80°C oder unter Mikrowellen (Einrichtung Personal Chemistry^®) in einem versiegelten Glas bei 100°C während 10 bis 30 Minuten, um zu (13) zu führen.
Herstellung gemäß Reaktionsschema C':
Die Verbindungen (13) können auch gemäß dem folgenden Schema C' hergestellt werden:
Wie in dem Schema C' beschrieben, kann das gemäß den Reaktionsschemata A oder B hergestellte Amid (6) mit Hilfe von Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von 0 bis 70°C während 1 bis 6 Stunden zu dem entsprechenden Amin (13) reduziert werden. Beispiel C1: 8-{[bis(3-Methylbutyl)amino]methyl}-10-(3-piperidin-1-ylpropyl)thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-αj]benzimidazol-4(10H)-ondichlorhydrat
Schritt 1: 4-{[bis(3-Methylbutyl)amino]methyl}-N²-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzen-1,2-diamin
Einer auf 0°C gekühlten Lösung von N,N-bis(3-Methylbutyl)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid (1,6 g) wird tropfenweise eine Lithiumaluminiumhydridlösung (36 ml; 1N in THF) zugesetzt. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 20°C gebracht und dann während 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt und mit auf 0°C gekühltem Wasser, auf das eine Sodalösung 1N folgt, hydrolysiert. Nach Zusatz von Dichlormethan wird die Mischung über Celite filtriert. Nach Dekantieren des Filtrats und Extraktionen werden die vereinigten organischen Phasen mit Soda 1N und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert, um die erwartete Verbindung in Form eines Öls zu ergeben (1,23 g, 85% Ausbeute).

SM/CL: MM errechnet = 402,7; m/z = 403,3 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,81 (d, 12H), 1,28 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,31 (m, 10H), 3,01 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,43 (AB, 1H).

Schritt 2: 8-{[bis(3-Methylbutyl)amino]methyl}-10-(3-piperidin-1-ylpropyl)thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-α]benzimidazol-4(10H)-ondichlorhydrat
Einer Lösung von 4-Amino-N,N-bis(3-methylbutyl)-3-[(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]benzamid (60 mg) in Methanol (3 ml) werden nacheinander Methyl-2-Isothiocyanatothiophen-3-carboxylat (45 mg), gelbes Quecksilber(II)-Oxid (65 mg) und Schwefel (3 mg) zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung über Celite filtriert und das Filtrat wird bei 40°C unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 90:10) ergibt die erwartete Verbindung in Form von freier Base. Das entsprechende Chlorhydratsalz wird durch Zusatz einer HCl-Lösung 1N in Ethylether zu der Lösung der freien Base in Ethylacetat gebildet. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet, um die erwartete Chlorhydratverbindung (30 mg) zu ergeben.

SM/CL: MM errechnet = 536,4; m/z = 535,8 (MH+)
NMR (¹H, 400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,86 (d, 12H), 1,30 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 2,39 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,37 (AB, 1H), 7,54 (AB, 1H), 8,26 (AB, 1H), 8,30 (S, 1H), 8,51 (AB, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den Reaktionsschemata C oder C' hergestellt:
in denen
R₁R₂N einen der nachstehenden Reste darstellt:
einen der nachstehenden Reste darstellt:
und R₃ einen der nachstehenden Reste darstellt:
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanatorthoester der allgemeinen Formel
in der P eine Schutzgruppe wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl ist und B die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Kopplungsmittels oder von gelbem Quecksilber(II)-Oxid in Gegenwart von Schwefel in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart oder nicht einer Base behandelt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 50 bis 80°C während einer Dauer von 3 bis 48 Stunden durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch unter Mikrowellen in einem versiegelten Glas bei einer Temperatur von 80–120°C während 5 bis 30 Minuten durchgeführt werden.
Das Kopplungsmittel kann geträgert sein, wie N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz, oder nicht geträgert, wie Diisopropylcarbodiimid, Diethylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid. Man kann ein protisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder ein aprotisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwenden. Die Base kann Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriummethylat, -ethylat oder -tert-butylat sein.
Die Verbindungen I der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. So hat man entdeckt, dass die Verbindungen I der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität zu manchen Untertypen von Melanocortinrezeptoren, insbesondere zu den MC4-Rezeptoren, besitzen.
So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Sie können vorteilhafterweise zur Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten verwendet werden, an denen ein oder mehrere Melanocortinrezeptoren beteiligt sind, wie Entzündungszustände, Gewichtsstörungen (Fettleibigkeit, Kachexie, Anorexie), Störungen der sexuellen Aktivität (Erektionsstörungen), Schmerz, aber auch mentale Störungen (Angst, Depression), Toxikomanien, Hautkrankheiten (Akne, Dermatosen, Melanome). Im Nachstehenden findet man im experimentellen Teil eine Darstellung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der Formel I, wie sie oben definiert ist, enthalten, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Produkts der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere die Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Malest, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen ferner, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird verwiesen auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gewichtsstörungen, wie Fettleibigkeit, Kachexie und insbesondere Kachexie bei Krebserkrankungen, Kachexie bei Aids, Kachexie älterer Patienten, kardiale Kachexie, renale Kachexie, Kachexie bei rheumatoider Arthritis, Anorexie, Behandlung von Schmerzen und insbesondere von neuropathischen Schmerzen, mentale Störungen, wie Angst und Depression, Störungen der sexuellen Aktivität, wie Erektionsstörungen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer festen Form vorliegen, beispielsweise als Pulver, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirup. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in geeigneten Verhältnissen in Wasser sein, versetzt mit pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Die sterilen flüssigen Zusammensetzungen können für intramuskuläre, intraperitoneale und subkutane Injektionen verwendet werden und die sterilen Zusammensetzungen können auch intravenös verabreicht werden.
Alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die in dem vorliegenden Text verwendet werden, haben die dem Fachmann bekannte Bedeutung. Ferner gelten alle Patente (oder Patentanmeldungen) sowie die anderen bibliografischen Quellen hier als durch Bezug aufgenommen.
Experimenteller Teil:
Die gemäß den Verfahren der oben beschriebenen Beispiele A, B, C und C' hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
Die Verbindungen sind durch ihre Retentionszeit (tr) und ihren durch Massenspektrometrie bestimmten molekularen Peak (MH+) gekennzeichnet.
Für die Massenspektrometrie wurde ein einfaches Quadrupol-Massenspektrometer (Micromass, Modell Plattform), das mit einer Elektrospray-Quelle ausgerüstet ist, mit einer Auflösung von 0,8 Da bei 50% Tal verwendet. Eine Kalibrierung wird mensuell zwischen den Massen 80 und 1000 Da mit Hilfe einer kalibrierenden Mischung von Natriumiodid und Rubidiumiodid in Lösung in einer Mischung Isopropanol/Wasser (1/1 Vol.) durchgeführt.
Für die Flüssigchromatografie wird ein System Waters mit einem kontinuierlichen Entgaser, einer quaternären Pumpe Waters 600, einem Platteninjektor Gilson 233 und einem UV-Detektor Waters PAD 996 verwendet.
Die verwendeten Elutionsbedingungen sind die folgenden:

T(min) A% B%

1 95 5

8,5 5 95

10,5 5 95

10,6 95 5

14,9 95 5

15,0 95 5

Eluierungsmittel: A Wasser + 0,04% Trifluoressignsäure; B Acetonitril
Durchsatz: 1 ml/min; Injektion: 10 μl; Säule: Uptisphäre ODS 3 μm 75·4,6 mm i. d.

Diese Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
Pharmakologische Studie
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verschiedenen Untertypen von Melanocortinrezeptoren wurde gemäß Vorgehensweisen gemessen, die zu den im Nachstehenden für die MC4-Rezeptoren beschriebenen analog sind.
Untersuchung der Affinität der Verbindungen zu den MC4-Rezeptoren der Melanocortine:
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den MC4-Rezeptoren wurde durch die Messung der Hemmung der Bindung von [¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH an Membranpräparaten von transfektierten CHO-K1-Zellen bestimmt.
Die CHO-K1-Zellen, die die menschlichen MC4-Rezeptoren stabil exprimieren, werden in einem RPMI-Medium 1640 kultiviert, das 10% Kalbsfötusserum, 2 mM Glutamin, 100 U/ml Penicillin, 0,1 mg Streptomycin und 0,5 mg/ml G418 enthält. Die Zellen werden mit 0,5 mM EDTA gesammelt und mit 500 g während 5 min bei 4°C zentrifugiert. Der Rückstand wird in einem Salzmedium mit Phosphatpuffer (PBS) wieder in Suspension gebracht und mit 500 g während 5 min bei 4°C zentrifugiert. Der Rückstand wird in einem Puffermedium Tris 50 mM mit pH 7,4 in Suspension gebracht und mit 500 g während 5 min bei 4°C zentrifugiert. Die Zellen werden durch Beschallung lysiert und mit 39 000 g während 10 min bei 4°C zentrifugiert. Der Rückstand wird in einem Puffermedium Tris 50 mM mit pH 7,4 wieder in Suspension gebracht und mit 50 000 g während 10 min bei 4°C zentrifugiert. Die in diesem letzten Rückstand erhaltenen Membranen werden bei –80°C gelagert.
Die Messung der kompetitiven Hemmung der Bindung von [¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH an den MC4-Rezeptoren wird in Duplikaten mit Hilfe von Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Zellmembranen (50 μg Proteine/Vertiefung) werden mit [¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH (0,5 nM) während 90 min bei 37°C in einem Puffermedium Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, das 0,2% Rinderserumalbumin (BSA), 5 mM MgCl₂ und 0,1 mg/ml Bacitracin enthält, inkubiert.
Das gebundene [¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH wird von dem freien [¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH durch Filtrieren durch Glasfaserfilterplatten GF/C (Unifilter, Packard), vorimprägniert mit 0,1% Polyethylenimin (P. E. I.), unter Verwendung eines Filtermate 196 (Packard) getrennt. Die Filter werden mit Puffer Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, bei 0–4°C gewaschen und die vorhandene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Zählers (Packard Top Count) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird erhalten, indem man die nicht spezifische Bindung (bestimmt in Gegenwart von 0,1 μM Nle⁴, D-Phe⁷-α-MSH) von der Gesamtbindung abzieht. Die Daten werden durch rechnergestützte nichtlineare Regression (MDL) analysiert und man bestimmt die Werte der Hemmungskonstanten (Ki).
Die agonistische oder antagonistische Wirkung der MC4-Rezeptoren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bestimmt, indem die Produktion von zyklischem AMP durch die durch den MC4-Rezeptor transfektierten CHO-K1-Zellen gemessen wurde.
Messung der Produktion von intrazellulärem zyklischen AMP über die MC4-Rezeptoren:
Die die MC4-Rezeptoren der Melanocortine exprimierenden CHO-K1-Zellen werden in Platten mit 384 Vertiefungen in einem RPMI-Medium 1640 mit 10% Kalbsfötusserum und 0,5 mg/ml G418 kultiviert. Die Zellen werden 2 mal mit 50 μl RPMI-Medium gewaschen, das 0,2% BSA und 0,5 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) enthält.
Zur Messung der agonistischen Wirkung einer Verbindung werden die Zellen während 5 min bei 37°C in Gegenwart von 0,5 mM IBMX inkubiert und dann wird die Stimulierung der Produktion von zyklischem AMP erhalten, indem die Verbindung in Konzentrationen zwischen 1 pM und 10 μM in Duplikaten während 20 min bei 37°C zugesetzt wird. Die antagonistische Wirkung einer Verbindung wird gemessen, indem die Stimulierung der Produktion von zyklischem AMP, induziert durch Nle⁴, D-Phe⁷-α-MSH, in Konzentrationen zwischen 1 pM und 10 μM in Gegenwart der Testverbindung in Konzentrationen zwischen 1 nM und 10 μM in Duplikaten während 20 min bei 37°C gehemmt wird.
Das Reaktionsmedium wird entfernt und 80 μl Lysepuffer werden zugesetzt. Der Gehalt an intrazellulärem zyklischem AMP wird durch einen Kompetitionstest mit fluoreszierendem zyklischem AMP (Catch-Point, Molecular Devices) gemessen.
Die nach den oben beschriebenen Protokollen durchgeführten Tests gestatteten den Nachweis, dass die erfindungsgemäßen Produkte eine gute Affinität zu den MC4-Rezeptoren besitzen, wobei die Hemmungskonstante Ki an diesen Rezeptoren bei der Mehrzahl der als Beispiel dargestellten Verbindungen kleiner als ein Mikromolar ist.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in racemischer Form, in enantiomerer Form oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der: A -CH₂- oder -C(O)- darstellt; R₁ darstellt: ein Wasserstoffatom; einen (C₁-C₈)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; (C₂-C₆)-Alkenyl; oder einen Rest der Formel -(CH₂)_n-X₁; R₂ darstellt: einen (C₁-C₈)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; (C₂-C₆)-Alkenyl; oder einen Rest der Formel -(CH₂)_n-X₁; jedes X₁ unabhängig voneinander einen der Reste (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Adamantyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei die Reste (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit ei nem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: -(CH₂)_n'-V₁-Y₁, Halogen, Nitro, Cyano und Aryl; V₁ -O-, -S- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y₁ einen Rest (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und n' eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt (wobei gilt, dass, wenn n gleich 0, dann X₁ nicht den Alkoxyrest darstellt); oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden: – ein Heterobicycloalkyl oder ein Heterocycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Hydroxy, gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertem (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Heterocycloalkyl und -C(O)-NV₁'Y₁', wobei V₁ und Y₁' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkyl darstellen; oder – einen Rest der Formel:
R₃ einen Rest der Formel -(CH₂)_s-R'₃ darstellt; R'₃ darstellt: den Guanidinorest; ein Heterocycloalkyl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl oder Aralkyl substituiert ist; ein Heteroaryl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW₃W'₃ W₃ ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₈)-Alkyl darstellt; W'₃ einen Rest der Formel -(CH₂)_s'-Z₃ darstellt; Z₃ darstellt: ein Wasserstoffatom, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio und Hydroxy; (C₂-C₆)-Alkenyl; (C₃-C₇)-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Cyclohexen; Heteroaryl und Aryl; wobei die Reste Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: dem Rest der Formel -(CH₂)_s''-V₃-Y₃, Hydroxy, Halogen, Nitro und Cyano; V₃ -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV'₃ oder eine kovalente Bindung darstellt; Y₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; V₃' ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkyl darstellt; s'' eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt; oder Z₃ einen Rest der Formel darstellt:
s und s' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellen; B einen mono- oder bicyclischen kondensierten, ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen Rest darstellt, der gegebenenfalls ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Cyano, Oxy, -X_B-Y_B und Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen und (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; X_B eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)-, -NR_N-C(O)-, -C(O)-NR_N-, -C(O)-O-, -SO₂- oder -SO₂NH- darstellt; Y_B ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; R_N ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A -C(O)- darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen (C₁-C₈)-Alkylrest darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen Butyl-, Pentyl- oder Isopentylrest darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R'₃ darstellt: ein Heterocycloalkyl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW₃W'₃, in der W₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₈)-Alkylrest darstellt, und W'₃ den Rest Z₃ darstellt und Z₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₈)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Verbindungen nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Cyano, Oxy, -X_B-Y_B und Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen und (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; X_B eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)-, -NR_N-C(O)- oder -C(O)-O- darstellt; Y_B ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; R_N ein Wasserstoffatom darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Cyano, -X_B-Y_B und Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen und (C₁-C₆)-Alkyl; X_B eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)- oder -C(O)-O- darstellt; Y_B ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrobenzothienyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro und -X_B-Y_B; X_B eine kovalente Bindung, -O-, -C(O)- oder -C(O)-O- darstellt; Y_B einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass B gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro oder -X_B-Y_B; X_B eine kovalente Bindung oder -O- darstellt und Y_B einen (C₁-C₆)-Alklyrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R'₃ ein Heterocycloalkyl darstellt, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R'₃ den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R'₃ darstellt: ein Heterocycloalkyl von 5 bis 6 Gliedern, das ein einziges Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält; oder einen Rest der Formel -NW₃W'₃, in der W₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt, W'₃ den Rest Z₃ darstellt und Z₃ ein Wasserstoffatom oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R'₃ einen Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt und s eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14–17, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus: Phenyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Cyclohexenyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl und Dihydrocyclopentathienyl.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, R₁, R₂, R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanatorthoester der allgemeinen Formel
in der P eine Schutzgruppe, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl ist und B die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Kopplungsmittels oder von gelbem Quecksilber(II)-oxid in Gegenwart von Schwefel in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart oder nicht in Gegenwart einer Base, behandelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gewichtsstörungen, mentalen Störungen, Schmerz oder Störungen der sexuellen Aktivität.
Verwendung nach Anspruch 20 für die Behandlung von Gewichtsstörungen, wie Fettleibigkeit, Anorexie und Kachexie und insbesondere Kachexie bei Krebserkrankungen, Kachexie bei Aids, seniler Kachexie, kardialer Kachexie, renaler Kachexie, Kachexie der rheumatoiden Arthritis.
Verwendung nach Anspruch 20 für die Behandlung von Schmerz und insbesondere von neuropathischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 20 für die Behandlung von mentalen Störungen wie Angst und Depression.