DE4116582A1 - Bicyclische 1-aza-cycloalkane - Google Patents
Bicyclische 1-aza-cycloalkaneInfo
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- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Description
Die Erfindung betrifft bicyclische 1-Aza-cycloalkane
der allgemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel
worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
Als Alkylgruppen im Sinne dieser Erfindung werden
verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Pentyl und Hexyl wie auch deren verzweigte
Isomere, wie z. B. iso-Propyl, iso-Butyl, tert.-Butyl,
sec.-Butyl u. a., verstanden; unter Alkenylgruppen
werden verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen - wie z. B. Propenyl, Butenyl,
Pentenyl und Hexenyl - mit einer Doppelbindung; und
unter Alkinylgruppen werden verzweigte oder
unverzweigte Alkinylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
- wie z. B. Propinyl, Butinyl und Pentinyl - mit einer
Dreifachbindung verstanden. Bevorzugt sind solche
Alkenyl- oder Alkinylreste, in denen die Doppel- bzw.
Dreifachbindung endständig angeordnet ist.
Als substituiertes Phenyl werden - soweit nicht anders
bezeichnet - Phenylreste verstanden, die ein-, zwei-
oder dreifach durch Halogen, Hydroxy- und/oder
verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₅-
Hydroxyalkyl, Amino, mono- oder disubstituiertes
C₁-C₄-Alkyamino substituiert sind.
Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Biphenyl,
wobei der zweite Phenylring auch wie oben angegeben,
substituiert sein kann.
Als Beispiele werden genannt:
2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
Heterocyclus im Rahmen der oben angegebenen Definition
steht unter anderem für einen 5- bis 7gliedrigen Ring,
der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder
Stickstoff enthält und an den gegebenenfalls ein
weiterer aromatischer Ring, bevorzugt ein Phenylring,
ankondensiert sein kann.
Als Beispiele für gesättigte heterocycliche
6gliedrige Ringe werden beispielsweise genannt:
1,4 und 1,3-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Piperazin, 4- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, N-Hydroxy- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, 2,5-Diketopiperazin, Tetrahydropyran. Als Beispiele für gesättigte heterocyclische 5gliedrige Ringe werden beispielsweise genannt: Tetrahydropyrrol, Tetrahydrofuran, Prolin, Tetrahydropyrazol, Imidazolidin, Hydroxyprolin, Pyrrolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidon, Thiolan, Butyrolacton, 1,2-Oxathiolan.
1,4 und 1,3-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Piperazin, 4- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, N-Hydroxy- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, 2,5-Diketopiperazin, Tetrahydropyran. Als Beispiele für gesättigte heterocyclische 5gliedrige Ringe werden beispielsweise genannt: Tetrahydropyrrol, Tetrahydrofuran, Prolin, Tetrahydropyrazol, Imidazolidin, Hydroxyprolin, Pyrrolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidon, Thiolan, Butyrolacton, 1,2-Oxathiolan.
Als Beispiele für 5-, 6- und 7gliedrige ein- und
mehrfach ungesättigte heterocyclische Ringe werden
beispielsweise genannt:
Imidazol, Imidazolin, 1,2,4- und 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Isothiazol, Furan, Dihydrofuran, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyran, 2,5-Dihydropyrrol, Thiazol, Thiadiazin, Azepin, 1,2-Oxathiepan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrazolin, Dimethylpyrrol, 2-Acylfuran, Dihydrothiophen. Als weitere Heteroarylreste seien beispielsweise Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Imidazol, Imidazolin, 1,2,4- und 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Isothiazol, Furan, Dihydrofuran, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyran, 2,5-Dihydropyrrol, Thiazol, Thiadiazin, Azepin, 1,2-Oxathiepan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrazolin, Dimethylpyrrol, 2-Acylfuran, Dihydrothiophen. Als weitere Heteroarylreste seien beispielsweise Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Bevorzugter heterocyclischer Rest ist beispielsweise
der Pyridinrest, dieser kann 1- bis 4fach, bevorzugt
1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy,
C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, NH₂, mono oder
di (C₁-C₄-)Alkylamino, Halogen, CF₃, CN oder
Nitro substituiert sein.
Als über ein Stickstoffatom gebundener 5, 6 oder
7gliedriger heterocyclischer Ring werden außerdem
beispielhaft genannt:
Phenantridin-6-on, Chinolin-2-on, Isochinolin-1,3-dion, Benz[c,d]indol, 1,4-Benzoxazin-3-on, Indol-2,3-dion, Indol-2-on, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-on, 1,2-Benzisothiazol-3-on, 1H-Indazol, 1H-Benzimidazol, 1H-Benztriazol, Benzothiazin-3-on, Benz[d,e]isochinolin-1,3-dion, 4-Chinazolinon, Isoindol-1-on, Pyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on, Tetrahydro-1H-isoindol-1,3- dion, 3,7-Dihydro-1H-Purin-2,6-dion, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzothiazin-3-on-, 1H-Isoindol-1,3-dion.
Phenantridin-6-on, Chinolin-2-on, Isochinolin-1,3-dion, Benz[c,d]indol, 1,4-Benzoxazin-3-on, Indol-2,3-dion, Indol-2-on, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-on, 1,2-Benzisothiazol-3-on, 1H-Indazol, 1H-Benzimidazol, 1H-Benztriazol, Benzothiazin-3-on, Benz[d,e]isochinolin-1,3-dion, 4-Chinazolinon, Isoindol-1-on, Pyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on, Tetrahydro-1H-isoindol-1,3- dion, 3,7-Dihydro-1H-Purin-2,6-dion, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzothiazin-3-on-, 1H-Isoindol-1,3-dion.
Der Heterocyclus kann ein- oder mehrfach durch Halogen,
Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes C₁ bis C₄
Alkyl, C₁ bis C₄ Hydroxyalkyl und/oder C₁ bis
C₄ Alkoxy substituiert sein. Der Heterocyclus kann
eine Ketofunktion enthalten, wie z. B.
Dihydrotetrafuranon.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
solche, worin X Sauerstoff, n=0 oder 1 und der
Substituent (CH₂)n-X-R in α oder β-Position zum
carbocyclischen Brückenkopf steht, und R eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine
gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen
gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen
aromatischen Heterocyclus bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
Quinuclidine, worin n=0 oder 1, X=Sauerstoff und
R=eine gegebenenfalls substituiertes Pyridin,
Thiophen, Furan, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol,
1,2,4-Triazol, Oxetan, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder
Oxolan, ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, wobei
die Seitenkette in der 3-Position des Quinuclidin-
Systems angeordnet ist.
Bevorzugte 1-Azabicyclo[2.2.1]heptane der allgemeinen
Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder
1 und R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkinylgruppe mit 3 oder Kohlenstoffatomen, ein
gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan,
Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan,
Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein
gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein
gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die
Seitenkette in der 3-Position des bicyclischen Systems
angeordnet ist.
Bevorzugte 1-Aza-bicyclo[3.2.1]octane der allgemeinen
Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder
1 und R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein
gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan,
Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan,
Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein
gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein
gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die
Seitenkette in der 3- oder 6-Position des Bicyclus
angeordnet ist.
Bevorzugte 1-Aza-bicyclo[3.3.1]nonane der allgemeinen
Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder
1 und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein
gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan,
Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan,
Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein
gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein
gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die
Seitenkette bevorzugt in der 3-Position des Bicyclus
angeordnet ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin n=0 oder 1;
und
R einen Rest der Formel
R einen Rest der Formel
worin
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können.
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können.
Bevorzugt sind ferner Reste der allgemeinen Formel
worin
n = Null oder 1, bevorzugt Null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel
n = Null oder 1, bevorzugt Null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind;
bevorzugt sind ferner Reste der allgemeinen Formel
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind;
bevorzugt sind ferner Reste der allgemeinen Formel
worin
n = Null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl,
n = Null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl,
worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
Aus dem Stand der Technik sind bestimmte Verbindungen
der allgemeinen Formel I beschrieben. So zum Beispiel
aus der nicht vorveröffentlichten Europäischen
Patentanmeldung 3 70 415, aus der Quinuclidine der
allgemeinen Formel I, worin R einen unsubstituierten
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, bekannt
sind. Diese Verbindungen sind zu disclaimen.
In der Europäischen Patentanmeldung sind die optisch
aktiven Verbindungen dieses Typs jedoch nicht
namentlich genannt.
Die Trennung der Enantiomere erfolgt, wie im Beispiel 3
jetzt erstmals beschrieben, ausgehend von den
racemischen Verbindungen unter Verwendung von optisch
aktiven Salzen, z. B. (+) oder (-) Weinsäure, nach an
sich bekannten Verfahren.
Anhand der Bindungsstudien an den Muskarinsubtypen
M₁, M₂ und M₃ (Ratte) und anhand der Stimulation
des Phosphatidylino-sitol-turnovers (CHO-Zellkulturen
mit human-m₁-Rezeptorsubtyp) erwies sich in vitro die
Verbindung (+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo-
[2.2.2]octan gegenüber dem Razemat und dem
(-)-Enantiomer als stärker wirksam. Die
cholinomimetische in-vivo-Wirksamkeit von
(+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo-[2.2.2]octan
wurde am Kaninchen mittels EEG (Thetawellenzunahme)
nachgewiesen.
Ebenfalls bekannt sind Quinuclidine der allgemeinen
Formel I, worin R als ein über Sauerstoff verknüpfter
heterocyclischer Ring definiert ist. Die britische
Patentanmeldung 22 08 385 beschreibt diese Verbindungen
jedoch als 5-HT-Antagonisten. Aus der europäischen
Patentanmeldung 2 57 741 sind substituierte
1-Azabicyclo[3.3.1]-nonane der allgemeinen Formel I
bekannt, worin R eine über Sauerstoff verknüpfte
C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können,
sofern R ein aliphatischer Rest bedeutet, in Analogie
zu L. Stotter et al. in Heterocycles, Vol. 25 (1987),
Seite 25 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ausgehend von den entsprechenden - gegebenenfalls
N-geschützten (d. h. das Stickstoffatom des Bicyclus ist
durch eine Schutzgruppe Z, z. B. BH₃, blockiert)
Derivaten (R=H) der allgemeinen Formel I erhält man die
erfindungsgemäßen Verbindungen durch Deprotonierung mit
starken Basen und anschließende Umsetzung mit einem
Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel Y-R, worin R
wie zuvor definiert ist und Y eine leicht abspaltbare
Austrittgruppe - wie z. B. Halogen, p-Toluolsulfonat
u. a. - bedeutet. Die Reaktion wird in polaren inerten
organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dioxan u. a., durchgeführt.
Während die Deprotonierung und Überführung der
Hydroxyverbindung in ein Metallsalz, bevorzugt bei
Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur
durchgeführt wird, erfolgt die anschließende
Alkylierung bevorzugt unter Eiskühlung.
Nach erfolgter Umsetzung wird die Schutzgruppe
abgespalten und die Verbindungen gegebenenfalls in ihre
Säureadditionssalze oder Quartär-Verbindungen
überführt, die Reaktionsbedingungen hierzu sind
bekannt, bevorzugte Quartärverbindungen sind die
Methojodide und Methobromide.
Bevorzugte Reagenzien zur Deprotonierung sind
Natriumhydrid, Natriumamid, Alkalialkoholate, wie z. B.
Kalium-tert.-Butylat.
Bevorzugte Säureadditionssalze sind beispielsweise
Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder
Benzoesäure.
Die zur Synthese notwendigen Ausgangsverbindungen, die
entsprechenden Hydroxyazabicycloalkane, sind aus dem
Stand der Technik bekannt,
so z. B. für n=0 aus JACS 74, 2215 (1952) (IIa), J.
Org. Chem. 33, 4376 (1968) (IIb), der europäischen
Patentanmeldung 3 07 140 (III) und J. Pharm. Science 52,
331 (1954) (IV). Ausgangsverbindungen (R=H), in denen
n=1 oder 2 bedeutet, sind durch Reduktion der
entsprechenden Alkylester (X-R=COOAlkyl) erhältlich.
Ausgehend von den entsprechenden Ketonen lassen sich
die Thiole der allgemeinen Formeln II und III in
Analogie zu dem in J. Chem. 43, 1965 beschriebenen
Verfahren herstellen.
Ist R in der allgemeinen Formel I ein aromatischer oder
heteroaromatischer Rest, so können die Verbindungen der
allgemeinen Formel I unter Anwendung der Mitsunobu
Reaktion (O. Mitusunobu in Synthesis, 1, 1981, Georg
Thieme Verlag, Stuttgard; J. C. S. Perkin I, Seite 462,
1975) durch Umsetzung der entsprechenden
hydroxysubstituierten Reaktanden (Formel I R=H, Reagenz
HOR, R=Phenyl, Heterocyclus) in Gegenwart von
Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphospin
erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen
in inerten organischen Lösungsmitteln bei
Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen die
Verbindungen in Bindungsstudien Affinitäten zu
muskarinen Rezeptoren und muskarin-agonistische
GTP-Shifts (GTP=Guanosintriphosphat). (Birdsall,
N. I. M., E. C. Hulme and I. M. Stockton 1984 in T. I. P. S.
Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of
Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer,
Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier p. 4-8).
Die Rezeptorbindungsstudien wurden gemäß dem
nachstehenden Literaturzitat ausgeführt [A. Closse, H.
Bittiger, D. Langenegger und A. Wahner;
Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 335, 372-377
(1987)].
Radioligand:
L(+)-cis-[2-Methyl-³H]-N,N,N-trimethyl-1-, 3-dioxolan-4-methanammonium-jodid NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT). Organ:
Cerebraler Cortex (Ratte)
L(+)-cis-[2-Methyl-³H]-N,N,N-trimethyl-1-, 3-dioxolan-4-methanammonium-jodid NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT). Organ:
Cerebraler Cortex (Ratte)
Als muskarine Agonisten (Cholinomimetika) sind die
Substanzen zur Therapie von Krankheiten bei einer
Unterfunktion des cholinergen Systems geeignet.
Aufgrund pharmakologischer Befunde sind die
Verbindungen z. B. zur Behandlung nachfolgend genannter
Krankheiten geeignet: Morbus Alzheimer, senile Demenz,
kognitive Störungen und außerdem können die
Verbindungen zur Verbesserung der Gedächtnisleistung
eingesetzt werden.
Quartäre Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen
sich besonders zur peripheren Anwendung, so z. B. zur
Glaukombehandlung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein
oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen
Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit
weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z. B.
Cerebroatkivatoren und/oder einen peripheren
cholinergen Blocker, zur Anwendung gelangen. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder
dispersible Pulver.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch
Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur
Erzielung des Depoteffektes, wie
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in
Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von
Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus
mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise
Wirkstoffkombination können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z. B.
Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe
oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von
Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie
p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie
p-Hydroxybenzoate, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise
Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder
Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch
Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie
Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise
dessen Derivaten, herstellen.
Die therapeutisch wirksame Einzeldosis liegt im Bereich
zwischen 1 und 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die
vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang
zu beschränken:
| A) Tabletten | |
| pro Tablette | |
| Wirkstoff | |
| 80 mg | |
| Milchzucker | 140 mg |
| Maisstärke | 240 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15 mg |
| Magnesiumstearat | 5 mg |
| 480 mg |
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil
der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die
Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung
von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet,
feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest
der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt
und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu
Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
| B) Tabletten | |
| pro Tablette | |
| Wirkstoff | |
| 60 mg | |
| Maisstärke | 190 mg |
| Milchzucker | 55 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15 mg |
| Natrium-carboxymethylstärke | 23 mg |
| Magnesiumstearat | 2 mg |
| 380 mg |
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke,
Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und
Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die
Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und
Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches
getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die
Natrium-carboxy-methylstärke und das Magnesiumstearat,
vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten
geeigneter Größe.
| C) Ampullen | |
| Wirkstoff | |
| 20 mg | |
| Natriumchlorid | 10 mg |
| bidestilliertes Wasser q. s. ad | 1,0 ml |
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in
bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in
Ampullen steril abgefüllt.
| D) Tropfen | |
| Wirkstoff | |
| 5,0 g | |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,1 g |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,1 g |
| entmineralisiertes Wasser q. s. ad | 100,0 ml |
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden
in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung
filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
5,6 g (0.05 Mol) 1 Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ol werden
unter Stickstoffatmosphäre in 150 ml absolutem
Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 50 ml 1M
Boran-THF-Komplex versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt
man eine Stunde bei Raumtemperatur, engt zur Trockne
ein, nimmt den Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung
auf und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt, der
Rückstand in 120 ml absolutem THF gelöst und unter
Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 2,08 g
(0,052 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach einer Stunde
wird der Ansatz auf 0°C gekühlt, und bei dieser
Temperatur werden 17,55 g Propargylbromid als 50%ige
Lösung in THF zugetropft. Es wird 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, dann zersetzt man
überschüssiges Hydrid mit Ethanol, engt ein, nimmt den
Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung auf und
extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen und
Einengen der vereinigten organischen Phasen erhält man
ein Öl, das im Hochvakuum destilliert wird
Kp1 mbar=45-46°C). Mit einem Äquivalent Fumarsäure
wird das Fumarat hergestellt, aus Ethanol/Ether
umkristallisiert und i. V. getrocknet. Man erhält 2,1 g
farblose Kristalle der Titelverbindung vom Fp.
121-123°C.
¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD, TMS): δ=6,68 (2H, s, Fumarsäure); 4,47 (1H, m, H-3); 4,21 (2H, m, CH₂-8); 3,73-2,86 (7H, m, CH₂-2, 6, 7; H-4); 2,95 (1H, t, J=3Hz, H-9); 2,30; 1,96 (2H, m, CH₂-5).
¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD, TMS): δ=6,68 (2H, s, Fumarsäure); 4,47 (1H, m, H-3); 4,21 (2H, m, CH₂-8); 3,73-2,86 (7H, m, CH₂-2, 6, 7; H-4); 2,95 (1H, t, J=3Hz, H-9); 2,30; 1,96 (2H, m, CH₂-5).
3,82 g (0,03 Mol) 3-Hydroxychinuclidin, 2,82 g (0,03 Mol)
Phenol und 7,96 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und
5,22 g (0,03 Mol) Azodicarbonsäurediethylester werden
in 150 ml absolutem THF gelöst und 2 Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Man engt zur Trockne ein, nimmt
den Rückstand in 20 ml 6N-HCl und 50 ml H₂O auf und
extrahiert mit Ether. Die Wasserphase wird alkalisch
gestellt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die
vereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und
eingeengt. Nach einer Destillation erhält man 3,6 g
farbloses Öl (Kp0,1 mbar=104-105°C).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS): δ=7,26; 6,87 (5H, m,
aryl-H); 4,36 (1H, m, H-3); 3,34-2,63 (6H, m, CH₂-2,
6, 7); 2,19-1,27 (5H, m, CH-4; CH₂ 5, 8).
Die Base wird in ethanolischer Lösung in das Fumarat
übergeführt, das mit Ether gefällt und aus Acetonitril
umkristallisiert wird.
Man erhält 4,1 g farblose Kristalle vom Fp. 122-124°C.
Racemisches 3-Chinuclidinylmethanol wird nach
literaturbekannten Verfahren, z. B. mittels
Cyanhydrinsynthese aus Chinuclidin-3-on nach Helv.
Chim. Acta 37, 1695 (1954) hergestellt und mit
Acetylchlorid und Triethylamin in Chloroform als
Solvens bei Raumtemperatur acyliert, wobei der
racemische Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)ester in
82% Ausbeute und einem Siedepunkt von 130-134° bei
30 mbar anfällt.
26,5 g ±-Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)-ester und
21,7 g L-(+)-Weinsäure werden in 275 ml 95prozentigem
Ethanol zum Sieden erhitzt; bei der anschließenden
langsamen Abkühlung erhält man kristallines
Weinsäuresalz, das aus 95prozentigem Ethanol ca. 5×
bis zur Drehwinkelkonstanz umkristallisiert wird. Die
so erhaltenen 13,5 g Salz vom Drehwert
(c=2, H₂O) werden in 80 ml 2N-Natronlauge
zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung
anschließend mit 80 g Pottasche versetzt und der Ansatz
extraktiv mit Chloroform aufgearbeitet. Auf diese Weise
setzt man unter gleichzeitiger Esterverseifung 5,6 g
(-)-3-Chinuclidinylmethanol als helles Öl mit
(c=1, 2, in 1N-HCl) frei.
Die analytische Überprüfung der Enantiomerenreinheit
erfolgte nach Derivatisierung mit Phenylisocyanat
mittels HPLC an einer Chiralcel-OD-Säule und ergab eine
Enantiomerenverteilung von 98,6% (-): 1,4%
(+)-Enantiomer.
Die gesammelten Mutterlaugen, die bei der Herstellung
des (-)-3-Chinuclidinylmethanols anfallen, werden im
Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in wenig
Wasser auf, stellt mit Pottasche alkalisch und
extrahiert mit Chloroform. Die so erhaltenen 19,5 g des
optisch angereicherten Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)-
esters werden mit 16,0 g D-(+)-Weinsäure in
200 ml 95%igem Ethanol in das Diastereomerensalz
überführt. Man erhält nach 5maligem Umkristallisieren
aus 95%igem Ethanol 12,7 g Salz vom Drehwert
(c=2, H₂O), aus dem analog wie
beim (-)-Enantiomer mittels 75 ml 2N Natronlauge 4,7 g
(+)-3-Chinuclidinylmethanol als helles Öl mit
(c=1, in 1N-HCl) freigesetzt
wird.
Nach Derivatisierung mit Phenylisocyanat wurde die
Enantiomerenreinheit mittels HPLC an einer
Chiralcel-OD-Säule mit 97,4% (+)- : 2,6% (-)
Enantiomer bestimmt.
5,6 g (+)-3-Chinuclidinylmethanolhydrochlorid, 1,32 g
Natriumborhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran werden über
Nacht gerührt. Vom Filtrat wird das Solvens abgezogen,
der Rückstand in Essigester aufgenommen und die
erhaltene Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen und Abziehen des Solvens
bleiben 3,4 g (+)-3-Chinuclidinylmethanol-Borankomplex
als helles Öl zurück.
3,4 g des Borankomplexes werden in 100 ml
Tetrahydrofuran 30 Minuten mit 2,63 g 60%igem
Natriumhydrid bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
mit 4,89 g 80%igem Propargylbromid umgesetzt und 6
weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Alkohol vorsichtig zersetzt, das Solvens abgezogen, der
Rückstand in 150 ml Essigester aufgenommen, die Lösung
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das
Solvens erneut abgezogen. Zur Zerstörung der
Boranschutzgruppe nimmt man den Rückstand in 50 ml
Aceton auf und rührt mit 20 ml 3N-HCL über Nacht. Nach
dem Abdampfen des Acetons wird die wäßrige Phase mit
Essigester gewaschen, mit Pottasche alkalisch gestellt
und mit Essigester extrahiert. Der Extraktionsrückstand
wird an Kieselgel mit Essigester : Methanol : NH₃=
85 : 15 : 1 als Eluens flashchromatographiert und
ergibt 4,3 g Propargylether, der in Alkohol mit der
berechneten Menge Fumarsäure in das Fumarsalz
übergeführt wird, das aus Alkohol-Ether umgefällt wird
und in 3,9 g Ausbeute mit Fp. 132-133°C und
=+28,47° (c=1, Methanol) anfällt.
Analog 3a wird in (-)-3-Chinuclidinylmethanol die
Boranschutzgruppe eingeführt, die Verätherung mit
Propargylbromid durchgeführt und nach der Abspaltung
der Boranschutzgruppe die freie Base in das Fumarat
überführt mit Fp. 132-133°C und
(c=1, Methanol).
In Analogie zu den allgemeinen beschriebenen
Syntheseverfahren und Beispielen können folgende
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt
werden.
Claims (12)
1. Neue bicyclische 1-Aza-cycloalkane der allgemeinen
Formel
worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
2. Neue bicyclische 1-Azacycloalkane der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 worin X Sauerstoff, n=0
oder 1 und der Substituent (CH₂)n-X-R in α
oder β-Position zum carbocyclischen Brückenkopf
steht, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe, einen gegebenenfalls
substituierten 5- oder 6gliedrigen aromatischen
Heterocyclus bedeuten können, gegebenenfalls in
Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische sowie
gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
3. Neue bicyclische 1-Azacycloalkane gemäß Anspruch 1
der allgemeinen Formel
worin
n = 0 oder 1; und
R einen Rest der Formel worin
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können,
oder der allgemeinen Formel worin
n= null oder 1, bevorzugt null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind; oder der allgemeinen Formel worin
n 0 null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihre Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
n = 0 oder 1; und
R einen Rest der Formel worin
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können,
oder der allgemeinen Formel worin
n= null oder 1, bevorzugt null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind; oder der allgemeinen Formel worin
n 0 null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihre Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.
4. Verwendung von Quinuclidinen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer
Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer
Gemische sowie ihrer pharmakologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihrer
Quartärsalze als Arzneimittel.
5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, 2 oder 3 sowie übliche Hilfs-
und/oder Trägerstoffe.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Zubereitungen gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen mischt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindung der
allgemeinen Formel 1, gemäß Anspruch 1, 2 oder 3
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin
n und X die zuvor definiert sind und Z eine Schutzgruppe bedeutet (im Fall von X=S, kann auf die Schutzgruppe Z verzichtet werden), deproniert und mit einem Alkylierungsreagenz der FormelY-Rworin
R wie zuvor definiert ist und Y eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in ihrer Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt und/oder gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Verbindungen trennt.
n und X die zuvor definiert sind und Z eine Schutzgruppe bedeutet (im Fall von X=S, kann auf die Schutzgruppe Z verzichtet werden), deproniert und mit einem Alkylierungsreagenz der FormelY-Rworin
R wie zuvor definiert ist und Y eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in ihrer Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt und/oder gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Verbindungen trennt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, 2 oder 3,
worin
R gleich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel HOR (R=Phenyl, Heterocyclus) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurealkylester umsetzt.
R gleich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel HOR (R=Phenyl, Heterocyclus) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurealkylester umsetzt.
9. (+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo-
[2.2.2]octan, dessen Säureadditionssalze sowie
dessen quaternäre Salze.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Zuständen oder Krankheiten, die auf einer
Unterfunktion des cholinergen Systems beruhen.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Alzheimer, seniler Demenz oder zur Verbesserung
der Gedächtnisleistung.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit
5-HT-antagonistischen Eigenschaften.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914116582 DE4116582A1 (de) | 1990-05-19 | 1991-05-17 | Bicyclische 1-aza-cycloalkane |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4016212 | 1990-05-19 | ||
| DE4018886 | 1990-06-13 | ||
| DE19914116582 DE4116582A1 (de) | 1990-05-19 | 1991-05-17 | Bicyclische 1-aza-cycloalkane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4116582A1 (de) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554613A (en) * | 1992-06-04 | 1996-09-10 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5612352A (en) * | 1992-04-10 | 1997-03-18 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5691349A (en) * | 1992-08-06 | 1997-11-25 | Zeneca Limited | Quinclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US5714496A (en) * | 1992-08-28 | 1998-02-03 | Zeneca Limited | Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US5731323A (en) * | 1992-12-21 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US5792777A (en) * | 1991-10-30 | 1998-08-11 | Zeneca Limited | Biphenyl quinuclidines |
| US6875774B2 (en) * | 2002-08-06 | 2005-04-05 | The University Of North Carolina | Aza-bridged bicyclic amine derivatives for use as novel cholinergic receptor ligands |
| US8048885B2 (en) | 2005-12-16 | 2011-11-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8173667B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-08 | Novartis Ag | 1-aza-bicycloalkyl derivatives |
| US8236803B2 (en) | 2002-09-04 | 2012-08-07 | Novartis Ag | Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nAChR agonists |
| US8609662B2 (en) | 2004-07-14 | 2013-12-17 | Novartis Ag | 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha. 7-nachr ligands for the treatment of CNS diseases |
| US8933090B2 (en) | 2004-06-18 | 2015-01-13 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes |
| US9206181B2 (en) | 2005-12-16 | 2015-12-08 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1] non-4-yl)-[5-(1H-indol-5-yl)-heteroaryl]-amines as cholinergic ligands of the n-AChR for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders |
-
1991
- 1991-05-17 DE DE19914116582 patent/DE4116582A1/de not_active Ceased
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5792777A (en) * | 1991-10-30 | 1998-08-11 | Zeneca Limited | Biphenyl quinuclidines |
| US5612352A (en) * | 1992-04-10 | 1997-03-18 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5554613A (en) * | 1992-06-04 | 1996-09-10 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5691349A (en) * | 1992-08-06 | 1997-11-25 | Zeneca Limited | Quinclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US5714496A (en) * | 1992-08-28 | 1998-02-03 | Zeneca Limited | Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US5731323A (en) * | 1992-12-21 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors |
| US6875774B2 (en) * | 2002-08-06 | 2005-04-05 | The University Of North Carolina | Aza-bridged bicyclic amine derivatives for use as novel cholinergic receptor ligands |
| US9849117B2 (en) | 2002-09-04 | 2017-12-26 | Novartis Ag | Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonists |
| US9012451B2 (en) | 2002-09-04 | 2015-04-21 | Novartis Ag | Aza-bicycloalkyl ethers and their use as ALPHA7-nachr agonists |
| US8236803B2 (en) | 2002-09-04 | 2012-08-07 | Novartis Ag | Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nAChR agonists |
| US8933090B2 (en) | 2004-06-18 | 2015-01-13 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes |
| US9475811B2 (en) | 2004-06-18 | 2016-10-25 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes |
| US8609662B2 (en) | 2004-07-14 | 2013-12-17 | Novartis Ag | 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha. 7-nachr ligands for the treatment of CNS diseases |
| US9657010B2 (en) | 2004-07-14 | 2017-05-23 | Novartis Ag | Substituted quinuclidines as alpha 7-nicotinic acetylcholine receptor activity modulators |
| US8173667B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-08 | Novartis Ag | 1-aza-bicycloalkyl derivatives |
| US8637517B2 (en) | 2005-12-16 | 2014-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US9206181B2 (en) | 2005-12-16 | 2015-12-08 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1] non-4-yl)-[5-(1H-indol-5-yl)-heteroaryl]-amines as cholinergic ligands of the n-AChR for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders |
| US8048885B2 (en) | 2005-12-16 | 2011-11-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
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