DE60212357T2

DE60212357T2 - Pyrrolderivate zur behandlung von durch cytokine vermittelte krankheiten

Info

Publication number: DE60212357T2
Application number: DE60212357T
Authority: DE
Inventors: Sankyo Company Limited Tomio KIMURA; Sankyo Company Limited Nobuyuki OHKAWA; Sankyo Company Limited Akira NAKAO; Sankyo Company Limited Takayoshi NAGASAKI; Sankyo Company Limited Takanori YAMAZAKI
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2022-01-23
Also published as: ES2266500T3; PL362896A1; NO20033290D0; CN100371336C; RU2003122364A; CN1553911A; AR032511A1; BR0206650A; WO2002057264A1; IL156861A0; EG23054A; NZ527099A; CZ20031949A3; NO20033290L; CA2435692A1; EP1377577B1; PE20030197A1; MXPA03006515A; ATE329915T1; HUP0302807A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von Heteroaryl-substituierten Pyrrolderivaten, die hervorragende inhibitorische Aktivität gegen die Produktion von inflammatorischen Zytokinen haben, wie Interleukin (IL)-1, IL-6 und IL-8 und Tumornecrosefaktor (TNF), insbesondere IL-1 und TNFα. Deshalb haben die erfindungsgemäßen Verbindungen fieberbekämpfende, schmerzlindernde, antivirale und entzündungshemmende Wirkung und sind bei der Prophylaxe und der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, wie chronischem Rheumatismus, Knochenkrankheiten, wie Osteoporose, und vieler anderer Krankheiten nützlich, an denen die vorstehend beschriebenen Entzündungszytokine teilnehmen.
Die Erfindung stellt auch Verfahren und Zusammensetzungen bereit, welche diese neuen Verbindungen verwenden, sowie die Verwendungen dieser Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) sind für die Behandlung und Prophylaxe verschiedener Entzündungskrankheiten und bei der Schmerzlinderung weit verbreitet eingesetzt worden, weil sie als hauptsächliche pharmakologische Aktivität fieberbekämpfende, schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkungen haben, die auf ihrer Fähigkeit beruhen, die Biosynthese von Prostaglandin (PG) durch die Inhibition der Cyclooxygenase-Aktivität zu hemmen. Eine weitere Klasse von Verbindungen, die allgemein für die Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt wird, sind die Krankheits-modifizierenden anti-rheumatischen Arzneimittel (DMARDs), wobei Beispiele davon Methotrexat und Sulfasalazin umfassen. Dies ist eine breite Klasse von Arzneimitteln, bei der die Verbindungen keinen gemeinsamen Wirkmechanismus haben. Für die Behandlung von chronischem Rheumatismus werden NSAIDs nosotropisch und DMARDs spezifisch gegen die Krankheit gerichtet eingesetzt. Diese Klassen von Arzneimitteln sind mit einer Anzahl von Problemen behaftet. Herkömmliche NSAIDs können unerwünschte Nebenwirkungen umfassen, einschließlich gastrointestinale Störungen, wie Magengeschwüre und Darmkrankheiten, die für einen Patienten, der ein solches Arzneimittel über einen längeren Zeitraum eingenommen hat, zu Schwierigkeiten führen. DMARDs können auch unerwünschte Nebenwirkungen induzieren, einschließlich Übelkeit und Durchfall, und außerdem ist bislang nicht gezeigt worden, daß sie eine stabile, lang anhaltende Wirkung zeigen.
Eine Klasse aktiver Substanzen, die im allgemeinen Zytokine genannt werden, die im Körper durch Immunocyten produziert werden, ist kürzlich gefunden worden. Eine Gruppe von Zytokinen ist als Entzündungszytokine bekannt und sie umfaßt Interleukin (IL)-1, IL-6 und IL-8 und den Tumornecrosefaktor (TNF). Die Entzündungszytokine spielen in einer Reihe von biologischen Verfahren eine Hauptrolle. Diese Verfahren umfassen die Wirkung als Entzündungsvermittler durch die Stimulation des Arachidonsäure-Metabolismusweges, der zur Produktion von PG führt, bei der Migration von Leukocyten, bei der Produktion des Proteins der akuten Phase und der Aktivierung von Osteoklasten.
Es wird angenommen, daß die Entzündungszytokine mit vielen Krankheiten zusammenhängen, einschließlich Entzündungskrankheiten und der Induktion der Knochenresorption. Aufgrund ihres Wirkmechanismus, der sich von demjenigen herkömmlicher Arzneimittel, wie diejenigen, die vorstehend beschrieben sind, unterscheidet, wird erwartet, daß Verbindungen, die die Produktion von Entzündungszytokinen inhibieren können, eine verbesserte neue Generation von fiebersenkenden, schmerzlindernden und entzündungshemmenden Arzneimitteln und Medikamenten für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, wie chronischem Rheumatismus, Knochenkrankheiten, wie Osteoporose, und vielen anderen Krankheiten bereitstellen, bei denen die vorstehend beschriebenen Entzündungszytokine vermutlich beteiligt sind.
Verbindungen, die angeblich die inhibitorische Wirkung gegen die Produktion von Entzündungzytokinen zeigen, umfassen verschiedene Heteroarylverbindungen [vgl. beispielsweise WO 96/21452, WO 97/5877, WO 97/23479 und WO 00/31063]. Beispiele von Verbindungen dieses Typs umfassen die folgenden:
Es besteht Bedarf an weiteren Verbindungen mit verbesserter Aktivität, verbesserter Pharmacokinetik und Sicherheit, und diesem Bedarf wird in der vorliegenden Erfindung Rechnung getragen. Verbindungen mit der charakteristischen bicyclischen Aminogruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Stand der Technik weder offenbart noch vorgeschlagen worden.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Reihe neuer Pyrrolderivate mit einem neuen bicyclischen Aminsubstituenten bereitzustellen, welche die Produktion von Entzündungszytokinen hemmen und deshalb fiebersenkende, schmerzlindernde, antivirale und entzündungshemmende Wirkung haben und bei der Prophylaxe und Behandlung von Autoimmunkrankheiten, wie chronischem Rheumatismus, Knochenkrankheiten, wie Osteoporose, und vieler anderer Krankheiten, an denen die vorstehend beschriebenen Entzündungszytokine beteiligt sind, nützlich sind.
Andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (I-1) oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon:
wobei:
R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unten definierten Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β, und
unten definierten Heteroarylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β;
R2 eine unten definierte Heteroarylgruppe darstellt, die mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist, wobei die Heteroarylgruppe wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist; und
R3 eine Gruppe der unten gezeigten allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) darstellt:
wobei
m 1 oder 2 darstellt,
eines von D und E ein Stickstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der Formel >C(R5)- darstellt (wobei R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β),
B einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist (wobei der heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einer Gruppe kondensiert sein kann, die aus unten definierten Arylgruppen, unten definierten Heteroarylgruppen, unten definierten Cycloalkylgruppen und unten definierten Heterocyclylgruppen ausgewählt ist), und
R4 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus der unten definierten Substituentengruppe α, der unten definierten Substituentengruppe β und der unten definierten Substituentengruppe γ, oder
wenn B ein heterocyclischer Ring ist, der an eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe kondensiert ist, R4 ein Wasserstoffatom sein kann;
wobei die Substituentengruppe α aus Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Halogenatomen, unten definierten Niederalkoxygruppen, unten definierten Halogenniederalkoxygruppen, unten definierten Niederalkylthiogruppen, unten definierten Halogenniederalkylthiogruppen und Gruppen der Formel -NRaRb besteht (wobei Ra und Rb gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoffatomen, unten definierten Niederalkylgruppen, unten definierten Niederalkenylgruppen, unten definierten Niederalkinylgruppen, unten definierten Aralkylgruppen und unten definierten Niederalkylsulfonylgruppen, oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Heterocyclylgruppe bilden);
die Substituentengruppe β aus unten definierten Niederalkylgruppen besteht, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Niederalkenylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Niederalkinylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Aralkylgruppen und unten definierten Cycloalkylgruppen;
die Substituentengruppe γ aus Oxogruppen, Hydroxyiminogruppen, unten definierten Niederalkoxyiminogruppen, unten definierten Niederalkylengruppen, unten definierten Niederalkylendioxygruppen, unten definierten Niederalkylsulfinylgruppen, unten definierten Niederalkylsulfonylgruppen, unten definierten Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α und der oben definierten Substituentengruppe β, unten definierten Aryloxygruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α und der oben definierten Substituentengruppe β, Niederalkylidenylgruppen und Aralkylidenylgruppen besteht.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Arzneimittelzusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung zusammen mit einem Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei die pharmakologisch wirksame Verbindung eine Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, Ester oder Amid davon ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, einen pharmakologisch geeigneten Ester oder ein pharmakologisch geeignetes Amid davon für die Verwendung als Arzneimittel bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibition der Produktion von Entzündungszytokinen in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibition der Knochenresorption in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Schmerzlinderung oder eines Fieberzustandes in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe chronischer rheumatoider Arthritis in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologischgeeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoarthritis in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krebs in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus allergischen Erkrankungen, Septicaemie, Psoriasis, Asthma, degenerative Arthritis, Crohn'sche Krankheit, systemischem Lupus erythematosus, Osteoporose, Colitis ulcerosa, Diabetes, Nephritis, ischämischer Herzerkrankung, Alzheimer'scher Krankheit und Arteriosclerose besteht, in einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, bereit.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
In der vorstehenden allgemeinen Formel (I-1) ist die Gruppe R⁴ in den Gruppen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) definiert als "von 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der nachstehenden Substituentengruppe α, der nachstehenden Substituentengruppe β und der nachstehenden Substituentengruppe γ besteht, oder wenn B ein heterocyclischer Ring ist, der mit einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Heterocyclylgruppe kondensiert ist, kann R⁴ ein Wasserstoffatom sein." Dies bedeutet, daß die folgenden Möglichkeiten abgedeckt sind: (i) Verbindungen der Formel (I) mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unter der Substituentengruppe α, der Substituentengruppe β und der Substituentengruppe γ irgendwo an den bicyclischen Ringsystemen der Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) ausgewählt sind; und (ii) Verbindungen der Formel (I), worin die Heterocyclingruppe B mit einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Heterocyclylgruppe kondensiert ist und worin 0 (R⁴ stellt Wasserstoff dar), 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter der Substituentengruppe α, der Substituentengruppe β und der Substituentengruppe γ, sich irgendwo an den Ringsystemen der Formeln (IIa), (), (IIb) und (IIc) befinden.
Wenn R¹ eine Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht, substituiert ist, oder wenn der Substituent γ eine Arylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht, substituiert ist, sind die Arylgruppen aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl und Anthracenyl umfassen. Unter diesen sind Phenyl und Naphthyl bevorzugt, wobei die Phenylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Die vorstehend definierten und beispielhaft genannten Arylgruppen können mit einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstofffatomen kondensiert sein. Beispiele eines solchen kondensierten Rings umfassen 5-Indanylgruppen.
Wenn R¹ oder der Substituent γ eine Arylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht, ist diese vorzugsweise eine Arylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, wobei eine Arylgruppe stärker bevorzugt ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht. Beispiele solcher substituierten Arylgruppen umfassen 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl und 3-Trifluormethylphenyl.
Wenn R¹ eine Heteroarylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht, sind die Heteroarylgruppen 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen besteht. Beispiele solcher Heteroarylgruppen umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinylgruppen. 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder zwei Heteroatome aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen besteht, sind bevorzugt, beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinylgruppen. Unter diesen sind Furyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinylgruppen besonders bevorzugt.
Die vorstehend definierten und beispielhaft genannten Heteroarylgruppen können mit einer anderen cyclischen Gruppe konden siert sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Arylgruppen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht. Beispiele einer solchen kondensierten Heteroarylgruppe umfassen Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Tetrahydrochinolyl und Tetrahydroisochinolyl.
Wenn R¹ eine Heteroarylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, ist die Heteroarylgruppe vorzugsweise eine Heteroarylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, und stärker bevorzugt ist die Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht. Beispiele solcher substituierten Heteroarylgruppen umfassen 5-Fluor-2-furyl, 4-Chlor-2-thienyl, 5-Difluormethoxy-3-furyl, 5-Trifluormethyl-3-thienyl und 5-Fluor-2-oxazolyl.
Wenn R² eine Heteroarylgruppe mit mindestens 1 Ring-Stickstoffatom darstellt, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend Substituentengruppe β besteht, sind die Heteroarylgruppen 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen besteht. Beispiele solcher Gruppen umfassen Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl. Unter diesen sind 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen bevorzugt, die ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisen, das aus der aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl. 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder zwei Stickstoffatome enthalten, wie Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, sind stärker bevorzugt, und Pyridyl und Pyrimidinyl sind besonders bevorzugt.
Wenn R² eine Heteroarylgruppe mit mindestens einem Ring-Stickstoffatom darstellt, sind 4-Pyridyl und 4-Pyrimidinyl am stärksten bevorzugt.
Wenn R² Heteroarylgruppe mit mindestens einem Ring-Stickstoffatom darstellt, sind 4-Pyridyl- und 4-Pyrimidinylgruppen am stärksten bevorzugt.
Wenn R² eine Heteroarylgruppe mit mindestens einem Ring-Stickstoffatom darstellt, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, ist die Heteroarylgruppe vorzugsweise eine Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe aus gewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, stärker bevorzugt ist sie eine Heteroarylgruppe, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, stärker bevorzugt ist sie eine Heteroarylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β besteht, und insbesondere bevorzugt ist sie eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe, die an der 2-Position mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt ist. Stärker bevorzugt ist die Heteroarylgruppe eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe, die an der 2-Position mit einem Substituenten der Formel -NR^aR^b (worin R^a und R^b gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, einen Niederalkenylgruppe, eine Niederalkynylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Niederalkylsulfonylgruppe darstellen, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden) oder mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist, die mit einem Substituenten der Formel -NR^aR^b substituiert ist (wobei R^a und R^b die vorstehend genannten Bedeutungen haben). Bevorzugte Beispiele einer solchen Gruppe umfassen 2-Amino-4-Pyridyl, 2-Amino-4-Pyrimidinyl, 2-Methylamino-4-Pyridyl, 2-Methylamino-4-Pyrimidinyl, 2-Methoxy-4-Pyridyl, 2-Methoxy-4-Pyrimidinyl, 2-Benzylamino-4-Pyridyl, 2-Benzylamino-4-Pyrimidinyl, 2-(α-Methylbenzylamino)-4-Pyridyl und 2-(α-Methylbenzylamino)-4-Pyrimidinyl.
Der Ring B ist als ein "4- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring, der mindestens ein Ring-Stickstoffatom aufweist" definiert, wobei damit ein 4- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring gemeint ist, der aus der Gruppe D, Gruppe E und 2 bis 5 Atomen oder Gruppen zusammengesetzt ist, die unter Kohlenstoffatomen, Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, >SO und >SO₂ ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mindestens ein Ring-Stickstoffatom aufweist. Wenn der Ring B nur ein Ring-Stickstoffatom aufweist, ist dieses Stickstoffatom entweder Gruppe D oder Gruppe E. Der 4- bis 7-gliedrige heterocyclische Ring des Rings B kann ein gesättigter heterocyclischer Ring oder ein ungesättigter heterocyclischer Ring sein. Vorzugsweise ist der Ring B ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der ein Stickstoffatom aufweist und gegebenenfalls ein weiteres Ring-Heteroatom oder eine Ringgruppe enthält, die unter Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, >SO und >SO₂ ausgewählt ist; stärker bevorzugt ist er Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Oxazolidin, Thiazolidin, Piperidin, Tetrahydropyridin, Dihydropyridin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin; noch stärker bevorzugt ist er Pyrrolidin, Pyrrolin oder Imidazolin; und am stärksten bevorzugt ist Pyrrolidin oder Pyrrolin.
Der heterocyclische Ring B, der vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, kann gegebenenfalls mit einer Arylgruppe, Heteroarylgruppe, Cycloalkylgruppe oder einer Heterocyclylgruppe kondensiert sein, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist. Die Arylgruppen sind dieselben wie diejenigen, die für den Substituenten R¹ und die Substituentengruppe γ definiert und beispielhaft genannt sind. Die Heteroarylgruppen sind dieselben wie diejenigen, die vorstehend für den Substituenten R¹ und beispielhaft genannt sind. Die Cycloalkylgruppen sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Die Heterocyclylgruppen sind 4- bis 7-gliedrige Heterocyclylgruppen mit 1 bis 3 Ring-Schwefelatomen, Ring-Sauerstoffatomen und/oder Ring-Stickstoffatomen, und vorzugsweise 4- bis 7-gliedrige Heterocyclylgruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen besteht. Unter diesen sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppen bevorzugt, die ein Ring-Stickstoffatom enthalten und die gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom aufweisen, wobei Beispiele solcher Gruppen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Homopiperidyl umfassen.
Beispiele eines solchen kondensierten Ringsystems für den Ring B umfassen Tetrahydrochinolin, Octahydrochinolin, Decahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Octahydroisochinolin, Decahydroisoqchinolin, Indolin, Octahydroindol, Isoindolin und Octahydroisoindol.
Die Niederalkylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β, und der Niederalkylrest der Niederalkylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter der Substituentengruppe α in der Definition der Substituentengruppe β ausgewählt ist, sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl stärker bevorzugt sind und Methyl, Ethyl und Propyl am stärksten bevorzugt sind.
Die Niederalkenylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β, und der Niederalkenylrest der Niederalkenylgrupen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter der Substituentengruppe α in der Definition der Substituentengruppe β ausgewählt ist, sind geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der Niederalkenylgruppen umfassen Vinyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl. Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, und Alkenylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind am stärksten bevorzugt.
Die Niederalkynylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β und der Niederalkynylrest der Niederalkynylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter der Substituentengruppe α in der Definition der Substituentengruppe β ausgewählt ist, sind geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der Niederalkynylgruppen umfassen Ethynyl, 2-Propynyl, 1-Methyl-2-propynyl, 2-Butynyl, 1-Methyl-2-butynyl, 1-Ethyl-2-butynyl, 3-Butynyl, 1-Methyl-3-butynyl, 2-Methyl-3-butynyl, 1-Ethyl-3-butynyl, 2-Pentynyl, 1- Methyl-2-pentynyl, 3-Pentynyl, 1-Methyl-3-pentynyl, 2-Methyl-3-pentynyl, 4-Pentynyl, 1-Methyl-4-pentynyl, 2-Methyl-4-pentynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl und 5-Hexynyl. Alkynylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, und Alkynylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind am stärksten bevorzugt.
Die Aralkylgruppe in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β ist eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe, die mit mindestens einer wie vorstehend definierten Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen Benzyl, Indenylmethyl, Phenanthrylmethyl, Anthrylmethyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, 9-Anthrylmethyl, Piperonyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylpropyl, 2-Naphthylpropyl, 3-Naphthylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylbutyl, 2-Naphthylbutyl, 3-Naphthylbutyl, 4-Naphthylbutyl, 1-Phenylpentyl, 2-Phenylpentyl, 3-Phenylpentyl, 4-Phenylpentyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphthylpentyl, 2-Naphthylpentyl, 3-Naphthylpentyl, 4-Naphthylpentyl, 5-Naphthylpenthyl, 1-Phenylhexyl, 2-Phenylhexyl, 3-Phenylhexyl, 4-Phenylhexyl, 5-Phenylhexyl, 6-Phenylhexyl, 1-Naphthylhexyl, 2-Naphthylhexyl, 3-Naphthylhexyl, 4-Naphthylhexyl, 5-Naphthylhexyl und 6-Naphthylhexyl. Unter diesen sind Benzyl, Phenanthrylmethyl, Anthrylmethyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 9-Anthrylmethyl, Piperonyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl und 4-Phenylbutyl bevorzugt.
Wie vorstehend angegeben wurde, kann der Arylrest der Aralkylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β ausgewählt sind. Beispiele einer solchen substituierten Aralkylgruppe umfassen Aralkylgruppen, die mit Halogenatomen substituiert sind, wie 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorphenethyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorphenethyl, 3,5-Dibrombenzyl, 2,5-Dibromphenethyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,4-Dichlorphenethyl, 2,3,6-Trifluorbenzyl, 2,3,4-Trifluorphenethyl, 3,4,5-Trifluorbenzyl, 2,5,6-Trifluorphenethyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2,3,6-Tribromphenetyl, 2,3,4-Tribrombenzyl, 3,4,5-Tribromphenethyl, 2,5,6-Trichlorbenzyl, 2,4,6-Trichlorphenethyl, 1-Fluor-2-Naphthylmethyl, 2-Fluor-1-naphthylethyl, 3-Fluor-1-naphthylmethyl, 1-Chlor-2-naphthylethyl, 2-Chlor-1-naphthylmethyl, 3-Brom-1-naphthylethyl, 3,8-Difluor-1-naphthylmethyl, 2,3-Difluor-1-naphthylethyl, 4,8-Difluor-1-naphthylmethyl, 5,6-Difluor-1-naphthylethyl, 3,8-Dichlor-1-naphthylmethyl, 2,3-Dichlor-1-naphthylethyl, 4,8-Dibrom-1-naphthylmethyl, 5,6-Dibrom-1-naphthylethyl, 2,3,6-Trifluor-1-naphthylmethyl, 2,3,4-Trifluor-1-naphthylethyl, 3,4,5-Trifluor-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Trifluor-1-naphthylethyl, 2,4,8-Trifluor-1-naphthylmethyl, Bis(2-fluorphenyl)methyl, 3-Fluorphenylphenylmethyl, Bis(4-fluorphenyl)methyl, 4-Fluorphenylphenylmethyl, Bis(2-chlorphenyl)methyl, Bi(3-chlorphenyl)methyl, Bis(4-chlorphenyl)methyl, 4-Chlorphenylphenylmethyl, 2-Bromphenylphenylmethyl, 3-Bromphenylphenylmethyl, Bis(4-bromphenyl)methyl, Bis(3,5-difluorphenyl)methyl, Bis(2,5-difluorphenyl)methyl, Bis(2,6-difluorphenyl)methyl, 2,4-Difluorphenylphenylmethyl, Bis(3,5-dibromphenyl)methyl, 2,5-Dibromphenylphenylmethyl, 2,6-Dichlorphenylphenylmethyl, Bis(2,4-dichlorphenyl)methyl und Bis(2,3,6-trifluorphenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit Halogenniederalkylgruppen substituiert sind, wie 2-Tri fluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylphenethyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 2-Trichlormethylphenethyl, 3-Dichlormethylbenzyl, 4-Trichlormethylphenethyl, 2-Tribrommethylbenzyl, 3-Dibrommethylphenethyl, 4-Dibrommethylbenzyl, 3,5-Bistrifluormethylphenethyl, 2,5-Bistrifluormethylbenzyl, 2,6-Bistrifluormethylphenethyl, 2,4-Bistrifluormethylbenzyl, 3,5-Bistribrommethylphenethyl, 2,5-Bisdibrommethylbenzyl, 2,6-Bisdichlormethylmethylphenethyl, 2,4-Bisdichlormethylbenzyl, 2,3,6-Tristrifluormethylphenethyl, 2,3,4-Tristrifluormethylbenzyl, 3,4,5-Tristrifluormethylphenethyl, 2,5,6-Tristrifluormethylbenzyl, 2,4,6-Tristrifluormethylphenethyl, 2,3,6-Tristribrommethylbenzyl, 2,3,4-Trisdibrommethylphenethyl, 3,4,5-Tristribrommethylbenzyl, 2,5,6-Trisdichlormethylmethylphenethyl, 2,4,6-Trisdichlormethylbenzyl, 1-Trifluormethyl-2-naphthylethyl, 2-Trifluormethyl-1-naphthylmethyl, 3-Trifluormethyl-1-naphthylethyl, 1-Trichlormethyl-2-naphthylmethyl, 2-Dichlormethyl-1-naphthylethyl, 3-Tribrommethyl-1-naphthylmethyl, 3,8-Bistrifluormethyl-1-naphthylethyl, 3,8-Bistrifluormethyl-1-naphthylethyl, 2,3-Bistrifluormethyl-1-naphthylmethyl, 4,8-Bistrifluormethyl-1-naphthylethyl, 5,6-Bistrifluormethyl-1-naphthylmethyl, 3,8-Bistrichlormethyl-1-naphthylethyl, 2,3-Bisdichlormethyl-1-naphthylmethyl, 4,8-Bisdibrommethyl-1-naphthylethyl, 5,6-Bistribrommethyl-1-naphthylmethyl, 2,3,6-Tristrifluormethyl-1-naphthylethyl, 2,3,4-Tristrifluormethyl-1-naphthylmethyl, 3,4,5-Tristrifluormethyl-1-naphthylethyl, 4,5,6-Tristrifluormethyl-1-naphthylmethyl, 2,4,8-Tristrifluormethyl-1-naphthylmethyl, Bis(4-trifluormethylphenyl)methyl, 4-Trifluormethylphenylphenylmethyl, Bis(2-trichlormethylphenyl)-methyl, Bis(3-trichlormethylphenyl)methyl, Bis(4-trichlormethylphenyl)methyl, 2-Tribrommethylphenylphenylmethyl, 3-Tribrommethylphenylphenylmethyl, Bis(4-tribrommethylphenyl)methyl, Bis(3,5-bistrifluormethylphenyl)methyl, Bis(2,5-bistrifluormethylphenyl)methyl, Bis(2,6-bistrifluormethylphenyl)methyl, 2,4-Bistrifluormethylphenylphenylmethyl, Bis(3,5-bistribrommethylphenyl)methyl, 2,5-Bistribrommethylphenylphenylmethyl, 2,6-Bistrichlormethylphenylphenylmethyl, Bis(2,4-bistrichlormethylphenyl)methyl und Bis(2,3,6-tristrifluormethylphenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit Niederalkylgruppen substituiert sind, wie 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylphenethyl, 4-Methylphenethyl, 2-Ethylbenzyl, 3-Propylphenethyl, 4-Ethylbenzyl, 2-Butylphenethyl, 3-Pentylbenzyl, 4-Pentylphenethyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylphenethyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylphenethyl, 3,5-Dibutylbenzyl, 2,5-Dipentylphenethyl, 2,6-Dipropylbenzyl, 2,4-Dipropylphenethyl, 2,3,6-Trimethylbenzyl, 2,3,4-Trimethylphenethyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2,5,6-Trimethylphenethyl, 2,3,6-Tributylphenethyl, 2,3,4-Tripentylbenzyl, 3,4,5-Tributylphenethyl, 2,5,6-Tripropylbenzyl, 2,4,6-Tripropylphenethyl, 1-Methyl-2-naphthylmethyl, 2-Methyl-1-naphthylethyl, 3-Methyl-1-naphthylmethyl, 1-Ethyl-2-naphthylethyl, 2-Propyl-1-naphtylmethyl, 3-Butyl-1-naphtylethyl, 3,8-Dimethyl-1-naphtylmethyl, 2,3-Dimethyl-1-naphtylethyl, 4,8-Dimethyl-1-naphtylmethyl, 5,6-Dimethyl-1-naphtylethyl, 3,8-Diethyl-1-naphtylmethyl, 2,3-Dipropyl-1-naphtylmethyl, 4,8-Dipentyl-1-naphtylethyl, 5,6-Dibutyl-1-naphtylmethyl, 2,3,6-Trimethyl-1-naphtylmethyl, 2,3,4-Trimethyl-1-naphtylethyl, 3,4,5-Trimethyl-1-naphtylmethyl, 4,5,6-Trimethyl-1-naphtylmethyl, 2,4,8-Trimethyl-1-naphtylmethyl, Bis(2-methylphenyl)methyl, 3-Methylphenylphenylmethyl, Bis(4-methylphenyl)methyl, 4-Methylphenylphenylmethyl, Bis(2-ethylphenyl)methyl, Bis(3-ethylphenyl)methyl, Bis(4-ethylphenyl)methyl, 2-Propylphenylphenylmethyl, 3-Propylphenylphenylmethyl, Bis(4-propylphenyl)methyl, Bis(3,5-dimethylphenyl)methyl, Bis(2,5-dimethylphenyl)methyl, Bis(2,6-dimethylphenyl)methyl, 2,4-Dimethylphenylphenylmethyl, Bis(3,5-dipropylphenyl)methyl, 2,5-Dipropylphenylphenylmethyl, 2,6-Diethylphenylphenylmethyl, Bis(2,4-diethylphenyl)methyl und Bis(2,3,6-trimethylphenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit Niederalkoxygruppen substituiert sind, wie 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Methoxyphenethyl, 2-Ethoxyphenethyl, 3-Propoxybenzyl, 4-Ethoxyphenethyl, 2-Butoxybenzyl, 3-Pentoxyphenethyl, 4-Pentoxybenzyl, 3,5- Dimethoxyphenethyl, 2,5-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxyphenethyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dibutoxyphenethyl, 2,5-Dipentoxybenzyl, 2,6-Dipropoxyphenethyl, 2,4-Dipropoxybenzyl, 2,3,6-Trimethoxyphenethyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxyphenethyl, 2,5,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxyphenethyl, 2,3,6-Tributoxybenzyl, 2,3,4-Tripentoxyphenethyl, 3,4,5-Tributoxybenzyl, 2,5,6-Tripropoxyphenethyl, 2,4,6-Tripropoxybenzyl, 1-Methoxy-2-naphthylmethyl, 2-Methoxy-1-naphtylmethyl, 3-Methoxy-1-naphthylethyl, 1-Ethoxy-2-naphthylmethyl, 2-Propoxy-1-naphthylmethyl, 3-Butoxy-1-naphthylethyl, 3,8-Dimethoxy-1-naphthylmethyl, 2,3-Dimethoxy-1-naphthylmethyl, 4,8-Dimethoxy-1-naphthylethyl, 5,6-Dimethoxy-1-naphthylmethyl, 3,8-Diethoxy-1-naphthylmethyl, 2,3-Dipropoxy-1-naphthylethyl, 4,8-Dipentoxy-1-naphthylmethyl, 5,6-Dibutoxy-1-naphthylmethyl, 2,3,6-Trimethoxy-1-naphthylethyl, 2,3,4-Trimethoxy-1-naphthylmethyl, 3,4,5-Trimethoxy-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Trimethoxy-1-naphthylethyl, 2,4,8-Trimethoxy-1-naphthylmethyl, Bis(2-methoxyphenyl)methyl, 3-Methoxyphenylphenylmethyl, Bis(4-methoxyphenyl)methyl, 4-Methoxyphenylphenylmethyl, Bis(2-ethoxyphenyl)methyl, Bis(3-ethoxyphenyl)methyl, Bis(4-ethoxyphenyl)methyl, 2-Propoxyphenylphenylmethyl, 3-Propoxyphenylphenylmethyl, Bis(4-propoxyphenyl)methyl, Bis(3,5-dimethoxyphenyl)methyl, Bis(2,5-dimethoxyphenyl)methyl, Bis(2,6-dimethoxyphenyl)methyl, 2,4-Dimethoxyphenylphenylmethyl, Bis(3,5-dipropoxyphenyl)methyl, 2,5-Dipropoxyphenylphenylmethyl, 2,6-Diethoxyphenylphenylmethyl, Bis(2,4-diethoxyphenyl)methyl und Bis(2,3,6-trimethoxyphenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit Aminogruppen substituiert sind, wie 2-Aminophenethyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminophenetyl, 3,5-Diaminobenzyl, 2,5-Diaminophenethyl, 2,6-Diaminobenzyl, 2,4-Diaminophenethyl, 2,3,6-Triaminobenzyl, 2,3,4-Triaminophenethyl, 3,4,5-Triaminobenzyl, 2,5,6-Triaminophenethyl, 2,4,6-Triaminobenzyl, 1-Amino-2-naphthylmethyl, 2-Amino-1-naphthylethyl, 3-Amino-1-naphthylmethyl, 3,8-Diamino-1-naphthylmethyl, 2,3-Diamino-1-naphthylethyl, 4,8-Diamino-1-naphthylmethyl, 5,6-Diamino-1-naphthylmethyl, 2,3,6- Triamino-1-naphthylethyl, 2,3,4-Triamino-1-naphthylmethyl, 3,4,5-Triamino-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Triamino-1-naphthylethyl, 2,4,8-Triamino-1-naphthylmethyl, Bis(2-aminophenyl)methyl, 3-Aminophenylphenylmethyl, Bis(4-aminophenyl)methyl, 4-Aminophenylphenylmethyl, Bis(3,5-diaminophenyl)methyl, Bis(2,5-diaminophenyl)methyl, Bis(2,6-diaminophenyl)methyl, 2,4-Diaminophenylphenylmethyl und Bis(2,3,6-triaminophenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit Nitrogruppen substituiert sind, wie 2-Nitrophenethyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Nitrophenethyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,5-Dinitrophenethyl, 2,6-Dinitrobenzyl, 2,4-Dinitrophenethyl, 2,3,6-Trinitrobenzyl, 2,3,4-Trinitrophenethyl, 3,4,5-Trinitrobenzyl, 2,5,6-Trinitrophenethyl, 2,4,6-Trinitrobenzyl, 1-Nitro-2-naphtylmethyl, 2-Nitro-1-naphthylethyl, 3-Nitro-1-naphthylmethyl, 3,8-Dinitro-1-naphthylmethyl, 2,3-Dinitro-1-naphthylethyl, 4,8-Dinitro-1-naphthylmethyl, 5,6-Dinitro-1-naphthylmethyl, 2,3,6-Trinitro-1-naphthylethyl, 2,3,4-Trinitro-1-naphthylmethyl, 3,4,5-Trinitro-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Trinitro-1-naphthylethyl, 2,4,8-Trinitro-1-naphthylmethyl, Bis(2-nitrophenyl)methyl, 3-Nitrophenylphenylmethyl, Bis(4-nitrophenyl)methyl, 4-Nitrophenylphenylmethyl, Bis(3,5-dinitrophenyl)methyl, Bis(2,5-dinitrophenyl)methyl, Bis(2,6-dinitrophenyl)methyl, 2,4-Dinitrophenylphenylmethyl und Bis(2,3,6-trinitrophenyl)methyl; und Aralkylgruppen, die mit Cyangruppen substituiert sind, wie 2-Cyanphenethyl, 3-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyldiphenylmethyl, 4-Cyanphenethyl, 3,5-Dicyanbenzyl, 2,5-Dicyanphenethyl, 2,6-Dicyanbenzyl, 2,4-Dicyanphenethyl, 2,3,6-Tricyanbenzyl, 2,3,4-Tricyanphenethyl, 3,4,5-Tricyanbenzyl, 2,5,6-Tricyanphenethyl, 2,4,6-Tricyanbenzyl, 1-Cyan-2-naphthylmethyl, 3-Cyan-1-naphthylmethyl, 3,8-Dicyan-1-naphthylmethyl, 2,3-Dicyan-1-naphthylethyl, 4,8-Dicyan-1-naphthylmethyl, 5,6-Dicyan-1-naphthylmethyl, 2,3,6-Tricyan-1-naphthylethyl, 2,3,4-Tricyan-1-napthylmethyl, 3,4,5-Tricyan-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Tricyan-1-naphthylethyl, 2,4,8-Tricyan-1-napthylmethyl, Bis(2-cyanphenyl)methyl, 3-Cyanphenylphenylmethyl, Bis(4-cyanphenyl)methyl, 4- Cyanphenylphenylmethyl, Bis(3,5-Dicyanphenyl)methyl, Bis(2,5-dicyanphenyl)methyl, Bis(2,6-dicyanphenyl)methyl, 2,4-Dicyanphenylphenylmethyl und Bis(2,3,6-tricyanphenyl)methyl.
Unter den vorstehend genannten sind unsubstituierte Aralkylgruppen und Aralkylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen besteht, bevorzugt, wobei unsubstituierte Aralkylgruppen und Aralkylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogenatomen und Niederalkylgruppen besteht, stärker bevorzugt sind und unsubstituierte Aralkylgruppen am stärksten bevorzugt sind.
Wenn R^a, R^b oder der Substituent γ eine Niederalkylsulfonylgruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin eine Niederalkylgruppe, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, an eine Sulfonylgruppe (-SO₂) gebunden ist. Die Niederalkylsulfonylgruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Butylsulfonyl, und am stärksten bevorzugt Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl.
Wenn R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, ist diese heterocyclische Gruppe eine 4- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält und die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen besteht. Beispiele solcher heterocyclischer Gruppen umfassen 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrrolinyl, 1-Imidazolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Pyrazolinyl, 3-Oxazolidinyl, 3-Thiazolidinyl, 1-Piperidyl, Tetrahydropyridin-1-yl, Dihydropyridin-1-yl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thimorpholinyl, 1-Homopiperidyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, 8-Azabicyclo [3.2.1.]octen-8-yl, 9-Azabicyclo[3.3.1.]nonan-9-yl und 9-Azabicyclo[3.3.1]nonen-9-yl.
Wenn die Substituenten R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vorstehend definierte und beispielhaft genannte heterocyclische Gruppe bilden, kann die heterocyclische Gruppe mit einer weiteren cyclischen Gruppe kondensiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Arylgruppen und den vorstehend definierten Heteroarylgruppen besteht. Beispiele solcher kondensierten heterocyclischen Gruppen umfassen Tetrahydrochinolin-1-yl und Tetrahydroisochinolin-2-yl.
Die Halogenatome in der Definition der Substituentengruppe α umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe α eine Niederalkoxygruppe ist, ist dies eine Gruppe, worin ein Sauerstoffatom an eine Niederalkylgruppe, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, gebunden ist. Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy, und besonders bevorzugt Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe α eine Halogenniederalkoxygruppe ist, ist dies eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte Niederalkoxygruppe mit mindestens einem wie vorstehend beispielhaft genannten Halogenatom substituiert ist. Die Halogenniederalkoxygruppen haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind stärker bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Difluormethoxy, Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy besteht. Difluormethoxygruppen sind am stärksten bevorzugt.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe α eine Niederalkylthiogruppe ist, ist dies eine Gruppe, worin ein Schwefelatom an eine wie vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe gebunden ist. Die Niederalkylthiogruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio, und stärker bevorzugt Methylthio, Ethylthio oder Propylthio.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe α eine Halogenniederalkylthiogruppe ist, ist diese eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte Niederalkylthiogruppe mit mindestens einem wie vorstehend beispielhaft genannten Halogenatom substituiert ist. Die Halogenniederalkylthiogruppen haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind stärker bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Difluormethylthio, Trifluormethylthio und 2,2,2-Trifluorethylthio besteht. Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe β eine Cycloalkylgruppe darstellt, ist die Cycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, unter denen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Niederalkylaminogruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin das Wasserstoffatom einer Hydroxyiminogruppe durch eine vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe ersetzt ist. Sie ist vorzugsweise eine Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und stärker bevorzugt Methoxyimino, Ethoxyimino oder Propoxyimino.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Niederalkylingruppe darstellt, ist diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylingruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethylethylen, Pentamethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1,2-Dimethyltrimethylen und Hexamethylen umfassen. Sie ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und sie ist stärker bevorzugt Ethylen, Trimethylen, Propylen oder Tetramethylen. Die Niederalkylengruppe bildet zusammen mit dem Atom der Gruppe der Formel (IIa), (IIb) oder (IIc), an das sie gebunden ist, eine Spirogruppe.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Niederalkylendioxygruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin der Alkylenrest, der eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethylethylen, Pentamethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1,2-Dimethyltrimethylen und Hexamethylen, mit zwei Oxygruppen substituiert ist. Vorzugsweise ist die Alkylendioxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und stärker bevorzugt ist sie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Propylendioxy oder Tetramethylendioxy. Die Niederalkylendioxygruppe bildet zusammen mit dem Atom der Gruppe der Formel (IIa), (IIb) oder (IIc), an das die zwei Oxygruppen gebunden sind, eine Spirogruppe.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Niederalkylsulfinylgruppe darstellt, ist dies eine Gruppe, worin eine Niederalkylgruppe, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, an eine Sulfinylgruppe (-SO-) gebunden ist. Die Niederalkylsulfinylgruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt eine Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl oder Butylsulfinylgruppe, und stärker bevorzugt Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Niederalkylidenylgruppe darstellt, ist diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylidenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele Methylidenyl, Ethylidenyl, Propylidenyl, 1-Methylethylidenyl, Butylidenyl und 1-Methylpropylidenyl umfassen. Die Niederalkylidenylgruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylidenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt Methylidenyl, Ethylidenyl oder Propylidenyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe γ eine Aralkylidenylgruppe darstellt, ist diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylidenylgruppe, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist und die mit einer oder mehreren Arylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, substituiert ist. Beispiele dieser Niederalkylidenylgruppen umfassen Benzylidenyl, Phenylethylidenyl, Phenylpropylidenyl und Naphthylmethylidenyl. Die Aralkylidenylgruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylidenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer Phenylgruppe oder Naphthylgruppe substituiert ist, und stärker bevorzugt eine Benzylidenyl- oder Phenylethylidenylgruppe.
Wenn der Substituent γ eine Aryloxygruppe darstellt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht, sind die Aryloxygruppen Sauerstoffatome, die an eine vorstehend definierte und beispielhaft genannte Arylgruppe gebunden sind, wobei Beispiele Phenoxy, Naphthyloxy, Phenanthryloxy und Anthracenyloxy umfassen. Unter diesen sind Phenoxy und Naphthyloxy bevorzugt, wobei Phenoxy am stärksten bevorzugt ist.
Eine bevorzugte Gruppe der Substituenten der Substituentengruppe α ist die Substituentengruppe α¹, die aus Halogenatomen, den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen, den vorstehend definierten Halogenniederalkoxygruppen und Gruppen der Formel -NR^aR^b besteht (wobei einer der Substituenten R^a und R^b ein Wasserstoffatom oder eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt, und der andere Substituent ein Wasserstoffatom, eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine wie vorstehend definierte Aralkylgruppe darstellt).
Eine bevorzugte Gruppe der Substituenten der Substituentengruppe β ist die Substituentengruppe β¹, die aus den vorstehend definierten Niederalkylgruppen, den vorstehend definierten Halogenniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Aralkylaminoniederalkylgruppen besteht.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe β¹ eine Halogenniederalkylgruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe mit mindestens einem vorstehend beispielhaft genannten Halogenatom substituiert ist. Sie ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ist sie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2-Dibromethyl, noch stärker bevorzugt ist Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl oder Fluormethyl, und am stärksten bevorzugt ist Trifluormethyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe β¹ eine Halogenniederalkylgruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist. Sie ist vorzugsweise eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe β¹ eine Nitroniederalkylgruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe mit mindestens einer Nitrogruppe substituiert ist. Sie ist vorzugsweise eine Nitroalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt Nitromethyl, 2-Nitromethyl und 3-Nitropropyl.
Wenn der Substituent in der Definition der Substituentengruppe β¹ eine Aminoniederalkylgruppe, eine Niederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppe oder eine Aralkylaminoniederalkylgruppe darstellt, ist diese eine Gruppe, worin eine wie vorstehend definierte und beispielhaft genannte Niederalkylgruppe mit einer Gruppe der Formel -NR^aR^b substituiert ist (worin einer der Substituenten R^a und R^b ein Wasserstoffatom oder eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt, und der andere Substituent ein Wasserstoffatom, eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine wie vorstehend definierte Aralkylgruppe darstellt). Unter diesen sind Substituenten stärker bevorzugt, worin der Alkylrest, der mit der Gruppe -NR^aR^b substituiert ist, 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Stärker bevorzugt ist Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 3-(Methylamino)propyl, Ethylaminomethyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Ethylamino)propyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 3-(Dimethylamino)propyl, Diethylaminomethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 3-(Diethylamino)propyl, Benzylaminomethyl, 2-(Benzylamino)ethyl und 3-(Benzylamino)propyl.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Ester und Amide der Verbindungen der Formel (I-1). Diese Ester und Amide sind Verbindungen der Formel (I-1), worin eine funktionelle Gruppe (beispielsweise eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, Iminogruppe oder Sulfonamidgruppe) der Verbindung der Formel (I-1) durch die Addition einer Schutzgruppe unter Einsatz bekannter herkömmlicher Techniken modifiziert worden ist (vgl. beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)
Hinsichtlich der Art dieser Schutzgruppe gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß wenn der Ester oder das Amid für therapeutische Zwecke vorgesehen ist, die pharmakologische Verträglichkeit gegeben sein muß, d.h. die Schutzgruppe muß durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) bei der Verabreichung der Verbindung an einen lebenden Säuger entfernt werden können, wobei eine Verbindung der Formel (I-1) oder ein Salz davon erhalten wird. Anders ausgedrückt sind die pharmakologisch geeigneten Ester oder Amide Vorläuferarzneimittel (prodrugs) der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1). Wenn jedoch die Ester oder Amide der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1) für nicht therapeutische Zwecke (beispielsweise als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Verbindungen) vorgesehen sind, ist das Erfordernis, das die Ester oder Amide pharmakologisch geeignet sein müssen, nicht anwendbar.
Ob ein Ester oder Amid der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1) pharmakologisch geeignet ist, kann auf einfache Weise bestimmt werden. Die zu unter suchende Verbindung wird intravenös an ein Versuchstier, wie eine Ratte oder eine Maus, verabreicht, und die Körperflüssigkeiten des Tieres werden danach untersucht. Wenn eine Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in den Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden kann, wird die untersuchte Verbindung als pharmakologisch geeigneter Ester oder pharmakologisch geeignetes Amid beurteilt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1-1 können in einen Ester umgewandelt werden, wobei Beispiele davon eine Verbindung der Formel (I-1) umfassen, worin eine Hydroxygruppe verestert ist. Der Esterrest kann eine allgemeine Schutzgruppe sein, worin die veresterte Verbindung als Intermediat eingesetzt werden soll, oder eine Schutzgruppe, die durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) in vivo entfernt werden kann, wenn die veresterte Verbindung eine pharmakologisch geeignete Verbindung ist.
Die vorstehend bezeichnete allgemeine Schutzgruppe ist eine Schutzgruppe, die durch ein chemisches Verfahren, wie Hydrolyse, Hydrogenylyse, Elektrolyse oder Photolyse entfernt werden kann. Bevorzugte Beispiele einer solchen allgemeinen Schutzgruppe, die eingesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I-1) zu synthetisieren, worin ein enthaltener Hydroxyrest modifiziert ist, umfaßt die folgenden:

(i) aliphatische Acylgruppen, beispielsweise Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyral, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, Eicosanoyl und Heneicosanoyl halogenierte Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, beispielsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, Niederalkoxyalkylcarbonylgruppen, die eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen enthalten, worin der Alkylrest mit mindestens einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, wobei Beispiele der Niederalkoxyalkylcarbonylgruppen Methoxyacetylgruppen umfassen, und ungesättigte Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl und (E)-2-methyl-2-butenoyl, wobei Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind;
(ii) aromatische Acylgruppen, beispielsweise Arylcarbonylgruppen, die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten Arylgruppe substituiert sind, beispielsweise Benzoyl, α-Naphthoyl und β-Naphthoyl, halogenierte Arylcarbonylgruppen die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, beispielsweise 2-Brombenzoyl, 4-Chlorbenzoyl und 2,4,6-Trifluorbenzoyl, niederalkylierte Arylcarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit mindestens einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, beispielsweise 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoyl, niederalkoxylierte Arylcarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit mindestens einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise Anisoyl, nitrierte Arylcarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit mindestens einer Nitrogruppe substituiert ist, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoyl, niederalkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit einer Carbonylgruppe substituiert ist, die ihrerseits mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl, und arylierte Arylcarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Arylcarbonylgruppe enthalten, die mit mindestens einer vorstehend definierten Arylgruppe substituiert ist, beispielsweise 4-Phenylbenzoyl.
(iii) Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Niederalkoxycarbonylgruppen, die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl, und vorstehend definierte Niederalkoxycarbonylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogenatomen und tri(Niederalkyl)silylgruppen besteht (wobei die Niederalkylgruppen wie vorstehend definiert sind), beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl.
(iv) Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter den vorstehend definierten Niederalkylgruppen, Halogenatomen und den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen ausgewählt ist, beispielsweise Tetrahydrofuran-2-yl, 3- Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl;
(v) Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter den vorstehend definierten Niederalkylgruppen, Halogenatomen und den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen ausgewählt ist, beispielsweise Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrothiofuran-2-yl;
(vi) Silylgruppen, beispielsweise Tri(Niederalkyl)silylgruppen (worin die Niederalkylgruppen wie vorstehend definiert sind), beispielsweise Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyl-di-t-butylsilyl und Triisopropylsilyl, und Tri(Niederalkyl)silylgruppen, worin mindestens 1 der Niederalkylgruppen durch eine oder zwei der vorstehend definierten Arylgruppen ersetzt ist, beispielsweise Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl;
(vii) Alkoxymethylgruppen, beispielsweise Niederalkoxymethylgruppen, die eine Methylgruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und t-Butoxymethyl, niederalkoxylierte Niederalkoxymethylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkoxymethylgruppe enthalten, deren Alkoxyrest mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise 2-Methoxyethoxymethyl, und Niederhalogenalkoxymethylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkoxymethylgruppe enthalten und deren Alkoxyrest mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl;
(viii) substituierte Ethylgruppen, beispielsweise niederalkoxylierte Ethylgruppen, die eine Ethylgruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise 1-Ethoxyethyl und 1-(Isopropoxy)ethyl, und halogenierte Ethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl.
(ix) vorstehend definierte Aralkylgruppen, beispielsweise vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die mit 1 bis 3 der vorstehend definierten Arylgruppen substituiert sind, beispielsweise Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethyl, und vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die mit 1 bis 3 der vorstehend definierten Arylgruppen substituiert sind, wobei der Arylrest mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Niederalkylgruppen, den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Cyangruppen besteht, beispielsweise 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl und 4-Cyanbenzyl;
(x) "Alkenyloxycarbonylgruppen", die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, beispielsweise Vinyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; und
(xi) Aralkyloxycarbonylgruppen, die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer Aralkyloxygruppe (die ein Sauerstoffatom ist, das mit einer vorstehend definierten Aralkylgruppe substituiert ist) substituiert ist, deren Arylrest gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unter den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählt sind, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.

Die Schutzgruppe, die durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) in vivo entfernt werden kann, ist eine, die nach Verabreichung an den Körper eines lebenden Säugers durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) entfernt werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon erhalten wird. Bevorzugte Beispiele einer solchen Schutzgruppe umfassen die folgenden:

(i) 1-(Acyloxy)niederalkylgruppen, beispielsweise 1-(aliphatische Acyloxy)niederalkylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe enthalten, die mit einer Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, beispielsweise Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, l-Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl, 1-(Cycloalkylcarbonyloxy)niederalkylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe enthalten, die mit einer Cycloalkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, wobei eine Carbonyloxygruppe mit einer vorstehend definierten Cycloalkylgruppe substituiert ist, beispielsweise Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl, und 1-(aromatische Acyloxy)niederalkylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe enthalten, die mit einer Arylcarbonyloxygruppe substituiert ist, die ein Sauerstoffatom enthält, das mit einer Arylcarbonylgruppe substituiert ist, beispielsweise Benzoyloxymethyl;
(ii) substituierte Carbonyloxyalkylgruppen, beispielsweise (Niederalkoxycarbonyloxy)alkylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe enthalten, die mit einer Niederalkoxycarbonyloxygruppe substituiert ist, die eine Carbonyloxygruppe enthält, die mit einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe oder einer Cycloalkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxyarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl), 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl, und Oxodioxolenylmethylgruppen, die eine Methylgruppe enthalten, die mit einer Oxodioxolinylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Niederalkylgruppen und den vorstehend definierten Arylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe, einer vorstehend definierten Niederalkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, besteht, beispielsweise (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.
(iii) Phthalidylgruppen, die eine Phthalidylgruppe enthalten, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Niederalkylgruppen und den vorstehend definierten Niederalkoxygruppen besteht, beispielsweise Phthalidyl, Dimethylphthalidyl und Dimethoxyphthalidyl;
(iv) aliphatische Acylgruppen, die vorstehend in Bezug auf die allgemeine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe definiert und beispielhaft genannt worden sind;
(v) aromatische Acylgruppen, die vorstehend in Bezug auf die allgemeine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe definiert und beispielhaft genannt worden sind;
(vi) Halbestersalzreste von Bernsteinsäure;
(vii) Phosphatestersalze;
(viii) Ester bildende Reste einer Aminosäure;
(ix) Carbamoylgruppen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei der vorstehend definierten Niederalkylgruppen substituiert sind; und
(x) 1-(Acyloxy)alkoxycarbonylgruppen, die eine vorstehend definierte Niederalkoxycarbonylgruppe enthalten, worin der Niederalkoxyrest mit einer vorstehend definierten aliphatischen Acyloxygruppe oder einer vorstehend definierten aromatischen Acyloxygruppe substituiert ist, beispielsweise Pivaloyloxymethoxyoxycarbonyl.

Unter den vorstehend genannten Schutzgruppen, die durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) in vivo entfernt werden können und eingesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (I-1) zu synthetisieren, worin der Ethoxyrest modifiziert ist, sind substituierte Carbonyloxyalkylgruppen bevorzugt.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1) eine Aminogruppe, eine Iminogruppe und/oder Sulfonamidgruppe aufweist, kann die Verbindung anstelle des vorstehend definierten Esters in ein Amid und die nachstehend definierten pharmakologisch geeigneten Salze umgewandelt werden.
Beispiele solcher Amidderivate umfassen solche, worin eine vorstehend definierte und beispielhaft genannte aliphatische Acylgruppe oder eine vorstehend definierte und beispielhaft genannte aromatische Acylgruppe an ein Stickstoffatom einer Aminogruppe, Iminogruppe und/oder Sulfonamidgruppe, die in der Verbindung der Formel (I-1) vorhanden ist, gebunden ist. Wenn das Derivat ein pharmakologisch geeignetes Amid einer Verbindung der Formel (I-1) ist, muß es durch ein metabolisches Verfahren (beispielsweise Hydrolyse) nach der Verabreichung der Verbindung an einen lebenden Säuger unter Bildung der Verbindung der Formel (I-1) oder eines Salzes davon entfernt werden können.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch geeigneter Ester oder Amid davon eine basische Gruppe, beispielsweise eine Aminogruppe, aufweist, kann die Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz umgewandelt werden, und wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch geeigneter Ester oder Amid davon eine saure Gruppe enthält, beispielsweise eine Sulfonamidgruppe, kann die Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz umgewandelt werden. Die erfindungsgemäße Verbindung umfaßt solche Salze. Wenn die Salze für die therapeutische Verwendung vorgesehen sind, müssen sie pharmakologisch geeignet sein.
Bevorzugte Beispiele der Salze, die mit einer in der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1) enthaltenen basischen Gruppe gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuresalze (wie Wasserstoffchloride, Wasserstoffbromide und Wasserstoffiodide), Nitrate, Perchlorate, Sulfate und Phosphate; Salze organischer Säuren, wie Niederalkansulfonate, worin der Niederalkylrest wie vorstehend definiert ist (beispielsweise Methansulfonate, Trifluormethansulfonate und Ethansulfonate), Arylsulfonate, worin der Arylrest wie vorstehend definiert ist (wie Benzoesulfonat oder p-Toluolsulfonat), Acetate, Malate, Fumarate, Succinate, Citrate, Ascorbate, Tartrate, Oxalate und Maleate; und Salze von Aminosäuren, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutamate und Aspartate.
Bevorzugte Beispiele der mit einer sauren Gruppe, die in der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1) enthalten ist, gebildeten Salze umfassen Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (wie Calciumsalze und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze und Eisensalze; Aminsalze, wie Salze anorganischer Amine (wie Ammoniumsalze) und Salze organischer Amine (wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycinalkylestersalze, Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, n-Benzylphenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze und tri(Hydroxymethyl)aminomethansalze; und Aminosäuresalze, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutamate und Aspartate.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1) kann manchmal Wasser aufnehmen, wenn sie der Atmosphäre ausgesetzt wird, oder sie kann beim Umkristallisieren Wasser absorbieren oder ein Hydrat bilden, wobei solche Hydrate vom Umfang der vorliegenden Erfindung mitumfaßt sind. Zusätzlich können bestimmte andere Lösungsmittel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgenommen werden, wobei Solvate gebildet werden, die ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1) können manchmal in der Form von geometrischen Isomeren (cis- und trans-Isomere, oder E- und Z-Isomere) vorhanden sein, und wenn die Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, können sie als optische Isomere vorhanden sein. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden alle Isomere und Gemische der Isomere durch eine einzige Formel, nämlich Formel (I-1) angegeben. Die vorliegende Erfindung deckt dementsprechend sowohl die einzelnen Isomere als auch die Gemische davon in jeglicher Zusammensetzung, einschließlich razemische Gemische ab.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I-1) und pharmakologisch geeignete Salze, Ester und Amide davon, worin gilt:

(A) R¹ ist eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist;
(B) R¹ ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der unter der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist;
(C) R¹ ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der unter der vorstehend definierten Substituentengruppe α¹ und der vorstehend definierten Substituentengruppe β¹ ausgewählt ist;
(D) R¹ ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogenatomen, vorstehend definierten Halogenniederalkylgruppen und vorstehend definierten Halogenniederalkoxygruppen ausgewählt ist;
(E) R¹ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl und 3-Trifluormethylphenyl besteht;
(F) R² ist eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist;
(G) R² ist eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht;
(H) R² ist eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht;
(I) R² ist eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe, wobei die Gruppen gegebenenfalls an der 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht;
(J) R² ist eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe, wobei die Gruppen gegebenenfalls an der 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methoxy, Amino, Methylamino, Benzylamino und α-Methylbenzylamino besteht;
(K) B ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der ein Ringstickstoffatom aufweist und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom oder eine Ringgruppe aufweist, die unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom, Schwefelatom, >SO und >SO₂ ausgewählt ist (wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls mit einer vorstehend definierten Arylgruppe, einer vorstehend definierten Heteroarylgruppe, einer vorstehend definierten Cycloalkylgruppe oder einer vorstehend definierten Heterocyclylgruppe kondensiert sein kann);
(L) B ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der aus der Gruppe, der Gruppe E und drei oder vier Kohlenstoffatomen besteht (wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls mit einer vorstehend definierten Arylgruppe, einer vorstehend definierten Heteroarylgruppe, einer vorstehend definierten Cycloalkylgruppe oder einer vorstehend definierten Heterocyclylgruppe kondensiert sein kann);
(M) B ist ein Pyrrolidinylring oder ein Pyrrolinylring;
(N) R³ ist eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb);
(O) R³ ist eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa);
(P) m ist 1;
(Q) R⁴ ist ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α, der vorstehend definierten Substituentengruppe β und der Substituentengruppe γ¹ besteht, wobei die Substituentengruppe γ¹ aus Oxogruppen, Hydroxyiminogruppen, vorstehend definierten Niederalkoxyiminogruppen, vorstehend definierten Niederalkylengruppen, vorstehend definierten Niederalkylendioxygruppen, vorstehend definierten Niederalkylsulfinylgruppen, vorstehend definierten Niederalkylsulfonylgruppen und vorstehend definierten Arylgruppen besteht, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der β ausgewählt ist;
(R) R⁴ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, vorstehend definierten Niederalkoxygruppen, vorstehend definierten Niederalkylthiogruppen, vorstehend definierten Halogenniederalkoxygruppen, vorstehend definierten Niederalkylgruppen, vorstehend definierten Halogenniederalkylgruppen, Oxogruppen, vorstehend definierten Arylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist, vorstehend definierten Niederalkylendioxygruppen, vorstehend definierten Niederalkylengruppen und vorstehend definierten Niederalkylsulfonylgruppen besteht;
(S) R⁴ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Propoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen und Phenylgruppen besteht, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist;
(T) R⁴ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propyolgruppen und Phenylgruppen besteht;
(U) R⁴ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den vorstehend definierten Aryloxygruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist, vorstehend definierten Alkylidengruppen und vorstehend definierten Aralkylidengruppen besteht;
(V) R⁴ ist ein Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenoxy, Methyliden, Ethyliden, Propyliden und Benzyliden besteht;
(W) D ist eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- (worin R⁵ aus der Gruppe ausgewählte ist, die aus Wasserstoffatomen, der vorstehend definierten Substituentengruppe α und der vorstehend definierten Substituentengruppe β besteht) und E ist ein Stickstoffatom;

Verbindungen der Formel (I-1), die eine beliebige Kombination der Faktoren umfassen, die unter den acht Gruppen frei ausgewählt sind, die aus den vorstehenden Punkten (A) bis (E), den vorstehenden Punkten (F) bis (J), den vorstehenden Punkten (K) bis (M), den vorstehenden Punkten (N) bis (O), dem vorstehend Punkt (P), den vorstehenden Punkten (Q) bis (V) und dem vorstehenden Punkt (W) bestehen.
Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I-1) und pharmakologisch geeignete Salze, Ester und Amide davon, worin gilt:

(i) R¹ ist wie vorstehend in (A) definiert, R² ist wie vorstehend in (F) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (Q) definiert ist;
(ii) R¹ ist wie vorstehend in (B) definiert, R² ist wie vorstehend in (G) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (R) definiert ist;
(iii) R¹ ist wie vorstehend in (C) definiert, R² ist wie vorstehend in (H) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (Q) definiert ist;
(iv) R¹ ist wie vorstehend in (D) definiert, R² ist wie vorstehend in (I) definiert und R³ ist wie vorstehend in (O) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (Q) definiert ist;
(v) R¹ ist wie vorstehend in (E) definiert, R² ist wie vorstehend in (J) definiert und R³ ist wie vorstehend in (O) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (T) definiert ist;
(vi) R¹ ist wie vorstehend in (A) definiert, R² ist wie vorstehend in (F) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (U) definiert ist;
(vii) R¹ ist wie vorstehend in (B) definiert, R² ist wie vorstehend in (G) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (U) definiert ist;
(viii) R¹ ist wie vorstehend in (C) definiert, R² ist wie vorstehend in (H) definiert und R³ ist wie vorstehend in (N) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (U) definiert ist;
(ix) R¹ ist wie vorstehend in (D) definiert, R² ist wie vorstehend in (I) definiert und R³ ist wie vorstehend in (O) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (V) definiert ist;
(x) R¹ ist wie vorstehend in (E) definiert, R² ist wie vorstehend in (J) definiert und R³ ist wie vorstehend in (O) definiert, wobei m wie vorstehend in (P) definiert ist, D und E wie vorstehend in (W) definiert sind und R⁴ wie vorstehend in (V) definiert ist;

Unter den vorstehend genannten sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen solche der Formel (I-1), die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den Verbindungen und pharmakologisch geeigneten Salzen, Estern und Amiden davon besteht
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy- 1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(-4-Fluorphenyl)-4-[2-oxo-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4- fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-chlorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2,8-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[Cyclopropanspiro-6'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Butylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyidin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[5,5-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyidin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, und
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Unter den vorstehend genannten Verbindungen sind solche erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1) stärker bevorzugt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen und pharmakologisch geeigneten Salzen und Amiden davon besteht:
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorophenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin- 4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Unter den vorstehend genannten Verbindungen sind solche erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1) am stärksten bevorzugt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen und pharmakologisch geeigneten Salzen und Amiden davon besteht:
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[(2S,8aS)-2-ethzyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, und
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1) umfassen die folgenden Verbindungen in den nachstehenden Tabellen 1 bis 6.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
In den vorstehenden Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bn stellt Benzyl dar,
Bu stellt Butyl dar,
Et stellt Ethyl dar,
Me stellt Methyl dar,
Ph stellt Phenyl dar,
Phet stellt Phenethyl dar,
Pr stellt Propyl dar,
Pym stellt Pyrimidinyl dar,
Pyr stellt Pyridyl dar,
>CH₂stellt Methylidenyl dar,
>CHMe stellt Ethylidenyl dar,
>CHEt stellt Propylidenyl dar,
>C(Me)₂stellt Isopropylidenyl dar,
>CHPr stellt Butylidenyl dar und
>CHPh stellt Benzylidenyl dar.
In den vorstehenden Tabellen 1 bis 6 umfassen Beispiele bevorzugter Verbindungen die Verbindungen der Nummern 1-5 bis 1-7, 1-10, 1-14 bis 1-23, 1-26, 1-27, 1-37 bis 1-40, 1-42 bis 1-44, 1-149 bis 1-151, 1-154, 1-158 bis 1-167, 1-170, 1-171, 1-181 bis 1-184, 1-186 bis 1-188, 1-197 bis 1-199, 1-202, 1-206 bis 1-215, 1-218,1-219, 1-229 bis 1-232, 1-234 bis 1-236, 1-245 bis 1-247, 1-250, 1-254 bis 1-263, 1-266, 1-267, 1-277 bis 1-280, 1-282 bis 1-284, 1-293 bis 1-296, 1-298, 1-301 bis 1-311, 1-314, 1-315, 1- 324 bis 1-328, 1-330 bis 1-332, 1-341 bis 1-343, 1-346, 1-350 bis 1-359, 1-362, 1-363, 1-373 bis 1-376, 1-378 bis 1-380, 1-389 bis 1-391, 1-394, 1-398 bis 1-407, 1-410, 1-411, 1-421 bis 1-424, 1-426 bis 1-428, 1-433 bis 1-439, 1-442, 1-446 bis 1-455, 1-458, 1-459, 1-469 bis 1-472, 1-474 bis 1-476, 1-485 bis 1-487, 1-490, 1-494 bis 1-503, 1-506, 1-507, 1-517 bis 1-520, 1-522 bis 1-524, 1-533 bis 1-535, 1-538, 1-542 bis 1-551, 1-554, 1-555, 1-565 bis 1-568, 1-570 bis 1-572, 1-581 bis 1-583, 1-586, 1-590 bis 1-599, 1-602, 1-603, 1-613 bis 1-616, 1-618 bis 1-620, 1-629 bis 1-631, 1-634, 1-638 bis 1-647, 1-650, 1-651, 1-661 bis 1-664, 1-666 bis 1-668, 1-677 bis 1-679, 1-682, 1-686 bis 1-695, 1-698, 1-699, 1-709 bis 1-712, 1-714 bis 1-716, 1-725 bis 1-727, 1-730, 1-734 bis 1-743, 1-746, 1-747, 1-757 bis 1-760, 1-762 bis 1-764, 1-946 bis 1-987, 1-989 bis 1-998, 1-1005 bis 1-1008, 1-1010, 1-1014 bis 1-1023, 1-1026, 1-1027, 1-1037 bis 1-1040, 1-1042 bis 1-1044, 1-1049 bis 1-1056, 1-1058 bis 1-1067, 1-1070 bis 1-1081, 2-5 bis 2-7,2-10, 2-14 bis 2-23, 2-26, 2-27, 2-37 bis 2-40, 2-49 bis 2-51, 2-54, 2-58 bis 267, 2-70, 2-71, 2-81 bis 2-84, 2-93 bis 2-95, 2-98, 2-102 bis 2-111, 2-114, 2-115, 2-125 bis 2-128, 2-137 bis 2-139, 2-142, 2-146 bis 2-155, 2-158, 2-159, 2-169 bis 2-172, 2-181 bis 1-183, 2-186, 2-190 bis 2-199, 2-202, 2-203, 2-213 bis 2-216, 2-225 bis 2-227, 2-230, 2-234 bis 2-243, 2-246, 2-247, 2-257 bis 2-260, 2-265 bis 2-276, 3-1 bis 3-4, 3-6, 3-17 bis 3-21, 3-23 bis 3-25, 4-5 bis 4-7, 4-10, 4-14 bis 4-23, 4-26, 4-27, 4-50 bis 4-55, 4-57 bis 4-66, 5-1, 5-3, 5-5 bis 5-8, 6-1 bis 6-3 und 6-6.
Beispiele stärker bevorzugter Verbindungen umfassen die Verbindungen der Nummern 1-5, 1-6, 1-10, 1-14 bis 1-16, 1-18 bis 1-23, 1-26, 1-27, 1-37, 1-38, 1-40, 1-42, 143, 1-149 bis 1-151, 1-154, 1-158 bis 1-160, 1-162 bis 1-167, 1-170, 1-171, 1-181, 1182, 1-184, 1-186, 1-187, 1-197, 1-198, 1-202, 1-206 bis 1-208, 1-210 bis 1-215, 1-218, 1-219, 1-229, 1-230, 1-232, 1-234, 1-235, 1-245, 1-246, 1-250, 1-254 bis 1-256, 1-258 bis 1-263, 1-266, 1-267, 1-277, 1-278, 1-280, 1-282, 1-283, 1-293 bis 1-295, 1-298, 1301 bis 1-304, 1-306 bis 1-311, 1-314, 1-315, 1-324 bis 1-326, 1-328, 1-330, 1-331, 1-341, 1-342, 1-346, 1-350 bis 1-352, 1-354 bis 1-359, 1-362, 1-363, 1-373, 1-374, 1-376, 1-378, 1-379, 1- 389, 1-390, 1-394, 1-398 bis 1-400, 1-402 bis 1-407, 1-410, 1-411, 1-421, 1-422, 1-424, 1-426, 1-427, 1-437 bis 1-439, 1-422, 1-446 bis 1-448, 1-450 bis 1-455, 1-458, 1-459, 1-469, 1-470, 1-472, 1-474, 1-475, 1-485, 1-486, 1-490, 1-494 bis 1-496, 1-498 bis 1-503, 1-506, 1-507, 1-517, 1-518, 1-520, 1-522, 1-523, 1-533, 1-534, 1-538,1-542 bis 1-544, 1-546 bis 1-551,1-554,1-555,1-565, 1-566, 1-568, 1-570,1-571, 1-581 bis 1-583, 1-586, 1-590 bis 1-592, 1-594 bis 1-599, 1-602, 1-603, 1-613, 1-614, 1-616, 1-618, 1-619, 1-629, 1-630, 1-634, 1-638 bis 1-640, 1-642 bis 1-647, 1-650, 1-651, 1-661, 1-662, 1-664, 1-666, 1-667, 1-677, 1-678, 1-682, 1-686 bis 1-688, 1-690 bis 1-695, 1-698, 1-699, 1-709, 1-710, 1-712, 1-714, 1-715, 1-725, 1-726, 1-730, 1-734 bis 1-736, 1-738 bis 1-743, 1-746, 1-747, 1-757, 1-758, 1-760, 1-762, 1-763, 1-946 bis 1-987, 1-989 bis 1-998, 1-1005 bis 1-1008, 1-1010, 1-1014 bis 1-1023, 1-1051 bis 1-1056, 1-1058 bis 1-1067, 1-1070 bis 1-1075, 2-93, 2-94, 2-98, 2-102 bis 2-104, 2-106 bis 2-111, 2-114, 2-115, 2-125, 2-126, 2-128, 2-137, 2-138, 2-142, 2-146, 2-147, 2-150 bis 2-155, 2-158, 2-159, 2-169, 2-170, 2-172, 2-181, 2-182, 2-186, 2-190 bis 2-192, 2-194 bis 2-199, 2-202, 2-203, 2-213, 2-214, 2-216, 2-265 bis 2-276, 3-1 bis 3-4, 3-6, 3-17, 3-18, 3-20, 3-23, 3-24, 4-5, 4-10, 4-14 bis 4-16, 4-20 bis 4-23, 4-26, 4-27, 5-1, 5-3 und 5-5 bis 5-8.
Beispiele noch stärker bevorzugter Verbindungen umfassen die Verbindungen der Nummern 1-5, 1-10, 1-14, 1-15, 1-20 bis 1-23, 1-26, 1-37, 1-40, 1-42, 1-149 bis 1-151, 1-154, 1-158, 1-159, 1-164 bis 1-167, 1-170, 1-181, 1-184, 1-186, 1-197, 1-202, 1-206, 1-207, 1-212 bis 1-215, 1-218, 1-229, 1-232, 1-234, 1-245, 1-250, 1-254, 1-255, 1-260 bis 1-263, 1-266, 1-277, 1-280, 1-282, 1-293 bis 1-295, 1-298, 1-301 bis 1-304, 1-308 bis 1-311, 1-314, 1-324, 1-325, 1-328, 1-330, 1-341, 1-346, 1-350, 1-351, 1-356 bis 1-359, 1-362, 1-373, 1-376, 1-378, 1-389, 1-394, 1-398, 1-399, 1-404 bis 1-407, 1-410, 1-421, 1-424, 1-426, 1-437 bis 1-439, 1-442, 1-446, 1-447, 1-452 bis 1-455, 1-458, 1-469, 1-472, 1-474, 1-485, 1-490, 1-494, 1-495, 1-500 bis 1-503, 1-506, 1-517, 1-520, 1-522, 1-533, 1-538, 1-542, 1-543, 1-548 bis 1-551, 1-554, 1-565, 1-568, 1-570, 1-581 bis 1-583, 1-586, 1-590, 1-591, 1-596 bis 1-599, 1-602, 1-613, 1-616, 1-618, 1-629, 1-634, 1-638, 1-639, 1-644 bis 1-647, 1-650, 1-661, 1-664, 1-666, 1-677, 1-682, 1-686, 1-687, 1-692 bis 1-695, 1-698, 1-709, 1-712, 1-714, 1-725, 1-730, 1-734, 1-735, 1-740 bis 1-743, 1-746, 1-757, 1-760, 1-946, 1-949, 1-952 bis 1-961, 1-964, 1-967, 1-970 bis 1-979, 1-982 bis 1-987, 1-991 bis 1-996, 1-998, 1-1005 bis 1-1008, 1-1010, 1-1014 bis 1-1016, 1-1051 bis 1-1056, 1-1070 bis 1-1075, 2-93, 2-98, 2-102, 2-103, 2-108 bis 2-111, 2-114, 2-125, 2-128, 2-137, 2-142, 2-146, 2-147, 2-152 bis 2-155, 2-158, 2-169, 2-172, 2-181, 2-186, 2-190, 2-191, 2-196 bis 2-199, 2-202, 2-213, 2-216, 3-1 bis 3-4, 3-6, 3-17, 3-20, 3-23, 4-14, 4-15, 4-22, 4-23 und 4-26.
Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen:
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-ethylenedioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-oxo-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-clorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2,8-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Fluor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[Cyclopropanspiro-6'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-4-(fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindozilin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindozilin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindozilin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindozilin-7-yl]-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindozilin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Butylthio-1,2,3,4,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethylthio-1,2,3,4,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyliden-1,2,3,4,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[5,5-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und
2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen:
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4- yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[2-Propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol,
4-[2-Ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, und
2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Beispiele am stärksten bevorzugter Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen:
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol,
4-[(2S,8aS)-2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, und
2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1) können durch die nachstehend genannten Methoden hergestellt werden:
Methode A
Methode A ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-1)
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert.
Stufe A1
In dieser Stufe wird eine Pyrrolidinverbindung der Formel (3a) durch Umsetzen einer Aminonitrilverbindung der Formel (1a) mit einer α,β-ungesättigten Aldehydverbindung der Formel (2a) hergestellt. Diese Reaktion ist auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und kann unter Einsatz bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß dem in EP 0799823 beschriebenen Verfahren, deren Inhalt durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Genauer gesagt, wird diese Stufe in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, so daß jede üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzte Base gleichermaßen eingesetzt werden kann. Beispiele solcher Basen umfassen:
Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid; und Alkalimetallalkoxide, wie Lithiumethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid. Unter diesen sind Lithiumamide bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine schädliche Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen:
aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Unter diesen sind Ether bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels, dem Ausgangsmaterial oder der eingesetzten Reagenzien ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –78°C bis 100°C, stärker bevorzugt von –78°C bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, über einem weiten Bereich variieren. Mit der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehenden beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 30 Stunden, stärker bevorzugt von einer Stunde bis 20 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufe A2
In dieser Stufe wird das gewünschte erfindungsgemäße Pyrrolderivat der Formel (I-1) durch Eliminierung von Wasserstoffcyanid und Wasser aus der in Stufe A1 hergestellten Verbindung der Formel (3a) hergestellt. Diese Reaktionen sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und können unter Verwendung bekannter Techniken durchgeführt werden, beispielsweise gemäß dem in EP 0799823 beschriebenen Verfahren.
Genauer gesagt kann dies durch Erhitzen des Rückstandes, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Produkt der Stufe A1 erhalten wird, oder durch Erhitzen des Materials, das durch Extrahieren dieses Rückstandes erhalten wird, Waschen mit Wasser und Abdestillieren des Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht unter 100°C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion der Stufe A1 erreicht werden. Die Reaktion schreitet in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausreichend voran, wenn jedoch ein Lösungsmittel eingesetzt wird, ist das Lösungsmittel vorzugsweise inert und hat einen hohen Siedepunkt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen:
Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diglyme und Diphenylether.
Methode F
In diesem Verfahren werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1) ((I-1a), (I-1b) und (I-1c) gemäß dem Reaktionsschema F hergestellt.
Reaktionsschema F
In den vorstehenden Formeln haben B, D, E, R¹, R², R⁴ und m dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert, R⁶ stellt ein Wasserstoffatom, eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine wie vorstehend definierte Aralkylgruppe dar und jede der Gruppen R⁷, die gleich oder unterschiedlich sind, stellt ein Wasserstoffatom, eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe, eine wie vorstehend definierte Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte Aralkylgruppe dar.
Stufe F1
In dieser Stufe wird ein Pyrrolcarbonsäurederivat der Formel (6) durch Umsetzen einer α,β-ungesättigten Verbindung der Formel (4) mit einer Isonitrilverbindung der Formel (5) hergestellt. Reaktionen dieses Typs sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und können mit bekannten Techniken durchgeführt werden, beispielsweise gemäß dem Verfahren, das in R. Di Santo et al., Synthetic Communications, 25 (6), S. 795–802 (1995) eingehend beschrieben wird, wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Stufe F2
In dieser Stufe wird eine disubstituierte Pyrrolverbindung (7), wenn R⁶ eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe aus dem Pyrrolcarbonsäureester (6) ist, zunächst durch Entfernen der Schutzgruppe R⁶ unter Bildung der Pyrrolcarbonsäureverbindung (6) (worin R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt) und anschließendes Durchführen einer Decarboxylierungsreaktion hergestellt. Decarboxylierungsreaktionen dieses Typs sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und können unter Einsatz bekannter Techniken durchgeführt werden, beispielsweise g gemäß den Verfahren, die in N. Yoshida et al.: Yakugaku Zasshi, 93 (5), 584–598 (1973) (deren Inhalt durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist) eingehend beschrieben werden, wobei Erhitzen unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt wird; beispielsweise kann ein Lösungsmittel und eine Säure oder Base unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen eingesetzt werden. Wenn R⁶ eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, kann das Entfernen der Schutzgruppe unter Einsatz bekannter Techniken durchgeführt werden, die eingehend in T. W. Greene et al.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. beschrieben sind.
Die Decarboxylierungsreaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Wasser und Gemische von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid, Nitrile, wie Acetonitril; und Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, unter denen Wasser, Alkohole oder Gemische davon bevorzugt sind.
Die in der Decarboxylierungsreaktion einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie herkömmlicherweise als Säure in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, und Beispiele davon umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure; und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, unter denen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure bevorzugt ist.
Die in der Decarboxylierungsreaktion einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine üblicherweise in Hydrolysereaktionen eingesetzte Base ist, und Beispiele davon umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Mit der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufen F3 bis F5
In Stufe F3 wird eine silylierte Verbindung (8) durch Silylieren eines Stickstoffatoms an der 1-Position der disubstituierten Pyrrolverbindung (7), erhalten gemäß der Methode der Stufe F2, hergestellt.
In Stufe F4 wird die silylierte Verbindung (8), erhalten gemäß dem Verfahren der Stufe F3, in eine bromierte Pyrrolverbindung (9) unter Einsatz eines Bromierungsmittels (wie N-Bromsuccinimid) umgewandelt. In Stufe F5 wird die so erhaltene silylierte Verbindung (9) zunächst lithiiert und dann mit einem heterocycli schen Keton (10) unter Bildung einer Hydroxyheterocyclylverbindung (11) umgesetzt.
Die Reaktionen der Stufen F3, F4 und F5 können gemäß herkömmlichen Techniken auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise wie eingehend in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., 55, 6317–6318 (1990) beschrieben, wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Stufe F6
In dieser Stufe wird eine ungesättigte heterocyclische Verbindung (12) durch Durchführen einer Reaktion zur Abspaltung von Wasser von der hydroxyheterocyclischen Verbindung (11), erhalten in Stufe F5, hergestellt. Die Wasserabspaltungsreaktion ist auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie gut bekannt und kann unter Einsatz bekannter Techniken durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, eines festen Katalysators, wie Aluminiumoxid, oder eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, durchgeführt werden [diese Reaktionen werden beispielsweise in G. H. Coleman & H. F. Johnstone, Org. Synth., I, 183 (1941); R. L. Sawyer & D. W. Andrus, Org. Synth., III, 276 (1955); und J. S. Lamos et al., Tetrahedron Lett., 599 (1971) eingehend beschrieben, wobei die Inhalte dieser Dokumente durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind]. Alternativ dazu kann die Wasserabspaltungsreaktion in dieser Stufe durch Reaktion der hydroxyheterocyclischen Verbindung (11) mit einem Trialkylsilan, wie Triethylsilan, Tripropylsilan oder Tributylsilan, und Trifluoressigsäure durchgeführt werden [vgl. beispielsweise Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., 91, 2967–2972 (1969), wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Stufe F7
In dieser Stufe wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1a) durch Entfernen der Schutzgruppe (der Silylgruppe) von dem Pyrrolstickstoff der ungesättigten heterocyclischen Verbindung (12) hergestellt in Stufe F6, hergestellt. Die Silylierungsreaktionen dieses Typs sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und können durch bekannte Technik durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Desylilierungsmittels, wie Tetrabutylammoniumfluorid (TRBAF), nach dem Verfahren, das eingehend in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., 55, 6317–6318 (1990) beschrieben wird, wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist
Stufe F8
In dieser Stufe wird eine ungesättigte heterocyclische Verbindung (13) durch eine Reaktion zur Abspaltung von Wasser von der hydroxyheterocyclischen Verbindung (11) erhalten in Stufe F5, hergestellt. Die Wasserabspaltungsreaktion wird auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe F6 beschrieben durchgeführt.
Stufe F9
In dieser Stufe wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1b) durch Entfernen der Schutzgruppe (der Silylgruppe) von dem Pyrrolstickstoff der ungesättigten heterocyclischen Verbindung (13) erhalten in Stufe F8, hergestellt. Diese Stufe kann auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe F7 beschrieben durchgeführt werden.
Stufe F10
In dieser Stufe wird eine hydroxyheterocyclische Verbindung (15) zunächst durch Lithiieren der Verbindung (9) erhalten in Stufe F4, und anschließendes Umsetzen mit einem heterocyclischen Keton (14) hergestellt. Diese Stufe kann auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe F5 beschrieben durchgeführt werden.
Stufe F11
In dieser Stufe wird eine ungesättigte heterocyclische Verbindung (16) durch Durchführen einer Reaktion zur Wassersabspaltung von der hydroxyheterocyclischen Verbindung (15), erhalten in Stufe F10, hergestellt. Diese Wasserabspaltungsreaktion kann auf ähnlicher Weise wie vorstehend in Stufe F6 beschrieben, durchgeführt werden.
Stufe F12
In dieser Stufe wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1c) durch Entfernen der Schutzgruppe (der Silylgruppe) von dem Pyrrolstickstoff der ungesättigten heterocyclischen Verbindung (16) erhalten in Stufe F11, hergestellt. Diese Stufe kann auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe F7 beschrieben durchgeführt werden.
Methode G
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1) durch Einführen der R³-Gruppe in eine Pyrrolverbindung hergestellt werden, die bereits am Pyrrolring mit der R¹-Gruppe und der R²-Gruppe substituiert ist. Verbindungen der Formel (I-1) können beispielsweise nach der Methode G, wie im folgenden Reaktionsschema G gezeigt, hergestellt werden.
Reaktionsschema G
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³ und R⁷ wie vorstehend definiert, und L stellt eine Austrittsgruppe dar.
Die Austrittsgruppe L ist eine Gruppe, die als nucleophiler Rest austreten kann. Beispiele umfassen Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Trihalogenmethyloxygruppen, wie Trichlormethoxy, Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy, Niederhalogenalkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy und Pentafluorethansulfonyloxy, und Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy. Unter diesen sind Halogenatome bevorzugt, wobei Bromatome besonders bevorzugt sind.
Stufe G1
In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (18) zunächst durch Lithiieren einer Brompyrrolverbindung der Formel (9) (hergestellt wie vorstehend in Stufe F4 beschrieben) und durch anschließendes Umsetzen des lithiierten Intermediats mit einer Verbindung der Formel (17) auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe F5 hergestellt. Substitutionsreaktionen eines lithiierten Pyrrolintermediats dieses Typs sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt und können durch bekannte Techniken durchgeführt werden, beispielsweise nach den in WO99/01449 eingehend beschriebenen Verfahren, wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Stufe G2
In dieser Stufe wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1) durch Entfernen der Schutzgruppe (Silylgruppe) der Verbindung der Formel (18), erhalten in Stufe G1, nach einem ähnlichen Verfahren wie vorstehend in Stufe F7 beschrieben, hergestellt.
Methode H
In diesem Verfahren werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1a), worin R² eine Heteroarylgruppe ist, die mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist und mit einer Gruppe der Formel NR^aR^b substituiert ist, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema H gezeigt, hergestellt.
Reaktionsschema H
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R³, R^a und R^b wie vorstehend definiert, R²' ist eine Heteroarylgruppe, die mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist und L' stellt eine Austrittsgruppe dar, so daß die Gruppe -R²'-L' eine Heteroarylgruppe darstellt, die mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist (wie vorstehend für den Substituenten R² definiert und beispielhaft beschrieben), der mit einer Austrittsgruppe substituiert ist (wie 2-Methansulfonylpyrimidin-4-yl, 2-Methansulfonylpyridin-4-yl oder dergleichen).
Die Austrittsgruppe L' ist eine ähnliche Gruppe wie die Austrittsgruppe, die vorstehend in der Definition von L definiert und beispielhaft genannt ist, oder eine Niederalkylsulfonylgruppe, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl oder Butansulfonyl, oder eine Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder p-Nitrobenzolsulfonyl. Die Gruppe L' ist vorzugsweise eine Niederalkylsulfonylgruppe, und stärker bevorzugt eine Methansulfonylgruppe.
Stufe H1
In dieser Stufe wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (19) mit einer Aminverbindung der Formel (20) hergestellt, wobei die Austrittsgruppe durch die Gruppe der Formel -NR^aR^b ersetzt wird.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen:
Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan, unter denen Alkohole bevorzugt sind, wobei Methanol und Ethanol stärker bevorzugt sind.
Die in dieser Stufe einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie in solchen Reaktionen wirksam ist, und Beispiele davon umfassen:
Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Amine bevorzugt sind, wobei Triethylamin, Pyridin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C, stärker bevorzugt zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Nahezu alle der in den vorstehenden Methoden A bis H eingesetzten Ausgangsmaterialien, nämlich die Verbindungen (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (4), (5), (10), (14), (17) und (20), sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren leicht hergestellt werden (beispielsweise durch die in WO97/5877 beschriebenen Verfahren), während die Verbindung (19) aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verbindungen durch ähnliche Reaktionen wie in den Methoden A bis E beschrieben, synthetisiert werden kann.
Alternativ dazu können die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (10) auch durch die nachstehend beschriebenen Methoden I bis M hergestellt werden.
Methode I
Methode I ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (26) und (27), die Verbindungen der Formel (10) sind, worin D eine Gruppe der Formel >CR^4a- darstellt, worin R^4a wie nachstehend definiert ist und E ein Stickstoffatom darstellt, wobei die Reaktion wie in dem nachstehend gezeigten Redaktionsschema I durchgeführt wird.
Reaktionsschema I
In den vorstehenden Formeln sind B, L und M wie vorstehend definiert, jede der Gruppen R^4a ist gleich oder unterschiedlich und stellt ein Wasserstoffatom oder eine vorstehend definierte Gruppe der Formel R⁴ dar, (mit der Maßgabe, daß mindestens eine der R⁴-Gruppen dieselbe wie die für R⁴ definierte Gruppe ist), und R⁸ und R⁹ sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe dar.
Stufe I1
In dieser Stufe wird eine cyclische Amindiesterverbindung der Formel (23) durch die Kondensation einer cyclischen Aminosäureesterverbindung der Formel (22) mit einer Carbonsäureesterverbindung der Formel (21), die Austrittsgruppe (L) aufweist, hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan, unter denen Alkohole, Ether, aprotische polare Lösungsmittel und Ester bevorzugt sind.
Die in dieser Stufe einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie in solchen Reaktionen wirksam ist, und Beispiele davon umfassen:
Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Amine bevorzugt sind, wobei Triethylamin, Pyridin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C, stärker bevorzugt zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufe I2 bis I4
In Stufe I2 wird die cyclische Amindiesterverbindung der Formel (23), erhalten in der vorstehenden Stufe I1 in eine Ketoesterverbindung der Formel (24) und/oder eine Ketoesterverbindung der Formel (25) unter Einsatz einer Dieckmann-Reaktion hergestellt. In den Stufen I3 und I4 werden das Produkt der Formel (24) und/oder das Produkt der Formel (25), die so erhalten werden, anschließend hydrolysiert und danach decarboxyliert, wobei die gewünschte cyclische Aminoketonverbindeung der Formel (26) und/oder die gewünschte cyclische Aminoketonverbindung der Formel (27) hergestellt wird.
Die Reaktionen in den Stufen I2 bis I4 können nach den Verfahren durchgeführt werden, die in den Verfahren durchgeführt werden, die in J. R. Harrison et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1999, 3623–3631, beschrieben sind, wobei der Inhalt dieses Dokuments durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist. Beispielsweise können die Stufen I3 und I4 wie folgt durchgeführt werden. Die Reaktionen der Stufen I3 und I4 werden üblicherweise in einer einzigen Stufe in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Anwesenheit der Abwesenheit einer Säure oder Base durchgeführt.
Die Reaktionen werden üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Lösungsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß sie auf die Reaktionen oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung haben und sie die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen können. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel (Beispiele davon umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N'-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril und Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, unter denen Wasser, ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol und ein Gemisch von Wasser und einem Ether bevorzugt sind.
Die in den Reaktionen einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine Säure ist, die üblicherweise als Säure in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, wobei Beispiele davon umfassen: Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure. Die Zweistufenreaktion wird durch die Zugabe einer Säure beschleunigt, wobei Mineralsäuren und Carbonsäuren bevorzugt sind, und Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure und Essigsäure stärker bevorzugt sind.
Die in den Reaktionen einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine Base ist, die üblicherweise in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, und Beispiele davon umfassen: Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Amins, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Alkalimetallhydroxide bevorzugt sind und Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid stärker bevorzugt sind.
Die Reaktionen können über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktionen bei einer Temperatur von –20 bis 150°C, stärker bevorzugt zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktionen erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Zweistufen-Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Methode J
Methode J ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachstehenden Formel (32), die eine Verbindung der Formel (10) ist, worin E ein Stickstoffatom darstellt, die eine Gruppe der Formel >CH- darstellt, R^4a wie vorstehend definiert ist und W wie nachstehend definiert ist. Die Methode kann wie nachstehend in Reaktionsschema J gezeigt durchgeführt werden.
Reaktionsschema J
In den vorstehenden Formeln ist R^4a wie vorstehend definiert,
R¹⁰ und R¹¹ sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe dar,
R¹² und R¹³ sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe dar, oder R¹² und R¹³ bilden zusammen eine vorstehend definierte Niederalkylengruppe,
W stellt eine vorstehend definierte Niederalkylengruppe dar, die mit 1 bis 3 der vorstehend definierten R⁴-Gruppen substituiert ist, wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls von einem oder zwei Atomen oder von einer oder zwei Gruppen unterbrochen ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, >SO-Gruppen und >SO₂-Gruppen besteht, und
die W enthaltende cyclische Gruppe, die in der allgemeinen Formel (31) und (32) gezeigt ist, ist eine Gruppe, die der vorstehend definierten cyclischen Gruppe B entspricht, die unsubstituiert ist oder mit einer bis drei R⁴-Gruppen substituiert ist.
Stufe J1 und Stufe J2 sind Reaktionen, die auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind und unter Einsatz einer beliebigen Kombination solcher bekannten Verfahren durchgeführt werden können. Beispielsweise können sie auf ähnliche Weise wie die Reaktionen durchgeführt werden, die eingehend in O. Pollet et al., Heterocycles, 43, 1391 (1996) oder Anet et al., Austral. J. Scient. Res., <A> 3, 635–640 (1950) beschrieben sind, wobei die Inhalte dieser Dokumente durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind.
Methode K
Methode K ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachstehenden Formel (37), die eine Verbindung der Formel (10) ist, worin D eine Gruppe der Formel >CR^4a- darstellt, worin R^4a wie vorstehend definiert ist und E ein Stickstoffatom darstellt, wobei das Verfahren wie in dem nachstehenden Reaktionsschema K gezeigt durchgeführt wird.
Reaktionsschema K
In den vorstehenden Formeln sind B und R^4a wie vorstehend definiert,
R¹⁴ stellt eine Aminoschutzgruppe dar,
Hal stellt ein Halogenatom dar (vorzugsweise ist es ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom), und
Y stellt eine Halogencarbonylgruppe dar (beispielsweise -CO-Cl, -CO-Br oder CO-I), eine N-(Niederalkoxy)-N-(niederalkyl)carbamoylgruppe, wobei die Niederalkoxyreste und Niederalkylreste wie vorstehend definiert sind (Beispiele solcher Gruppen umfassen N-Methoxy-N-methylcarbamoyl, N-Ethoxy-N-methylcarbamoyl und N-Ethyl-N-methoxycarbamoyl) oder eine Cyangruppe.
Die Aminoschutzgruppe in der Definition von R¹⁴ kann eine beliebige Schutzgruppe für eine Aminogruppe sein, die üblicherweise in der organischen Synthese eingesetzt wird, wobei Beispiele davon in T. W. Greene et al.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. beschrieben sind. Spezifische Beispiele geeigneter Aminoschutzgruppen umfassen aliphatische Acylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, aromatische Acylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, Silylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, Aralkylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, Alkoxycarbonylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, Alkenyloxycarbonylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind und Aralkyloxycarbonylgruppen, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, wobei Alkoxycarbonylgruppen bevorzugt sind und t-Butoxycarbonylgruppen stärker bevorzugt sind.
Stufe K1
In dieser Stufe wird ein α,β-ungesättigtes Ketonderivat der Formel (35) durch Umsetzen eines cyclischen Aminosäurederivats der Formel (33) mit einem Grignard-Reagens einer Olefinverbindung der Formel (34) hergestellt. Reaktionen dieses Typs sind für die Herstellung von Ketonen aus Carbonsäurederivaten und Grignard-Reagenzien bekannt, und eine beliebige dieser Reaktionen, die auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, kann eingesetzt werden. Beispielsweise kann die Reaktion unter Einsatz der Verfahren durchgeführt werden, die eingehend in H. R. Snyder et al., Org. Synth., III, 798 (1955); J. Cason et al., J. Org. Chem., 26, 1768(1961) ; G. H. Posner et al., J. Am. Chem. Soc., 94,5106 (1972); und G. H. Posner, Org. React., 19,1 (1972) beschrieben sind, wobei die Inhalte dieser Dokumente durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind.
Stufen K2 und K3
In Stufe K2 wird die Stickstoffschutzgruppe (R¹⁴) in dem α,β-ungesättigten Ketonderivat der Formel (35), erhalten in Stufe K1, entfernt, wobei ein von der Schutzgruppe befreites Intermediat der Formel (36) erhalten wird, das dann in Stufe K3 cyclisiert wird, wobei die gewünschte cyclische Aminoketonverbindung der Formel (37) erhalten wird. In Stufe K2 kann die eingesetzte Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen eine beliebige herkömmliche Reaktion sein, die in der organischen Synthese eingesetzt wird (Beispiele sind in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. beschrieben). Vorzugsweise wird die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen unter neutralen oder sauren Bedingungen durchgeführt. Nach dem Entfernen der Schutzgruppen cyclisiert das erhaltene Produkt der Formel (36), das nicht isoliert wird, unmittelbar unter Bildung der gewünschten Aminoketonverbindung der Formel (37). Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen wird stärker bevorzugt unter sauren Bedingungen durchgeführt, und die Aminoketonverbindung der Formel (37) wird ohne weitere Reaktion durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches hergestellt.
Methode L
Methode L ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachstehenden Formel (40), die eine Verbindung der Formel (10) ist, worin D eine Gruppe der Formel >CR^4a- darstellt, worin R^4a wie vorstehend definiert ist und E ein Stickstoffatom darstellt, wobei das Verfahren wie in dem nachstehenden Reaktionsschema L gezeigt durchgeführt wird.
Reaktionsschema L
In den vorstehenden Formeln sind B, R^4a, R¹⁴ und m wie vorstehend definiert, und L'' stellt eine Austrittsgruppe dar, die vorstehend für die Austrittsgruppe L definiert worden ist, eine vorstehend definierte Niederalkylsulfonylgruppe, eine vorstehend definierte Arylsulfonylgruppe oder eine Halogenniederalkylsulfonylgruppe, worin der Halogenniederalkylrest wie vorstehend definiert ist (Beispiele der Gruppe umfassen Trifluormethansulfonyl und Pentafluorethansulfonyl).
Stufen L1 und L2
Die Stufen L1 und L2 umfassen zunächst das Entfernen der Aminoschutzgruppe (R¹⁴) von der Ketonverbindung (38) mit der Austrittsgruppe L'' unter Bildung des von der Schutzgruppe befreiten Intermediats der Formel (39) und das anschließende Cyclisieren des Intermediats, wobei die gewünschte Aminoketonverbindung der Formel (40) erhalten wird. Diese Stufen können auf ähnliche Weise wie die vorstehend in den Stufen K2 und K3 beschriebenen Reaktionen durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel (38), das in dieser Methode als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, ist entweder eine bekannte Verbindung oder kann aus einer bekannten Verbindung unter Einsatz bekannter Verfahren hergestellt werden beispielsweise durch die Verfahren, die in S. W. Goldstein et al., J. Org. Chem., 57, 1179–1190 (1992); und B. Achille et al., J. Comb. Chem., 2, 337–340 (2000), beschrieben sind, wobei die Inhalte dieser Dokumente durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind].
Methode M
Dieses Verfahren ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der nachstehenden Formel (47), die eine Verbindung der Formel (10) ist, worin D eine Gruppe der Formel >CR^4a ist, worin R^4a wie vorstehend definiert ist, und E ein Stickstoffatom darstellt, wobei die Reaktion wie in dem nachstehenden Reaktionsschema M gezeigt durchgeführt wird.
Reaktionsschema M
In den vorstehenden Formeln sind R^4a, R⁶, R¹⁴ und B wie vorstehend definiert, und R¹⁵ und R¹⁶ sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe dar, oder R¹⁵ und R¹⁶ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Ringstickstoffatom aufweist und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom umfaßt, das unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist (Beispiele solcher Gruppen umfassen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl).
Stufen M1 und M2
In diesen Stufen wird eine Ketolactamverbindung der Formel (43) zunächst durch Entfernen der Aminoschutzgruppe (R¹⁴) von einer α-Ketosäureverbindung der Formel (41) unter Bildung eines von der Schutzgruppen befreiten Intermediats der Formel (42) und durch anschließendes Cyclisieren des Intermediats hergestellt. Diese Stufen werden auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufen K2 und K3 beschrieben durchgeführt.
Stufe M3
In dieser Stufe wird eine cyclische Enaminolactamverbindung der Formel (45) durch Umsetzen der Ketolactamverbindung der Formel (43), erhalten in der vorstehenden Stufe M2, mit einer sekundären Aminverbindung der Formel (44) hergestellt. Jedes herkömmliche Verfahren, das auf dem Gebiet der organische synthetischen Chemie für die Herstellung von Enaminderivaten verwendet wird, kann hier eingesetzt werden. Beispielsweise kann die Stufe gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, das in G. Stork et al., J. Am, Chem. Soc., 85.207 (1963) beschrieben ist (wobei der Inhalt dieses Dokuments Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist) oder wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Säure durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; und Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, unter denen Ether bevorzugt sind.
Die in der Reaktion einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine ist, die üblicherweise in solchen Reaktionen eingesetzt wird, und Beispiele davon umfassen: anorganische Säure, wie Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure. Unter diesen sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
Die Reaktion dieser Stufe kann durch Entfernen von Wasser, das während der Reaktion gebildet worden ist, unter Verwendung eines Molekularsiebs oder eines Wasserseparators (beispielsweise ein Dean Stark Water Separator, der von Aldrich bezogen werden kann) durchgeführt werden.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufe M4
In dieser Stufe wird eine cyclische Enaminverbindung der Formel (46) durch Reduktion der cyclischen Enaminolactamverbindung der Formel (45), erhalten in der vorstehenden Stufe M3, hergestellt. Für die Reduktionsreaktion kann jedes herkömmliche Verfahren eingesetzt werden, das auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie verwendet wird. Beispielsweise kann die Reduktion gemäß den Verfahren durchgeführt werden, die in S. Cortes et al., J. Org. Chem., 48,2246 (1983); Y. Tsuda et al., Synthesis, 652 (1977); H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 86,3566 (1964) und R. J. Sundberg et al., J. Org. Chem., 46,3730 (1981) beschrieben sind (wobei die Inhalte dieser Dokumente durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind), oder alternativ dazu wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Reduktionsmittels durchgeführt.
Beispiele des einzusetzenden Reduktionsmittels umfassen Hydridreagenzien, wie Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, und Aluminiumhydride, wie Lithiumaluminumhydrid und Lithiumtriethoxyaluminohydrid; eine -Kombination einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, und eines vorstehend definierten Hydridreagenses, und Borverbindungen, wie Diboran, wobei Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt ist.
In der Reduktionsreaktion können nicht polare Lösungsmittel eingesetzt werden, die vorzugsweise folgende Beispiele umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, unter denen Ether bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufe M5
In dieser Stufe wird die gewünschte cyclische Aminoketonverbindung der Formel (47) durch Hydrolysieren der in der vorstehenden Stufe M4 erhaltenen cyclischen Enaminverbindung der Formel (46) erhalten. Diese Reaktion wird durch Kontaktieren der cyclischen Enaminverbindung der Formel (46) mit Wasser in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit oder ohne Zugabe einer Säure oder Base durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, ein Gemisch von Wasser und eines organischen Lösungsmittels (Beispiele davon umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; und Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, unter denen Wasser, ein Gemisch aus Wasser und einem Alkohol und ein Gemisch aus Wasser und einem Ether bevorzugt sind.
Die einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine ist, die üblicherweise als Säure in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, wobei Beispiele davon Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure, und Schwefelsäuren, wie Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, umfassen, unter denen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Essigsäure bevorzugt sind. Die Hydrolysereaktion wird durch die Zugabe einer Säure beschleunigt.
Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine ist, die üblicherweise als Base in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, und Beispiele davon umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Methode N
Die Verbindung der Formel (45), die ein Intermediat bei der Herstellung der cyclischen Aminoketonverbindung der Formel (47) in der vorstehenden Methode M ist, kann auch durch Methode N gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema M hergestellt werden.
Reaktionsschema N
In den vorstehenden Formeln sind B, R^4a, R⁸, R⁹, R¹⁵ und R¹⁶ wie vorstehend definiert, und R¹⁷ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe dar.
Die Carboxyschutzgruppe in der Definition von R¹⁷ kann eine beliebige Schutzgruppe sein, die herkömmlicherweise in der organischen Chemie eingesetzt wird. Vorzugsweise ist sie eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe.
Stufe N1
In dieser Stufe wird eine Aminodiesterverbindung der Formel (50) durch die Reaktion einer cyclischen Aminosäureesterverbindung der Formel (48) mit einem Malonsäurederivat der Formel (49) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt. Für die Reaktion kann jedes Verfahren, das herkömmlicherweise für Amidierungsreaktionen eingesetzt wird, verwendet werden, und diese Stufe kann beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren (a), (b) und (c) durchgeführt werden.

(a) Wenn R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, wird die Reaktion in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.

Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele des einzusetzenden Lösungsmittels umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat; Wasser oder ein Gemisch der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel, unter denen halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether und Ester bevorzugt sind und Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Ethylacetat stärker bevorzugt sind.
Es kann jedes geeignete Kondensationsmittel, das herkömmlicherweise in solchen Reaktionen verwendet wird, eingesetzt werden, wobei Beispiele Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol und dergleichen umfassen.
Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise als Base in solchen Reaktionen eingesetzt wird, und Beispiele davon umfassen Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, unter denen Amine bevorzugt sind, wobei Triethylamin, Pyridin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
Wenn R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, kann alternativ dazu die Reaktion der Stufe N1 auch durch Umwandeln der Verbindung der Formel (49) in ein reaktives Derivat davon und anschließendes Durchführen des nachstehend beschriebenen Verfahrens (C) durchgeführt werden.

(b) Wenn R¹⁷ eine Carboxyschutzgruppe ist (vorzugsweise eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe), wird die Reaktion durch Erhitzen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, kann dasselbe Lösungsmittel wie in Verfahren (a) beschrieben, verwendet werden. Die Temperatur für die Reaktion ist zwischen 30°C und 100°C, vorzugsweise im Bereich von ±5°C des Siedepunkts des eingesetzten Lösungsmittels. Stärker bevorzugt wird die Reaktion durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß durchgeführt.
Wenn ein Lösungsmittel in dieser Reaktion nicht eingesetzt wird, wird die gewünschte Verbindung durch Erhitzen eines Gemisches der Verbindungen der Formeln (48) und (49) hergestellt. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art der eingesetzten Ausgangsmaterialien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 30 bis 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweises von 309 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

(c) Wenn ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (49) eingesetzt wird, kann das reaktive Derivat ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktivierter Ester, ein aktives Amid oder dergleichen sein, und die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.

Das Säurehalogenid der Verbindung der Formel (49) wird durch die Reaktion der Verbindung der Formel (49), worin R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen) hergestellt. Das gemischte Säureanhydrid wird durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (49), worin R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat oder dergleichen) hergestellt. Der aktivierte Ester wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (49), worin R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung, die eine Hydroxygruppe (beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder dergleichen) enthält, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie solche, die in dem vorstehenden Verfahren (a) beschrieben sind, hergestellt. Das aktive Amid (beispielsweise ein Weinreb-Amid) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (49); worin R¹⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit einem N-(Niederalkoxy)-N-(niederalkyl)hydroxylamin (beispielsweise N-Methoxy-N-methylhydroxylamin oder dergleichen) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines, das vorstehend in Verfahren (a) beschrieben wurde, hergestellt. Jede dieser beschriebenen Reaktionen kann unter Reaktionsbedingungen, die üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie für solche Reaktionen eingesetzt werden, durchgeführt werden.
Im Hinblick auf das Lösungsmittel, das Kondensationsmittel und die Base können die Lösungsmittel, Kondensationsmittel und Basen, die vorstehend in Verfahren (a) beschrieben wurden, eingesetzt werden.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20 bis 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Stufen N2 und N3
In den Stufen N2 und N3 wird eine Ketolactamverbindung der Formel (52) hergestellt, indem zunächst die Amidodiesterverbindung der Formel (50), hergestellt in der vorstehenden Stufe N1, einer Dieckmannreaktion unterworfen wird, wobei eine Ketolactamesterverbindung (51) erhalten wird, und danach Hydrolyse- und Decarboxylierungsreaktionen mit dem so erhaltenen Produkt durchgeführt werden. Diese Stufen können auf ähnliche Weise wie die vorstehenden Stufen I2 und I3 durchgeführt werden.
Stufe N4
In dieser Stufe wird die Zielverbindung, nämlich die cyclische Enaminolactamverbindung der Formel (45), durch Umsetzen der Ketolactamverbindung der Formel (52), erhalten in der vorstehenden Stufe N3, mit einer sekundären Aminverbindung der Formel (44) hergestellt, und die Reaktion wird auf ähnliche Weise wie vorstehend in Stufe M3 beschrieben durchgeführt.
Methode O
Die Verbindung der Formel (51), die ein Intermediat in der vorstehend beschriebenen Methode N ist, kann auch gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema O synthetisiert werden.
Reaktionsschema O
In den vorstehenden Formeln sind B, R^4a, R⁹ und R¹⁷ wie vorstehend definiert.
Stufe O1
In dieser Stufe wird eine Amidomonoesterverbindung der Formel (54) durch Umsetzen einer cyclischen Aminosäureverbindung der Formel (53) mit einem Malonsäurederivat der Formel (49) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in den Verfahren (a), (b) und (c) der vorstehenden Stufe N1 durchgeführt.
Stufe O2
In dieser Stufe wird die Zielverbindung, nämlich die Ketolactamesterverbindung der Formel (51), durch intramolekulare Kondensation einer Carboxygruppe und einer aktiven Methylengruppe der Amidomonoesterverbindung der Formel (54), hergestellt in der vorstehenden Stufe O1, hergestellt. In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (54) entweder in nicht-derivatisierter Form oder nach Umwandlung in ein reaktives Derivat davon eingesetzt.

(a) Wenn die Verbindung der Formel (54) in nicht-derivatisierter Form eingesetzt wird, wird die Reaktion in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels mit einer Base oder ohne eine Base durchgeführt.

Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele der einzusetzenden Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, s-Butanol, Isobutanol und t-Butanol, aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid, Nitrile, wie Acetonitril, und Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, Wasser oder ein Gemisch der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether und Ester bevorzugt sind und Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Ethylacetat stärker bevorzugt sind.
Es kann jedes geeignete Kondensationsmittel, das herkömmlicherweise in solchen Reaktionen eingesetzt wird, verwendet werden, wobei Beispiele Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder dergleichen umfassen.
Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, dass sie üblicherweise in solchen Reaktionen eingesetzt wird, wobei Beispiele davon Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en umfassen, unter denen Amine bevorzugt sind, und Triethylamin, Pyridin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en stärker bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien. Im Allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, weit variieren. Unter der Maßgabe, dass die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

(b) Wenn die Verbindung (54) nach der Umwandlung in ein reaktives Derivat eingesetzt wird, umfassen Beispiele des reaktiven Derivats Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktivierte Ester, aktive Amide und dergleichen.

Die Säurehalogenide werden durch die Reaktion der Verbindung der Formel (54) mit einem Halogenierungsreagens (beispielsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen) hergestellt. Das gemischte Säureanhydrid wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (54) mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat oder dergleichen) hergestellt. Der aktivierte Ester wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (54) mit einer Verbindung, die eine Hydroxygruppe (beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder dergleichen) enthält, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie vorstehend in Verfahren (a) beschrieben, hergestellt. Und das aktive Amid (beispielsweise Weinrebamid) wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (54) mit einem N-(Niederalkoxy)-N-(niederalkyl)hydroxylamin (beispielsweise N-Methoxy-N-methylhydroxylamin oder dergleichen) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie diejenigen, die vorstehend in Verfahren (a) beschrieben wurden, hergestellt. Jede der vorstehend beschriebenen Reaktionen kann durch herkömmlicherweise in der organischen synthetischen Chemie für solche Reaktionen eingesetzten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die Cyclisierung der reaktiven Derivate wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.
Im Hinblick auf das Lösungsmittel, das Kondensationsmittel und die Base können die Lösungsmittel, Kondensationsmittel und Basen, die vorstehend in Verfahren (a) beschrieben wurden, eingesetzt werden.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und den eingesetzten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im Allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und Lösungsmittel, ebenfalls weit variieren. Unter der Maßgabe, dass die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Der Substituent R³, der eine der Komponenten der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, kann mit verschiedenen Substituenten (R⁴) substituiert sein. Die Substituenten R⁴ können in andere Substituenten, die unter den Umfang der Definition von R⁴ fallen, in jeder der vorstehend genannten Stufen umgewandelt werden. Die Substituenten R⁴ können beispielsweise wie nachstehend beschrieben umgewandelt werden, indem herkömmliche organische Syntheseverfahren eingesetzt werden.
In den vorstehenden Formeln haben R^a, R^b und Hal dieselben Bedeutungen wie vorstehend beschrieben,
R¹⁸ stellt eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe, eine vorstehend definierte halogenierte Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe dar, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der unter der vorstehend definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β ausgewählt ist,
die Gruppen R¹⁹ sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe oder eine vorstehend definierte halogenierte Niederalkylgruppe dar, oder die zwei Gruppen R¹⁹ können zusammen eine vorstehend definierte Niederalkylengruppe bilden,
R²⁰ stellt eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe dar,
R²¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe dar, und
R²² stellt
eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist, eine Niederalkenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist, eine Niederalkinylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist, eine Aralkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, wie vorstehend in der Definition der Substituentengruppe β definiert, oder
eine Arylgruppe dar, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β ausgewählt ist.
Wenn R⁴ ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe oder eine Niederalkylsulfonylgruppe ist, kann R⁴ außerdem durch Bildung einer Doppelbindung und anschließende Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung der nachstehend veranschaulichten herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.
In den vorstehenden Formeln hat R^4a dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert, und R^4b stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Cyangruppe oder eine Niederalkylsulfonylgruppe dar.
Wenn R⁴ eine Niederalkylidenylgruppe oder eine Aralkylidenylgruppe darstellt, kann eine solche Verbindung wie nachstehend gezeigt aus dem korrespondierenden Oxoderivat hergestellt werden. Danach kann die Alkylidenyl- oder Aralkylidenylverbindung durch Reduktion der Doppelbindung in das korrespondierende Alkyl- oder Aralkylderivat umgewandelt werden.
In den vorstehenden Formeln sind R²³ und R²⁴ gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine vorstehend definierte Niederalkylgruppe, eine vorstehend definierte Arylgruppe oder eine vorstehend definierte Aralkylgruppe dar.
Nach dem Ablauf jeder der in den Stufen der vorstehenden Methode A bis Methode O beschriebenen Reaktionen kann die gewünschte Verbindung auf herkömmliche Wiese aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise kann sie bei Bedarf durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Entfernen unlöslicher Gegenstände, falls vorhanden, durch Filtration, Zugeben organischer Lösungsmittel, die miteinander nicht mischbar sind, wie Wasser und Ethylacetat, Waschen mit Wasser oder dergleichen, Abtrennen der organischen Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden.
Falls erforderlich, kann die so erhaltene gewünschte Verbindung durch ein herkömmliches Verfahren, wie Umkristallisation oder Umfällung oder durch ein chromatografisches Verfahren isoliert und gereinigt werden. Beispiele für chromatografische Verfahren umfassen die Adsorptionssäulenchromatografie unter Verwendung eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Florisil vom Magnesium-Kieselgel-Typ, Chromatografie unter Verwendung eines synthetischen Adsorptionsmittels, beispielsweise Verteilungssäulenchromatografie unter Verwendung eines Trägers, wie Sephadex LH-20 (Produkt von Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Produkt von Rohm & Haas) oder Diaion HP-20 (Produkt von Mitsubishi Chemical), Ionenaustauschchromatografie oder Normalphasen-Umkehrphasensäulenchromatografie (Hochleistungsflüssigchromatografie) unter Einsatz eines Kieselgels oder alkylierten Kieselgels. Falls erforderlich, können zwei oder mehrere dieser Techniken in Kombination eingesetzt werden, um die gewünschte Verbindung zu isolieren und zu reinigen.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolderivate zeigen hervorragende inhibitorische Aktivität gegen die Produktion von Entzündungszytokinen. Deshalb sind sie als Arzneimittel wirksam, insbesondere als ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die durch Entzündungszytokine vermittelt werden. Beispiele eines solchen Arzneimittels umfassen schmerzlindernde Mittel, entzündungshemmende Arzneimittel und Virus-tötende Mittel und Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von chronischer rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, allergischen Krankheiten, Asthma, Septikämie, Psoriasis, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten (wie systemischer Lupus erythematodes, Magengeschwür und Morbus Crohn), Diabetes, Nephritis, Hepatitis, Krebs, ischämische Herzerkrankung, Alzheimer'sche Krankheit und Arteriosklerose. Unter diesen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders als schmerzlindernde Mittel und entzündungshemmende Mittel und als Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von chronischem Rheumatismus, Osteoarthritis, allergischen Krankheiten, Septikämie, Psoriasis, Osteoporose, Darmgeschwüren, Diabetes, Hepatitis und Arteriosklerose wirksam.
Die Verbindungen der Formel (I-1) und pharmakologisch geeignete Salze, Ester und Amide davon gemäß der vorliegenden Erfindung können über eine Reihe verschiedener Wege verabreicht werden. Beispiele dieser Verabreichungswege umfassen die orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, und die parenterale Verabreichung in der Form von Injektionen oder Zäpfchen. Solche Formulierungen können auf bekannte Weise unter Verwendung von Additiven, wie Trägern, Gleitmitteln, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln, Stabilisatoren, Korrigenzien und Verdünnungsmitteln, hergestellt werden.
Beispiele geeigneter Träger umfassen: organische Träger, beispielsweise Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannitol und Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartof felstärke, α-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose und intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Dextran und Pullulan, und anorganische Träger, beispielsweise Silicatderivate, wie weiches Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesiumaluminometasilicat, Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat, und Sulfate, wie Calciumsulfat.
Beispiele geeigneter Gleitmittel umfassen: Stearinsäure, Metallsalze von Stearinsäure, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid; Wachse, wie Bienenwachs und Spermazeti, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glykol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Natriumsalze einer aliphatischen Säure, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäurederivate, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat, und Stärkederivate, die vorstehend als Beispiele geeigneter Träger genannt wurden.
Beispiele geeigneter Bindemittel umfassen Polyvinylpyrrolidon, Macrogol^TM und ähnliche Verbindungen wie die vorstehend als geeignete Träger beispielhaft genannten Verbindungen.
Beispiele geeigneter Zerfallshilfsmittel umfassen Verbindungen, die denjenigen ähnlich sind, die vorstehend als geeignete Träger beispielhaft genannt wurden, und chemisch modifizierte Stärke oder Cellulosederivate, wie Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele geeigneter Stabilisatoren umfassen:
Paraoxybenzoatester, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenolderivate, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure, und Sorbinsäure. Beispiele geeigneter Korrigenzien umfassen Süßstoffe, Säuerungsmittel und Aromen, die üblicherweise zu diesem Zweck eingesetzt werden.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1) oder der pharmakologisch geeigneten Salze, Ester oder Amide davon variiert in Abhängigkeit einer Reihe von Faktoren, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, dem Alter des Patienten und dem Verabreichungsweg. Wenn sie oral verabreicht wird, wird sie einem Erwachsenen in einer Menge von 0,1 mg (vorzugsweise 0,5 mg) pro Tag als Untergrenze und 2000 mg (vorzugsweise 500 mg) pro Tag als Obergrenze verabreicht. Sie kann von einer bis mehreren Portionen in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten verabreicht werden. Wenn sie intravenös verabreicht wird, wird sie einem Erwachsenen in einer Menge von 0,01 mg (vorzugsweise 0,05 mg) pro Tag als Untergrenze und 200 mg (vorzugsweise 50 mg) pro Tag als Obergrenze verabreicht. Sie kann von einer bis mehreren Portionen in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele, Präparationsbeispiele, Formulierungsbeispiele, und Testbeispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-15)
1(i) 4-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol
36 ml (54,7 mmol) einer 1,53 N-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden zu 240 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 15,90 g (54,7 mmol) α-(p-Toluol-sulfonyl)-4-fluorbenzylisocyanid in 120 ml Tetrahydrofuran wurde dann zu der erhaltenen Lösung bei –45°C gegeben, und danach wurde das erhaltene Gemisch 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurden 25,00 g (273 mmol) 95% Lithiumbromid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 8,73 g (49,2 mmol) Ethyl-3-(4-pyridyl)acrylat in 120 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt, und dann wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 500 ml Wasser zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde er durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, wobei 13,61 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,84 (1H, breites Singulett);
8,51 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
7,58 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
7,21 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,11 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
4,18 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
1,20 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
1(ii) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol
15,00 g (48,3 mmol) 4-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol [erhalten wie vorstehend in Beispiel 1(i) beschrieben] wurden in einem Gemisch von 90 ml Essigsäure, 30 ml Schwefelsäure und 60 ml Wasser aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vor dem Extrahieren mit Ethylacetat basisch gemacht. Der so erhaltene organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 11,40 g (99% Ausbeute) der Titelverbindung als blassrotes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
9,78 (1H, breites Singulett);
8,42 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
7,37 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
7,22 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,06 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,90 (1H, Triplett, J = 3 Hz);
6,47 (1H, Triplett, J = 3 Hz).
1(iii) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl-1H-pyrrol
11,30 g (47,4 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol [erhalten wie vorstehend in Beispiel 1(ii) beschrieben] wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. 31 ml (47,4 mmol) einer 1,57 N-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden dann zu der erhaltenen Lösung bei –78°C gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 10 Minuten wurden 13,4 ml (49,8 mmol) Triisopropylsilyltriflat bei derselben Temperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 200 ml Wasser und 300 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 18,70 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als rötlichviolettes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
8,25 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,39 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 6 Hz);
7,28 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
7,00 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,91 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
6,71 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
1,15–1,05 (3H, Multiplett);
0,98 (18H, Dublett, J = 8 Hz).
(iv) 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl-1H-pyrrol
18,70 g (47,4 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl-1H-pyrrol [erhalten wie vorstehend in Beispiel 1(iii) beschrieben) wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Suspension von 8,61 g (47,4 mmol) N-Bromsuccinimid in 100 ml Tetrahydrofuran wurde dann allmählich bei –78°C zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 6 Stunden bei –78°C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 400 ml Hexan zugegeben, und es wurden unlösliche Materialien abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines 2:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 9,57 g (43% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbe Prismen erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, DMSO-d₆) ppm:
8,36 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,34 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 6 Hz);
7,18 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
7,12 (1H, Singulett);
7,04 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
1,16–1,08 (3H, Multiplett);
0,99 (18H, Dublett, J = 8 Hz).
1(v) 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol
3,00 g (6,34 mmol) 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl-1H-pyrrol [erhalten wie vorstehend in Beispiel 1(iv) beschrieben] wurden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. 4,36 ml (6,97 mmol) einer 1,6 M-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden dann bei –78°C zu der erhaltenen Lösung gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei –78°C während 10 Minuten wurden 1,29 g (7,60 mmol) (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie nachstehend in Präparationsbeispiel 1 beschrieben) bei derselben Temperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei –78°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert.
Der erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Dichlorethan gelöst, 1,95 ml (25,3 mmol) Trifluoressigsäure wurden dann zu der so erhaltenen Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. 25,3 ml (25,3 mmol) einer 1 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines 100:10:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel gereinigt, wobei 545 mg (22% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,45) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 203–205°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,38 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,06 (6H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,92–3,85 (1H, Multiplett);
3,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 7 Hz);
3,29–3,19 (1H, Multiplett);
3,16 (3H, Singulett);
2,71–2,62 (1H, Multiplett);
2,37–2,20 (2H, Multiplett);
2,04–1,90 (2H, Multiplett);
1,88–1,80 (1H, Multiplett);
1,51–1,41 (1H, Multiplett).
Beispiel 2 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-303)
Die Kieselgelsäulenchromatografie, die im vorstehenden Beispiel 1(v) durchgeführt wurde, ergab ebenfalls 300 mg (12% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,40) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 198–200°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,21–7,05 (6H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,16–5,11 (1H, Multiplett);
3,92–3,84 (1H, Multiplett);
3,39–3,25 (1H, Multiplett);
3,23–3,11 (1H, Multipiett);
3,15 (3H, Singulett);
3,05 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 6 Hz);
2,86–2,77 (1H, Multiplett);
2,64–2,54 (1H, Multiplett);
2,30–2,19 (1H, Multiplett);
2,10–2,00 (1H, Multiplett);
1,76–1,67 (1H, Multiplett);
1,48–1,38 (1H, Multiplett).
Beispiel 3 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-hydroxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-14)
Auf ähnliche Weise wie vorstehend in Beispiel 1(v) beschrieben wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Verwendung eines 100:10:2,5-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2R,8aS)-2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 2 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 587 mg (25% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,25) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 208–210°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,37 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,06 (6H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,26–5,22 (1H, Multiplett);
4,72 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
4,25–4,16 (1H, Multiplett);
3,38–3,27 (1H, Multiplett);
3,25–3,17 (1H, Multiplett);
2,72–2,63 (1H, Multiplett);
2,45–2,35 (1H, Multiplett);
2,26–2,18 (1H, Multiplett);
1,98–1,87 (2H, Multiplett);
1,71–1,64 (1H, Multiplett);
1,57–1,46 (1H, Multiplett).
Beispiel 4 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-302)
Die im vorstehenden Beispiel 3 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 213 mg (9% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,20) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 209–211°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,38 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,20–7,05 (6H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,16–5,12 (1H, Multiplett);
4,63 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
4,25–4,16 (1H, Multiplett);
3,30–3,20 (1H, Multiplett);
3,00 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 6 Hz);
2,84–2,74 (1H, Multiplett);
2,63–2,53 (1H, Multiplett);
2,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 4 Hz);
2,27–2,16 (1H, Multiplett);
2,08–1,98 (1H, Multiplett);
1,62–1,52 (1H, Multiplett);
1,52–1,42 (1H, Multiplett).
Beispiel 5 4-[(2S,8aS)-2-Chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-23)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 40:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Chlor-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 3 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 520 mg (21% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,45) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 195–197°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,3 (1H, breites Singulett);
7,16 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,13 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,54–5,53 (1H, Multiplett);
4,42–4,36 (1H, Multiplett);
3,54 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 5 Hz);
3,39 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
2,79 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
2,68–2,60 (2H, Multiplett) ;
2,30–2,16 (3H, Multiplett);
1,85–1,76 (1H, Multiplett).
Beispiel 6 4-[(2S,8aS)-2-Chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-311)
Die im vorstehenden Beispiel 5 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 400 mg (16% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,35) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 177–180°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,49 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
8,37 (1H, breites Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,13 (2H, Dublett von Dubletts, J = 8 Hz, 5 Hz);
6,98 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
6,84 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,40 (1H, Singulett);
4,38–4,32 (1H, Multiplett);
3,53–3,45 (1H, Multiplett);
3,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 Hz, 7 Hz);
3,13–3,06 (2H, Multiplett);
2,90–2,82 (1H, Multiplett);
2,59 (1H, Dublett von Tripletts, J = 14 Hz, 8 Hz);
2,43–2,31 (1H, Multiplett);
2,13–2,02 (1H, Multiplett);
1,79–1,69 (1H, Multiplett).
Beispiel 7 4-[(8aS)-2,2-Difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-26)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 49:1-Volumengemisches von Dichlormethan und Methanol als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2,2-Difluor-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 4 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 358 mg (28% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,35) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 201–203°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,42 (1H, breites Singulett);
8,45 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,21–7,02 (6H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,48–3,37 (1H, Multiplett);
3,33–3,22 (1H, Multiplett);
2,77–2,68 (1H, Multiplett);
2,59–2,36 (3H, Multiplett);
2,34–2,26 (1H, Multiplett);
2,16–2,06 (1H, Multiplett);
1,96–1,78 (1H, Multiplett).
Beispiel 8 4-[(8aS)-2,2-Difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-314)
Die im vorstehenden Beispiel 7 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 290 mg (23% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 202–204°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,44 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,21–7,07 (6H, Multiplett);
6,96 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,15–5,11 (1H, Multiplett);
3,46–3,39 (1H, Multiplett);
3,26–3,15 (1H, Multiplett);
2,98–2,85 (2H, Multiplett);
2,71–2,62 (1H, Multiplett);
2,39–2,25 (2H, Multiplett);
2,12–2,04 (1H, Multiplett;
1,83–1,67 (1H, Multiplett).
Beispiel 9 (±)-2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-4-(6,9,9a,10-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 5-8)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) beschrieben wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 1:1-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (±)-6,7,8,9,9a,10-Hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-on (hergestellt wie im nächstehenden Präparationsbeispiel 5 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 70 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,40) als blassgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 214–215°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,48 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,29 (1H, breites Singulett);
7,18 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,14 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
7,11–7,06 (2H, Multiplett);
6,98 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,87 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,69 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
6,46 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
5,62–5,60 (1H, Multiplett);
4,00–3,90 (1H, Multiplett);
3,47–3,34 (2H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15 Hz, 8 Hz);
2,61 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15 Hz, 12 Hz);
2,51–2,33 (2H, Multiplett).
Beispiel 10 (±)-2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-4-(6,7,9a,10-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 5-1)
Die im vorstehenden Beispiel 9 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 230 mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,20) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 205–207°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,32 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,27 (1H, breites Singulett);
7,15–7,05 (4H, Multiplett);
6,95 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,88 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
6,77–6,72 (2H, Multiplett);
6,60 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
5,26 (1H, Singulett);
4,35–4,26 (1H, Multiplett);
3,77 (1H, Dublett von Dubletts, J = 14 Hz, 6 Hz);
3,35–3,27 (1H, Multiplett);
3,13 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15 Hz, 10 Hz);
2,55 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
2,50–2,39 (1H, Multiplett);
1,91–1,82 (1H, Multiplett).
Beispiel 11 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-phenyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-10)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) beschrieben wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2R,8aS)-2-Phenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 6 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 399 mg (19% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,45) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 191–193°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,46 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,38–7,06 (11H, Multipiett);
6,94 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
5,36–5,29 (1H, Multiplett);
3,42–3,27 (2H, Multiplett);
3,07–2,98 (1H, Multiplett);
2,75–2,63 (1H, Multiplett);
2,62–2,50 (1H, Multiplett);
2,46–2,22 (3H, Multiplett);
2,16–2,05 (1H, Multiplett);
1,40–1,29 (1H, Multiplett).
Beispiel 12 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-298)
Die im vorstehenden Beispiel 11 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 369 mg (17% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als weißes Pulver.
Schmelzpunkt: 208–210°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,40 (1H, breites Singulett);
8,35 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,38–7,07 (11H, Multiplett);
6,95 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,25–5,20 (1H, Multiplett);
3,49–3,40 (1H, Multiplett);
3,33–3,21 (1H, Multiplett);
3,04–2,90 (2H, Multiplett);
2,83–2,69 (2H, Multipiett);
2,39–2,26 (2H, Multiplett);
2,04–1,95 (1H, Multiplett);
1,32–1,22 (1H, Multiplett).
Beispiel 13 4-[(8aS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-20)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:0,5-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 7 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 694 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,55) als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 230–232°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,21–7,06 (6H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
5,27–5,21 (1H, Multiplett);
3,91–3,71 (4H, Multiplett);
3,27–3,18 (1H; Multiplett);
3,12 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,68–2,58 (1H, Multiplett);
2,37–2,16 (3H, Multiplett);
2,11–1,97 (2H, Multiplett);
1,55 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 10 Hz).
Beispiel 14 4-[(8aS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-308)
Die in dem vorstehenden Beispiel 13 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 409 mg (8% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,40) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 196–198°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,40 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,21–7,05 (6H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,19–5,14 (1H, Multiplett);
3,89–3,72 (4H, Multiplett);
3,23–3,14 (1H, Multiplett);
2,96–2,85 (2H, Multiplett);
2,62–2,48 (2H, Multiplett);
2,34–2,21 (1H, Multiplett);
2,12–2,01 (1H, Multiplett);
1,93 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 7 Hz);
1,51 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 9 Hz).
Beispiel 15 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-5)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 10:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 8 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 253 mg (9% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,65) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 190–193°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,32 (1H, breites Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,13 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,82 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,53–5,51 (1H, Multiplett);
3,49–3,43 (1H, Multiplett);
2,83 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
2,82–2,73 (1H, Multiplett);
2,41 (1H, Triplett, J = 9 Hz);
2,30–2,05 (5H, Multiplett);
1,09 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
1,06–0,98 (1H, Multiplett).
Beispiel 16 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-293)
Die im Beispiel 15 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 280 mg (10% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,40) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 181–185°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,47 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,30 (1H, breites Singulett);
7,16 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,13 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,82 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,41 (0,2H, Singulett);
5,39 (0,8H, Singulett);
3,53–3,43 (0,8H, Multiplett);
3,41–3,22 (0,2H, Multiplett);
3,11–3,05 (0,2H, Multiplett);
3,04–2,90 (1H, Multiplett);
2,89–2,77 (1,6H, Multiplett);
2,73–2,64 (0,2H, Multiplett);
2,48 (0,8H, Triplett, J = 9 Hz);
2,41–2,07 (3,2H, Multiplett);
2,04–1,93 (1H, Multiplett);
1,06 (2,4H, Dublett, J = 7 Hz);
1,02 (0,6H, Dublett, J = 7 Hz);
0,99–0,93 (1H, Multiplett).
Beispiel 17 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-8-methyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-41)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 10:0,5:0,5-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 9 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 57 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,45) als oranges Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 205–207°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
8,29–8,18 (1H, breites Singulett);
7,18–7,13 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,73 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,62–5,55 (1H, Multiplett);
3,58–3,50 (1H, Multiplett);
3,24–3,17 (1H, Multiplett);
2,77–2,68 (1H, Multiplett);
2,23–2,08 (2H, Multiplett);
2,04–1,95 (1H, Multiplett);
1,90–1,78 (2H, Multiplett);
1,77–1,68 (1H, Multiplett);
1,43–1,33 (1H, Multiplett);
0,76 (3H, Dublett, J = 7 Hz).
Beispiel 18 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-330)
Die im vorstehenden Beispiel 17 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 708 mg (17% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als blassrosarotes Pulver.
Schmelzpunkt: 233–234°C
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,43 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
8,36–8,25 (1H, breites Singulett);
7,22 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
7,08 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,00 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,70 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
3,07–3,01 (1H, Multiplett);
2,97–2,92 (1H, Multiplett);
2,91–2,84 (1H, Multiplett);
2,70–2,62 (1H, Multiplett);
2,57–2,49 (1H, Multiplett);
2,34–2,24 (1H, Multiplett);
2,12–2,03 (1H, Multiplett);
2,02–1,94 (1H, Multiplett);
1,92–1,84 (1H, Multiplett);
1,81–1,70 (1H, Multiplett);
1,55–1,45 (1H, Multiplett);
1,46 (3H, Singulett).
Beispiel 19 4-[Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin]-7'-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-952)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin]-7'-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 16 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 170 mg (11% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,24) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 189–191°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,35 (1H, breites Singulett);
8,39 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,23 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 6 Hz);
7,14 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
7,09 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
6,69 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
5,33–5,30 (1H, Multiplett);
3,50–3,42 (1H, Multiplett);
2,98–2,85 (2H, Multiplett);
2,65–2,57 (1H, Multiplett);
2,39 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
1,91–1,80 (1H, Multiplett);
1,76-1,53 (2H, Multiplett);
1,31–1,20 (1H, Multiplett);
0,56–0,42 (3H, Multiplett);
0,22–0,15 (1H, Multiplett).
Beispiel 20 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-15)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 10 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 228 mg (6% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212–213°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,38–8,27 (1H, breites Singulett);
7,16 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,12 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,81 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,52–5,47 (1H, Multiplett);
3,91–3,84 (1H, Multiplett);
3,54–3,47 (1H, Multiplett);
3,30–3,24 (1H, Multiplett);
3,27 (3H, Singulett);
2,78–2,69 (1H, Multiplett);
2,35 (1H, Quintett, J = 7 Hz);
2,27–2,10 (4H, Multiplett);
1,48–1,39 (1H, Multiplett).
Beispiel 21 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-303)
Die im vorstehenden Beispiel 20 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 184 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 219–220°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8,47 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,41–8,30 (1H, breites Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,12 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,82 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,45–5,41 (1H, Multiplett);
4,01–3,93 (1H, Multiplett);
3,30 (3H, Singulett);
3,28–3,17 (1H, breites Singulett);
3,10–3,03 (1H, Multiplett);
2,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 4 Hz);
2,87–2,78 (1H, Multiplett);
2,75–2,65 (1H, Multiplett);
2,45–2,35 (1H, Multiplett);
2,30–2,21 (1H, Multiplett);
2,17–2,07 (1H, Multiplett);
1,51–1,41 (1H, Multiplett).
Beispiel 22 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-50)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 10:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 11 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 184 mg (10% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassrosarotes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212–214°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,47 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,29 (1H, breites Singulett);
7,17 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,13 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,52–5,48 (1H, Multiplett);
4,92 (1H, breites Singulett);
4,89 (1H, breites Singulett);
3,79 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
3,54–3,43 (1H, Multiplett);
2,92–2,80 (2H, Multiplett);
2,59 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 6 Hz);
2,50–2,38 (1H, Multiplett);
2,33–2,25 (1H, Multiplett);
2,24–2,10 (1H, Multiplett).
Beispiel 23 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-982)
Die im vorstehenden Beispiel 22 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 195 mg (11% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als weißes Pulver.
Schmelzpunkt: 217–218°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,29 (1H, breites Singulett);
7,20–7,09 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,42 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
4,953 (1H, breites Singulett);
4,949 (1H, breites Singulett);
3,50–3,32 (3H, Multiplett);
2,99–2,93 (1H, Multiplett);
2,80–2,72 (1H; Multipiett);
2,56 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 7 Hz);
2,42–2,31 (1H, Multiplett);
2,22–2,10 (2H, Multiplett).
Beispiel 24 (±)-4-(2,2-Diphenyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-56)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 39:1-Volumengemisches von Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (±)-2,2-Diphenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on [hergestellt wie in J. Med. Chem., 31, 9, 1708–1712 (1988) beschrieben] anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-indolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 363 mg (11% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 224–227°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,33–7,07 (16H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,34–5,29 (1H, Multiplett);
3,85 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
3,42–3,32 (1H, Multiplett);
2,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 7 Hz);
2,75–2,65 (2H, Multiplett);
2,49–2,39 (1H, Multiplett);
2,33–2,24 (1H, Multiplett);
2,16–2,03 (2H, Multiplett).
B Beispiel 25 (±)-4-(2,2-Diphenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-988)
Die im vorstehenden Beispiel 24 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 0,50 g (15% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 241–244°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,38 (1H, breites Singulett);
8,21 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,36–7,28 (4H, Multiplett);
7,25–7,08 (10H, Multiplett);
7,02 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,24–5,21 (1H, Multiplett);
3,62–3,55 (1H, Multiplett);
3,53–3,47 (1H, Multiplett);
3,17 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
2,94–2,75 (3H, Multiplett);
2,35–2,24 (1H, Multiplett);
1,97–1,87 (1H, Multipiett);
1,75 (1H, Dublett von Dubletts, 13 Hz, 8 Hz).
Beispiel 26 4-[(8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-13)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 17 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 0,85 g (32% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 193–196°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,37 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,19–7,07 (6H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,27–3,18 (1H, Multiplett);
2,78 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,64–2,54 (1H, Multiplett);
2,33–2,15 (2H, Multiplett);
2,06–1,94 (1H, Multiplett);
1,93–1,85 (1H; Multiplett);
1,67 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 7 Hz);
1,21–1,12 (1H, Multiplett);
1,07 (3H, Singulett);
1,02 (3H, Singulett).
Beispiel 27 4-[(8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-301)
Die im vorstehenden Beispiel 26 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 0,47 g (18% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,25) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 190–193°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,38 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,08 (6H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,15–5,11 (1H, Multiplett);
3,28–3,19 (1H, Multiplett);
2,95–2,86 (1H, Multiplett);
2,66–2,55 (2H, Multiplett);
2,36–2,21 (2H, Multiplett);
2,00–1,92 (1H, Multiplett);
1,56 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 7 Hz);
1,10–0,98 (1H, Multiplett);
1,05 (3H, Singulett);
1,02 (3H, Singulett).
Beispiel 28 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-63)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 12 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 1,51 g (17% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,25) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212–213°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,35 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 1 Hz);
7,24 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 1 Hz);
7,20–7,15 (2H, Multiplett);
7,03–6,98 (2H, Multiplett);
6,85 (1H, Singulett);
5,38 (1H, Triplett, J = 2 Hz);
3,43–3,37 (1H, Multiplett);
3,31–3,24 (1H, Multiplett);
3,15 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 3 Hz);
2,82–2,77 (1H, Multiplett);
2,63 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 9 Hz);
2,49–2,30 (3H, Multiplett);
2,27–2,13 (1H, Multiplett);
2,10 (3H, Singulett);
1,37–1,29 (1H, Multiplett).
Beispiel 29 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-995)
Die im vorstehenden Beispiel 28 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 1,03 g (12% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,10) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 198–200°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,38 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 1 Hz);
7,24 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 1 Hz);
7,20–7,15 (2H, Multiplett);
7,03–6,97 (2H, Multiplett);
6,86 (1H, Singulett);
5,28 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
3,53–3,48 (1H, Multiplett);
3,25 (1H, Quintett, J = 8 Hz);
3,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
3,08–3,03 (1H, Multiplett);
2,87–2,78 (2H, Multiplett);
2,40 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 13 Hz, 8 Hz, 3 Hz);
2,36–2,30 (1H, Multiplett);
2,17–2,16 (1H, Multiplett);
2,14 (3H, Singulett);
1,36 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 13 Hz, 8 Hz, 3 Hz).
Beispiel 30 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,8,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 6-1)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 10:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 19 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 130 mg (3% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 183–185°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,48 (2H, Dublett, J = 6 Hz) ;
8,37 (1H, breites Singulett);
7,20–7,09 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,58–5,50 (1H, Multiplett);
5,38–5,32 (1H, Multiplett);
3,71–3,32 (4H, Multiplett);
3,30–3,20 (1H, Multiplett);
2,50–2,28 (2H, Multiplett);
1,79 (3H, Multiplett).
Beispiel 31 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 3-1)
Die im vorstehenden Beispiel 30 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 190 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,30) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 181–183°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,45 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,37 (1H, breites Singulett);
7,20–7,09 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,81 (1H, Doublett, J = 3 Hz);
5,44 (1H, breites Singulett);
5,24 (1H, breites Singulett);
4,42–4,38 (1H, Multiplett);
3,60–3,44 (2H, Multiplett);
3,04–2,92 (2H, Multiplett);
2,40–2,28 (1H, Multiplett);
1,97–1,85 (1H, Multiplett);
1,75 (3H, Singulett).
Beispiel 32 4-[(2S,8aS)-2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-294)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:5-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Ethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 27 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 1,12 g (21% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 203–205°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,39–11,38 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,19–7,16 (2H, Multiplett);
7,15–7,10 (4H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,13–5,12 (1H, breites Singulett);
3,32–3,26 (2H, Multiplett);
2,94–2,90 (1H, Multiplett);
2,70–2,64 (2H, Multiplett);
2,50–2,41 (1H, Multiplett);
2,31–2,25 (1H, Multiplett);
2,02–1,88 (3H, Multiplett);
1,38–1,28 (2H, Multiplett);
0,85 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 33 4-[(2S,8aS)-2-Butylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-66)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Butylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 14 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 426 mg (8% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,25) als blassrosarotes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 189–190°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,35 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 2 Hz);
7,24 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 2 Hz);
7,15 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 3 Hz);
7,03–6,97 (2H, Multiplett);
6,85 (1H, Singulett);
5,37 (1H, Triplett, J = 2 Hz);
3,42–3,33 (2H, Multiplett);
3,13 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 3 Hz);
2,83–2,77 (1H, Multiplett);
2,66 (1H, Triplett, J = 10 Hz);
2,56 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
2,53–2,30 (3H, Multiplett);
2,21–2,13 (1H, Multiplett);
1,57 (2H, Quintett, J = 8 Hz);
1,42 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
1,36–1,29 (1H, Multiplett);
0,92 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 34 4-[(2S,8aS)-2-Butylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-998)
Die im vorstehenden Beispiel 33 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 612 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,10) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 199–200°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,37 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 2 Hz);
7,23 (2H, Dublett von Dubletts, J = 5 Hz, 2 Hz);
7,17 (2H, Dublett von Dubletts, J = 6 Hz, 3 Hz);
7,03–6,97 (2H, Multiplett);
6,86 (1H, Singulett);
5,26 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
3,53–3,49 (1H, Multiplett);
3,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
3,08–3,03 (1H, Multiplett);
2,88–2,76 (2H, Multiplett);
2,59 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
2,44–2,29 (2H, Multiplett);
2,16–2,11 (1H, Multiplett);
1,59 (2H, Triplett von Tripletts, J = 16 Hz, 7 Hz);
1,44 (2H, Sextett, J = 7 Hz);
1,35 (2H, Triplett von Tripletts, J = 13 Hz, 8 Hz);
1,24 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 35 4-[(2S,8aS)-2-Ethylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-64)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Ethylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 13 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 672 mg (24% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,25) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 205–207°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,35 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 1 Hz);
7,23 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 1 Hz);
7,19–7,15 (2H, Multiplett);
7,03–6,97 (2H, Multiplett);
6,85 (1H, Singulett);
5,38 (1H, Triplett, J = 2 Hz);
3,42–3,33 (2H, Multiplett);
3,13 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 3 Hz);
2,83–2,77 (1H, Multiplett);
2,66 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
2,57 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
2,50–2,33 (2H, Multiplett);
2,31–2,30 (1H, Multiplett);
2,21–2,13 (1H, Multiplett);
1,38–1,30 (1H, Multiplett);
1,25 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 36 4-[(2S,8aS)-2-Ethylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-996)
Die im vorstehenden Beispiel 35 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 563 mg (20% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,10) als blassrosarotes Pulver.
Schmelzpunkt: 193–196°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,37 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 2 Hz);
7,23 (2H, Dublett von Dubletts, J = 4 Hz, 2 Hz);
7,21–7,15 (2H, Multiplett);
7,02–6,98 (2H, Multiplett);
6,86 (1H, Singulett);
5,27 (1H, breites Singulett);
3,54–3,49 (1H, Multiplett);
3,32 (1H, Quintett, J = 8 Hz);
3,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
3,08–3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 12 Hz, 5 Hz);
2,85 (1H, Triplett von Dubletts, J = 12 Hz, 5 Hz);
2,78 (1H, Dublett von Tripletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
2,60 (2H, Quartett, J = 8 Hz);
2,41 (1H, Dublett von Tripletts, J = 12 Hz, 9 Hz);
2,36–2,29 (1H, Multiplett);
2,17–2,11 (1H, Multiplett);
1,35 (1H, Dublett von Tripletts, J = 13 Hz, 8 Hz);
1,27 (3H, Triplett, J = 8 Hz).
Beispiel 37 4-[(8aS)-2-Ethyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-983)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:5:3-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Ethyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 24 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 474 mg (4% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 244–246°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,42 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,18–7,12 (4H, Multiplett);
7,10–7,07 (2H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,31–5,29 (1H, breites Singulett);
5,18–5,16 (1H, breites Singulett);
3,30–3,29 (1H, Multiplett);
3,24–3,23 (1H, Multiplett);
3,19–3,10 (1H, Multiplett);
2,84–2,80 (1H, Multiplett);
2,64–2,55 (1H, Multiplett);
2,35–2,26 (2H, Multiplett);
2,10–2,07 (1H, Multiplett);
1,82–1,78 (1H, Multiplett);
1,53 (3H, Dublett, J = 6 Hz).
Beispiel 38 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2,2-propylendioxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-57)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:0,25-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2,2-Propylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 21 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 2,11 g (29% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,48) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 164–166°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,45 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,08 (6H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,86–3,69 (4H, Multiplett);
3,39 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
3,27–3,19 (1H, Multiplett);
2,66–2,57 (1H, Multiplett);
2,35–2,19 (3H, Multiplett);
2,15 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,06–1,96 (1H, Multiplett);
1,62–1,54 (2H, Multiplett);
1,50–1,42 (1H, Multiplett).
Beispiel 39 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2,2-propylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-989)
Die im vorstehenden Beispiel 38 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 1,38 g (19% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,22) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 214–216°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,40 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,22–7,07 (6H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,20–5,16 (1H, Multiplett);
3,85–3,70 (4H, Multiplett);
3,14–3,04 (1H, Multiplett);
3,07 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,93–2,85 (1H, Multiplett);
2,62 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,54–2,44 (1H, Multiplett);
2,33–2,21 (1H, Multiplett);
2,16–2,04 (2H, Multiplett);
1,68–1,44 (2H, Multiplett);
1,47 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 9 Hz).
Beispiel 40 4-[(8aS)-2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-58)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:0,25-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 22 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 1,85 g (26% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,58) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 235–237°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,39 (1H, breites Singulett);
8,45 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,08 (6H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,47–3,30 (5H, Multiplett);
3,26–3,18 (1H, Multiplett);
2,66–2,58 (1H, Multiplett);
2,36–2,19 (3H, Multiplett);
2,16 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,07–1,96 (1H, Multiplett);
1,47 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 10 Hz);
0,88 (6H, Singulett).
Beispiel 41 4-[(8aS)-2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-990)
Die im vorstehenden Beispiel 40 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 1,37 g (19% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,20) als weißes Pulver.
Schmelzpunkt: 235–237°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,40 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,19–7,08 (6H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,19–5,15 (1H, Multiplett);
3,47–3,29 (4H, Multiplett);
3,14–3,05 (2H, Multiplett);
2,93–2,85 (1H, Multiplett);
2,63 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,54–2,45 (1H, Multiplett);
2,33–2,22 (1H, Multiplett);
2,14–2,04 (2H, Multiplett);
1,46 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 9 Hz);
0,91 (3H, Singulett);
0,85 (3H, Singulett).
Beispiel 42 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-7)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:5:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Propyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 28 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 684 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,60) als blassgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 205–206°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,36–11,35 (1H, breites Singulett);
8,44 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,17–7,14 (4H, Multiplett);
7,13–7,09 (2H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,25–5,24 (1H, breites Singulett);
3,36–3,30 (1H, Multiplett);
3,27–3,22 (1H, Multiplett);
2,74–2,72 (1H, Multiplett);
2,61–2,51 (1H, Multiplett);
2,23–2,10 (3H, Multiplett);
2,07–1,97 (3H, Multiplett);
1,38–1,20 (4H, Multiplett);
0,86 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 43 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-295)
Die im vorstehenden Beispiel 42 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 359 mg (3% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 202–203°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,38–11,37 (1H, breites Singulett);
8,42 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,18–7,13 (4H, Multiplett);
7,12–7,09 (2H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,12–5,11 (1H, breites Singulett);
3,31–3,23 (1H, Multiplett);
2,92–2,88 (1H, Multiplett);
2,67–2,61 (1H, Multiplett);
2,51–2,49 (1H, Multiplett);
2,42–2,38 (1H, Multipiett);
2,30–2,25 (1H, Multiplett);
2,02–1,89 (3H, Multiplett);
1,36–1,22 (4H, Multiplett);
0,88 (3H, Dublett, J = 7 Hz).
Beispiel 44 4-[(2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-16
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 10:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 20 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 285 mg (9% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,65) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 194–196°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,23 (1H, breites Singulett);
7,16 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,12 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 5 Hz);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,82 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,51–5,47 (1H, Multiplett);
4,14–4,08 (1H, Multiplett);
3,62–3,53 (1H, Multiplett);
3,50–3,36 (3H, Multiplett);
2,93–2,82 (1H, Multiplett);
2,59–2,46 (1H, Multiplett);
2,32–2,15 (2H, Multiplett);
2,14–2,01 (1H, Multiplett);
2,00–1,92 (1H, Multiplett);
1,70–1,60 (1H, Multiplett);
1,19 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 45 4-[(2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-304)
Die im vorstehenden Beispiel 44 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 231 mg (7% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,60) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 192–195°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,47 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,25 (1H, breites Singulett);
7,20–7,09 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,82 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,40 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
4,10–4,02 (1H, Multiplett);
3,50–3,34 (3H, Multipiett);
3,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 Hz, 6 Hz);
2,99–2,90 (1H, Multiplett);
2,80–2,65 (2H, Multiplett);
2,46–2,30 (1H, Multiplett);
2,18–2,04 (1H, Multiplett);
1,96–1,88 (1H, Multiplett);
1,69–1,60 (1H, Multiplett);
1,19 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Beispiel 46 (±)-4-[Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',8',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-61)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:0,25-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (±)-Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin)-7'-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 18 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 2,05 g (29% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,53) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 206–208°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,37 (1H, breites Singulett);
8,45 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,20–7,07 (6H, Multiplett);
6,90 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,22 (1H, Multiplett);
3,28–3,20 (1H, Multiplett);
2,90 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,64–2,55 (1H, Multiplett);
2,29–2,17 (2H, Multiplett);
2,05–1,94 (2H, Multiplett);
1,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 6 Hz);
1,64–1,42 (8H, Multiplett);
1,26 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 10 Hz).
Beispiel 47 (±)-4-[Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-993)
Die im vorstehenden Beispiel 46 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 1,31 g (19% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,19) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 202–204°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,38 (1H, breites Singulett);
8,43 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,20–7,08 (6H, Multiplett);
6,91 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,17–5,13 (1H, Multiplett);
3,25–3,18 (1H, Multiplett);
2,92–2,85 (1H, Multiplett);
2,70 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,65–2,56 (1H, Multiplett);
2,37 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,34–2,23 (1H, Multiplett);
2,01–1,92 (1H, Multiplett);
1,69 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 7 Hz);
1,61–1,39 (8H, Multiplett);
1,15 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 8 Hz).
Beispiel 48 4-[(2S,8aS)-2-Benzyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-299)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:2-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Benzyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 29 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 252 mg (11% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 207–209°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,39–11,38 (1H, breites Singulett);
8,46 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,28 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
7,20–7,11 (9H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,14–5,13 (1H, breites Singulett);
3,39–3,21 (2H, Multiplett);
2,91–2,83 (1H, Multiplett);
2,65–2,49 (5H, Multiplett);
2,32–2,29 (2H, Multiplett);
1,99–1,87 (2H, Multiplett).
Beispiel 49 4-[(8aS)-2-Benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-987)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:10:2-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Benzyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 26 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 17 mg (3% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,50) als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 243–245°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
8,41 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
8,31–8,29 (1H, breites Singulett);
7,38–7,27 (4H, Multiplett);
7,21 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
7,15–7,10 (4H, Multiplett);
6,97 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
6,84 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
6,40 (1H, Singulett);
5,50–5,49 (1H, breites Singulett);
3,65–3,58 (3H, Multiplett);
2,96–2,93 (1H, Multiplett);
2,85–2,78 (2H, Multiplett);
2,47–2,42 (1H, Multiplett);
2,36–2,21 (2H, Multiplett).
Beispiel 50 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-phenoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-68)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 19:1-Volumengemisches von Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Phenoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 23 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 2,00 g (33% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,63) als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212–214°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,40 (1H, breites Singulett);
8,45 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,27 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
7,21–7,08 (6H, Multiplett);
6,96–6,82 (4H, Multiplett);
5,28–5,24 (1H, Multiplett);
4,88–4,80 (1H, Multiplett);
3,34–3,27 (1H, Multiplett);
3,19–3,11 (1H, Multiplett);
2,70–2,50 (2H, Multiplett);
2,46–2,05 (4H, Multiplett);
1,47–1,37 (1H, Multiplett).
Beispiel 51 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-phenoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-1000)
Die im vorstehenden Beispiel 50 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 0,90 g (15% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,10) als blassbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 199–201°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
11,41 (1H, breites Singulett);
8,33 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,29 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
7,21–7,08 (6H, Multipiett);
6,97–6,86 (4H, Multiplett);
5,28–5,24 (1H, Multiplett);
4,88–4,82 (1H, Multiplett);
3,21–3,14 (1H, Multiplett);
3,04–2,91 (3H, Multiplett);
2,67–2,57 (1H, Multiplett);
2,44–2,35 (1H, Multiplett);
2,33–2,23 (1H, Multiplett);
2,11–2,02 (1H, Multiplett);
1,44–1,36 (1H, Multiplett).
Beispiel 52 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylsulfonyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 4-67)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:1:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (2S,8aS)-2-Methylsulfonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 15 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei 30 mg (2% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,2) als braunes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,40–8,36 (2H, Multiplett);

7,25 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,22–7,15 (2H, Multiplett);
7,05–6,98 (2H, Multiplett);
6,87 (1H, Singulett);
5,39 (1H, Triplett, J = 2 Hz);
3,81–3,74 (1H, Multiplett);
3,59 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 Hz, 3 Hz);
3,49–3,44 (1H, Multiplett);
2,93 (3H, Singulett);
2,90–2,83 (1H, Multiplett);
2,67 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
2,57–2,27 (3H, Multiplett);
2,27–2,20 (1H, Multiplett);
1,88–1,80 (1H, Multiplett).
Beispiel 53 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylsulfonyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-999)
Die im vorstehenden Beispiel 52 durchgeführte Kieselgelsäulenchromatografie ergab ebenfalls 46 mg (2% Ausbeute) der Titelverbindung (Rf-Wert = 0,05) als braunes Pulver.
Schmelzpunkt: 147–150°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,39–8,35 (2H, Multiplett);
7,24 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
7,19–7,16 (2H, Multiplett);
7,03–6,87 (2H, Multiplett);
6,86 (1H, Singulett);
5,38 (1H, Triplett, J = 2 Hz);
3,69–3,65 (1H, Multiplett);
3,62–3,56 (1H, Multiplett);
3,44–3,38 (1H, Multiplett);
2,92 (3H, Singulett);
2,82–2,78 (1H, Multiplett);
2,63–2,53 (1H, Multiplett);
2,50–2,39 (1H, Multiplett);
2,36–2,15 (3H, Multiplett);
1,92–1,76 (1H, Multiplett).
Beispiel 54 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-propyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (Verbindung Nr. 1-984)
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1(v) wurden eine Reaktion und eine Kieselgelsäulenchromatografie (unter Einsatz eines 100:5:1-Volumengemisches von Ethylacetat, Methanol und Isopropylamin als Elutionsmittel) durchgeführt, wobei (8aS)-2-Propyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on (hergestellt wie im nachstehenden Präparationsbeispiel 25 beschrieben) anstelle von (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als zwei geometrische Isomere, nämlich die E-Form und die Z-Form, erhalten wurde:
Isomer A

Rf-Wert = 0,50; 0,56 g (4% Ausbeute) eines orangen Pulvers.
Schmelzpunkt: 185–187°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,41–11,40 (1H, breites Singulett);
8,41 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,18–7,11 (4H, Multiplett);
7,10–7,07 (2H, Multiplett);
6,93 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,23–5,18 (1H, Multiplett);
5,14–5,13 (1H, breites Singulett);
3,41–3,36 (1H, Multiplett);
3,22–3,13 (2H, Multiplett);
2,93–2,89 (1H, Multiplett);
2,68–2,66 (1H, Multiplett);
2,40–2,29 (2H, Multiplett);
2,10–2,06 (1H, Multiplett);
1,97–1,87 (2H, Multiplett);
1,57–1,55 (1H, Multiplett);
0,94 (3H, Dublett, J = 7 Hz).

Isomer B

Rf-Wert = 0,45; 1,58 g eines weißen Pulvers (11% Ausbeute)
Schmelzpunkt: 249–251°C (Zersetzung)
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
11,47–11,46 (1H, breites Singulett);
8,42 (2H, Dublett, J = 6 Hz);
7,19–7,14 (4H, Multiplett);
7,13–7,07 (2H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett, J = 3 Hz);
5,27–5,23 (1H, Multiplett);
5,18–5,17 (1H, breites Singulett);
4,14 (1H, Quartett, J = 5 Hz);
3,24–3,21 (1H, Multiplett);
3,13–3,10 (1H, Multiplett);
2,85–2,80 (1H, Multiplett);
2,63–2,58 (1H, Multiplett);
2,37–2,31 (2H, Multiplett);
2,11–2,07 (1H, Multiplett);
1,95–1,90 (2H, Multiplett);
1,88–1,78 (1H, Multiplett);
0,92 (3H, Dublett, J = 8 Hz).

Präparationsbeispiele Präparationsbeispiel 1 (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
1(i) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin
17,9 ml (17,9 mmol) einer 1 M-Lösung eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran wurden bei 0°C unter Rühren zu einer Lösung von 2,00 g (7,16 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxyprolin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C gekühlt. Methanol wurde dann vorsichtig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,82 g des reduzierten Produkts, eines Alkoholderivats, als braunes Öl erhalten wurden.
1,13 ml (8,14 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung des vorstehenden erhaltenen Öls in 25 ml Dichlormethan gegeben, und dann wurde 0,58 ml (7,46 mmol) Methansulfonylchlorid zu dem eisgekühlten Gemisch unter Rühren gegeben. Nach dem Rühren bei derselben Temperatur während 30 Minuten wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,19 g des mesylierten Derivats als braunes Öl erhalten wurden.
0,31 g (6,32 mmol) Natriumcyanid wurden zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen mesylierten Derivats in 22 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 100°C gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,70 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,43–7,28 (5H, Multiplett);
5,26–5,08 (2H, Multiplett);
4,20–4,10 (1H, Multiplett);
4,03–3,93 (1H, Multiplett);
3,90 (0,4H, Dublett, J = 12 Hz);
3,74 (0,6H, Dublett, J = 12 Hz);
3,56–3,44 (1H, Multiplett);
3,31 (1,2H, Singulett);
3,30 (1,8H, Singulett);
3,16 (0,6H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 6 Hz);
2,80 (0,4H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 6 Hz);
2,76–2,58 (1H, Multiplett);
2,39–2,30 (1H, Multiplett);
2,08–1,97 (1H, Multiplett).
1(ii) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidin
0,5 ml (4,51 mmol) Ethylbromacetat wurden bei 90°C zu einer Suspension von 57,19 g (875 mmol) Zinkpulver in 600 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 30,00 g (109 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(i) beschrieben] in 30 ml Tetrahydrofuran und 84,9 ml (766 mmol) Ethylbromacetat wurden dann nacheinander zu diesem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann weitere 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von 200 ml Dioxan und 100 ml einer 1 N-wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gelöst und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 2:3-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 28,23 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,43–7,27 (5H, Multiplett);
5,24–5,06 (2H, Multiplett);
4,33–4,10 (3H, Multiplett);
3,93–3,86 (1H, Multiplett);
3,78 (0,4H, Dublett, J = 12 Hz);
3,65 (0,6H, Dublett, J = 12 Hz);
3,52–3,24 (3,6H, Multiplett);
3,29 (3H, Singulett);
3,14–3,05 (0,4H, Multiplett);
2,80–2,62 (1H, Multiplett);
2,42–2,32 (1H, Multiplett);
1,84–1,73 (1H, Multiplett);
1,34–1,21 (3H, Multiplett).
1(iii) (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
3,79 ml (45,4 mmol) Pyrrolidin, 1,50 g Molekularsiebe (MS4A) und 3,75 g 20%iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurden zu einer Lösung von 15,00 g (41,3 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidin [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(ii) beschrieben] in 150 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 4,70 g (124 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 19 ml einer 4%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vorsichtig zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C gegeben, und nach der Zugabe von 250 ml Ethanol wurde das erhaltene Gemisch filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4,13 g (59% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,12–4,04 (1H, Multiplett);
3,54 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 7 Hz);
3,34–3,24 (1H, Multiplett);
3,29 (3H, Singulett);
2,63–2,30 (5H, Multiplett);
2,29–2,19 (2H, Multiplett);
2,00 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 13 Hz, 6 Hz, 1 Hz);
1,79–1,67 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 2 (2R,8aS)-2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
2(i) (2R,8aS)-2-Hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
2,63 g (15,5 mmol) (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1 beschrieben] wurden in 26 ml einer 47%igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Ethanol wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und alle unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz eines 39:1-Volumengemisches von Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,30 g (52% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,63–4,56 (1H, Multiplett);
3,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 7 Hz);
3,31–3,24 (1H, Multiplett);
2,72–2,44 (4H, Multiplett);
2,39–2,32 (1H, Multiplett);
2,29–2,20 (2H, Multiplett);
1,97–1,70 (3H, Multiplett).
2(ii) (2R,8aS)-2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
1,70 g (24,9 mmol) Imidazol und 1,88 g (12,5 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,30 g (8,1 mmol) (2R,8aS)-2-Hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 2(i) beschrieben] in 30 ml Dichlormethan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde dann durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz eines 9:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,98 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,56–4,48 (1H, Multiplett);
3,50–3,42 (1H, Multiplett);
3,30–3,23 (1H, Multiplett);
2,69–2,32 (5H, Multiplett);
2,30–2,17 (2H, Multiplett);
1,90–1,78 (2H, Multiplett);
0,88 (9H, Singulett);
0,06 (3H, Singulett);
0,05 (3H, Singulett).
Präparationsbeispiel 3 (2S,8aS)-2-Chlor-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
3,93 g (15,0 mmol) Triphenylphosphin wurden zu einer Lösung von 1,55 g (10,0 mmol) (2R,8aS)-2-Hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 2(i) beschrieben] in 45 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz eines 1:1-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,52 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,47–4,40 (1H, Multiplett);
3,39–3,31 (2H, Multiplett);
2,78–2,63 (3H, Multiplett);
2,57–2,42 (2H, Multiplett);
2,42–2,26 (3H, Multiplett);
1,94 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 14 Hz, 10 Hz, 5 Hz).
Präparationsbeispiel 4 (8aS)-2,2-Difluor-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den Präparationsbeispielen 1(i), (ii) und (iii) wurden Reaktionen nacheinander durchgeführt, wobei (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluorprolin anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxyprolin als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Gesamtausbeute der drei Stufen: 14%) erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,55–3,45 (1H, Multiplett);
3,33–3,24 (1H, Multiplett);
2,72–2,33 (8H, Multiplett);
2,17–2,00 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 5 (±)-6,7,8,9,9a,10-Hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-on
5(i) 1-Benzyloxycarbonylindolin-2-methanol
4,6 g (212 mmol) Lithiumborhydrid wurden in drei Portionen zu einer Lösung von 33,0 g (106 mmol) Methyl-1-benzyloxycarbonylindolin-2-carboxylat in 450 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Eiswasser zugegeben, und das Gemisch wurde vor dem Extrahieren mit Ethylacetat eine weitere Stunde gerührt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 2:5-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 25,0 g (83% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,47–7,28 (6H, Multiplett);
7,19–7,10 (2H, Multiplett);
6,97 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
5,30 (2H, Singulett);
4,72–4,53 (2H, Multiplett);
3,82–3,63 (2H, Multiplett);
3,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 10 Hz);
3,00–2,77 (1H, Multiplett).
5(ii) 1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethylindolin
Auf ähnliche Weise wie in dem Präparationsbeispiel 1(i) wurden die Methansulfonylierung und die Cyanierung durchgeführt, wobei 1-Benzyloxycarbonylindolin-2-methanol [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(i) beschrieben], eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als oranges Öl (65% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,48–7,32 (1H, Multiplett);
7,23–7,16 (2H, Multiplett);
7,02 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
5,31 (2H, Singulett);
4,81–4,68 (1H, Multiplett);
3,50 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 10 Hz);
3,01 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
2,99–2,50 (2H, Multiplett).
5(iii) 1-Benzyloxcarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)indolin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(ii) wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei 1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethylindolin [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(ii) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (47% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,45–7,32 (6H, Multiplett);
7,22–7,13 (2H, Multiplett);
6,97 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
5,28 (2H, Singulett);
4,92–4,84 (1H, Multiplett);
4,22–4,12 (2H, Multiplett);
3,46 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 9 Hz);
3,43–3,31 (2H, Multiplett);
2,84 (1H, Dublett von Dubletts, J = 6 Hz, 4 Hz);
2,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 6 Hz, 4 Hz);
2,74 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 2 Hz);
1,29 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
5(iv) 2-(3-Ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)indolin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(iii) wurde eine Debenzylierungsreaktion unter Einsatz von Wasserstoffgas und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff durchgeführt, wobei 1-Benzyloxcarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)indolin [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(iii) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als oranges Öl (quantitative Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,08 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
6,99 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
6,68 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
6,57 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
4,28–4,16 (1H, Multiplett);
4,12-4,01 (2H, Multiplett);
3,39–3,18 (4H, Multiplett);
3,03–2,81 (1H, Multiplett);
2,81–2,71 (1H, Multiplett);
1,32–1,21 (3H, Multiplett).
5(v) (±)-6,7,8,9,9a,10-Hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-on
14,1 ml (56,6 mmol) einer 4 N-Lösung von Wasserstoffchlorid in Dioxan wurden zu einer Lösung von 7,0 g (28,3 mmol) 2-(3- Ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)indolin [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(iv) beschrieben] in 140 ml Dichlormethan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. 2,6 ml (31,1 mmol) Pyrrolidin wurden zu einer Lösung des Rückstandes in 140 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor es unter vermindertem Druck durch Eindampfen konzentriert wurde. 3,18 g (84,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden dann zu einer Lösung des erhaltenen Rückstandes in 100 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurden 13 ml einer 4%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vorsichtig bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und nach der Zugabe von 150 ml Ethanol wurde das erhaltene Gemisch filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz eines 1:5-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 720 mg (14% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,20–7,10 (2H, Multiplett);
6,61–6,52 (2H, Multiplett);
3,20–3,09 (2H, Multiplett);
2,74–2,33 (7H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 6 (2R,8aS)-2-Phenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
6(i) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-phenyl-3-pyrrolin
Methyl-(S)-1-benzyloxycarbonyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2-carboxylat wurde unter Einsatz von Lithiumborhydrid auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(i) reduziert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (78% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,47–7,27 (10H, Multiplett);
6,11–6,07 (0,2H, Multiplett);
6,03–5,99 (0,8H, Multiplett);
5,23 (2H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 12 Hz);
5,00–4,94 (0,8H, Multiplett);
4,85–4,80 (0,2H, Multiplett);
4,77–4,70 (0,2H, Multiplett);
4,65 (0,8H, Triplett von Dubletts, J = 15 Hz, 2 Hz);
4,56 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 15 Hz, 5 Hz, 2 Hz);
4,26 (1H, breites Singulett);
3,94–3,83 (1H, Multiplett);
3,80–3,74 (0,2H, Multiplett);
3,72 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 7 Hz).
6(ii) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-phenyl-3-pyrrolin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(i) wurden eine Methansulfonylierung und eine Cyanierung durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-phenyl-3-pyrrolin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 6(i) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (80% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,47–7,29 (10H, Multiplett);
6,17–6,11 (1H, Multiplett);
5,25 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
5,18 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
5,01–4,90 (1H, Multiplett);
4,77–4,60 (2H, Multiplett);
3,10 (0,7H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 6 Hz);
2,90 (0,7H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 3 Hz);
2,86–2,73 (0,6H, Multiplett).
6(iii) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-phenylpyrrolidin
2,32 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurden zu einer Lösung von 11,60 g (36,4 mmol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-phenyl-3-pyrrolin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 6(ii) beschrieben] in 150 ml Ethylacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 4:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 8,18 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,44–7,17 (10H, Multiplett);
5,26–5,09 (2H, Multiplett);
4,32–4,06 (2H, Multiplett);
3,50–3,41 (1H, Multiplett);
3,37–3,26 (1H, Multiplett);
3,21 (0,7H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 6 Hz);
2,93 (0,3 Hz, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 6 Hz);
2,88–2,59 (2H, Multiplett);
2,19–2,07 (1H, Multiplett).
6(iv) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-phenylpyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(ii) wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-phenylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 6(iii) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (72% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,43–7,17 (10H, Multiplett);
5,23–5,07 (2H, Multiplett);
4,31–4,10 (4H, Multiplett);
3,55–3,20 (5H, Multiplett);
2,87–2,67 (2H, Multiplett);
1,85–1,74 (1H, Multiplett);
1,32–1,21 (3H, Multiplett).
6(v) (2R,8aS)-2-Phenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(iii) wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-phenylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 6(iv) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (27% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,42–7,14 (5H, Multiplett);
3,42–3,28 (2H, Multiplett);
3,18 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
2,77–2,63 (2H, Multiplett);
2,58–2,30 (6H, Multiplett);
1,70–1,58 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 7 (8aS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
7(i) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-ethylendioxy-2-hydroxymethylpyrrolidin
(S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinmethylester wurde unter Einsatz von Lithiumborhydrid auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(i) reduziert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (85% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,42–7,29 (5H, Multiplett);
5,14 (2H, Singulett);
4,22–4,08 (1H, Multiplett);
4,02–3,88 (4H, Multiplett);
3,82–3,62 (2H, Multiplett);
3,59 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
3,47 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
2,27–2,18 (1H, Multiplett);
1,90–1,82 (1H, Multiplett).
7(ii) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4,4-ethylendioxypyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(i) wurden die Methansulfonylierung und die Cyanierung durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-ethylendioxy-2-hydroxymethylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 7(i) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (88% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,43–7,28 (5H, Multiplett);
5,22–5,08 (2H, Multiplett);
4,30–4,21 (1H, Multiplett);
4,06–3,88 (4H, Multiplett);
3,62–3,44 (2H, Multiplett);
3,00–2,72 (2H, Multiplett);
2,41–2,29 (1H, Multiplett);
2,17–2,10 (1H, Multiplett).
7(iii) (8aS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 1(ii) und 1(iii) wurden Reaktionen nacheinander durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4,4-ethylendioxypyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 7(ii) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (Gesamtausbeute für die zwei Stufen: 17%) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,06–3,84 (4H, Multiplett);
3,32–3,24 (1H, Multiplett);
3,22 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
2,73–2,61 (1H, Multiplett);
2,58–2,32 (6H, Multiplett);
2,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 6 Hz);
1,89 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 10 Hz).
Präparationsbeispiel 8 (8aS)-2-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
8(i) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester
4,80 g (13,4 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid wurden zu einer Suspension von 1,41 g (12,6 mmol) Kalium-t-butoxid in 100 ml Diethylether gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei 5°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 2,50 g (9,0 mmol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-oxoproplinmethylester in 30 ml Diethylether zu dem so erhaltenen Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei 35°C gerührt. Danach wurden 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde aufgetrennt. Der so erhaltene organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 1:3-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,80 g (72% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,40–7,23 (5H, Multiplett);
5,21–4,95 (4H, Multiplett);
4,60–4,50 (1H, Multiplett);
4,20–4,09 (2H, Multiplett);
3,74 (1,5H, Singulett);
3,60 (1,5H, Singulett);
3,07–2,91 (1H, Multiplett);
2,65 (1H, Dublett, J = 16 Hz).
8(ii) (2S)-4-Methylprolinmethylester
180 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden zu einer Lösung von 1,80 g (6,5 mmol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 8(i) beschrieben] in 50 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,93 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,82 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
3,74 (3H, Singulett);
3,08 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 7 Hz);
2,60 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 8 Hz);
2,33 (1H, Dublett von Tripletts, J = 12 Hz, 8 Hz)
2,28–2,15 (1H, Multiplett);
1,44–1,37 (1H, Multiplett);
1,27 (1H, Dublett von Dubletts, J = 14 Hz, 7 Hz);
1,02 (3H, Dublett, J = 7 Hz).
8(iii) (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylpyrrolidin
20 ml einer wässrigen Lösung, die 1,89 g (22,5 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1,54 ml (10,8 mmol) Benzylchlorformiat enthielt, wurden zu einer Lösung von 0,93 g (6,5 mmol) (2S)-4-Methylprolinmethylester [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 8(ii) beschrieben] in 20 ml Toluol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,78 g (99% Ausbeute) (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylprolinmethylester als blassgelbes Öl erhalten wurden. Danach wurde die gesamte so erhaltene Verbindung unter Verwendung von Lithiumborhydrid auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(i) reduziert, wobei 1,07 g (66% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,42–7,29 (5H, Multiplett);
5,14 (2H, breites Singulett);
5,07–4,90 (1H, Multiplett);
4,08–3,87 (1H, Multiplett);
3,86–3,40 (4H, Multiplett);
2,90–2,65 (1H, Multiplett);
2,40–2,05 (2H, Multiplett);
1,02 (3H, Dublett, J = 6 Hz).
8(iv) (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylpyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(i) wurden eine Methansulfonylierung und eine Cyanierung durchgeführt, wobei (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 8(iii) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (70% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,50–7,30 (5H, Multiplett);
5,25–5,05 (2H, Multiplett);
4,20–3,78 (1,8H, Multiplett);
3,70–3,62 (0,2H, Multiplett);
3,15–2,88 (1,4H, Multiplett);
2,84–2,67 (1,2H, Multiplett);
2,62–2,50 (0,4H, Multiplett);
2,45–2,30 (0,8H, Multiplett);
2,23–2,00 (1H, Multiplett);
1,89–1,77 (0,2H, Multiplett);
1,60–1,49 (1H, Multiplett);
1,10–1,03 (3H, Multiplett).
8(v) (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methylpyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(ii) wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 8(iv) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (66% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,43–7,28 (5H, Multiplett);
5,20–4,99 (2H, Multiplett);
4,27–4,03 (3H, Multiplett);
3,56–3,40 (1,6H, Multiplett);
3,37–3,25 (0,4H, Multiplett);
3,00–2,89 (0,2H, Multiplett);
2,89–2,75 (0,8H, Multiplett);
2,75–2,56 (1H, Multiplett);
2,50–2,22 (1H, Multiplett);
2,20–2,05 (1H, Multiplett);
1,32–1,15 (4H, Multiplett);
1,08 (0,6H, Dublett, J = 6 Hz);
1,02 (2,4H, Dublett, J = 6 Hz).
8(vi) (8aS)-2-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(iii) wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei (2S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 8(v) beschrieben] anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2 -(3-ethoxycarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (34% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,34–3,22 (1,2H, Multiplett);
2,77 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
2,68–2,55 (1H, Multiplett);
2,51–2,43 (2H, Multiplett);
2,39–2,24 (5H, Multiplett);
2,20–2,10 (1H, Multiplett);
1,87–1,75 (0,8H, Multiplett);
1,57–1,51 (0,2H, Multiplett);
1,14 (2,4H, Dublett, J = 7 Hz);
1,04 (0,6H, Dublett, J = 7 Hz).
Präparationsbeispiel 9 (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
9(i) (2S)-1-Methylmalonyl-2-(1-carboxyethyl)pyrrolidin
2,01 ml (18,7 mmol) Methylmalonylchlorid wurden tropfenweise zu einem gerührten, eisgekühlten Gemisch einer Lösung von 2,43 g (17,0 mmol) (2S)-2-(1-Carboxyethyl)pyrrolidin [hergestellt wie in Tetrahedron Lett., 40, 2891–2894 (1999) beschrieben] in 60 ml Dichlormethan und 2,61 ml (18,7 mmol) Triethylamin gegeben. Nach dem Rühren des erhaltenen Gemisches bei derselben Temperatur während 15 Minuten und danach bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit einem 4:1-Volumengemisch von Dichlormethan und Isopropanol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4,47 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,55–4,47 (0,4H, Multiplett);
4,34–4,25 (0,6H, Multiplett);
3,76 (2,4H, Singulett);
3,59–3,42 (4H, Multiplett);
3,25–3,16 (0,6H, Multiplett);
2,14–1,80 (5H, Multiplett);
1,18 (1,8H, Dublett, J = 7 Hz);
1,08 (1,2H, Dublett, J = 7 Hz).
9(ii) (8aS)-6-Methoxycarbonyl-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion
4,13 g (25,5 mmol) Carbonyldiimidazol wurden zu einer Lösung von 4,47 g (17,0 mmol) (2S)-1-Methylmalonyl-2-(1-carboxyethyl)pyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 9(i) beschrieben) in 120 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3,81 ml (25,5 mmol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und einer 1 N-wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgetrennt. Der abgetrennte organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4,16 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,90 (3H, Singulett);
3,89–3,82 (1H, Multiplett);
3,73–3,64 (1H, Multiplett);
3,53–3,32 (2H, Multiplett);
2,67–2,52 (2H, Multiplett);
2,33–2,25 (0,5H, Multiplett);
2,07–1,96 (1,5H, Multiplett);
1,87–1,74 (1H, Multiplett);
1,68–1,55 (1H, Multiplett);
1,43 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz);
1,12 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz).
9(iii) (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion
4,16 g (17,0 mmol) (8aS)-6-Methoxycarbonyl-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 9(ii) beschrieben] wurden in 40 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Essigsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Einsatz einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und dann mit einem 4:1-Volumengemisch von Dichlormethan und Isopropanol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,62 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden,
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,03–3,97 (0,3H, Multiplett);
3,74–3,41 (2,7H, Multiplett);
3,27 (1,4H, Singulett);
3,26 (0,6H, Singulett);
2,73–2,67 (0,3H, Multiplett);
2,38–2,32 (0,7H, Multiplett);
2,30–2,23 (0,7H, Multiplett);
2,14–2,01 (1,3H, Multiplett);
1,96–1,86 (1H, Multiplett);
1,73–1,63 (1H, Multiplett);
1,77 (2,1H, Dublett, J = 7 Hz);
1,08 (0,9H, Dublett, J = 7 Hz).
9(iv) (8aS)-8-Methyl-7-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on
2,62 ml (31,4 mmol) Pyrrolidin wurden zu einer Lösung von 2,62 g (15,7 mmol) (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 9(iii) beschrieben] in 30 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin aus dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,67 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,52 (1H, Singulett);
3,80–3,65 (2H, Multiplett);
3,44–3,34 (1H, Multiplett);
3,33–3,17 (4H, Multiplett);
2,61–2,43 (1H, Multiplett);
2,02–1,89 (6H, Multiplett);
1,88–1,72 (4H, Multiplett);
1,01 (3H, Dublett, J = 7 Hz).
9(v) (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
1,79 g (47,1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in mehreren Portionen zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 3,67 g (15,7 mmol) (8aS)-8-Methyl-7-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 9(iv) beschrieben] in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 7,22 ml einer 1 N-wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, und dann wurde Ethanol zugegeben und unlösliche Materialien abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Konzentration unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,69 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,36–3,29 (1H, Multiplett);
3,18–3,13 (1H, Multiplett);
2,72–2,63 (1H, Multiplett);
2,40–2,30 (3H, Multiplett);
2,26–2,17 (1H, Multiplett);
2,05–1,91 (3H, Multiplett);
1,87–1,78 (1H, Multiplett);
1,64–1,55 (2H, Multiplett);
1,01 (3H, Dublett, J = 7 Hz).
Präparationsbeispiel 10 (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
10(i) (2S,4S)-4-Methoxy-1-methylmalonylhomoprolin
7,52 ml (54 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension von 4,40 g (22,5 mmol) (2S,4S)-4-Methoxyhomoprolinhydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid gegeben, und danach wurden 2,66 ml (24,8 mmol) Methylmalonylchlorid tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann bei derselben Temperatur 15 Minuten gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und der pH-Wert der abgetrennten wässrigen Schicht wurde durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, und dann wurde das Gemisch mit einem 4:1-Volumengemisch von Methylenchlorid und Isopropanol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5,83 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,51–4,44 (0,8H, Multiplett);
4,36–4,30 (0,2H, Multiplett);
4,05–3,97 (1H, Multiplett);
3,78–3,73 (2,6H, Multiplett);
3,67–3,52 (2,4H, Multiplett);
3,48–3,38 (2H, Multiplett);
3,35–3,30 (3H, Multiplett);
3,14–3,08 (0,8H, Multiplett);
3,03 (0,2H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 9 Hz);
2,83–2,77 (0,2H, Multiplett);
2,69 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 9 Hz);
2,21–2,12 (3H, Multiplett).
10(ii) (2S,8aS)-2-Methoxy-6-methoxycarbonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion
4,02 g (24,8 mmol) Carbonyldiimidazol wurden zu einer Suspension von 5,83 g (22,5 mmol) (2S,4S)-4-Methoxy-1-methylmalonylhomoprolin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 10 (i) beschrieben] in 90 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3,71 ml (24,8 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer 1 N-wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgetrennt. Der abgetrennte organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5,21 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,02–3,96 (1H, Multiplett);
3,90 (3H, Singulett);
3,87–3,79 (1H, Multiplett);
3,78–3,72 (1H, Multiplett);
3,55 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 6 Hz);
3,39–3,29 (4H, Multiplett);
2,74 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 13 Hz);
2,59 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 4 Hz);
2,49–2,42 (1H, Multiplett);
1,84–1,77 (1H, Multiplett).
10(iii) (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion
5,21 g (22,5 mmol) (2S,8aS)-2-Methoxy-6-methoxycarbonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 10(ii) beschrieben] wurden in 50 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Essigsäure gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und dann mit einem 4:1-Volumengemisch von Methylenchlorid und Isopropanol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 3,38 g (82% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,06–3,90 (3H, Multiplett);
3,52 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 5 Hz);
3,37–3,28 (5H, Multiplett);
2,73 (1H, Dublett von Dubletts, J = 17 Hz, 3 Hz);
2,55–2,43 (2H, Multiplett);
1,95–1,87 Multiplett).
10(iv) (2S,8aS)-2-Methoxy-7-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on
3,07 ml (36,8 mmol) Pyrrolidin wurden zu einer Lösung von 3,38 g (18,4 mmol) (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-5,7-dion [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 10(iii) beschrieben] in 34 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 4,26, g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,60 (1H, Singulett);
4,05–3,96 (1H, Multiplett);
3,77–3,65 (2H, Multiplett);
3,57 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 5 Hz);
3,34 (3H, Singulett);
3,33–3,16 (4H, Multiplett);
2,87 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 5 Hz);
2,50–2,37 (2H, Multiplett);
2,02–1,83 (4H, Multiplett);
1,80–1,70 (1H, Multiplett).
10(v) (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
2,10 g (55 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 4,26 g (18,1 mmol) (2S,8aS)-2-Methoxy-7-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 10(iv) beschrieben] in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 8,40 ml einer 1 N-wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vorsichtig zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde Ethanol zugegeben, und danach wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,60 g (51% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,96–3,90 (1H, Multiplett);
3,35–3,21 (2H, Multiplett);
3,32 (3H, Singulett);
2,75–2,65 (1H, Multiplett);
2,55–2,17 (1H, Multiplett);
1,63–1,53 (2H, Multiplett);
1,32–1,20 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 11 (8aS)-2-Methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
11(i) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylidenpyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 5(i) und 5(ii) wurden eine Reduktion, Methansulfonylierung und Cyanierung durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester [erhalten wie vorstehend im Präpara tionsbeispiel 8(i) beschrieben], anstelle von Methyl-1-benzyloxycarbonylindolin-2-carboxylat eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (61% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,42–7,30 (5H, Multiplett);
5,20–5,02 (4H, Multiplett);
4,36–4,27 (1H, Multiplett);
4,22–3,93 (2H, Multiplett);
2,92 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 9 Hz);
2,80–2,38 (3H, Multiplett).
11(ii) (S)-1-(t-Butoxycarbonyl)-4-methylidenhomoprolinethylester
7,00 g (27,3 mmol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylidenpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 11(i) beschrieben] wurden in 100 ml Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während Wasserstoffchloridgas durchgeblasen wurde, bevor die Temperatur auf 80°C erhöht wurde und das Durchblasen von Wasserstoffchloridgas unter Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt wurde. Ethanol wurde dann abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, und 50 ml Dioxan wurden dann zu der wässrigen Schicht gegeben. Die so erhaltene wässrige Dioxanlösung wurde durch Zugabe von Triethylamin neutralisiert. Weitere 3,80 ml (27,3 mmol) Triethylamin wurden dann zugegeben, und dann wurden 8,95 g (41,0 mmol) Di-t-butyldicarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 1:3-Volumengemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,40 g (46% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
5,01 (2H, breites Singulett);
4,43–4,21 (1H, Multiplett);
4,12 (2H, Dublett von Dubletts, J = 14 Hz, 7 Hz);
4,08–3,90 (1H, Multiplett);
3,84 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15 Hz, 2 Hz);
2,88–2,55 (2H, Multiplett);
2,41–2,29 (2H, Multiplett);
1,49 (9H, Singulett);
1,30–1,18 (3H, Multiplett).
11(iii) (S)-4-Methylidenhomoprolintrifluoracetat
18,9 ml (18,9 mmol) einer 1 N-wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 3,40 g (12,6 mmol) (S)-1-(t-Butoxycarbonyl)-4-methylidenhomoprolinethylester [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 11(ii) beschrieben] in 35 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und 9,7 ml (126 mmol) Trifluoressigsäure wurden zu der so erhaltenen Lösung gegeben, die dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 3,08 g (96% Ausbeute) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
5,22–5,12 (2H, Multiplett);
4,03–3,88 (2H, Multiplett);
3,80–3,30 (3H, Multiplett);
2,91–2,79 (2H, Multiplett).
11(iv) (8aS)-2-Methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) und 10(v) wurden der Reihe nach die Reaktionen durchgeführt, wobei (S)-4-Methylidenhomoprolintrifluoracetat [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 11(iii) beschrieben] anstelle von (2S,4S)-4-Methoxyhomoprolinhydrochlorid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (39% Ausbeute).
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,97 (1H, breites Singulett);
4,94 (1H, breites Singulett);
3,72 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
3,34–3,25 (1H, Multiplett);
3,00–2,91 (1H, Multiplett);
2,70–2,20 (8H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 12 (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
12(i) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin

a) 37,5 ml (270 mmol) Triethylamin, 49,04 g (257 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 2,99 g (24,5 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden nacheinander zu einer Lösung von 77,70 g (245 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxyprolinmethylester in 600 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 1:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 106,18 g (quantitative Ausbeute) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)prolinmethylester als gelbes Öl erhalten wurden.
b) Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 5(i) wurden 106,18 g (245 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)prolinmethylester [hergestellt wie in der vorstehenden Stufe (a) beschrieben] reduziert, wobei 104,98 g der Titelverbindung als gelbes Öl (quantitative Ausbeute) erhalten wurden.

12(ii) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-4-acetylthiopyrrolidin

a) 37,4 ml (269 mmol) Triethylamin, 38,76 g (257 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 2,99 g (24,5 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden der Reihe nach zu einer Lösung von 104,98 g (245 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12 (i) beschrieben] in 610 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 1:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 119,34 g (94% Ausbeute) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolidin als gelbes Öl erhalten wurden.
b) 29,34 g (257 mmol) Natriumthioacetat wurden zu einer Lösung von 127,17 g (245 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolidin [erhalten wie in der vorstehenden Stufe (a) beschrieben] in 245 ml Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 8:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 91,67 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als oranges Öl erhalten wurden.

12(iii) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-methylthiopyrrolidin
6,22 ml (99,9 mmol) Methyliodid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 35,26 g (83,2 mmol) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-4-acetylthiopyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12(ii) beschrieben] in 166 ml Methanol gegeben, 149 ml (41,6 mmol) einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol wurden außerdem bei 0°C zugegeben, und dann wurde das erhaltene Gemisch bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 9:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 30,74 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
12(iv) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylthiopyrrolidin
85,5 ml (85,5 mmol) einer 1 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 30,74 g (77,7 mmol) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-methylthiopyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparations beispiel in 12(iii) beschrieben] in 155 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 1:1-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 21,87 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
12(v) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylthiopyrrolidin
Auf ähnliche Weise wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 1(i) wurden eine Methansulfonylierung und eine Cyanierung durchgeführt, wobei (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylthiopyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12(iv) beschrieben] eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung (52% Ausbeute) als gelbes Öl erhalten wurde.
12(vi) (2S,4S)-4-Methylthiohomoprolinhydrochlorid
37 ml einer 35%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wurden zu 7,43 g (25,6 mmol) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylthiopyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12(v) beschrieben] gegeben, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde Ethanol zugegeben. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5,39 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
12(vii) (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 10(i), 10(ii), 10(ii), 10(iv) und 10(v) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (2S,4S)-4-Methylthiohomoprolinhydrochlorid [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12(vi) beschrieben] anstelle von (2S,4S)-4-Methoxyhomoprolinhydrochlorid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung (37% Ausbeute) als gelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,32–3,23 (2H, Multiplett);
3,17 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 2 Hz);
2,72–2,59 (2H, Multiplett);
2,51–2,40 (2H, Multiplett);
2,37–2,31 (4H, Multiplett);
2,15 (3H, Singulett);
1,52–1,45 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 13 (2S,8aS)-2-Ethylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 12(iii), 12(iv), 12(v), 12(vi) und 12(vii) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei Ethyliodid anstelle von Methyliodid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (8% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,36–3,28 (2H, Multiplett);
3,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10 Hz, 2 Hz);
2,74–2,57 (4H, Multiplett);
2,52–2,41 (2H, Multiplett);
2,38–2,27 (4H, Multiplett);
1,53–1,46 (1H, Multiplett);
1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparationsbeispiel 14 (2S,8aS)-2-Butylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 12(iii), 12(iv), 12(v), 12(vi) und 12(vii) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei Butylbromid anstelle von Methyliodid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (13% Ausbeute) erhalten wurde.
Präparationsbeispiel 15 (2S,8aS)-2-Methylsulfonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
4,6 ml (9,23 mmol) 2 N-wässrige Schwefelsäurelösung und 3 ml einer wässrigen Lösung von Natriumwolframatdihydrat (101 mg, 0,31 mmol) wurden zu einer Lösung von 1,14 g (6,15 mmol) (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 12 beschrieben] in 15 ml Methanol gegeben, und 1,35 ml (12,3 mmol) einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid wurden dann tropfenweise bei 55°C zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt, und danach wurden 30 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bevor das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 945 mg (71% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,62–3,55 (2H, Multiplett);
3,63–3,32 (1H, Multiplett);
2,93 (3H, Singulett);
2,69–2,56 (3H, Multiplett);
2,52–2,43 (2H, Multiplett);
2,41–2,33 (3H, Multiplett);
2,02–1,94 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 16 Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6',7',8a'-octahydroindolizin]-7'-on
16(i) 1-Ethoxycarbonyl-1-[(S)-2-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-1-yl]methylcyclopropan
4,25 g 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden zu einer Lösung von 12,74 g (43,7 mmol) (S)-2-Benzyloxycarbonylhomoprolinethylester in 200 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Ethanol gelöst, und 6,84 g (48,1 mmol) 1-Ethoxycarbonyl-1-formylcyclopropan wurden zu der so erhaltenen Lösung unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 0°C gerührt worden war, wurden 1,92% (30,6 mmol) Natriumcyantrihydroborat zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 300 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 7:3-Volumengemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,07 g (25% Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,21–4,07 (4H, Multiplett);
3,24 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
3,22–3,12 (1H, Multiplett);
2,82–2,68 (2H, Multiplett);
2,28–2,13 (3H, Multiplett);
2,03–1,90 (1H, Multiplett);
1,82–1,64 (2H, Multiplett);
1,56–1,45 (1H, Multiplett);
1,36–1,21 (7H, Multiplett);
1,12–1,03 (1H, Multiplett);
0,84–0,70 (2H, Multiplett).
16(ii) Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-8'-ethoxycarbonyl-1',2', 3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin]-7'-on
518 mg (11,9 mmol) 55% Natriumhydrid wurden in 20 ml Toluol suspendiert, 3 Tropfen Methanol wurden mit einer Pasteur-Pipette zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf 130°C erhitzt. 3,06 g (10,8 mmol) 1-Ethoxycarbonyl-1-[(S)-2-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-1-yl]methylcyclopropan [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 16(i) beschrieben] wurden dann zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt worden war, wurde es zwischen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und Ethylacetat aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz eines 9:1-Volumengemisches von Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,02 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,31–4,15 (2H, Multiplett);
3,32 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
3,15 (1H, Triplett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
2,92–2,82 (2H, Multiplett);
2,67 (1H, Dublett, J = 11 Hz) ;
2,29 (1H, Quartett, J = 9 Hz);
2,12-1,80 (3H, Multiplett);
1,71–1,55 (2H, Multiplett);
1,29 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
1,09–1,02 (1H, Multiplett);
0,99–0,92 (1H, Multiplett);
0,69–0,62 (1H, Multiplett).
16(iii) Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin]-7'-on
1 ml einer 1 N-wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 50 mg (0,21 mmol) Cyclopropanspiro-6'-[(8a'S)-8'-ethoxycarbonyl-1',2', 3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin]-7'-on [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 16(ii) beschrieben] in 1 ml Ethanol gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidsäule mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 10 mg (29% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,17 (1H, Triplett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
2,76 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
2,69 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
2,67 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 3 Hz);
2,56–2,44 (1H, Multiplett);
2,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz, 12 Hz);
2,30–2,18 (1H, Multiplett);
2,12–1,93 (2H, Multiplett);
1,90–1,78 (1H, Multiplett);
1,64–1,50 (2H, Multiplett);
1,08–1,00 (1H, Multiplett);
0,96–0,88 (1H, Multiplett);
0,67–0,58 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 17 (8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
17(i) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin
Eine Lösung von 32,35 g (226 mmol) (S)-4,4-Dimethyl-2-hydroxymethyl-5-oxopyrrolidin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Eiskühlung und Rühren, wobei die Temperatur zwischen 8 und 17°C gehalten wurde, tropfenweise zu einer Suspension von 25,72 g (678 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt, und danach wurde es auf 0°C gekühlt, und dann wurden 103 ml einer 4%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid vorsichtig zugegeben. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Methylenchlorid aufgelöst, und dann wurden 40,94 ml (294 mmol) Triethylamin zugegeben, und danach wurden 38,71 ml (271 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu. dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule mit einem 1:1-Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 43,97 g (74% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,42–7,29 (5H, Multiplett);
5,20–5,10 (2H, Multiplett);
4,89 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 Hz, 3 Hz);
4,14–4,05 (1H, Multiplett);
3,73–3,59 (2H, Multiplett);
3,41 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
3,06 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
1,80 (1H, Dublettdublett von Dubletts, J = 13 Hz, 7 Hz, 1 Hz);
1,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 10 Hz);
1,08 (3H, Singulett);
1,02 (3H, Singulett).
17(ii) (8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 12(v), 12(vi) und 12(vii) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 17(i) beschrieben] anstelle von (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylthiopyrrolidin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (36% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,26–3,19 (1H, Multiplett);
2,89 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,68–2,57 (1H, Multiplett);
2,49–2,25 (5H, Multiplett);
2,07 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
1,73 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 6 Hz);
1,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 10 Hz);
1,20 (3H, Singulett);
1,07 (3H, Singulett).
Präparationsbeispiel 18 Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin)-7'-on
18(i) 1-Cyan-1-formylmethylcyclopentandiethylacetal
100 ml (157 mmol) einer 1,57 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von 22,00 ml (157 mmol) Diisopropylamin in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurden 14,89 ml (143 mmol) Cyclopentancarbonitril tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch auf einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, und danach wurde eine Lösung von 27,31 ml (157 mmol) Hexamethylphosphoramid in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren des erhaltenen Gemisches während 30 Minuten bei –78°C wurden 23,62 ml (157 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal tropfenweise zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann 2 Stunden bei –78°C und weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule mit einem 19:1-Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 23,92 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,75 (1H, Triplett, J = 5 Hz);
3,76–3,66 (2H, Multiplett);
3,61–3,52 (2H, Multiplett);
2,22–2,13 (2H, Multiplett);
1,93 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
1,91–1,63 (6H, Multiplett);
1,23 (6H, Triplett, J = 7 Hz).
18(ii) 1-Aminomethyl-1-formylmethylcyclopentandiethylacetal
8,66 ml (162 mmol) konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension von 12,33 g (325 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 460 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, und danach wurden 22,88 g (108 mmol) 1-Cyan-1-formylmethylcyclopentandiethylacetal [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 18(i) beschrieben] zu dem Reaktionsgemisch in kleinen Portionen gegeben, bevor das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C gekühlt, und 49,3 ml einer 4%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden vorsichtig zugegeben. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration aus dem Gemisch entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 18,69 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,51 (1H, Triplett, J = 5 Hz);
3,70–3,60 (2H, Multiplett);
3,54–3,41 (2H, Multiplett);
2,50 (2H, Singulett);
1,70 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
1,69–1,34 (10H, Multiplett);
1,21 (6H, Triplett, J = 7 Hz).
18(iii) Cyclopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-octahydroindolizin)-7'-on
8,67 ml (104 mmol) Methylvinylketon wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 18,68 g (86,7 mmol) 1-Aminomethyl-1-formylmethylcyclopentandiethylacetal [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 18(ii) beschrieben] in 400 ml Diethylether gegeben, und dann wurde das erhaltene Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml einer 3 N-wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert, und die wässrige Schicht wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, durch die Zugabe von Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie an einer Aluminiumoxidsäule mit einem 9:1-Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,75 g (34% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,27–3,21 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,69–2,59 (1H, Multiplett);
2,47 (1H, Dublett von Tripletts, J = 13 Hz, 2 Hz);
2,42–2,26 (4H, Multiplett);
2,19 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
1,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 Hz, 5 Hz);
1,80–1,46 (9H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 19 (8aS)-2-Methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-on
19(i) (S)-2-Carboxymethyl-4-methyl-3-pyrrolinhydrochlorid
150 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu 24,00 g (93,6 mmol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanmethyl-4-methylidenpyrrolidin [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 11(i) beschrieben] gegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und Ethylacetat wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Die wässrige Schicht wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 16,60 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
5,47–5,40 (1H, Multiplett);
4,60–4,47 (1H, Multiplett);
4,15–3,75 (2H, Multiplett);
3,60–3,35 (2H, Multiplett);
1,74 (3H, Multiplett).
19(ii) (8aS)-2-Methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) und 10(v) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (S)-2-Carboxymethyl-4-methyl-3-pyrrolinhydrochlorid [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 19(i) beschrieben] anstelle von (2S,4S)-4-Methoxyhomoprolinhydrochlorid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als oranges Öl (10% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
5,44–5,38 (1H, Multiplett);
3,75–3,67 (1H, Multiplett);
3,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 3 Hz);
3,48–3,39 (1H, Multiplett);
3,30–3,21 (1H, Multiplett);
3,01–2,92 (1H, Multiplett);
2,63–2,49 (2H, Multiplett);
2,45–2,35 (2H, Multiplett);
1,79 (3H, Singulett).
Präparationsbeispiel 20 (2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 1(i), 1(ii) und 1(iii) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxyprolin anstelle von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxyprolin eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als oranges Öl (5% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
4,21–4,13 (1H, Multiplett);
3,60–3,38 (3H, Multiplett);
3,28 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 Hz, 7 Hz);
2,66–2,20 (7H, Multiplett);
1,99 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 6 Hz);
1,82–1,70 (1H, Multiplett);
1,20 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparationsbeispiel 21 (8aS)-2,2-Propylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 7(i), 7(ii) und 7(iii) wurden Reaktionen der Reihe nach durch geführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-propylendioxyprolinmethylester anstelle von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinmethylester eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (16% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4,00–3,82 (4H, Multiplett);
3,51 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
3,33–3,25 (1H, Multiplett);
2,74–2,62 (1H, Multiplett);
2,57–2,48 (2H, Multiplett);
2,43–2,31 (5H, Multiplett);
1,86–1,62 (2H, Multiplett);
1,82 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 10 Hz).
Präparationsbeispiel 22 (8aS)-2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 7(i), 7(ii) und 7(iii) wurden Reaktionen durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-(2',2'-dimethylpropylendioxy)prolinmethylester anstelle von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinmethylester eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (19% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,57–3,41 (5H, Multiplett);
3,31–3,24 (1H, Multiplett);
2,73–2,62 (1H, Multiplett);
2,57–2,46 (2H, Multiplett);
2,42–2,31 (5H, Multiplett);
1,82 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 10 Hz);
1,00 (3H, Singulett);
0,96 (3H, Singulett).
Präparationsbeispiel 23 (2S,8aS)-2-Phenoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
23(i) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-phenoxyhomoprolinbenzylester
6,53 ml (74,3 mmol) Phenol und 19,48 g (74,3 mmol) Triphenylphosphin wurden zu einer Lösung von 18,29 g (49,5 mmol) (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxyhomoprolinbenzylester in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. 11,69 ml (74,3 mmol) Diethylazodicarboxylat (DEAD) wurden tropfenweise zu dem Gemisch bei derselben Temperatur gegeben, und dann wurde das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, es wurde Diethylether zu dem Rückstand gegeben, und dann wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das erhaltene Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule mit einem 3:1-Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 11,14 g (51% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,40–7,21 (12H, Multiplett);
6,97 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
6,84 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
5,21–4,99 (4H, Multiplett);
4,93–4,83 (1H, Multiplett);
4,48–4,38 (1H, Multiplett);
3,84–3,68 (2H, Multiplett);
3,24–3,15 (0,6H, Multiplett);
3,04–2,95 (0,4H, Multiplett);
2,92–2,76 (1H, Multiplett);
2,39–2,30 (1H, Multiplett);
2,26–2,17 (1H, Multiplett).
23(ii) (2S,4S)-4-Phenoxyhomoprolinhydrochlorid
2,22 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurden zu einer Lösung von 11,09 g (24,9 mmol) (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-phenoxyhomoprolinbenzylester [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 23(i) beschrieben] in 220 ml Tetrahydrofuran gegeben, und dann wurde das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurden 6,85 ml (27,4 mmol) einer 4 N-Lösung von Wasserstoffchlorid in Dioxan zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 6,39 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
12,70 (1H, breites Singulett);
7,33 (2H, Dublett von Dubletts, J = 8 Hz, 7 Hz);
6,99 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
6,96 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
5,16–5,09 (1H, Multiplett);
3,98–3,87 (1H, Multiplett);
3,50 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13 Hz, 5 Hz);
3,42–3,28 (2H, Multiplett);
2,89 (1H, Dublett von Dubletts, J = 18 Hz, 8 Hz);
2,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 18 Hz, 6 Hz);
2,64–2,54 (1H, Multiplett);
1,91–1,81 (1H, Multiplett).
23(iii) (2S,8aS)-2-Phenoxy-1,2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) und 10(v) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (2S,4S)-4-Phenoxyhomoprolinhydrochlorid [erhalten wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 23(ii) beschrieben] anstelle von (2S,4S)-4-Methoxyhomoprolinhydrochlorid eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassbraunes Pulver (25% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,28 (2H, Dublett von Dubletts, J = 8 Hz, 7 Hz);
6,95 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
6,87 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
4,90–4,82 (1H, Multiplett);
3,40 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
3,39–3,32 (1H, Multiplett);
2,80–2,68 (1H, Multiplett);
2,67–2,27 (7H, Multiplett);
1,86–1,74 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 24 (8aS)-2-Ethyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in dem vorstehenden Präparationsbeispiel 8(i) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei Ethyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von Methyltriphenylphosphoniumbromid eingesetzt wurde, und dann wurde (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-ethylidenprolinmethylester der Reihe nach den Reaktionen unterworfen, die denjenigen in den vorstehenden Präparationsbeispielen 11(i), 11(ii), 11(iii) und 11(iv) ähnlich sind, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (9% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
5,45–5,30 (1H, Multiplett);
3,78 (0,5H, Dublett, J = 3 Hz);
3,64 (0,5H, Dublett, J = 3 Hz);
3,37–3,28 (1H, Multiplett);
2,94–2,85 (1H, Multiplett);
2,69–2,09 (8H, Multiplett);
1,68–1,61 (3H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 25 (8aS)-2-Propyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in dem vorstehend beschriebenen Präparationsbeispiel 8(i) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei Propyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von Methyltriphenylphosphoniumbromid eingesetzt wurde, und dann wurde der erhaltene (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-propylidenprolinmethylester der Reihe nach den Reaktionen unterworfen, die denjenigen ähnlich sind, die in den vorstehenden Präparationsbeispielen 11(i), 11(ii), 11(iii) und 11(iv) beschrieben sind, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (10% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
5,37–5,25 (1H, Multiplett);
3,78 (0,5H, Dublett, J = 3 Hz);
3,62 (0,5H, Dublett, J = 3 Hz);
3,36–3,28 (1H, Multiplett);
2,94–2,85 (1H, Multiplett);
2,69–2,10 (8H, Multiplett);
2,04–1,91 (2H, Multiplett);
1,01–0,92 (3H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 26 (8aS)-2-Benzyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in dem vorstehenden Präparationsbeispiel 8(i) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei Benzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von Methyltriphenylphosphoniumbromid eingesetzt wurde, und dann wurde der erhaltene (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-benzylidenprolinmethylester der Reihe nach den Reaktionen ausgesetzt, die denjenigen in den vorstehenden Präparationsbeispielen 11(i), 11(ii), 11(iii) und 11(iv) ähnlich sind, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (0,4% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,41–7,26 (4H, Multiplett);
7,21–7,15 (1H, Multiplett);
6,39–6,32 (1H, Multiplett);
4,70–4,02 (1H, Multiplett);
3,89–3,72 (1H, Multiplett);
3,40–3,35 (1H, Multiplett);
3,26–3,10 (1H, Multiplett);
2,98–2,78 (1H, Multiplett);
2,75–2,38 (5H, Multiplett);
2,11–1,84 (1H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 27 (2S,8aS)-2-Ethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) und 8(vi) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-ethylidenprolinmethylester [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 24 beschrieben] anstelle von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassbraunes Öl (10% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,28–3,23 (1H, Multiplett);
2,87 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
2,67–2,58 (1H, Multiplett);
2,56–2,40 (2H, Multiplett);
2,32–2,26 (4H, Multiplett);
2,13–2,05 (2H, Multiplett);
1,54–1,45 (2H, Multiplett);
1,18 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz).
Präparationsbeispiel 28 (2S,8aS)-2-Propyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) und 8(vi) wurden Reaktionen der Reihe nach durchgeführt, wobei (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-propylidenprolinmethylester [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 25 beschrieben] anstelle von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als blassbraunes Öl (24% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
3,29–3,21 (1H, Multiplett);
2,87–2,73 (1H, Multiplett);
2,67–2,57 (1H, Multiplett);
2,53–2,41 (1H, Multiplett);
2,40–2,24 (3H, Multiplett);
2,22–2,09 (2H, Multiplett);
1,99–1,85 (1H, Multiplett);
1,83–1,56 (1H, Multiplett);
1,53–1,39 (2H, Multiplett);
1,37–1,22 (2H, Multiplett);
1,21–1,14 (1H, Multiplett);
0,93–0,86 (3H, Multiplett).
Präparationsbeispiel 29 (2S,8aS)-2-Benzyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-7-on
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehend beschriebenen Präparationsbeispielen 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) und 8(vi) wurden der Reihe nach unter Einsatz von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-benzylidenprolinmethylester [hergestellt wie im vorstehenden Präparationsbeispiel 26 beschrieben] anstelle von (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methylidenprolinmethylester eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als braunes Öl (4% Ausbeute) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
7,38–7,28 (2H, Multiplett);
7,27–7,11 (3H, Multiplett);
3,36–3,23 (1H, Multiplett);
3,04–2,88 (1H, Multiplett);
2,86–2,21 (1H, Multiplett);
2,11–2,05 (1H, Multiplett);
2,02–1,72 (2H, Multiplett);
1,34–1,25 (2H, Multiplett).
Formulierungsbeispiele
Die Formulierungen, die eine Verbindung der vorstehend definierten allgemeinen Formel (I-1) enthielten, oder pharmazeutisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Formulierungsbeispiel 1
Pulver
5 g der Verbindung des Beispiels 2, 895 g Lactose und 100 g Maisstärke werden in einem Mischer unter das gewünschte Pulver gemischt.
Formulierungsbeispiel 2
Granulate
5 g der Verbindung des Beispiels 4, 865 g Lactose und 100 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose werden gemischt, 300 g einer 10%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung werden zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, und dann wird das Gemisch geknetet. Das so erhaltene Produkt wird dann unter Einsatz einer Extrudiergranulationsmaschine granuliert und unter Bildung des gewünschten Granulats getrocknet.
Formulierungsbeispiel 3
Kapseln
5 g der Verbindung des Beispiels 6, 115 g Lactose, 58 g Maisstärke und 2 g Magnesiumstearat werden unter Verwendung eines V-förmigen Mischers gemischt, Nr. 3 Kapseln werden ausgewählt, und dann wird jede der Kapseln mit der Nr. 3 mit 180 mg des erhaltenen Gemisches gefüllt, um die gewünschten Kapseln bereitzustellen.
Formulierungsbeispiel 4
Tabletten
5 g der Verbindung des Beispiels 8, 90 g Lactose, 34 g Maisstärke, 20 g kristalline Cellulose und 1 g Magnesiumstearat werden in einem Mischer gemischt, und das erhaltene Gemisch wird dann in Tabletten mit einer Tablettenherstellungsmaschine unter Bildung der gewünschten Tabletten geformt.
Testbeispiele
Testbeispiel 1
Inhibition der Produktion der Zytokine IL-1β und TNFα in vitro im menschlichen Gesamtblut
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von Hartmann et al. [D. A. Hartman, S. J. Ochalski und R. P. Carlson durchgeführt. Die Wirkungen der entzündungshemmenden und antiallergischen Arzneimittel auf die Zytokinfreisetzung nach der Stimulation des menschlichen Gesamtbluts durch Lipopolysaccharide und Zymosan A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995)].
Periphere Blutproben wurden in Anwesenheit von Heparin aus gesunden erwachsenen Freiwilligen gewonnen. 1000 μl Gesamtblut wurden in ein Eppendorf-Röhrchen gegeben, in das zuvor 2 μl einer Dimethylsulfoxidlösung der Testverbindung eingefüllt worden waren, und danach wurden 10 μl Lipopolysaccharid (E. coli O26: B6-Ursprung, Difco) als ein Stimulans zugegeben (Endkonzentration des Lipopolysaccharids: 10 μg/ml). Es wurde gut gemischt, und dann wurde 6 Stunden bei 37°C in Anwesenheit von 5% CO₂ inkubiert. Danach wurde das Gemisch auf 4°C abgekühlt, um die Reaktion zu beenden, und danach wurde das Gemisch durch Zentrifugation während 5 Minuten bei 14000 UpM zentrifugiert, um das im Überstand befindliche Plasma abzutrennen und zu gewinnen. Hergestelltes und in das Plasma freigesetzte IL-1β und TNFα wurden unter Einsatz eines käuflich erwerbbaren Enzymimmunoassay (ELISA)-Kits [Cayman (IL-1β) und Genzyme (TNFα)] gemessen. Das Verfahren wurde in Abwesenheit der Testverbindung wiederholt. Die inhibitorische Wirkung [IC₅₀ (μM)] auf die Produktion von IL-1β und TNFα wurde mit dem Verfahren der kleinsten Quadrate aus den Mengen der in Anwesenheit und Abwesenheit der Testverbindung produzierten Zytokine bestimmt. Die Ergebnisse für die inhibitorische Wirkung auf die TNFα-Produktion sind in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7 Inhibitorische Wirkung auf die TNFα-Produktion (in vitro)
In der vorstehenden Tabelle 7 sind die Verbindungen A und B die folgenden Verbindungen des Standes der Technik:
Die Ergebnisse für die inhibitorische Wirkung auf die IL-1β-Produktion sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8 Inhibitorische Wirkung auf die IL-1β-Produktion (in vitro)
Die vorstehenden Tabellen 7 und 8 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Test hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Produktion von TNFα und IL-1β in vitro haben.
Testbeispiel 2
Inhibition der Produktion von TNFα in vivo
Dieser Test wurde nach dem Verfahren von Ochalski et al. [S. J. Ochalski, D. A. Hartman, M. T. Belfast, T. L. Walter, K. B. Glaser und R. P. Carlson, Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF-α levels in CD-1 mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52–C54 (1993)] durchgeführt.
Die Produktion von TNFα wurde in Mäusen durch die intravenöse Injektion von Lipopolysaccharid (E. coli O26: B6-Ursprung, Difco), welches in einer Konzentration von 0,045 mg/ml mit physiologischer Kochsalzlösung hergestellt wurde, induziert. Die Kochsalzlösungspräparation von Lipopolysaccharid wurde in einer Rate von 10 ml/1 kg Körpergewicht in die Schwanzvene von Balb/c-Mäusen (männliche Mäuse, 5–7 Wochen alt, Körpergewicht: etwa 22 g, Japan Charles River), die beginnend einen Tag vor dem Experiment über Nacht keine Nahrung bekommen hatten, verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde die Bauchhöhle der Mäuse unter Etherbetäubung geöffnet, und Blut wurde aus der Unterlaibshohlvene gewonnen. Die Gewinnung des Blutes wurde mit einer 1 ml Einwegspritze, die mit einer 23G-Nadel ausgestattet war, die auf der Innenwand mit Heparin angefeuchtet worden war, durchgeführt. Nach der Gewinnung des Blutes wurde das Blut unmittelbar in ein 1,5 ml-Eppendorf-Röhrchen gegeben, und bei 4°C und 14000 UpM zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen. Dieses Plasma wurde dann bei –20°C bis zur Messung von TNFα gelagert. Die Messung der Menge von TNFα wurde mit einem käuflich erwerbbaren Enzymimmunoassay (ELISA)-Kit (Maus TNFα ELISA KIT, Genzyme) durchgeführt.
Um die inhibitorische Wirkung der Testverbindungen zu bestimmen, wurde jede Testverbindung in eine 0,5%ige Tragacanthlösung suspendiert und dann an Balb/c-Mäuse in einer Rate von 10 ml/1 kg Körpergewicht 30 Minuten vor dem Einspritzen von Lipopolysaccharid oral verabreicht. Das Niveau der TNFα-Produktion wurde dann wie vorstehend beschrieben bestimmt. In der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Tragacanthlösung in einer Rate von 10 ml/1 kg Körpergewicht an Testmäuse anstelle der Lösungen der Testverbindungen verabreicht. Ein Minimum von 3 Dosisniveaus der Testverbindung wurde an Gruppen von 5 Testmäusen für jede Testverbindung verabreicht. Die inhibitorische Rate, bezogen auf die Kontrollgruppe, wurde für jedes Dosisniveau berechnet. Aus den inhibitorischen Raten und den Dosierungen wurden die ID₅₀-Werte mit dem Verfahren der kleinsten Quadrate berechnet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 9 gezeigt sind.
Tabelle 9 Inhibitorische Wirkung auf die TNFα-Produktion (in vivo)
Aus Tabelle 9 geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Produktion von TNFα in vivo zeigen.
Testbeispiel 3
Inhibition der Produktion von IL-1β in vivo
Dieser Test wurde nach dem Verfahren von Griffiths et al. [Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs und Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821–2828 (1995)] durchgeführt.
Die Produktion von IL-1β wurde in Mäusen durch die intraperitoneale Injektion von Lipopolysaccharid und nachfolgender intraperitonealer Injektion von Adenosintriphosphat (ATP) induziert. Dies wurde zunächst erreicht durch Verabreichen einer Lösung von Lipopolysaccharid (E. coli O26: B6-Ursprung, Difco), die in einer Konzentration von 0,0045 mg/ml mit physiologischer Kochsalzlösung hergestellt worden war, in einer Rate von 10 ml der Lösung/1 kg Körpergewicht in die Bauchhöhle von Balb/c-Mäusen (männliche Mäuse, 5–7 Wochen alt, Körpergewicht: etwa 22 g, Japan Charles River), die beginnend am Tag vor dem Experiment über Nacht kein Futter bekommen hatten. 2 Stunden später wurden 0,5 ml ATP, das in einer Konzentration von 6,03 mg/ml mit physiologischer Kochsalzlösung hergestellt worden war, in die Bauchhöhle verabreicht. 0,5 Stunden nach der Verabreichung von ATP wurden die Mäuse durch Ersticken mit Trockeneis geopfert, und unmittelbar danach wurde eine intraperitoneale Injektion von 3 ml einer Phosphatpufferwaschlösung [enthaltend Heparin (10 U/ml), p-Toluolsulfonylfluorid (0,25 mM), Leupepsin (1 μg/ml), Pepstatin (1 μg/ml) und EDTA (1 mM)] durchgeführt, um die Bauchhöhle zu waschen. Ein 1 ml-Einwegspritze, die mit einer 21G-Nadel ausgestattet war, wurde dann eingesetzt, um die Waschflüssigkeit zu gewinnen. Danach wurde die Waschflüssigkeit aus der Bauchhöhle unmittelbar in ein 1,5 ml-Eppendorf-Röhrchen überführt und bei 4°C und 7500 UpM zentrifugiert, um den Überstand abzutrennen. Dieser Überstand wurde dann bei –20°C bis zur Messung von IL-1β gelagert.
Die Messung der Menge von IL-1β wurde mit einem Enzymimmunoassay (ELISA)-Kit (Maus IL-1β ELISA KIT, Genzyme) durchgeführt.
Um die inhibitorische Wirkung der Testverbindungen zu bestimmen, wurde jede Testverbindung in einer 0,5%igen Tragacanthlösung suspendiert und dann an Balb/c-Mäuse in einer Rate von 10 ml/1 kg Körpergewicht 30 Minuten vor der Injektion von Lipopolysaccharid oral verabreicht. Das Niveau der TNFα-Produktion wurde dann wie vorstehend beschrieben bestimmt. In der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Tragacanthlösung an die Testmäuse in einer Rate von 10 ml/1 kg Körpergewicht anstelle der Lösungen der Testverbindungen verabreicht. Ein Minimum von 3 Dosisniveaus der Testverbindung wurde an Gruppen aus 5 Mäusen für jede Testverbindung verabreicht. Die mittlere inhibitorische Rate, bezogen auf die Kontrollgruppe, wurde für jedes Dosisniveau berechnet.
In diesem Versuch zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegen die Produktion von IL-1β in vivo.
Testbeispiel 4
Verhinderung der Entwicklung von Adjuvans-induzierter Arthritis in vivo
Der Test wurde nach dem von Winder et al. (Arthritis Rheum., 12, 472–482, 1969) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Durch Hitze-abgetötetes Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lot 679123) wurde mit einem Mörser gemahlen und dann in trocken sterilisiertem flüssigen Paraffin (hochrein, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suspendiert, wobei eine 2 mg/ml-Suspension erhalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde dann mit Ultraschall behandelt und als Adjuvans eingesetzt. Arthritis wurde durch die intradermale Injektion des Adjuvans (100 μg des Hitze-abgetöteten getrockneten Bacteriums/0,05 ml Paraffin/Klaue) in die Ferse der rechten hinteren Klaue einer Lewis-Ratte (männlich, 9 Wochen alt, 190 g, Japan Charles River) induziert. Die Testverbindungen, die in einer 0,5%igen wässrigen Natriumcarboxymethylcelluloselösung (CMC, Daiichi Pure Chemicals, Co., Ltd.) suspendiert worden waren, wurden in einer Rate von 5 ml/kg einmal täglich, beginnend am Tag der Injektion des Adjuvans (Tag 0), bis zum Tag 20 oral verabreicht.
Die Volumen der rechten hinteren Klaue (Adjuvans-injizierte Klaue) und der linken hinteren Klaue (nicht-injizierte Klaue) wurden an den Tagen 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 und 21 unter Einsatz eines Plethysmometers^TM (Ugo Basile) gemessen, wobei die hinteren Klauen von den Zehen bis zur Haarlinie in das Bad des Plethysmometers^TM eingetaucht wurden. Die Volumen der geschwollenen Füße (Volumen des Adjuvans-injizierten rechten hinteren Fußes – Volumen des nicht-injizierten linken hinteren Fußes) wurden berechnet. Die prozentuale Inhibition des Anschwellens des injizierten Fußes des behandelten Tieres im Vergleich zu dem Volumen der Kontrolltiere am Tag 21 wurde wie folgt berechnet: Inhibition (%) = {1 – (Volumen des geschwollenen Fußes der mit der Verbindung behandelten Tiere)/(Volumen des geschwollenen Fußes der Kontrolltiere)} × 100
Aus der prozentualen Inhibition und dem logarithmischen Wert der Dosierung wurde durch das Verfahren mit den kleinsten Quadraten eine lineare Regressionskurve erhalten. Die ID₅₀-Werte wurden mit dieser Kurve berechnet, wobei die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle 10 gezeigt sind.
Tabelle 10 Verhinderung der Entwicklung von Adjuvans-induzierter Arthritis in vivo
Aus der vorstehenden Tabelle 10 geht hervor, dass in diesem Test die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der Entwicklung von Adjuvans-induzierter Arthritis zeigen.
Testbeispiel 5
Verhinderung der Entwicklung von Arthritis, die durch Anti-Kollagenantikörper in vivo induziert wird
In diesem Test wurde ein Modell der Anti-Kollagenantikörper-induzierten Mausarthritis eingesetzt.
0,5 ml (2 mg des Antikörpers) einer Anti-Kollagenantikörperlösung (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: ein Produkt von Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) wurden in die Schwanzvene von Balb/c-Mäusen (männlich, 5–6 Wochen alt, Japan Charles River) injiziert. Drei Tage nach der Injektion wurden 0,1 ml [0,05 mg Lipopolysaccharid] der Lipopolysaccharidlösung (0,5 mg/ml Arthritogenic mAb Cocktail: ein Produkt von Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) an die Mäuse durch intraperitoneale Injektion verabreicht.
Die Testverbindungen, die in 0,5%igem Tragacanth suspendiert worden waren, wurden an die Testtiere in einer Rate von 10 ml/l kg Körpergewicht einmal täglich während 7 Tagen, beginnend mit dem Tag, an dem die Anti-Kollagenantikörper verabreicht wurden, oral verabreicht. An die Mäuse der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Tragacanthlösung in einer Rate von 10 ml/kg Körpergewicht einmal täglich während 7 Tagen, beginnend an dem Tag, an dem die Anti-Kollagenantikörper verabreicht wurden, anstelle der Lösungen der Testverbindungen verabreicht.
Nach der Verabreichung der Testverbindung (oder einer 0,5%igen Tragacanthlösung) wurde der Grad der Ödeme in den 4 Klauen jeder der Testmäuse auf der folgenden Basis beurteilt:

0:: normal (Ödem wird nicht beobachtet);
1:: Ödem wird in einem der 5 Zehen beobachtet;
2:: Odem wird in 2 oder mehr der 5 Zehen beobachtet;
3:: die gesamte Klaue ist angeschwollen.

Der Grad der Arthritis in den Testmäusen wurde anhand der Summe der Ödemwerte in den 4 Klauen beurteilt. Die Unterdrückungsrate wurde aus den Graden der Arthritis der Kontrolltiere und der mit den Testverbindungen behandelten Tieren berechnet. Aus den Suppressionsraten und den Dosierungen wurden die ID₅₀-Werte anhand des Verfahrens mit den kleinsten Quadraten berechnet.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der Entwicklung von Arthritis, die durch Anti-Kollagenantikörper induziert wird.
Testbeispiel 6
Wirkung bei der Behandlung von Arthritis, die durch Anti-Kollagenantikörper in vivo induziert wird
In diesem Test wurde das Modell einer Anti-Kollagenantikörper-induzierten Mausarthritis eingesetzt.
0,5 ml (2 mg Antikörper) einer Anti-Kollagenantikörperlösung (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: ein Produkt von Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) wurden in die Schwanzvene von Balb/c-Mäusen (männlich, 5–6 Wochen alt, Japan Charles River) injiziert. Drei Tage nach der Injektion wurden 0,1 ml [0,05 mg Lipopolysaccharid] einer Lipopolysaccharidlösung (0,5 mg/ml Arthritogenic mAb Cocktail: ein Produkt von Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) an die Mäuse durch intraperitoneale Injektion verabreicht.
7 Tage nach der Verabreichung der Anti-Kollagenantikörperlösung wurde das Ausmaß der Ödeme in den 4 Klauen jeder der Testmäuse wie im vorstehenden Testbeispiel 5 beurteilt.
Solche Mäuse, in denen Ödeme in beiden hinteren Pfoten mit "3" beurteilt worden waren, wurden ausgewählt. Testverbindungen, die in einer 0,5%igen Tragacanthlösung suspendiert worden waren, wurden an die ausgewählten Mäuse in einer Rate von 10 ml/kg Körpergewicht einmal täglich während 3 Tagen oral verabreicht. An die Mäuse der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Tragacanthlösung in einer Rate von 10 ml/kg Körpergewicht einmal täglich während 3 Tagen anstelle der Lösungen der Testverbindungen verabreicht.
Nach der Verabreichung der Testverbindungen (oder einer 0,5%igen Tragacanthlösung) wurde das Ausmaß der Arthritis in jeder Testmaus wie in Testbeispiel 5 beschrieben beurteilt. Die Raten der Behandlung der durch Anti-Kollagenantikörper induzierten Arthritis wurden aus den Graden der Arthritis der Kontrolltiere und den mit der Verbindung behandelten Tieren berechnet.
Aus den Raten der Behandlung und den Dosierungen wurden die ID₅₀-Werte durch das Verfahren mit den kleinsten Quadraten berechnet.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Aktivität hinsichtlich der Behandlung von Arthritis, die durch Anti-Kollagenantikörper induziert wurde.
Wirkung der Erfindung
Wie vorstehend gezeigt wurde, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende Wirkung hinsichtlich der Inhibition der Produktion von Entzündungszytokinen, insbesondere hinsichtlich der Inhibition der Produktion von IL-1β und TNFα. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem ausreichende orale Absorptionsfähigkeit und geringe Toxizität. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel nützlich, die für die Prophylaxe und Behandlung sowohl von Menschen als auch von Tieren geeignet sind. Sie können beispielsweise als Schmerzmittel, entzündungshemmende Mittel oder antivirale Mittel sowie als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von chronischer rheumatoider Arthritis, degenerativer Arthritis, allergischen Erkrankungen, Asthma, Septikämie, Psoriasis, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten (wie systemischer Lupus erythematodes, Darmgeschwüren, Morbus Crohn und dergleichen), Diabetes, glomerulärer Nephritis, Hepatitis, Krebs, ischämischer Herzerkrankung, Alzheimer'scher Krankheit und Arteriosklerose nützlich. Unter diesen Anwendungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere nützlich als schmerzlindernde und entzündungshemmende Mittel sowie als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von chronischer rheumatoider Arthritis, degenerativer Arthritis, allergischen Krankheiten, Septikämie, Psoriasis, Osteoporose, Darmgeschwüren, Diabetes, Hepatitis und Arteriosklerose.

Claims

Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon:
wobei: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unten definierten Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β, und unten definierten Heteroarylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β; R² eine unten definierte Heteroarylgruppe darstellt, die mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist, wobei die Heteroarylgruppe wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β ausgewählt ist; und R³ eine Gruppe der unten gezeigten allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc) darstellt:
wobei m 1 oder 2 darstellt, eines von D und E ein Stickstoffatom darstellt und das andere eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- darstellt (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der unten definierten Substituentengruppe α und der unten definierten Substituentengruppe β), B einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der mindestens ein Ringstickstoffatom aufweist (wobei der heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einer Gruppe kondensiert sein kann, die aus unten definierten Arylgruppen, unten definierten Heteroarylgruppen, unten definierten Cycloalkylgruppen und unten definierten Heterocyclylgruppen ausgewählt ist), und R⁴ 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus der unten definierten Substituentengruppe α, der unten definierten Substituentengruppe β und der unten definierten Substituentengruppe γ, oder wenn B ein heterocyclischer Ring ist, der an eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe kondensiert ist, R⁴ ein Wasserstoffatom sein kann; wobei die Substituentengruppe α aus Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Halogenatomen, unten definierten Niederalkoxygruppen, unten definierten Halogenniederalkoxygruppen, unten definierten Niederalkylthiogruppen, unten definierten Halogenniederalkylthiogruppen und Gruppen der Formel -NR^aR^b besteht (wobei R^a und R^b gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoffatomen, unten definierten Niederalkylgruppen, unten definierten Niederalkenylgruppen, unten definierten Niederalkinylgruppen, unten definierten Aralkylgruppen und unten definierten Niederalkylsulfonylgruppen, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Heterocyclylgruppe bilden); die Substituentengruppe β aus unten definierten Niederalkylgruppen besteht, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Niederalkenylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Niederalkinylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α, unten definierten Aralkylgruppen und unten definierten Cycloalkylgruppen; die Substituentengruppe γ aus Oxogruppen, Hydroxyiminogruppen, unten definierten Niederalkoxyiminogruppen, unten definierten Niederalkylengruppen, unten definierten Niederalkylendioxygruppen, unten definierten Niederalkylsulfinylgruppen, unten definierten Niederalkylsulfonylgruppen, unten definierten Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α und der oben definierten Substituentengruppe β, unten definierten Aryloxygruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α und der oben definierten Substituentengruppe β, Niederalkylidenylgruppen und Aralkylidenylgruppen besteht; wobei die wahlweise substituierten Arylgruppen in den Definitionen von R¹, des Rings B und der Substituentengruppe γ oben aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in ein oder mehreren Ringen sind, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen kondensiert sind; wobei die wahlweise substituierten Heteroarylgruppen in der Definition von R¹ und des Rings B oben 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen sind, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen, wobei die Heteroarylgruppen wahlweise mit einer anderen cyclischen Gruppe kondensiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus oben definierten Arylgruppen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; wobei die wahlweise substituierten Heteroarylgruppen mit mindestens einem Ringstickstoffatom in der Definition von R² oben 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen sind, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten und wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefelatomen, Sauerstoffatomen und Stickstoffatomen; wobei die Niederalkylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β oben und der Niederalkylrest der Niederalkylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α, in der Definition der Substituentengruppe β oben, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Niederalkenylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β oben sowie der Niederalkenylrest der Niederalkenylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α, in der Definition der Substituentengruppe β oben, gerade oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Niederalkinylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β oben sowie der Niederalkinylrest der Niederalkinylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α, in der Definition der Substituentengruppe β oben, gerade oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Aralkylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und der Substituentengruppe β oben Niederalkylgruppen wie oben definiert sind, die mit mindestens einer oben definierten Arylgruppe substituiert sind, die wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der oben definierten Substituentengruppe α und der oben definierten Substituentengruppe β wobei die Niederalkylsulfonylgruppen in den Definitionen von R^a, R^b und des Substituenten γ oben Niederalkylgruppen wie oben definiert sind, die an eine Sulfonylgruppe gebunden sind; wobei der Ring B mit einer Heterocyclylgruppe kondensiert ist, wobei die Heterocyclylgruppen 4- bis 7-gliedrige Heterocyclylgruppen sind, die 1 bis 3 Ringheteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen; wobei R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Heterocyclylgruppe darstellen, wobei die Heterocyclylgruppen 4- bis 7-gliedrige Heterocyclylgruppen sind, die ein Stickstoffatom enthalten und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, wobei die Heterocyclylgruppen wahlweise mit einer anderen cyclischen Gruppe kondensiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus oben definierten Arylgruppen und oben definierten Heteroarylgruppen; wobei die Niederalkoxygruppen in der Definition der Substituentengruppe α oben Gruppen sind, in welchen ein Sauerstoffatom an eine oben definierte Niederalkylgruppe gebunden ist; wobei die Halogenniederalkoxygruppen in der Definition der Substituentengruppe α oben Gruppen sind, in welchen eine oben definierte Niederalkoxygruppe mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist; wobei die Niederalkylthiogruppen in der Definition der Substituentengruppe α oben Gruppen sind, in welchen ein Schwefelatom an eine wie oben definierte Niederalkylgruppe gebunden ist; wobei die Halogenniederalkylthiogruppen in der Definition der Substituentengruppe α oben Gruppen sind, in welchen eine oben definierte Niederalkylthiogruppe mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist; wobei die Cycloalkylgruppen in der Definition der Substituentengruppe β und des Rings B oben Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Niederalkoxyiminogruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Gruppen sind, bei denen das Wasserstoffatom einer Hydroxyiminogruppe durch eine oben definierte Niederalkylgruppe ausgetauscht ist; wobei die Niederalkylengruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Niederalkylendioxygruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Gruppen sind, bei denen ein Alkylenrest, welches eine gerade oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit 2 Oxygruppen substituiert ist; wobei die Niederalkylsulfinylgruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Gruppen sind, in welchen eine oben definierte Niederalkylgruppe an eine Sulfinylgruppe gebunden ist; wobei die Niederalkylidenylgruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben gerade oder verzweigte Alkylidenylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; wobei die Aralkylidenylgruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Niederalkylidenylgruppen wie oben definiert sind, die mit 1 oder mehreren oben definierten Arylgruppen substituiert sind; wobei die wahlweise substituierten Aryloxygruppen in der Definition der Substituentengruppe γ oben Gruppen sind, in welchen ein Sauerstoffatom an eine oben definierte Arylgruppe gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R¹ eine Arylgruppe ist, die wahlweise mit mindestens einem Substituen ten substituiert sein kann, ausgewählt aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α¹ und der unten definierten Substituentengruppe β¹; wobei die Substituentengruppe α¹ aus Halogenatomen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Gruppen der Formel -NR^aR^b besteht (wobei eines von R^a und R^b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, und das andere ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt), wobei die Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Aralkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind; wobei die Substituentengruppe β¹ aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Aralkylaminoniederalkylgruppen besteht, wobei die Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Alkylreste der Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen und Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen sowie Alkyl- und Aralkylreste der Aralkylaminoniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, Halogenniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert und Halogenniederalkoxygruppen wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R¹ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,4,5-Trifluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Difluormethoxyphenyl- und 3-Trifluormethylphenylgruppen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R² eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, wobei die Gruppe wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R² eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei diese Gruppen wahlweise an deren 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei diese Gruppen wahlweise an deren 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Benzylamino- und α-Methylbenzylaminogruppen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei B ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein Ringstickstoffatom aufweist und wahlweise ein weiteres Ringheteroatom oder eine Ringgruppe aufweist, ausge wählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom, Schwefelatom, >SO und >SO₂ (wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einer Arylgruppe, Heteroarylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Heterocyclylgruppe wie in Anspruch 1 definiert kondensiert sein kann).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei B ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der aus der Gruppe D, der Gruppe E und drei oder vier Kohlenstoffatomen besteht (wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise mit einer Arylgruppe, Heteroarylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Heterocyclylgruppe wie in Anspruch 1 definiert kondensiert sein kann).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei B ein Pyrrolidinylring oder ein Pyrrolinylring ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei m 1 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ 1 oder 2 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α, der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe β und der Substituentengruppe γ¹, wobei die Substituentengruppe γ¹ aus Oxogruppen, Hydroxyiminogruppen, Niederalkoxyiminogruppen, Niederalkylengruppen, Niederalkylendioxygruppen, Niederalkylsulfinylgruppen, Niederalkylsulfonylgruppen und Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, besteht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, Niederalkoxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Oxogruppen, Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, Niederalkylendioxygruppen, Niederalkylengruppen und Niederalkylsulfonylgruppen wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Hydroxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Propoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen und Phenylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe α und Substituentengruppe β.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Methoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen und Phenylgruppen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Aryloxygruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, Alkylidengruppen und Aralkylidengruppen wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei R⁴ ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Phenoxy-, Methyliden-, Ethyliden-, Propyliden- und Benzylidengruppen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β wie in Anspruch 1 definiert), und E ein Stickstoffatom ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Arylgruppe ist, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; R² eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, wobei die Gruppe wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ 1 oder 2 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Substituentengruppe α, Substituentengruppe β und Substituentengruppe γ¹, wobei die Substituentengruppe γ¹ aus Oxogruppen, Hydroxyiminogruppen, Niederalkoxyiminogruppen, Niederalkylengruppen, Niederalkylendioxygruppen, Niederalkylsulfinylgruppen, Niederalkylsulfonylgruppen und Arylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, besteht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; R² eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β) und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, Niederalkoxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Oxogruppen, Arylgruppen, wahlweise substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β, Niederalkylendioxygruppen, Niederalkylengruppen und Niederalkylsulfonylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α¹ und der unten definierten Substituentengruppe β¹, wobei die Substituentengruppe α¹ aus Halogenatomen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Gruppen der Formel -NR^aR^b besteht (wobei eines von R^a und R^b ein Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, und das andere ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt), wobei die Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Aralkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, und die Substituentengruppe β¹ aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Aralkylaminoniederalkylgruppen besteht, wobei die Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Alkylreste der Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen und Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Alkyl- und Aralkylreste der Aralkylaminoniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, Niederalko xygruppen, Niederalkylthiogruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Oxogruppen, Arylgruppen, wahlweise substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β, Niederalkylendioxygruppen, Niederalkylengruppen und Niederalkylsulfonylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, Halogenniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert und Halogenniederalkoxygruppen; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise an deren 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxygruppen, Fluoratomen, Chloratomen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Propoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen und Phenylgruppen, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,4,5-Trifluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Difluormethoxyphenyl- und 3-Trifluormethylphenylgruppen; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise an deren 2-Position mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Benzylamino-, und α-Methylbenzylaminogruppen; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen und Phenylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Arylgruppe ist, die wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; R² eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, wobei die Gruppe wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryloxygruppen, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, Alkylidengruppen und Aralkylidengruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; R² eine Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryloxygruppen, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, Alkylidengruppen und Aralkylidengruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der unten definierten Substituentengruppe α¹ und der unten definierten Substituentengruppe β¹, wobei die Substituentengruppe α¹ aus Halogenatomen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Gruppen der Formel -NR^aR^b besteht (wobei eines von R^a und R^b ein Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, und das andere ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt), wobei die Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen und Aralkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, und die Substituentengruppe β¹ aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Aralkylaminoniederalkylgruppen besteht, wobei die Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Alkylreste der Hydroxyniederalkylgruppen, Nitroniederalkylgruppen, Aminoniederalkylgruppen, Niederalkylaminoniederalkylgruppen und Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppen und Alkyl- und Aralkylreste der Aralkylaminoniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert sind; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise mit mindestens einem Substituenten substi tuiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) oder der allgemeinen Formel (IIb) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryloxygruppen, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β, Alkylidengruppen und Aralkylidengruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, Halogenniederalkylgruppen wie in Anspruch 1 definiert und Halogenniederalkoxygruppen; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei die Gruppen wahlweise an deren 2-Position durch einen Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Substituentengruppe α und Substituentengruppe β; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenoxy-, Methyliden-, Ethyliden-, Propyliden- und Benzylidengruppen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R¹ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,4,5-Trifluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Difluormethoxyphenyl- und 3-Trifluormethylphenylgruppen; R² eine 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe ist, wobei diese Gruppen wahlweise an deren 2-Position mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Benzylamino- und α-Methylbenzylaminogruppen; und R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IIa) ist, wobei m 1 ist, D eine Gruppe der Formel >C(R⁵)- ist (wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoffatomen, der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β), und E ein Stickstoffatom ist, und R⁴ ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenoxy-, Methyliden-, Ethyliden-, Propyliden- und Benzylidengruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Amid davon, wobei: 2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 4-[2-Methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol, 4-[2-Phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol, 4-[2-Methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4yl)-1H-pyrrol, 4-[2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 4-[(2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 4-[2-Propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol, 4-[2-Ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol, und 2-(4-Fluorphenyl)-4-[2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2R,8aS)-2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 4-[(2S,8aS)-2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol und pharmakologisch akzeptablen Salzen und Amiden davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung zusammen mit einem Träger oder Verdünnungsmittel dafür, wobei die pharmakologisch aktive Verbindung eine Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Hemmung der Produktion entzündlicher Zytokine in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Hemmung der Knochenresorption in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Erkrankungen in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe viraler Erkrankungen in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Linderung von Schmerzen oder Pyrexie in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe chronisch rheumatoider Arthritis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Osteoarthritis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus allergischen Erkrankungen, Septikämie, Psoriasis, Asthma, Degenerationsarthritis, Crohn'sche Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, Osteoporose, Colitis ulcerosa, Diabetes, Nephritis, ischämischer Herzerkrankung, Alzheimer'sche Krankheit und Arteriosklerose in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Septikämie in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verbindung der Formel (I-1) oder ein pharmakologisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Produktion entzündlicher Zytokine in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Knochenresorption in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Erkrankungen in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe viraler Erkrankungen in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Schmerzen oder Pyrexie in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe chronisch rheumatoider Arthritis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophyla xe von Osteoarthritis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus allergischen Erkrankungen, Septikämie, Psoriasis, Asthma, Degenerationsarthritis, Crohn'sche Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, Osteoporose, Colitis ulcerosa, Diabetes, Nephritis, ischämischer Herzerkrankung, Alzheimer'sche Krankheit und Arteriosklerose in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Septikämie in einem Säuger, der ein Mensch sein kann.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 41, umfassend die folgenden Schritte: (a) Unterziehen einer Verbindung der Formel (III)
wobei R¹, R² und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert sind, und die Cyano- und Hydroxysubstituenten an dem Pyrrolidinylring an den Kohlenstoffatomen des Rings sind, die zum Stickstoffatom des Rings benachbart sind, einer Reaktion, die zur Entfernung von Wasserstoffcyanid und Wasser aus der Verbindung der Formel (IIIa) führt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (I-1) erhalten wird; und (b) wahlweise Unterziehen der Verbindung der Formel (I-1), die in Schritt (a) erhalten wurde, einer oder mehrerer Reaktionen, um einen oder mehrere der Substituenten R¹, R² und R³ in andere Substituenten umzuwandeln, die in die Definition dieser Gruppen fallen, und/oder die Verbindung der Formel (I) in ein Salz, Ester oder Amid davon umzuwandeln.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Lithiieren einer Verbindung der Formel (IVa):
wobei R¹, R² wie oben definiert sind und jedes R⁷ gleich oder verschieden ist und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe wie in Anspruch 1 definiert, eine wie in Anspruch 1 definierte Arylgruppe oder eine wie in Anspruch 1 definierte Aralkylgruppe darstellt, und dann Umsetzen des so erhaltenen lithiierten Derivats mit einer Verbindung der Formel R³-L, wobei R³ wie oben definiert ist und L eine Gruppe ist, die befähigt ist, als nucleophiler Rest auszutreten, um eine Verbindung der Formel (Va) zu erhalten:
wobei R¹, R², R³ und R⁷ wie oben definiert sind; und (b) Unterziehen der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der Formel (Va) einer Desilylierungsreaktion, um die gewünschte Verbindung der Formel (I-1) zu erhalten; und (c) wahlweise Unterziehen der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung der Formel (I-1) einer oder mehrerer Reaktionen, um einen oder mehrere der Substituenten R¹, R² und R³ in andere Substituenten umzuwandeln, die in die Definition dieser Gruppen fallen, und/oder die Verbindung der Formel (I-1) in ein Salz, Ester oder Amid davon umzuwandeln.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-1) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 41, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Lithiieren einer Verbindung der Formel (IVa):
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind und R⁷ wie in Anspruch 67 definiert ist, und anschließend Umsetzen des so erhaltenen lithiierten Derivats mit einer Verbindung der Formel (VI) oder der Formel (VII):
wobei B, D, E, R⁴ und m wie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (VIIIa) oder (IXa) zu erhalten:
wobei R¹, R², R⁴, R⁷, B, D, E und m wie oben definiert sind; und (b) Unterziehen der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der Formel (VIIIa) oder (IXa) nachfolgenden Schritten der Dehydratation und Desilylierung, um die gewünschte Verbindung der Formel (I-1) zu erhalten; und (c) wahlweise Unterziehen der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung der Formel (I-1) einer oder mehrerer Reaktionen, um einen oder mehrere der Substituenten R¹, R² und R³ in andere Substituenten umzuwandeln, die in die Definition dieser Gruppen fallen, und/oder die Verbindung der Formel (I-1) in ein Salz, Ester oder Amid davon umzuwandeln.