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Verfahren zum Umwandeln von Coca-Alkaloiden in alkylierte Derivate
des Ekgonins oder Pseudoekgonins Aus den Arbeiten von Liebermann und G i es e1 ist
es seit langem bekannt (vgl. Berichte 21 [i888], S.3196), daß dieamorphen Coca-Alkaloide
in Ekgonin und organische Säuren unter dem Einfluß von Alkali aufgespalten werden
können.
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Andererseits ist die Umwandlung dieser Alkaloide in Pseudoekgonin
durch lang andauernde Einwirkung konzentrierter Alkalien bekannt geworden (vgl.
z. B. Patentschrift 55 338 Klasse 12p). DasPseudoekgonin (Willstätter, Ann. d. Chemie
1923, S. 111) ist auch als Rechtsekgonin bezeichnet worden (Einhorn, Berichte 189o,
S. 4.68).
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur unmittelbaren
Umwandlung der Mehrzahl der amorphen Alkaloide (der sog. Nebenalkaloide), die .das
in den Blättern des Cocastrauches enthaltene Cocain begleiten, in Methylester des
Ekgonins oder seines isomeren Pseudoekgonins, indem man sie in methylalkoholischer
Lösung mit Alkalien behandelt.
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Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung besteht darin, daß das Alkali
in sehr kleinen Mengen angewendet wird, die zur Durchführung dieser Umwandlung genügen.
Die Umwandlung besteht demnach in einer katalytischen Alkoholyse der Alkaloide.
Diese letzteren spalten sich in die Methylester der Säureradikale, die am Ekgoninkern
haften, und in gewöhnliches 1-Methylekgonin.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß im Gegensatz zum Ekgonin, das zur
Umwandlung in d-Ekgonin, auch d-Pseudoekgonin genannt, einer lang andauernden Erhitzung
und eines großen Alkaliüberschusses bedarf, das methylierte 1-Ekgonin gegen die
Einwirkung von Alkalien sehr empfindlich ist. Es genügt bereits eine geringe :Menge
Alkali in methylalkoholischer Lösung, um eine stufenweise Umwandlung in methyliertes
d-Ekgonin (Pseudomethylekgonin) zu bewirken. Es findet hierbei unter Einwirkung
der Alkalien eine sekundäre katalytische Isomerisation des im ersten Stadium der
Aufspaltung gebildeten linksdrehenden Esters statt. Dies ist eine allgemeine Eigenschaft
der Alkylekgonine.
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Infolgedessen erhält man je nach der angewendeten Alkalimenge und
der Behandlungsdauer je nach Belieben im Endprodukt vorwiegend Linksmethylekgonin,
das dem natürlichen Cocain entspricht, oder sein umlagertes Isomeres (d-Methyl-Pseudoekgonin).
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Das zugesetzte Alkali verschwindet nach und nach, indem es einen Teil
der Alkaloide bzw. der' gebildeten Ester in der der Alkoholyse vorhergehenden Reaktionsphase
verseift. Dieses Verschwinden des freien Alkalis kann sehr schnell
geschehen,
wenn man die Temperatur steigert. Die Spaltung hört praktisch auf, wenn das Alkali
verbraucht ist, obwohl eine sehr langsame Reaktion infolge autokatalytischer Zersetzung
noch vorhandener aufspaltbarer Alkaloide auch weiterhin noch beobachtet werden kann.
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Als Katalysatoren können die Oxyde oder Alkoholate der Alkali- oder
Erdalkalimetalle verwendet werden, ferner Ammoniak, gewisse Amine oder quaternäre
Ammoniumbasen usw. Man kann ferner als Lösungsmittel für die Alkaloide an Stelle
von Methylalkohol jeden anderen Alkohol verwenden, der die Katalysatoren aufzulösen
imstande ist.
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Wenn man die Alkoholyse statt mit Methanol mit einem anderen Alkohol
durchführt, bilden sich die dem jeweils angewendeten Alkohol entsprechenden Ester.
Die Alkoholyse verläuft jedoch nicht quantitativ. Da sich dabei erfahrungsgemäß
eine gewisse Menge homologer Ester bildet, ist es technisch schwierig, das Methylekgonin
aus dieser Mischung abzutrennen, weshalb die Durchführung mit höheren Alkoholen
technisch nicht empfehlenswert ist. Allerdings beobachtet man, daß das freie Alkali
je nach dem angewandten Alkohol verschieden rasch verbraucht wird, d. h. die Verseifungsgeschwindigkeit
der Ester wird bestimmt durch den j eweils angewandten Alkohol. Während z. B. mit
Methanol das freie Alkali selbst nach mehreren Tagen noch nicht völlig verbraucht
ist, genügen bei den homologen Alkoholen hierzu wenige Stunden. Bei sekundärem Isopropylalkohol
genügen sogar nur wenige Minuten.
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Die Umsetzungen, welche Gegenstand der neuen Erfindung sind, mögen
die nachstehenden Formelbilder deutlicher veranschaulichen: Der Bruttoformel des
Cocains Cl, H2104N entspricht die Strukturformel:
Die aus den Cocablättern gewonnenen Cocainbasen enthalten stets die Methylgruppe,
während an Stelle des Benzoylxestes z. $. ein Cinnamoyl- oder Truxilloylrest haften
kann. Bei der Umwandlung dieser Alkaloide in methylalkoholischer Lösung tritt die
folgende Umsetzung ein: Coca-Alkaloid -f- Methanol Säureester + Methylekgonin, und
zwar entweder 1-Methylekgonin oder d-Pseudomethylekgonin.
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Mit einem anderenAlkohol, Propanol z. B., verläuft die Umsetzung in
ganz gleicherWeise, wobei gleichzeitig teilweise eine Umsetzung des Methylekgonins
in Propylekgonin stattfindet.
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Wenn man die Ester des Ekgonins oder d-Pseudoekgonins in bekannter
Weise benzoyliert, so erhält man mit Leichtigkeit entsprechende Cocaine.
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Beispiel i a) io kg amorphe Coca-Alkaloide werden in 2o kg Methylalkohol
gelöst; hierauf wird eine konzentrierte Lösung von methylalkoholischem Natriumhydroxyd
zugesetzt, und zwar in einer solchen Menge, daß auf i kg Alkaloide 2 g Na 0 H kommen.
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Nach dreitägigem Stehen bei Zimmertemperatur (15 bis 2o°) setzt man
der Mischung zur Neutralisation des Alkalis die nötige Menge Salzsäure oder Schwefelsäure
zu und destilliert den Methylalkohol vollständig ab. Der Rückstand wird mit Benzol
aufgenommen und die Lösung mit schwach salzsäurehaltigem Wasser behandelt, um die
basischen Bestandteile zu extrahieren. Im Benzol verbleiben lediglich die aromatischen
Ester.
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Die saure Lösung wird nun mit Ammoniak alkalisch gemacht, bis die
Lösung klar ist. Die nicht aufgespaltenen Alkaloide setzen sich ab und werden durch
Behandlung mit Benzol entfernt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels gewinnt
man die Alkaloide (etwa 3 kg) zurück, die einer erneuten Behandlung unterworfen
werden können.
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Die alkalische Lösung wird nun mit Kaliumcarbonat gesättigt, wodurch
sich das Methylekg onin abscheidet. Man gewinnt dies in gleicher Weise durch Behandlung
mit Benzol. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt.
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Man gewinnt so etwa 4,25o kg rohes Methylekgonin, das aus etwa go
°/o gewöhnlichem 1-Methylekgonin und io °/o d-Methyl-Pseudoekgonin besteht. Nach
dem Benzoylieren kristallisiert man aus Äther das erhaltene Gemisch der Cocabasen
um, wobei zuerst das gewöhnliche 1-Cocain in bei 98' schmelzenden Prismen
auskristallisiert. Aus der sirupartigen Mutterlauge trennt man das d-Pseudo***
durch Umwandlung in das Nitrat als bei i8o° schmelzende, sehr schwer in Wasser lösliche
Nadeln.
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Man kann auch das Methylekgonin dadurch reinigen, daB man es durch
Einleiten von Chlorwasserstoffgas in seine alkoholische Lösung in das Hydrochlorid
überführt. Durch Hinzufügen von Äther kristallisiert das 1-Methylekgonin-Hydrochlorid
aus und wird durch Filtration von der Mutterlauge getrennt; Prismen, F. Zog bis
2io°. Nach Abdampfen der Lösungsmittel und Aufnahme des Rückstandes mit Wasser sättigt
man die Lösung mit Kaliumcarbonat und zieht mit Benzol oder Chloroform das d-Methyl-Pseudoekgonin
aus, das man durch Umkristallisieren aus Aceton nach der Abtrennung der zu seiner
Extraktion dienenden Lösungsmittel reinigen kann. Prismen, F. 115', sehr wenig löslich
in
Benzol, schwer löslich in Äther und Benzol, leicht löslich in Chloroform.
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b) Wenn man indessen vornehmlich d-Methyl-Pseudoekgonin herstellen
will, so muß man mehr Alkali anwenden. Man arbeitet dann zunächst wie oben beschrieben;
aber nach Ablauf der ersten drei Tage setzt man von neuem 2o g Na OH auf i kg Alkaloide
zu. Das Ganze läßt man eine Woche lang stehen, worauf mit der Behandlung zur Aufarbeitung
des Methyl-Pseudoekgonins begonnen wird. Dies läßt sich am besten durch Chloroform
bis zur Erschöpfung ausschütteln.
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Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit
Petroläther aufgenommen, wodurch praktisch nur das gewöhnliche Methylekgonin, das
darin sehr löslich ist, in Lösung geht, während das nicht gelöste d-Methyl-Pseudoekgonin
durchUmkristallisieren ausAceton gereinigt werden kann. Arbeitet man wie vorbeschrieben,
so erhält man aus io kg Alkaloiden etwa 2,250 kg 1-Methylekgonin und 3e50
kg d-Methyl-Pseudoekgonin.
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Beispiel 2 ioo g Rohalkaloide werden in 8oo g Methanol, das io °/,
gasförmiges Ammoniak enthält, gelöst. Nach einer Digestion von einer Woche bei gewöhnlicher
Temperatur wird das Ammoniak durch Erhitzen unter Druckminderung abgetrieben und
der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird dann weiter, wie beim Beispiel i unter
a) angegeben, behandelt. Man erhält gegen io g der Alkaloidbasen zurück und
50 g Rohmethylekgonin, das zu 75 °/o aus 1-Methylekgonin und 2g % d-Methyl-Pseudoekgonin
besteht. Beispiel 3 Man erhitzt am Rückflußkühler während 15 Stunden eine Mischung
von ioo g Rohalkaloiden, 50 g Diäthylamin und goo g Methanol. Sodann wird
das Diäthylamin und das Methanol abdestilliert und der Rückstand wieder, wie vorher
beschrieben, weiter behandelt. Man erhält gegen 35 g nicht umgesetzte Rohalkaloide
zurück, neben 36 g Rohethylekgoninen, die zu 8o °/o aus 1-Methylekgonin und zu 20
% aus d-Methyl-Pseudoekgonin bestehen. Beispiel q Man löst ioo g Rohalkaloide in
20o g Methanol und 5 g Trimethylphenylammoniumhydroxyd und digeriert drei Tage lang.
Die weitere Behandlung ist die gleiche wie vorher, und man erhält in diesem Falle
etwa 50 g nicht umgesetzte Rohalkaloide zurück neben 15 g methylierten Produkten,
die zu go % aus 1-Methylekgonin und zu io °/a aus d-Methyl-Pseudoekgonin bestehen.
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Beispiel s Man löst ioo g Rohalkaloide in Zoo g Äthylalkohol und fügt
0,5 g Natriumhydroxyd in Form einer konzentrierten alkoholischen Lösung hinzu,
worauf man 12 Stunden digeriert. Hierauf fügt man weitere 0,5 g Natriumhydroxyd
hinzu und destilliert nach weiteren i2 Stunden den Alkohol nach Neutralisation des
hinzugefügten Natriumhydroxyds untervermindertem Druck ab. Die weitere Behandlung
des Rückstandes ist wieder die gleiche wie im Beispiel i a. Man erhält gegen 2o
g nicht umgesetzte Alkaloide zurück neben 45 g Alkylekgonin in Form eines Sirups,
der in der Hauptsache aus gewöhnlichem 1-Methylekgonin besteht, das man daraus durch
Umwandlung mittels Chlorwasserstoffgas in Acetonlösung in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 35 g.