DE931829C

DE931829C - Verfahren zur Herstellung von 1-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-1, 3-diolen

Info

Publication number: DE931829C
Application number: DEP8527A
Authority: DE
Inventors: Loren Marlin Long; George William Moersch
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1951-10-27
Filing date: 1952-10-16
Publication date: 1955-08-18
Also published as: US2681364A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diolen mit der Formel

OH NH-Acyl

>—CH-CH-CH₂OH

in der Acyl einen Acylrest einer Carbonsäure, wie ein niederes aliphatisches Acyl, ein halogensubstituiertes niederes aliphatisches Acyl, ein Benzoyl, ein äthersubstituiertes niederes aliphatisches Acyl, ein oxysubstituiertes aliphatisches Acyl, ein mit nichtreduzierbaren Gruppen, wie Halogen, Alkoxy, Alkyl- oder Hydroxylgruppen, substituiertes Benzoyl, ein araliphatisches Acyl und ähnliche Reste, darstellt. Für den Sachkundigen ist ersichtlich, daß die oben beschriebenen i-p - Nitrophenyl - 2 - acylamidopropani, 3-diole in diastereomeren sowie in optisch isomeren Formen vorkommen können. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird das cis-Diastereomere als die »reguläre« Strukturform bezeichnet, während das trans-Diastereomere als die »Pseudo«-Strukturform bezeichnet wird. Die Bezeichnungen »regulär« und »pseudo« sind mit den Bezeichnungen »Erythro« und »Threo« synonym, die bereits zur Beschreibung des diastereomeren Charakters dieser Verbindungsarten verwendet wurden.

Wegen der Schwierigkeit der Darstellung der diastereomeren Unterschiede in den nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Produkten durch graphische Formeln werden die üblichen Struktur-

formeln in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet und unter den Formeln ein Hinweis angebracht, um die spezielle diastereomere und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wo kein Hinweis erscheint, ist die Formel in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen, d. h. daß sie die einzelnen diastereomeren und optischen Isomeren sowie auch das gesamte unaufgelöste Gemisch der diastereomeren und optischen Isomeren darstellt. Solch eine Formel

ίο bedeutet nicht nur das unaufgelöste Gemisch der Isomeren.

Nach der Erfindung werden i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diole mit der obigen Formel durch Einwirkung von Natrium- oder Kaliumborhydrid auf a-Acylamido-jS-oxy-p-nitropropiophenone der Formel

NO,

O NH-Acyl

C-Ch- ChpOR

in der R ein Wasserstoff oder ein Acylrest einer Carbonsäure ist, hergestellt. Bei Durchführung des Verfahrens werden hydroxylhaltige Lösungsmittel, wie Wasser, niedere aJiphatische Alkohole oder wäßrige Lösungen von aliphatischen Alkoholen, verwendet. Einige geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, wäßriges Isopropanol u. dgl.

Die Temperatur wird während der Reaktion unter 50° gehalten. Bei Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittels werden beste Ergebnisse durch Halten der Temperatur des Reaktionsmediums unter etwa 15 ° erhalten, um die Zersetzung des Alkaliborhydrids infolge einer Reaktion mit dem Lösungsmittel auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Wenn ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet wird, tritt diese Schwierigkeit nicht auf, und es können beträchtlich höhere Temperaturen bei einer gegebenen Menge des Reduktionsmittels angewendet werden. Zum Beispiel

kann bei Verwendung von wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel das Verfahren glatt bei 25 bis 40⁰ bei sehr geringer Zerstörung des Reduktionsmittels durch Reaktion mit dem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die beim Verfahren gegenüber der angewendeten Menge der Ketoverbindung benutzte Menge Natriumoder Kaliumborhydrids ist weiter Veränderung zugänglich, da ein Überschuß des Reaktionsmittels keinen großen Einfluß auf die Ausbeute des Endproduktes zu haben scheint. Im allgemeinen können

zwischen 1 und 10 Äquivalente Reduktionsmittel angewendet werden, obgleich in der Praxis gefunden wurde, daß es wirtschaftlicher ist, zwischen etwa i,5 bis 3 Äquivalente für jedes Äquivalent Ketoverbindung zu verwenden. In diesem Zusammenhange sei bemerkt, daß es, wenn man eine /?-Acyloxyketoverbindung als Ausgangsmaterial benutzt, nicht notwendig ist, eine größere Menge des Reduktionsmittels zu verwenden als diejenige, die bei ß-Oxyketo-Ausgangsstoffen angewendet wird. Der genaue Mechanismus, durch den die Äcyloxygruppe während der Reaktion entfernt wird, ist nicht bekannt, wahrscheinlich umfaßt sie jedoch eine erste Austauschreaktion mit dem Lösungsmittel eher als eine reduktive Ent-

fernung. Die Natur dieser behaupteten ersten Austauschreaktion ist wahrscheinlich sehr komplex, da die Verwendung von jö-Acyloxyketonen als Ausgangsstoffe die Bildung der regulären diastereomeren Form des i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diols fast unter Ausschluß des Pseudoisomeren zu begünstigen scheint, während die Verwendung von /3-Oxyketonen als Ausgangsstoffe zu mehr oder weniger gleichen Gemischen der beiden diastereomeren Formen der Acylamidodiole führt. Nachdem die Reduktionsstufe des Verfahrens vollständig ist, liegt das Produkt in der Form eines Borkomplexes vor, der unter Freisetzung des freien i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diols hydrolysiert werden muß. Diese Hydrolyse kann, falls ein wasserfreies Medium benutzt wurde, durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und Erwärmen erzielt werden. Natürlich ist es, falls ein wäßriges Reaktionsmedium angewandt wurde, nur notwendig, das Reaktionsgemisch zu erwärmen. Das bevorzugte Verfahren, um den Komplex zu hydrolysieren, besteht jedoch in der Verwendung einer verdünnten Säure an Stelle von Wärme. Einige der hierfür verwendbaren Säuren sind die Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Schwefelsäure, und die üblichen organischen Säuren, wie Essigsäure. Zusätzlich zur Hydrolyse des Borkomplexes wird auch etwaiger Überschuß an Alkaliborhydrid, der im Reaktionsgemisch zugegeben ist, durch die Hydrolyse zersetzt.

Die Produkte nach dem Verfahren der Erfindung finden insbesondere Verwendung als Antibiotika oder Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer organischer Verbindungen, die eine solche therapeutische Wirksamkeit besitzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

0,4 g Natriumborhydrid in 25 ecm absolutem Äthanol werden zu einer Lösung von 2,52 g ct-Acetamido-ß-oxy-p-nitropropiophenon in 25 ecm absolutem Äthanol gegeben, und das klare gelbe Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 5 η-Salzsäure sauer gemacht, und die unlöslichen Borsalze werden durch Filtrieren entfernt. Die stark gelbe Lösung wird zu einem Sirup eingedampft, und der Rückstand wird mit Petroläther unter Gewinnung von 2 g festem Produkt, das ein Gemisch von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol ist, behandelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat und bzw. oder Äthanol zerlegt. Die Ausbeute an dl-yi-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol, F. 165⁰, beträgt 0,64 g (25%) und die Ausbeute an dl-reg.-Isomeren, F. 195 bis 196°, beträgt 1,2 g (47%)·

Beispiel 2

29,4 g a-Acetamido-jS-acetoxy-p-nitropropiophenon werden portionsweise unter Rühren im Verlaufe von Minuten zu einer Lösung von 3,78 g Natriumborhydrid in 300 ecm absolutem Äthanol gegeben. Die orangegelbe Lösung wird etwa 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit die Temperatur meistens bei

40° bleibt. Die Lösung wird auf io° abgekühlt und mit Chlorwasserstoff schwach sauer gemacht. Die saure Lösung wird auf ein Volumen von etwa 50 ecm eingeengt, in einem Eisbad gekühlt, und die sich abscheidenden Feststoffe werden gesammelt. Dieses Material (12 g oder 47,6%) besteht aus rohem dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol, das bei 185 bis 190° schmilzt. Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat und Alkohol erhöht den Schmelzpunkt auf 195 bis 196⁰.

Beispiel 3

a) 0,4 g Natriumborhydrid in 25 ecm absolutem Äthanol werden zu einer Lösung von 3,21 g ct-Dichloracetamido-jß-oxy-p-nitropropiophenon in 25 ecm absolutem Äthanol gegeben und die resultierende Lösung ι Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 η-Salzsäure schwach sauer gemacht und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der gelbe gummiartige Rückstand wird in Äthylendichloryd aufgenommen und aus diesem mehrmals umkristallisiert. Auf diese Weise werden 1,25 g (39%) dl-^-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. 151⁰, und 0,2 g (6°/₀) dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. 173 °, erhalten. Die Aufarbeitung der Mutterlauge der Kristallisationen ergibt weitere 2i°/₀ rohes dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol.

b) 5,4 g Kaliumborhydrid gelöst in der Mindestmenge Eiswasser werden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 32,1 g a-Dichloracetamido-ß-oxyp-nitropropiophenon in 350 ecm Methanol gegeben, wobei die Temperatur bei etwa o° gehalten wird.

Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden stehengelassen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird neutralisiert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthyl-

acetat ausgezogen. Die vereinigten Äthylacetatauszüge werden getrocknet und das Äthylacetat unter Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, der aus einem Gemisch von dl-y-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol und dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol besteht. Der Rückstand wird mit mehreren kleinen Mengen Äthylacetat gewaschen, und die Äthylacetatextrakte werden für die weitere Reinigung aufgehoben. Der in Äthylacetat unlösliche Rückstand wird aus Wasser unter Gewinnung des gewünschten dl-yj-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. 151°, in reiner Form umkristallisiert. Die wäßrigen Mutterlaugen werden konzentriert und mehrere Tage stehengelassen und das sich abscheidende kristallisierte dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. 173⁰, wird gesammelt.

Die Äthylacetatextrakte werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Wasser in der oben beschriebenen Weise in seine Komponenten zerlegt. Die Ausbeute an dl-ψ-ΐ-ρ- Nitrophenyl - 2 - dichloracetamidopropani, 3-diol beträgt etwa 35% und die Ausbeute an dl-reg.-Isomeren etwa 23%.

Beispiel 4

3^,3 g a-Dichloracetamido-ß-acetoxy-p-nitropropiophenon werden im Verlaufe von io Minuten unter Rühren zu 3,78 g Natriumborhydrid, gelöst in 300 ecm Äthanol, gegeben, und das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt. Nachdem die Temperatur der Reaktion auf etwa 30⁰ fällt (die Temperatur während der Reaktion beträgt etwa 40⁰), wird die Lösung mit 5 η-Salzsäure angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgenommen und aus diesem unter Gewinnung des gewünschten dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. 173⁰, umkristallisiert; Ausbeute etwa 40 bis 45%.

Das gleiche Produkt wird gebildet, wenn 33,2 g a-Dichloracetamido-ß-dichloracetoxyd-p-nitropropiophenon an Stelle des oben angewendeten a-Dichloracetamido -ß - acetoxy - ρ - nitropropiophenon gesetzt werden.

Beispiel 5

3,78 gNatriumborhydrid, gelöst in 150 ecm Äthanol, werden langsam zu einer alkoholischen Lösung von 31,4 g a-Benzamido-/3-oxy-p-nitropropiophenon gegeben, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch go wird mit Salzsäure angesäuert, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der aus einem Gemisch von dl-y-i-p-Nitrophenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol und dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol besteht, wird durch mehrfaches Umkristallisieren aus einem Äthylacetatgemisch in seine Komponenten zerlegt, aus dem das dl-y-Isomere sich als erstes abscheidet. Die Ausbeute des dl-y-Isomeren, F. 158 bis 159⁰, beträgt etwa 32%, während die des dl-reg.-Isomeren, F. 211 bis 212°, etwa 41% beträgt. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn substituierte Benzamidoketone, wie a-(p'-Methylbenzamido)-/3-oxy-p-nitropropiophenon, α- (m'-Methoxybenzamido) -/S-oxy-p-nitropropiophenon und a-(p'-Brombenzamido)-/?-oxy-p-nitropropiophenon als Ausgangsstoffe verwendet werden. Natürlich unterscheiden sich die hieraus hergestellten Produkte von den oben hergestellten Produkten dadurch, daß sie einen Substituenten in der 2-Benzamidogruppe enthalten.

Beispiel 6

28,2 g fein verteiltes a-Methoxyacetamido-jS-oxyp-nitropropiophenon werden langsam unter Rühren zu 3,78 g Natriumborhydrid, gelöst in 300 ccmÄthanol, zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 35⁰ gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und nitriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in seine Komponenten άΐ-ψ- und dl-reg.-p-Nitrophenyl-2-methoxyacetamidopropan-i, 3-diol durch Umkristallisation aus Äthylacetat oder Wasser zerlegt. Die Ausbeute des dl-yi-Isomeren, F. 141 bis 142°, beträgt etwa 33%, während die des dl-reg.-Isomeren etwa 28% beträgt.

Beispiel 7

2,9 g Natriumborhydrid in 200 ecm Äthanol werden langsam unter Rühren in eine Äthanollösung mit 16,4 g a-Phenylacetamido-jS-oxy-p-Nitroacetophenon gegeben, und das resultierende Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wäßrigem Äthanol aufgenommen und mehrmals aus diesem unter Gewinnung der gewünschten dl-ψ-ΐ-ρ- Nitrophenyl - 2 - phenylacetamidopropan i, 3-dioI und dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-phenylacetamidopropan-i, 3-diol in reiner Form umkristallisiert.

Die Ausbeute an dl-y-Isomeren beträgt etwa 28%, während die an dl-reg.-Isomeren etwa 24% beträgt.

Es ist ein Verfahren zur Reduktion von a-Acyl-

amido-jß-oxy-p-nitropropiophenonen bekannt, bei dem als Reduktionsmittel Aluminiumalkoxyde verwendet werden. Diese verlangen die Anwendung absolut wasserfreier Lösungsmittel, was bei Reduktion mittels Alkaliborhydriden gemäß vorliegender Erfindung nicht notwendig ist. Ferner müssen die Aluminiumalkoxyde unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellt werden, während die Reduktionsmittel nach vorliegender Erfindung beständig und käuflich erhältlich sind.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diolen, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Acylamido-^-oxy-p-nitropropiophenone der Formel

NO

NH- Acyl

CH-CH₉OR

wobei R Wasserstoff oder einen Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel umsetzt und den so gebildeten Borkomplex hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion dera-Acylamido-/3-oxyp-nitropropiophenone mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid bei einer Temperatur unter 50° durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß α-Dichloracetamido-ß-oxyp-nitropropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß α-Acetamido-^-oxy-p-nitropropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß α-Benzarmdo-ß-oxy-p-nitropropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Angezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 980 961,

509 534 8.35