DE541074C - Process for converting coca alkaloids into alkylated derivatives of ecgonine or pseudoecgonine - Google Patents

Description

Verfahren zum Umwandeln von Coca-Alkaloiden in alkylierte Derivate des Ekgonins oder Pseudoekgonins Aus den Arbeiten von Liebermann und G i es e1 ist es seit langem bekannt (vgl. Berichte 21 [i888], S.3196), daß dieamorphen Coca-Alkaloide in Ekgonin und organische Säuren unter dem Einfluß von Alkali aufgespalten werden können.Process for converting coca alkaloids into alkylated derivatives des Ekgonins or Pseudoekgonins From the work of Liebermann and G i es is e1 it has long been known (see Reports 21 [1888], p.3196) that the amorphous coca alkaloids split into ecgonine and organic acids under the influence of alkali can.

Andererseits ist die Umwandlung dieser Alkaloide in Pseudoekgonin durch lang andauernde Einwirkung konzentrierter Alkalien bekannt geworden (vgl. z. B. Patentschrift 55 338 Klasse 12p). DasPseudoekgonin (Willstätter, Ann. d. Chemie 1923, S. 111) ist auch als Rechtsekgonin bezeichnet worden (Einhorn, Berichte 189o, S. 4.68).On the other hand, the conversion of these alkaloids into pseudoecgonine became known through long-term exposure to concentrated alkalis (cf. z. B. Patent 55,338 class 12p). DasPseudoekgonin (Willstätter, Ann. D. Chemie 1923, p. 111) has also been referred to as a legal seconess (Einhorn, reports 189o, P. 4.68).

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur unmittelbaren Umwandlung der Mehrzahl der amorphen Alkaloide (der sog. Nebenalkaloide), die .das in den Blättern des Cocastrauches enthaltene Cocain begleiten, in Methylester des Ekgonins oder seines isomeren Pseudoekgonins, indem man sie in methylalkoholischer Lösung mit Alkalien behandelt.The present invention relates to a method for direct Conversion of the majority of the amorphous alkaloids (the so-called minor alkaloids), the Accompany ***e contained in the leaves of the coca bush, in methyl ester des Ekgonins or its isomeric pseudoekgonins by converting them into methyl alcohol Solution treated with alkalis.

Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung besteht darin, daß das Alkali in sehr kleinen Mengen angewendet wird, die zur Durchführung dieser Umwandlung genügen. Die Umwandlung besteht demnach in einer katalytischen Alkoholyse der Alkaloide. Diese letzteren spalten sich in die Methylester der Säureradikale, die am Ekgoninkern haften, und in gewöhnliches 1-Methylekgonin.Another feature of the invention is that the alkali is used in very small amounts sufficient to carry out this conversion. The conversion therefore consists in a catalytic alcoholysis of the alkaloids. The latter split into the methyl esters of the acid radicals on the ecgonine nucleus adhere, and into ordinary 1-methylekgonine.

Es wurde weiterhin gefunden, daß im Gegensatz zum Ekgonin, das zur Umwandlung in d-Ekgonin, auch d-Pseudoekgonin genannt, einer lang andauernden Erhitzung und eines großen Alkaliüberschusses bedarf, das methylierte 1-Ekgonin gegen die Einwirkung von Alkalien sehr empfindlich ist. Es genügt bereits eine geringe :Menge Alkali in methylalkoholischer Lösung, um eine stufenweise Umwandlung in methyliertes d-Ekgonin (Pseudomethylekgonin) zu bewirken. Es findet hierbei unter Einwirkung der Alkalien eine sekundäre katalytische Isomerisation des im ersten Stadium der Aufspaltung gebildeten linksdrehenden Esters statt. Dies ist eine allgemeine Eigenschaft der Alkylekgonine.It was also found that in contrast to ekgonin, which for Conversion into d-ecgonine, also called d-pseudoecgonine, a long-term heating process and a large excess of alkali, the methylated 1-ecgonine against the It is very sensitive to the action of alkalis. A small amount is enough Alkali in methyl alcoholic solution for a gradual conversion into methylated to effect d-ecgonine (pseudomethylekgonine). It takes place here under action of the alkalis a secondary catalytic isomerization of the in the first stage of the The left-handed ester is split up instead. This is a general characteristic of the alkylgonines.

Infolgedessen erhält man je nach der angewendeten Alkalimenge und der Behandlungsdauer je nach Belieben im Endprodukt vorwiegend Linksmethylekgonin, das dem natürlichen Cocain entspricht, oder sein umlagertes Isomeres (d-Methyl-Pseudoekgonin).As a result, depending on the amount of alkali used, and the duration of treatment, depending on your preference, in the end product predominantly left-methylekgonine, which corresponds to the natural ***e, or its rearranged isomer (d-methyl-pseudoecgonine).

Das zugesetzte Alkali verschwindet nach und nach, indem es einen Teil der Alkaloide bzw. der' gebildeten Ester in der der Alkoholyse vorhergehenden Reaktionsphase verseift. Dieses Verschwinden des freien Alkalis kann sehr schnell geschehen, wenn man die Temperatur steigert. Die Spaltung hört praktisch auf, wenn das Alkali verbraucht ist, obwohl eine sehr langsame Reaktion infolge autokatalytischer Zersetzung noch vorhandener aufspaltbarer Alkaloide auch weiterhin noch beobachtet werden kann.The added alkali gradually disappears by adding a part of the alkaloids or the esters formed in the reaction phase preceding the alcoholysis saponified. This disappearance of the free alkali can be very rapid happen, when you raise the temperature. The splitting practically stops when the alkali is consumed, although a very slow reaction due to autocatalytic decomposition any splittable alkaloids that are still present can still be observed.

Als Katalysatoren können die Oxyde oder Alkoholate der Alkali- oder Erdalkalimetalle verwendet werden, ferner Ammoniak, gewisse Amine oder quaternäre Ammoniumbasen usw. Man kann ferner als Lösungsmittel für die Alkaloide an Stelle von Methylalkohol jeden anderen Alkohol verwenden, der die Katalysatoren aufzulösen imstande ist.As catalysts, the oxides or alcoholates of the alkali or Alkaline earth metals are used, furthermore ammonia, certain amines or quaternaries Ammonium bases, etc. They can also be used as solvents for the alkaloids in place of methyl alcohol use any other alcohol that the catalysts will dissolve is able to.

Wenn man die Alkoholyse statt mit Methanol mit einem anderen Alkohol durchführt, bilden sich die dem jeweils angewendeten Alkohol entsprechenden Ester. Die Alkoholyse verläuft jedoch nicht quantitativ. Da sich dabei erfahrungsgemäß eine gewisse Menge homologer Ester bildet, ist es technisch schwierig, das Methylekgonin aus dieser Mischung abzutrennen, weshalb die Durchführung mit höheren Alkoholen technisch nicht empfehlenswert ist. Allerdings beobachtet man, daß das freie Alkali je nach dem angewandten Alkohol verschieden rasch verbraucht wird, d. h. die Verseifungsgeschwindigkeit der Ester wird bestimmt durch den j eweils angewandten Alkohol. Während z. B. mit Methanol das freie Alkali selbst nach mehreren Tagen noch nicht völlig verbraucht ist, genügen bei den homologen Alkoholen hierzu wenige Stunden. Bei sekundärem Isopropylalkohol genügen sogar nur wenige Minuten.If you do the alcoholysis instead of methanol with another alcohol carries out, the esters corresponding to the alcohol used are formed. However, the alcoholysis is not quantitative. As experience shows If a certain amount of homologous ester forms, it is technically difficult to prepare the methylekgonine separated from this mixture, which is why the implementation with higher alcohols is technically not recommended. However, it is observed that the free alkali is consumed at different rates depending on the alcohol used, d. H. the saponification rate the ester is determined by the alcohol used in each case. While z. B. with Methanol does not completely use up the free alkali even after several days a few hours are sufficient for this with the homologous alcohols. With secondary isopropyl alcohol Only a few minutes are enough.

Die Umsetzungen, welche Gegenstand der neuen Erfindung sind, mögen die nachstehenden Formelbilder deutlicher veranschaulichen: Der Bruttoformel des Cocains Cl, H2104N entspricht die Strukturformel: Die aus den Cocablättern gewonnenen Cocainbasen enthalten stets die Methylgruppe, während an Stelle des Benzoylxestes z. $. ein Cinnamoyl- oder Truxilloylrest haften kann. Bei der Umwandlung dieser Alkaloide in methylalkoholischer Lösung tritt die folgende Umsetzung ein: Coca-Alkaloid -f- Methanol Säureester + Methylekgonin, und zwar entweder 1-Methylekgonin oder d-Pseudomethylekgonin.The implementations that are the subject of the new invention may be illustrated more clearly by the following formulas: The gross formula of ***e Cl, H2104N corresponds to the structural formula: The ***e bases obtained from the coca leaves always contain the methyl group, while in place of the Benzoylxestes z. $. a cinnamoyl or truxilloyl residue can adhere. When these alkaloids are converted in methyl alcoholic solution, the following reaction occurs: coca alkaloid -f- methanol acid ester + methylekgonine, either 1-methylekgonine or d-pseudomethylekgonine.

Mit einem anderenAlkohol, Propanol z. B., verläuft die Umsetzung in ganz gleicherWeise, wobei gleichzeitig teilweise eine Umsetzung des Methylekgonins in Propylekgonin stattfindet.With another alcohol, propanol e.g. B., the implementation takes place in in exactly the same way, at the same time partially a conversion of the Methylekgonins takes place in propylekgonine.

Wenn man die Ester des Ekgonins oder d-Pseudoekgonins in bekannter Weise benzoyliert, so erhält man mit Leichtigkeit entsprechende Cocaine.If one considers the esters of ecgonine or d-pseudoekgonine in known Benzoylated wisely, corresponding ***e is obtained with ease.

Beispiel i a) io kg amorphe Coca-Alkaloide werden in 2o kg Methylalkohol gelöst; hierauf wird eine konzentrierte Lösung von methylalkoholischem Natriumhydroxyd zugesetzt, und zwar in einer solchen Menge, daß auf i kg Alkaloide 2 g Na 0 H kommen.Example i a) 10 kg of amorphous coca alkaloids are dissolved in 2o kg of methyl alcohol solved; a concentrated solution of methyl alcoholic sodium hydroxide is then added added, in such an amount that there are 2 g Na 0 H for every 1 kg of alkaloids.

Nach dreitägigem Stehen bei Zimmertemperatur (15 bis 2o°) setzt man der Mischung zur Neutralisation des Alkalis die nötige Menge Salzsäure oder Schwefelsäure zu und destilliert den Methylalkohol vollständig ab. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen und die Lösung mit schwach salzsäurehaltigem Wasser behandelt, um die basischen Bestandteile zu extrahieren. Im Benzol verbleiben lediglich die aromatischen Ester.After standing for three days at room temperature (15 to 20 °), one sets the mixture to neutralize the alkali the necessary amount of hydrochloric acid or sulfuric acid and the methyl alcohol is completely distilled off. The residue is with benzene added and the solution treated with weak hydrochloric acid water to the to extract basic components. Only the aromatic ones remain in the benzene Ester.

Die saure Lösung wird nun mit Ammoniak alkalisch gemacht, bis die Lösung klar ist. Die nicht aufgespaltenen Alkaloide setzen sich ab und werden durch Behandlung mit Benzol entfernt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels gewinnt man die Alkaloide (etwa 3 kg) zurück, die einer erneuten Behandlung unterworfen werden können.The acidic solution is now made alkaline with ammonia until the Solution is clear. The alkaloids that are not broken down settle and become through Treatment with benzene removed. After distilling off the solvent wins you return the alkaloids (about 3 kg), which are subjected to renewed treatment can be.

Die alkalische Lösung wird nun mit Kaliumcarbonat gesättigt, wodurch sich das Methylekg onin abscheidet. Man gewinnt dies in gleicher Weise durch Behandlung mit Benzol. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt.The alkaline solution is now saturated with potassium carbonate, whereby the methylekg onin is deposited. One gains this in the same way through treatment with benzene. The solvent is removed by vacuum distillation.

Man gewinnt so etwa 4,25o kg rohes Methylekgonin, das aus etwa go °/o gewöhnlichem 1-Methylekgonin und io °/o d-Methyl-Pseudoekgonin besteht. Nach dem Benzoylieren kristallisiert man aus Äther das erhaltene Gemisch der Cocabasen um, wobei zuerst das gewöhnliche 1-Cocain in bei 98' schmelzenden Prismen auskristallisiert. Aus der sirupartigen Mutterlauge trennt man das d-Pseudo*** durch Umwandlung in das Nitrat als bei i8o° schmelzende, sehr schwer in Wasser lösliche Nadeln.In this way about 4.250 kg of crude methylenegonine is obtained, which consists of about 100% ordinary 1-methylenegonine and 100% d-methyl-pseudoecgonine. After benzoylation, the mixture of coca bases obtained is recrystallized from ether, the ordinary 1-***e first crystallizing out in prisms melting at 98 '. The d-pseudo***e is separated from the syrupy mother liquor by conversion into nitrate as needles which melt at 180 ° and are very difficult to dissolve in water.

Man kann auch das Methylekgonin dadurch reinigen, daB man es durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in seine alkoholische Lösung in das Hydrochlorid überführt. Durch Hinzufügen von Äther kristallisiert das 1-Methylekgonin-Hydrochlorid aus und wird durch Filtration von der Mutterlauge getrennt; Prismen, F. Zog bis 2io°. Nach Abdampfen der Lösungsmittel und Aufnahme des Rückstandes mit Wasser sättigt man die Lösung mit Kaliumcarbonat und zieht mit Benzol oder Chloroform das d-Methyl-Pseudoekgonin aus, das man durch Umkristallisieren aus Aceton nach der Abtrennung der zu seiner Extraktion dienenden Lösungsmittel reinigen kann. Prismen, F. 115', sehr wenig löslich in Benzol, schwer löslich in Äther und Benzol, leicht löslich in Chloroform.One can also purify the methyl ecgonine by doing it Introducing hydrogen chloride gas into its alcoholic solution in the hydrochloride convicted. When ether is added, the 1-methylekgonine hydrochloride crystallizes and is separated from the mother liquor by filtration; Prisms, F. Drew up 2io °. After the solvents have been evaporated off and the residue has been taken up, it is saturated with water the solution is made with potassium carbonate and the d-methyl-pseudoecgonine is extracted with benzene or chloroform from which one can recrystallize from acetone after separating the to his Can purify extraction solvent. Prisms, F. 115 ', very sparingly soluble in Benzene, slightly soluble in ether and benzene, slightly soluble in chloroform.

b) Wenn man indessen vornehmlich d-Methyl-Pseudoekgonin herstellen will, so muß man mehr Alkali anwenden. Man arbeitet dann zunächst wie oben beschrieben; aber nach Ablauf der ersten drei Tage setzt man von neuem 2o g Na OH auf i kg Alkaloide zu. Das Ganze läßt man eine Woche lang stehen, worauf mit der Behandlung zur Aufarbeitung des Methyl-Pseudoekgonins begonnen wird. Dies läßt sich am besten durch Chloroform bis zur Erschöpfung ausschütteln.b) If, however, mainly d-methyl-pseudoecgonine is produced if you want, you have to use more alkali. You then work first as described above; but at the end of the first three days, another 20 g of NaOH are added to 1 kg of alkaloids to. The whole thing is left to stand for a week, followed by treatment for work-up of methyl pseudoekgonine is started. This can best be done with chloroform Shake out until exhausted.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroläther aufgenommen, wodurch praktisch nur das gewöhnliche Methylekgonin, das darin sehr löslich ist, in Lösung geht, während das nicht gelöste d-Methyl-Pseudoekgonin durchUmkristallisieren ausAceton gereinigt werden kann. Arbeitet man wie vorbeschrieben, so erhält man aus io kg Alkaloiden etwa 2,250 kg 1-Methylekgonin und 3e50 kg d-Methyl-Pseudoekgonin.After the solvent has been distilled off, the residue is taken up in petroleum ether, which means that practically only the usual methylekgonine, which is very soluble in it, goes into solution, while the undissolved d-methyl-pseudoecgonine can be purified by recrystallization from acetone. If one works as described above, about 2.250 kg of 1-methylekgonine and 3e50 kg of d-methyl-pseudoecgonine are obtained from 10 kg of alkaloids.

Beispiel 2 ioo g Rohalkaloide werden in 8oo g Methanol, das io °/, gasförmiges Ammoniak enthält, gelöst. Nach einer Digestion von einer Woche bei gewöhnlicher Temperatur wird das Ammoniak durch Erhitzen unter Druckminderung abgetrieben und der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird dann weiter, wie beim Beispiel i unter a) angegeben, behandelt. Man erhält gegen io g der Alkaloidbasen zurück und 50 g Rohmethylekgonin, das zu 75 °/o aus 1-Methylekgonin und 2g % d-Methyl-Pseudoekgonin besteht. Beispiel 3 Man erhitzt am Rückflußkühler während 15 Stunden eine Mischung von ioo g Rohalkaloiden, 50 g Diäthylamin und goo g Methanol. Sodann wird das Diäthylamin und das Methanol abdestilliert und der Rückstand wieder, wie vorher beschrieben, weiter behandelt. Man erhält gegen 35 g nicht umgesetzte Rohalkaloide zurück, neben 36 g Rohethylekgoninen, die zu 8o °/o aus 1-Methylekgonin und zu 20 % aus d-Methyl-Pseudoekgonin bestehen. Beispiel q Man löst ioo g Rohalkaloide in 20o g Methanol und 5 g Trimethylphenylammoniumhydroxyd und digeriert drei Tage lang. Die weitere Behandlung ist die gleiche wie vorher, und man erhält in diesem Falle etwa 50 g nicht umgesetzte Rohalkaloide zurück neben 15 g methylierten Produkten, die zu go % aus 1-Methylekgonin und zu io °/a aus d-Methyl-Pseudoekgonin bestehen.EXAMPLE 2 100 g of crude alkaloids are dissolved in 8oo g of methanol which contains 10% of gaseous ammonia. After digestion of one week at normal temperature, the ammonia is driven off by heating under reduced pressure and the alcohol is distilled off. The residue is then further treated as indicated in Example i under a). Against 10 g of the alkaloid bases and 50 g of crude methylenegonine are obtained, 75% of which consists of 1-methylekgonine and 2 g% d-methyl-pseudoecgonine. EXAMPLE 3 A mixture of 100 g of crude alkaloids, 50 g of diethylamine and goo g of methanol is heated in a reflux condenser for 15 hours. The diethylamine and the methanol are then distilled off and the residue is again treated further as described above. Against 35 g of unreacted crude alkaloids are obtained, in addition to 36 g of crude ethyl ecgonines, 80% of which consist of 1-methyl ecgonine and 20% of d-methyl pseudoecgonine. Example q 100 g of crude alkaloids are dissolved in 20o g of methanol and 5 g of trimethylphenylammonium hydroxide and digested for three days. The further treatment is the same as before, and in this case about 50 g of unreacted crude alkaloids are obtained back in addition to 15 g of methylated products, which consist of 1-methylekgonine to the extent of and 10% of d-methyl-pseudoecgonine.

Beispiel s Man löst ioo g Rohalkaloide in Zoo g Äthylalkohol und fügt 0,5 g Natriumhydroxyd in Form einer konzentrierten alkoholischen Lösung hinzu, worauf man 12 Stunden digeriert. Hierauf fügt man weitere 0,5 g Natriumhydroxyd hinzu und destilliert nach weiteren i2 Stunden den Alkohol nach Neutralisation des hinzugefügten Natriumhydroxyds untervermindertem Druck ab. Die weitere Behandlung des Rückstandes ist wieder die gleiche wie im Beispiel i a. Man erhält gegen 2o g nicht umgesetzte Alkaloide zurück neben 45 g Alkylekgonin in Form eines Sirups, der in der Hauptsache aus gewöhnlichem 1-Methylekgonin besteht, das man daraus durch Umwandlung mittels Chlorwasserstoffgas in Acetonlösung in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 35 g.Example s 100 g of raw alkaloids are dissolved in zoo g of ethyl alcohol and 0.5 g of sodium hydroxide in the form of a concentrated alcoholic solution is added, followed by digestion for 12 hours. A further 0.5 g of sodium hydroxide is then added and, after a further 12 hours, the alcohol is distilled off under reduced pressure after the added sodium hydroxide has been neutralized. The further treatment of the residue is again the same as in Example i a. About 20 g of unreacted alkaloids are obtained in addition to 45 g of alkylekgonine in the form of a syrup, which consists mainly of ordinary 1-methylekgonine, which is converted into the hydrochloride by conversion using hydrogen chloride gas in acetone solution. Yield: 35 g.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zum Umwandeln von Coca-Alkaloiden in alkylierte Derivate des Ekgonins oder Pseudoekgonins, darin bestehend, daß man die in Alkoholen gelösten Alkaloide mit einer kleinen Menge starken anorganischen oder organischen Alkalis in homogener Mischung katalytisch behandelt, um eine Alkoholyse dieser Alkaloide und eine darauffolgende Isomerisation des zunächst gebildeten Alkylekgonins zu erreichen.PATENT CLAIM: Process for converting coca alkaloids into alkylated ones Derivatives of ecgonine or pseudoecgonine, consisting in the fact that one is found in alcohols dissolved alkaloids with a small amount of strong inorganic or organic Alkalis in a homogeneous mixture are catalytically treated to alcoholysis of these alkaloids and to achieve a subsequent isomerization of the initially formed alkyl ecgonine.