DE51279T1 - Anthracyclin-glycoside, zwischenprodukte, verfahren zu beider herstellung und arzneimittel. - Google Patents

Anthracyclin-glycoside, zwischenprodukte, verfahren zu beider herstellung und arzneimittel.

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DE51279T1 DE198181109243T DE81109243T DE51279T1 DE 51279 T1 DE51279 T1 DE 51279T1 DE 198181109243 T DE198181109243 T DE 198181109243T DE 81109243 T DE81109243 T DE 81109243T DE 51279 T1 DE51279 T1 DE 51279T1
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Federico Nerviano Arcamone (Milan)
Alberto Milan Bargiotti
Anna Maria Milan Casazza
Giuseppe Voghera Cassinelli (Pavia)
Sergio Milan Penco
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Claims (17)

109 243.6 Patentansprüche
1. Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel I:
0 OH
COCH2R
CH.O 0 OH ·
(D
worin R- ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bildet, R3 eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Acylaminomethylgruppe darstellt; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bildet, mit der Ausnahme, daß, wenn R-. eine Methylgruppe bildet, R4 nicht eine Hydroxygruppe darstellt; R^ und R. zusammen eine Methylengruppe bilden können, und deren.·, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 4'-Deoxy-4'-C-methylen —daunorubicinhydrochlorid.
3. 4'-Deoxy-4'-epi-C-methyl-daunorubicinhydrochlorid.
4. 4'-Deoxy-4'-epi-C-methyl-doxorubicinhydrochlorid.
5. 4'-C-Aminomethyl-daunorubicinhydrochlorid.
6. 4'-C-Aminomethyl-doxorubicinhydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinglykosiden
gemäß Formel I von Anspruch 1, worin R. ein Wasserstoffatom bildet und R2, R^ und R. die im Anspruch 1 ange-.. gebenen Bedeutungen haben, gekennzeichnet durch Kondensation von Daunomycinon mit
a) 2,3,4,6-Tetra-deoxy-4-C-methylen-3-trifluoroacetamido-L-threo-hexo-pyranosyl-chlorid, oder
b) 2,3,4,6-Tetra-deoxy-4-C-methyl-3-trifluoroacetoamido-L-arabino-hexopyranosyl-chlorid oder
c) 2,3,6-Trideoxy-4-C-trifluoroacetamidomethyl-3-trifluoroacetamido-3-O-trifluoroacetyl-L-lyxo- hexopyranosyl-chlorid
unter Erhalt der jeweiligen geschützten Glykoside, und Entfernen der Schutzgruppen, wobei die gewünschten Daunorubicinanalogen erhalten werden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Daunorubicinanalogen als Hydrochloride isoliert werden.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation von Daunomycinon mit den Verbindungen a) bis c) gemäß Anspruch 7 in Gegenwart von Silber-trifluoromethansulfonat als Katalysator durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinglykosiden der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxylgruppe darstellt und R-/ R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, gekennzeichnet durch C. .-Bromierung einer gemäß Ansprüchen 7 bis 9 erhaltenen Verbindung, und anschließende Hydrolyse der 14-Bromp-derivate.
11. Zwischenverbindung zur Herstellung von Anthracyclinglykpsiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese 2,3,4,6-'Eetra-deoxy-4-C-methylen-3-trifluprpacetamido-L-threo-hexopyranpsyl-chlorid darstellt.
12. Zwischenverbindung zur Herstellung von Anthracyclinglykpsiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese 2,3,4,G-Tetra-deoxy-^-C-methyl-S-trifluoro acetamido-L-arabino-hexppyranosyl-chlorid darstellt.
13. Zwischenyerbindung zur Herstellung von Anthracyclinglykosiden gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß diese 2,3,6-Trideoxy-4-C-trifluoroacetamidome^ thy1-3-trifluoroacetamido-3-0-trifluoroacety1-L-lyxo hexppyranosyl-chlorid darstellt. · . ' ' ' . '
14. Verfahren zur Herstellung von Zwischenyerbindungen gemäß Ansprüchen 11 und 12, gekennzeichnet durch A) Behandlung von 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-3-trifluprpacetamidp-^i-L-lyxo-hexppyranoside in wasserfreiem Benzol mit Thipnylchlprid sowie
anschließend durch wäßriges Natriumbiearbpnat unter Erhalt von 2, 3, 4 , e-IetradeoxyM^.C-methylentrifluproacetamidp-Oi-L-threo-hexppyranpsid;
B) katalytische Hydrierung der vorstehend erhaltenen Verbindung ergibt 2,3,4,e-Tetradeoxy-^- C-methyl-S-trif luoroacetamido- CX-L-arabino-hexopyranosid;
C) milde Säurehydrolyse der unter A) und B) erhaltenen Verbindungen ergibt die korrespondierenden Hexopyranosen, welche durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid in die entsprechenden 1-0-
Trifluoroacetate umgewandelt werden; P) Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Diethylether ergibt die Zwischenverbindungen gemäß Ansprüchen 11 und
15. Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindung gemäß Anspruch 13, gekennzeichnet durch A) Oxidieren der Verbindung VIII
OCIU
KHCOCF
- . VIII
mit meta-Chlorperbenzoesäure in 1,2-Dichloroethan, wobei die Verbindung XVI
NHCOCF-
XVI
erhalten wird, oder
B) Behandlung von 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoroacetamido-
ÖC-L-threo-hexopyranosid-4-ulose mit Diazomethan, wobei die. vorstehend genannte Verbindung XVI erhalten wird,
C) Azidolyse von Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-hydroxymethyl-4,4'-anhydro-3-trifluoroacetamido- Ck -L-lyxohexopyranosid unter Erhalt der jeweiligen Azidoverbindung;
D) katalytische Hydrierung und nachfolgende N-Trifluoroacetylierung ergibt die Verbindung XVIII
XVIII
worin R = NH-CO-CF3,
E) welche bei milder Säurehydrolyse die Verbindung XIX
P3CCO.HN
XIX
worin R1=R3=OH, ergibt
F) sequentielle O-Trifluoroacetylierung und Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Diethylether ergibt die 1-Chloroderivate gemäß Anspruch 13.
16. Zwischenverbindungen zur Herstellung von Anthracyclinglykosiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Anthracyclinglykoside eine oder mehrere der folgenden Schutzgruppen tragen:
R2 = CF3CO; R3 = CF3CONH oder CH2NHCOCF3 und R4 = CF3CONH.
17. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindüngen gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Träger derselben.
DE198181109243T 1980-11-01 1981-10-29 Anthracyclin-glycoside, zwischenprodukte, verfahren zu beider herstellung und arzneimittel. Pending DE51279T1 (de)

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