DE2202690A1 - Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten

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DE2202690A1 DE19722202690 DE2202690A DE2202690A1 DE 2202690 A1 DE2202690 A1 DE 2202690A1 DE 19722202690 DE19722202690 DE 19722202690 DE 2202690 A DE2202690 A DE 2202690A DE 2202690 A1 DE2202690 A1 DE 2202690A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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Description

SC 3833/3986
RHONE-POULENC S.A., Paris / Prankreich
Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20 798 RP und 27 706 RP, sowie das Antibiotikum 27 706 RP und Zusammensetzungen, die es
enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Antibiotika, mit interessanten antitumoralen Eigenschaften, die der allgemeinen FormeI:
CHOH-CH2-R -OH
OCH, 0
OH
0 - CH - CH0 - CH - CH - CH 2 ι ι
NH2 OH
entsprechen, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Reduktion eines Antibiotikums der allgemeinen Formel:
209831 /1178
(ID
OCH, 0 OH 0 - CH - CH0 - CH - CH - CH - CH, 3 2 , , 3
in der R wie vorstehend definiert ist.
Erfindungsgemäß wird die Reduktion eines Kaphthacenderivats der allgemeinen Formel (II) oder eines seiner Salze, beispielsweise des Chlorhydrats, mit einem Alkaliborhydrid, wie dem Kaliumborhydrid, bei einer Temperatur zwischen -20 und +300C durchgeführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder einem Lösungsmittelgemisch wie einem Methanol-Chloroform-Gemisch oder einem Äthanol-Chloroform-Gemisch durchgeführt .
Die Produkte der allgemeinen Formel (I), die gegebenenfalls in Form ihrer Salze, wie dem Chlorhydrat, erhalten werden, können durch physikalisch-chemische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Das Antibiotikum der allgemeinen Formel (II) in der R ein Wasserst off atom bedeutet, wird mit der Nummer 13 057 RP bezeichnet und "Daunorubicin" genannt. Dieses Produkt und seine Herstellung sind in der belgischen Patentschrift 632 391 beschrieben.
Das Antibiotikum der allgemeinen Formel (II), in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird als "Adriamycin" bezeichnet. Dieses Produkt und seine Herstellung sind in der belgischen Patentschrift 713 773 beschrieben.
Das Antibiotikum der allgemeinen Formel (I), in der R ein V/asser-
2 0 U 8 :Π / I 1 7 B
stoffatom bedeutet, wird mit der Nummer 20 793 KP bezeichnet und "Duborimycin" genannt. Dieses Produkt und seine Herstellung aus einer Kulturmaische von Streptomyces coeruleorubidus (IiRRL 3045) sind in der französischen Patentschrift 1 533 752 beschrieben.
Die Identität des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produktes der allgemeinen Formel (i), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem Antibiotikum das durch Kultur von Streptomyces coeruleorubidus (NRRL 3045) erhalten wurde, wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot-Spektroskopie und kernmagnetische Resonanz ermittelt.
Das Antibiotikum der allgemeinen Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist ein neues Antibiotikum, das einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt.
Dieses mit der Nummer 27 706 RP bezeichnete Antibiotikum, kann in Form der Base oder in Form eines Salzes, wie des Chlorhydrats, vorliegen.
In Form der Base besitzt das Antibiotikum 27 706 RP die folgenden Charakteristika:
Aussehen: rotes Pulver
Schmelzpunkt; 238 - 244°C
Ultraviölett-Spektrum: (bestimmt in einer Lösung von 10 mg/l
in Äthanol)
Absorptionsmaximum bei 286 nm fc = 7 200 Absorptionsmaximum bei 247 mn X, - 22 640 Absorptionsmaximum bei 234,5 ran t= 27 000 Schulter bei 257 nm
Dieses Spektrum wird durch Figur 1 der Anlage dargestellt.
Sichtbares Spektrum: (bestimmt in einer Lösung, von 20 mg/l in
Äthanol)
2 0 9 8 31/117 8
Absorptionsmaximum bei 531 nm ν = 5 675 Absorptionsmaximum bei 495 mn £> = , 9 740 Absorptionsmaximum bei 481 nm ^ = 9 465 Dieses Spektrum wird durch Figur 2 der Anlage dargestellt,
Infrarot-Spektrum: (bestimmt in Preßlingen im Gemisch mit KBr)
Dieses Spektrum wird durch Pigur 3 der Anlage dargestellt, in der auf der Abszisse einerseits die Wellenlängen, angegeben in Mikron (obere Skala) und andererseits die V/ellensahlen, angegeben in cm~ (untere Skala) und auf der Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind.
In Tabelle I sind die wesentlichen Infrarot-Absorptionsbanden für dieses Produkt aufgetragen.
m Tabelle 1445 st I 705 schw
3395 Sch 1408 st 1030 Sch 690 schw
3280 Sch 1378 m 1010 st 685 Sch
3040 Sch 1345 m 982 sst 667 schw
2960 St 1283 sst 950 m 650 sschw
2930 m 1262 m 915 m 600 m
2860 Sch 1234 m 885 Sch 550 schw
2720 Sch 1209 st 880 Sch 528 schw
1720 Sch 1190 sschw 870 m 500 sschw
1655 St 1187 Sch 840 schw 480 Sch
1612 sst 1150 Sch 815 m 460 m
1575 sschw 1113 st 795 schw 433 schw
1557 schw 1080 Sch 760 m 415 Sch
1498 Sch 1067 st 730 m 393 schw
1470 sst = sehr stark 720 sschw schwach
St = stark schw = sehr schwach
m = mittel sschw = Schulter
Sch
209831/1178
Sas Antibiotikum 27 706 SP besitzt die gleichen antitumoralen Wirkungen wie das Duborimycin. Es hat sich "besonders aktiv bei transplantierbaren Tumoren der Maus, wie der schweren Form des Sarkome 180 und bei der Leukämie L 1210 erwiesen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g Daunorubiein-Chlorhydrat in 100 enr eines Chloroform-Äthanol-Gemischs (5:5 Volumenteile) fügt man bei 2O0C in kleinen Portionen 228 mg Kaliumborhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 200G weiter. Man filtriert und wäscht den Niederschlag mit 20 cm eines Chloroform-Äthanol-Gemischs (5:5 Volumenteile).
Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck (17 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in 100 cnr eines Chloroform-n-■ Butanol-Gemischs (3:2 Volumenteile) gelöst. Zu dieser Lösung fügt man unter Rühren eine 0,1 n-Natriumhydroxydlösung, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 8,6 erreicht. Nach dem Waschen und anschließenden Abdekantieren wird die organische Phase durch Zusatz von O,1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht. Man konzentriert unter vermindertem Druck (17 mm Hg) bei 500C bis auf ein Volumen von 20 cm . Es bildet sich ein Niederschlag. Man fügt 100 cm Aceton zu, um die Ausfällung zu vervollständigen. Man filtriert, v/äscht den Niederschlag mit 20 cnr eines n-Butanol-Aceton-Gemischs (1:5 Volumenteile) und trocknet unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C.
Nach Umkristallisieren aus einem Methanol-Dioxan-Gemisch erhält man 1g dee Chlorhydrats von Duborimycin mit einem Pp. von 222-2280C.
2U983 1/1178
Elementaranalyse:
berechnet: C = 57,295* H = 5,69% N = 2,4756 Cl = 6,26% gefunden: C = 57,3% H = 5,9% N= 2,7% Cl = 6,2%
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 15 g Daunorubicin-Chlorhydrat in 150 cnr Methanol fügt man bei -150C im Verlauf von 30 Minuten in kleinen Portionen 393 mg Kaliumborhydrid. Man rührt weitere 30 Minuten bei -150C. Man fügt 600 cm5 eines auf O0C vorgekühlten Chlorofonn-n-Butanol-Gemischs (8:2 Volumenteile) und anschließend 26,6 cm einer Lösung von 1n-Ammoniak in 50 cm Methanol bei O0C zu. Man fügt 200 cnr Wasser zu, dekantiert die organische Phase ab und wäscht sjb anschließend 2 mal mit 200 cm eisgekühltem Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck (1 mm Hg bei 300C und anschließend bei 0,1 mm Hg bei 2O0C) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 60 cnr eines Chloroform-n-Butanol-Gemischs (8:2 Volumenteile) aufgenommen. Man fügt eine Lösung von 25,5 cm Salzsäure in 20 cnr Methanol zu. Man gibt 400 cnr Äther zu, filtriert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Äther.
•z
Der erhaltene rote Peststoff wird durch Lösen in 25 cm Methanol und Zufügen von 70 cm Dioxan umkristallisiert. Nach dem Abkühlen erhält man durch Filtration 12,35 g des Chlorhydrats von Duborimycin mit einem Fp. von 222-228°C.
Elementaranalyse:
berechnet: C = 57,29% H = 5,69% N= 2,47% Cl = 6,26% gefunden: C = 56,7% H= 6,1% N = 2,3% Cl = 5,6%
Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung von 79 mg Adriamycin, in Form der Base, in einer Mischung aun 5 cnr Methanol und 2 cnr Chloroform, fügt man bei -15°C, 10 mg Kaliumborhydrid. Man rührt weitere 50 Minuten
2 0 9 8 3 I / 117 8
bei -150C. Man fügt 10 cnr5 eines auf O0C vorgekühlten Chloroform-n-Butanol-Gemischs (8:2 Volumenteile) und anschließend 5 cnr destilliertes V/asser bei O0C zu. Man dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit 10 enr eines Chloroform-n-Butanol-Gemischs (8:2 Volumenteile). Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie 3 mal mit 5 cm eisgekühltem Wasser. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (1 mm Hg bei 30°C und anschließend 0,1 mm Hg bei 200C) zur Trockne konzentriert.
•z.
Der Rückstand wird in 10 cm Methanol aufgenommen. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Anteil mit Methanol und konzentriert das Piltrat unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 30 C zur Trockne.
Man erhält 23 mg des Antibiotikums 27 706 RP vom Pp = 238-2440C.
Elemeritaranalyse:
berechnet: N = 2,57 $
_^gefunden: N= 2,25 $>
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch medizinische Zusammensetzungen,die das Antibiotikum 27 706 RP in Verbindung mit anderen verträglichen Produkten, die inert oder selbst physiologisch aktiv sind, enthalten.
Diese Zusammensetzungen können in jeder für den vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen.
Der Anteil des aktiven Produkts in diesen Zusammensetzungen kann nach dem gewünschten therapeutischen Effekt variieren.
In der Humantherapie ist das Antibiotikum 27 706 RP insbesondere bei akuten lymphoblastischen und myeloblastisehen Leukämien, verabreicht auf intravenösem Wege, bei täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2 mg/kg, beim Erwachsenen, wirksam. Eine Injektionszusammen-
2 ü 9 8 3 i / Π 7 b
Setzung besteht beispielsweise aus einer Lösung von 0,1 rng/cnr aktiver Substanz in physiologischem Serum.
Zur Behandlung auf buccalem Wege liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg/kg pro Tag, beim Erwachsenen. Die Zusammensetzung zur Verabreichung auf buccalem Wege können besonders in Form von Tabletten vorliegen.
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel 4
Man stellt auf klassischem Wege Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg des aktiven Produkts der folgenden Formulierung her:
Antibiotikum 27 706 RP 0,001 g
Stärke 0,081 g
gefälltes Siliciumdioxyd 0,016 g
Hagnesiumstearat 0,002 g
209831/1178

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums der allgemeinen Formel:
    CHOH-CH2-R
    -OH
    0-
    OCH, 0 OH 0- CH - CH0 - CH "3 2I
    CH - CH - CH
    I
    OH
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Antibiotikum der allgemeinen Formel:
    0 OH
    CH2-R
    -CH- CH,
    OH
    in der R die vorstehende Bedeutung besitzt oder eines seiner Salze reduziert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur zwischen -20 und +300C durchgeführt wird.
    209831/1178
    - ίο -
    Antibiotikum, bezeichnet mit der Nummer 27 706 RP, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel:
    CHOH-CH2OH
    -OH
    0-
    PCH3 O OH 0 - CH - CH2 - CH - CH - CH - CH3
    OH
    entspricht und seine Säureadditionssalze.
    5. Medizinische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch aktive Dosis des Antibiotikums 27 706 RP in Gegenwart eines Exzipiens oder eines therapeutisch verträglichen Produktes enthält.
    η η η --t λ ι λ η η η
DE2202690A 1971-01-20 1972-01-20 Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel Expired DE2202690C3 (de)

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