DE2510866C3 - 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2510866C3 DE2510866A DE2510866A DE2510866C3 DE 2510866 C3 DE2510866 C3 DE 2510866C3 DE 2510866 A DE2510866 A DE 2510866A DE 2510866 A DE2510866 A DE 2510866A DE 2510866 C3 DE2510866 C3 DE 2510866C3
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

R2
OR1
B) das erhaltene Adriamycinonderivat der allgemeinen Formel
O OH OH OR'
O O
Ö OH
OCH3 OH R2 R'
Ί an
RJ OR1
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Cr bis Gi-Alkyl, R2 und R3 ferner Wasserstoff und
R2
R-'
einen Ring mit bis zu 8 C-Atomen bedeuten, in Gegenwart einer Säure umsetzt,
in an sich bekannter Weise mit L-Arabino-1-chlor-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluor-acetoxy-hexopyranose umsetzt,
C) die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Glycosid-Gemisch abspaltet und
D) dieses in das α- und /?-Anomer auftrennt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder/und 2 enthalten.
Die Erfindung betrifft das «-Anorner und /?-Anomer von 4'-epi-Adriamycin. Ferner betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Adriamycin und Adriamycinon sind in den GB-PS 11 61 278und12 17 133 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung eines geschützten Derivats von Adriamycinon, dessen primäre Hydroxylgruppe der Seitenkette geschützt ist, die Kondensation des geschützten Adriamycinons mit L-Arabino-l-chlor^Ae-tridesoxy-S-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-hexopyranose unter Bildung einer Glycosidbindung, die Fntfernung der Zuckerrestschutzgruppen und die Entfernung der Seitenkettenschutzgruppe unter Bildung des freien Glycosids.
Im Detail besteht eine bevorzugte Ausführungsform darin, daß man Adrir.mycinon (ebenfalls in der G B-PS 11 61 278 beschrieben und beansprucht) mit Dimethoxypropan in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines Dioxolanderivatsder Formel
Dimethoxypropan durch ein ähnlich substituiertes höheres Alkan ersetzt werden. Bei einer speziellen Ausführungsform der Stufe A des beanspruchten 4ii Verfahrens wird Adriamycinon mit Dimethoxypropan und p-Toluolsulfonsäure in Chloroform während 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Verbindung (II) wird zusammen mit der substituierten Hexose der Formel
O OH OH OC!!,
O O
O OH
F1CCOO
OH H.,C CH.,
in guter Ausbeute reagieren läßt. Dabei kann das
(d. h. 1-Chlor-2,3.6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-tiifluoracetoxy-hexopyranose mit L-Arabino-Konfiguration), in Anwesenheit einer Quecksilberverbindung als Katalysator (beispielsweise Quecksilberbromid) und eines Chlorwasserstoffakzeptors (beispielsweise Quecksilberoxyd) sowie eines Dehydratisicrungsmittels (Mole-
kularsieb) für eine Koenigs-Knorr-Kondensation verwendet, wobei das Glycosid der Formel
O OH OH OCH3
HO
erhalten wird. Von dem geschützten Glycosid wird die Verbindung
O OH OH
1-COCH1OH
H NH2
in zwei Schritten erhalten, wobei im ersten die N-Trifluor-acetylgruppen mit verdünntem Alkali entfernt werden und im zweiten das cyclische Ketal der Seitenkette mit verdünnter Säure hydrolysiert wird.
Während der Kondensationsreaktion (Schritt 2) wird auch das ß-Glycosidanaloge gebildet, so daß das Endprodukt (V) zusammen mit dem jS-Analogen erhalten wird, in welchen der Aglyconrest und das glycosidische Sauerstoffatom (als OR angegeben) die in der Formel
H NH,
gezeigte äquatoriale Orientierung aufweisen.
Das ^-Analoge besitzt biologische Wirksamkeil und die Trennung der x- und /i-Glycoside kann auf einfache Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ig Adriamycinon in 10 ml Dioxan und 200 ml Chloroform wird mit 80 ml 2,2-Dimethoxypropari und 0,17 g p-Toluolsulfonsäure behandelt Das Gemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 0,34 g Natriumbicarbonat zugesetzt und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wird wiederholt mit Wasser zur Neutralität extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat
ίο getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Kieselsäuresäule gegeben und die Eluierung wird unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform : Aceton (10:1, bezogen auf das Volumen) durchgeführt. Das Hauptreaktionsprodukt, das durch analytische Dünnschichtchromatographie identifiziert wird (Rf = 0,38 unter Verwendung von Silikagelplatten und des obigen Lösungsmittelsystems) ist 9-Desacetyl-9-(2',2'-dimethyI-4'-methoxy-4'-dioxolanyl)-daunomycinon (II), ein Gemisch der Epimeren. Die Verbindung (II) wird durch NMR-, IR- und Massespektra charakterisiert.
NMR(CDCl3):
1,48 und 1,65 (zwei Singlett, zwei CH3)
3,47 (Singlett, CH3O-C(13)
4,00 bis 4,60 (Multiple«, C( 14)H2)
13,02 und 13,71 (zwei Singlett, cheliertes OH
bei C-6 und C-U)
IR(KBr):
die für Adriamycinon bei 1725 cm -' typische
Carbonylabsorption fehlt.
MS(DIS):
486 m/e (M+)
454 m/e(M-32 = M-CH3OH)
450 m/e(M-36 = M-2 H2O)
438 m/e (M-58 = M-CH3COCHj)
131 m/e substituiertes Dioxolanyl
Beispiel 2
Die Lösung der Verbindung ((II) 0,7 g) (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) in 35 ml Methylendichlorid wird mit 1,4 g Quecksilberoxyd, 0,350 g Quecksilberbromid und einem Überschuß an Molekularsieb (3 Ä) als Dehydratisierungsmittel behandelt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und jeweils 0,35 g von l-Chlor-2,3,6-tridesoxy-3-trii'luoracetamido-4-trifluoracetoxy-hexopyranose werden nach einer bzw. drei Stunden zugesetzt. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. 50 ml Chloroform werden zugesetzt. Die bei Filtrieren der Reaktionsmischung erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml 0,1 N Natriumhydroxyd und 10 ml Aceton gelöst. Nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird der pH-Wert mit verdünnter wässeriger Salzsäure auf 8,4 eingestellt. Die Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 0,1 N wässeriger Salzsäure aufgenommen und 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die saure Lösung wird durch Extrahieren mit Chloroform (um Spuren des Aglycons zu entfernen) gewaschen, worauf der pH-Wert unter Rühren und in Anwesenheit von 50 ml Chloroform durch langsames / ''tzen von 0,1 N wässerigem Natriumhydroxyd auf 8,b gebracht wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet nncl
auf 10 ml eingeengt Nach vorsichtigem Zusetzen von methanolischem Chlorwasserstoff wird ein roter Niederschlag erhalten, der gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt (220 mg) ist 4'-epi-Adriamycinhydrochlorid als Gemisch der stund ^-Glycoside im Verhältnis von 70 :30j>] f ° + 258° (c= 0,05 in Methanol, enthaltend 20% O, 1 N wäßrige Salzsäure). Die beiden Anomeren werden durch Chromatographie auf Kieselsäure wie folgt getre ant:
Die nach Beendigung der Koenigs-Knorr-Kondensation erhaltene Rohmischung wurde durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von Chloroform/Benzol/Methanol (100:20:4, Volumensteile) als Eluierungssystem getrennt Die <x- und j9-Anomeren enthaltenden Fraktionen wurden getrennt aufgefangen, zur Trockene verdampft und wie folgt getrennt behandelt:
Es wurden NaOH und Aceton zugefügt, und nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde der pH-Wert auf 8,4 mit 0,2 η HCL eingestellt und die Lösung wiederholt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Na2SO* getrocknet und unter Vakuum verdampft Der Rückstand wurde in 0,1 η wäßrige Salzsäure aufgenommen und 36 Stunden lang stehen gelassen. Die Säurelösung wurde durch Extraktion mit Chloroform gewaschen, um Spuren von
Aglykon zu eliminieren und dann unter Rühren in Anwesenheit von Chloroform durch langsame Zugabe von 0,1 η Natriumhydroxid auf pH 8,2 gebracht Die organische Phase wurde danach abgetrennt getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert Bei vorsichtiger Zugabe der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff wurde ein roter Niederschlag erhalten, welcher gesammelt mit Diäthyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde.
4'-epi-Adriamycin (a-Anomer)
F 185-C Zers.; [«]? + 274°C (0,01, CH3OH): Dünnschichtchromatographie an Silicagel- Platten, gepuffert pH-Wert 7 (0,067 m Phosphat), Lösungsmittelsystem Chloroform/Methanol/Wasser (130 :60 :10 Vo-Himensteile), Rf-Wert 0,55.
F 190-193°C Zers.; [«]» + 29O0C (0,01, CH3OH); Dünnschichtchromatographie an Silicagel-Platten, gepuffert pH-Wert 7 (0,067 m Phosphat), Lösungsmittelsystem CHCl3-CH3OH-H2O (130 :60 :10 Volumensteile), Rf-Wert 0,43.
Die folgenden Hemmungszonen wurden auf mit Bacillus-subtilus geimpften Agar-Platten durch das Papierscheibenverfahren erhalten (der Durchmesser ist in mm angegeben; die Verbindungen wurden als das Hydrochlorid analysiert).
Adriamycin 4'-epi-AJriamycin
(Gemisch der
Anomeren)		 4'-epi-Adriamycin
(j-Anomer)		 4'-epi-Adriamycin
(:-Anomer)
- 19 19 15
21 21 21 15,5
- 22 22 16
23 23 23 17
5
10
15
20
Biologische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von 4'-epi-Adriamycin (ein Gemisch 4n Tumoren in Mäusen und in vitro-Versuchen im von «- und jü-Anomeren im Verhältnis 70 :30 oder das Vergleich zu Adriamycin bewertet. Die Ergebnisse sind Λ-Anomer) wurde auf verschiedenen transplantierten in den folgenden Tabellen angegeben.
Bauchwassersucht-Sarkom 180 Die Versuche wurden an Gruppen von 10 Mäusen -r> intraperitoneal verabreicht. Der Prozentsatz der mittle-
(Swiss CD 1) durchgeführt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden den Tieren 1 Tag nach intraperitonealem Einimpfen von 1 χ 106 Tumorze'len pro Tier
Tabelle 1
ren Überlebenszeit im Vergleich mit den Kontrollen (= 100) und die Anzahl der lange Zeit Überlebenden sind in Tabelle 1 angegeben.
Verbindungen Wirkung auf Bauchwassersucht-Sarkom 180 lange Zeit
Überlebende
Dosis mittlere Über
lebenszeit		 (nach 60 Tagen)
(mg/kg) 0/30
Kontrollen - 100 0/10
2/10
Adriamycin 1
5		 169
276		 0/10
7/30
12/20
9/20
0/10
4'-epi-Adri?T;>x:ri
(Gemisch von α- und
fi-Anomeren)		 0,2
1
1,5
2,25
5		 124
247
342
345
172		 0/10
0/10
1/8
4'-epi-Adriamycin
(i-Anomcr)		 0,5
2
10		 135
184
234
Transplantierte Groß-Leukämie
Durch Inzucht erzeugte C3H/He-Mäuse wurden intravenös mit 2.5 χ 10* Leukämiezellen pro Maus angeimpft und intri venös vom 1. bis zum 5. Tag nach der Animpfung mit ucn zu prüfenden Verbindungen
behandelt. Der Prozentsatz der mittleren Überlebenszeit im Vergleich mit den Kontrollen (=100) und die Anzahl der lange Zeit Überlebenden sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Verbindungen Wirkung auf ti ransplantierte Groß-Leukämie 2. Versuch lange Zeit
Dosis mittlere Überlebenszeit (%) Überlebende
(nach 60 Tagen)
(mg/kg) 1. Versuch 186 0/30
Kontrolle - 0/10
Adriamycin 2 183 186 0/20
2,5 208 200 0/10
2,75 " 208 0/10
3 143 0/10
3,6 0/10
4'-epi-Adriamycin 2 133 157 0/20
(a+ß) 2,5 142 171 0/10
2,75 142 0/10
3 0/10
3,6
L1210 Leukämie
Durch Inzucht erzeugten BDFi-Mäusen wurden intraperitoneal 105 Leukämiezellen pro Maus ein-
den zu prüfenden Verbindungen behandelt. Der Prozentsatz der mittleren Überlebenszeit im Vergleich
geimpft und die Tiere fünfmal (alle 2 Stunden) am I.und 40 mit den Kontrollen ( = 100) und die Anzahl der lange 2. Tag nach der Tumorimplantation intraperitoneal mit Zeit Überlebenden sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Verbindungen Wirkung auf l-uio Leukämie
Dosis mittlere
Überlebenszeit
(mg/kg) (%)		 160
155
175		 lange Zeit
Überlebende
(nach 60 Tagen)
Adriamycin 0,75
1
1,25		 140
140		 1/10
V-epi-Adriamycin
(a+ß) 		0,75
1		 Festes Sarkom 180
Swiss CD 1-Mäusen wurde subkutan ein Fragment eines neoplastischen Gewebes eingepflanzt und die Tiere wurden auf unterschiedliche Weise intravenös behandelt. Das Tumorwachstum wurde mit einer Lehre am 10. Tag nach der Tunnoreinpflanzung gemessen. Die
Ergebnisse betreffend die Hemmung desTumorwachstums und der Prozentsatz der mittleren Überlebenszeit im Vergleich mit den Kontrollen (= 100) sind in Tabelle 4 angegeben.
9 25 10 866 10 Tod durch
Toxizität
Tabelle 4 Wirksamkeit
Verbindungen Dosis auf festes Sarkom 180 mittlere (am 10. Tag)
Art der Behandlung % Hemmung Überlebenszeit 0/10
des Tumor 1/10
(mg/kg) wachstums (%) 6/10
1,25 112 0/10
Adriamycin 1,75 fünfmal alle 2 Std. 69 87 0/10
2,45 am 1. und 3. Tag 75 32 0/10
1.25 (subk.) 105 0/10
4'-epi-Adriamycin 1,75 31 100 7/10
(a+ß) 2,45 47 97 0/10
2,5 61 0/10
Adriamycin 3,5 einmal am 1., 2., 54 0/10
2,5 3., 4. und 5. Tag 1/10
4'-epi-Adriamycin 3,5 (intrav.) 31 2/10
(a+ß) 4,5 46 6/10
2 43 100 0/ 9
Adriamycin 2,5 2 Behandlungen 40 100 0/10
3 am L, 2. und 3. Tag 7! 57 1/10
3 (intrav.) 133
4'-epi-Adriamycin 4 45 106
(a+ß) 5 57 84
59
In vitro-Versuche auf die Bildung von Foci durch das Moloney Sarkom-Virus (MSV)
Die Verbindungen wurden auf Mausembryofibroblastkulturen getestet, welche gegebenenfalls mit MSV infiziert waren. Nach dreitägiger Behandlung wurden die Hemmungsdosen 50 (ID50) auf Zellproliferation in nichtinfizierten Kulturen (cytotoxische Wirkung) und auf MSV-Focibildung in infizierten Kulturen (Antivirenwirkung) festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Aktivität auf die MSV-Bildung
MSV-infizierte Kulturen wurden 3 Tage lang behandelt und die Virusausbeuten wurden in Zeil- und überstehenden Medium durch Fokusprüfung in Anwesenheit von Leukämieviren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6
Verbindungen
Dosis
(y/ml)
FFU/ml
Tabelle 5
Verbindungen
Kontrollen
4'-epi-Adriamycin
Antivirenwirksamkeit ID5U
(K/ml)
Cytotoxische Wirkung ID50 (y/ml) 0,05
0,0250
4,7X10" 4XI02
Adriamycin
4'-epi-Adriamycin
Tabelle 7
0,005
unterhalb
0,006
0,01 0,01 In vitro-Versuch auf die Klonierungswirksamkeit von HeLa-Zellen
Nach Behandlung von HeLa-Zellen während 2,8 oder 24 Stunden wurden diese aufgebracht (200 Zellen pro Platte) und die Anzahl der Kolonien 8 Tage später festgestellt. Die !Ds« stellt die Dosis dar die eine 50%ige Hemmung der Kolonien ergibt Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 gezeigt.
Verbindungen
Dosis
(fig/ml)
Mittlere Zahl der Kolonien nach Behandlungsperioden
Std. 8 Std. 24 Std.
Kontrollen
Adriamycin
0,5
0,25
0.1
132
21 42 46 79 125
8
16
38
73
223
20
48
Fortsetzung
11
12
Verbindungen
Dosis
(!ig/ml) Mittlere Zahl der Kolonien nach Behandlungsperioden
2 SId. 8Std. 24Std.
Adriamycin 0,05 100 96 76
ID50 0,17 |jg/ml ID50 0,14 |jg/ml ID50 0,016 (,ig/ml
4'-Epi-Adriamycin 1 57 36 29
(a-Anomer) 0,5 101 92 52
0,25 103 150 199
0,1 104 158 216
ID50 0,85 μg/ml ID50 0,7 μg/ml ID50 0,36 μg/ml
Tabelle 8 Verbindungen
Dosis Mittlere Zahl der Kolonien nach Behandlungsperioden
2 Std. 8 Std. 24 Std.
Kontrollen
Adriamycin 0,5
0,25
0,125
4'-epi-Adriamycin 1
(ff-Anomer) ' 0,5
0,25
0,125
156 189
136
27 14 43
92 28 69
166 103 ID50 0,125 Hg/ml
ID50 0,35 |ig/ml ID50 0,18 μg/ml 17
105 27 38
130 45 46
109 43 100
245 170 ID50 0,2 [jg/ml
ID50 5 ug/ml ID50 0,2 |ig/ml
In vitro-Versuche auf die cardiotoxische Wirksamkeit
Die cardiotoxische Wirksamkeit wurde in vitro auf Myocardzellen von BALB/c oder CD 1 neugeborenen Mäusen getestet (Necco A., Dasdia T. IRCS, 2 :1293, 1974). Adriamycin bewirkt eine 5O°/oige Abnahme des 40 Schiagens in 2 Stunden bei einer Dosis von 0,5 μg/ml.
4'-epi-Adriamycin (Λ + jS-Anomereii) änderten die Schlagzahl (F i g. 1) bis zu einer Dosis von 5 μg/ml nicht.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.7-0-(3'-Amino-2',3',6'-tridesoxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)-adriamyc;non ^'-epi-Adriamycirux-Auomer).
2. 7-0-(3'-Ajiiino-2',3',6'-tridesoxy-^-L-arabinohexo-pyranosyl)-adriamycinon(4'-epi-Adriamycin,
/?-Anomer).
3. Verfahren zur Herstellung von 4'-epi-Adriamycin und dessen 0-Anomer, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Adriamycinon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
DE2510866A 1974-03-22 1975-03-13 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2510866C3 (de)

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