DE4229877C2 - Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung - Google Patents
Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-
serine der allgemeinen Formel I einschließlich aller enantiomeren
und diastereomeren Formen sowie sämtliche pharmazeutisch
einsetzbare Salze dieser Verbindungen. Gegenstand der Erfindung
ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und
ihre pharmazeutische Verwendung. Anwendungsgebiet der Erfindung
ist somit die chemische und die pharmazeutische Industrie.
Aus DE 36 39 084 sind Phosphorsäureester bekannt, die ähnlich den
Phospholipiden strukturiert sind und eine stickstoffhaltige polare
Gruppe aufweisen. Sie werden als Emulgatoren und Feuchthaltemittel
angewendet. Ihre Herstellung erfolgt durch Halogenierung der
Hydroxylgruppe einer Monoalkylphosphorsäure und anschließender
Umsetzung des halogenierten Produkts mit N-Benzoyloxycarbonylsäureester.
Es ist außerdem bekannt, daß Alkyllysophosphatidylserine
physiologisch hochwirksame, natürlich vorkommende
Bioregulatoren darstellen (A. Bruni. und G. Toffano, Pharmacol.
Res. Comm. 14, 469-484 (1982)). Es ist weiterhin bekannt, daß
synthetische Alkyllysophosphatidylserine sowie auch Alkylphosphoserine
(EP 229 128) Einfluß auf die Zellproliferation ausüben
können. Über die Synthese und die physiologische Aktivität von
N-Acyl-Derivaten der obengenannten Verbindungen ist bisher nichts
bekannt.
Das Ziel der Erfindung war es nun, Phospho- bzw. Phosphono-
(N-acyl)-serine, die in der Lage sind, die Zellproliferation von
Tumorzellen zu hemmen und die somit für eine pharmazeutische
Verwendung in Frage kommen, bereitzustellen.
Die Zielstellung wird gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 3 gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind neue Phospho- bzw. Phosphono-(N-
acyl)-serine der allgemeinen Formel I
worin
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der
ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
O-(CH₂)n-CF₃,
wobei n für 0-3 steht, bedeutet,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Glycero
analoges bedeutet, besitzen zwei chirale Zentren im Molekül und
können so 4 Diastereomere bilden. Die Verbindungen in denen R
Alkyl bedeutet, besitzen ein chirales Zentrum in der Serinkopf
gruppe und können also in zwei enantiomeren Formen vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind auch diese möglichen enantiomeren
und diastereomeren Formen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus O-
Alkylglycerophosphoserinanalogen und Alkylphosphoserinen bzw. den
entsprechenden Phosphonoverbindungen durch Acylierung der
Aminogruppe hergestellt werden. Ein schonendes Verfahren stellt
der Umsatz mit sogenannten aktivierten Estern der allgemeinen
Formel III dar, die in der Peptidchemie gebräuchlich sind. Die
Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
Chloroform oder Dimethylformamid unter Zugabe eines Äquivalentes
Base, vorzugsweise Triethylamin bei 5-60°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allge
meinen Formel V lassen sich ebenfalls in an sich bekannter Weise
durch Acylierung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III
erhalten, wobei aufgrund der Selektivität des Acylierungsmittels
kein Schutz der OH-Gruppe erfolgen muß.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V kann
auch durch Silylierung der OH-Gruppe eines carboxylgeschützten
Serins, mit Hexamethyldisilazan, anschließende Acylierung am
Stickstoff mit einem Säurechlorid oder Anhydrid und Abspaltung der
Silyl-Schutzgruppe mit Methanol erfolgen.
Bei der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen der allgemeinen
Formel V und VI handelt es sich um eine auf geeignete Weise
abspaltbare Gruppe, vorzugsweise um eine abhydrierbare Gruppe,
vorzugsweise um Benzyl.
Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V kann ohne vor
herige Isolierung, jedoch nach ausreichender Trocknung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von 2,4,6-
Triisopropylbenzolsulfochlorid in Pyridin bei Raumtemperatur zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kondensiert werden.
Die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen VI er
folgt in schonender Weise, bei Anwesenheit einer hydrogenolytisch
abspaltbaren Gruppe vornehmlich mit Wasserstoff am Palla
dium/Aktivkohle-Katalysator und man erhält die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die anschließend in bekann
ter Weise isoliert und gegebenenfalls weiter, beispielsweise chro
matographisch, gereinigt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind
biologisch aktiv und besitzen eine ausgeprägte Antitumorwirk
samkeit, welche an Ehrlich-Aszites-Tumorzellen in vitro untersucht
wurde. Um die Selektivität der antiprolerativen Wirkung zu bestim
men, wurde auch die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vi
tro durch die erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Dabei
zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende Se
lektivität in ihrer proliferationshemmenden Wirkung. So liegen die
ID₅₀-Werte für die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vi
tro um ein vielfaches höher als die für Ehrlich-Aszites-Zellen,
was für eine Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als An
tikrebsmittel von Vorteil ist.
In Tabelle I ist die Hemmung des Zellwachstums von Ehrlich-Aszi
tes-Tumorzellen und Knochenmarkszellen durch ausgewählte
Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben einer hervorragenden
Antitumorwirkung in vitro auch eine überraschend gute Selektivität
besitzen, d. h. sie lassen das Wachstum von Normalzellen im wirksa
men Konzentrationsbereich fast unbeeinflußt, ist eine vorteilhafte
Verwendung in der Humanmedizin zur Behandlung und Prophylaxe von
Tumorerkrankungen möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können
als Cytostatikum und Virostatikum bevorzugt in 3-5%iger Mischung
mit pharmazeutisch üblichen Träger- und Zusatzstoffen Verwendung
finden.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher
erläutert werden.
320 mg (0,72 mmMol) Hexadecylphospho-L-serin und 167 mg (1,44
mMol) N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden unter Zugabe
von 1 ml Triethylamin in 200 ml Chloroform 48 h bei Raumtemperatur
gerührt und die Umsetzung dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Die entstandene Amidfunktion läßt sich durch Behandeln des
Dünnschichtchromatogramms mit Chlorgas (5 min bei Raumtemperatur)
und anschließendes kurzes Eintauchen in eine essigsaure Lösung von
4,4′-Tetramethyldiamino-diphenylmethan in Wasser als blauer Fleck
nachweisen. Die Reaktionsmischung wird bei 30°C am
Rotationsverdampfer eingedampft und in Methanol aufgenommen. Mit
ammoniakalischem Methanol wird ein pH von ca. 8 eingestellt und
die Lösung am Rotationsverdampfer bei 30°C eingedampft. Den er
haltenen Rückstand suspendiert man in wasserfreiem Aceton, wäscht
gut mit Aceton nach und saugt ab. Die erhaltenen 300 mg Rohprodukt
werden säulenchromatographisch gereinigt (CM 52 Whatman, Na⁺-
Form). Die Elution erfolgt mit Chloroform/Methanol mit je 200 ml
9 : 1, 8 : 2, 7 : 3. Die Fraktionsgröße beträgt 50 ml. Aus den
Fraktionen 10-15 werden 205 mg
(57% der Theorie) chromatographisch reines Ammoniumsalz des
Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serins erhalten.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
200 mg L-Serinbenzylesterhydrochlorid (0,86 mMol) und 396 mg
(0,95 mMol) N-Palmitoyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden
unter Zugabe von 2 Äquivalenten Triethylamin 48 h in Dimethyl
formamid bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum am
Rotationsverdampfer eingeengt und mit eiskaltem Aceton aufgenom
men. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus n-Hexan umkristallisiert
und man erhält 202 mg (54% der Theorie) chromatographisch ein
heitliches Produkt.
Eine Lösung von 40 mg (0,13 mMol) Hexadecylphosphat (IV,
R=C16H33O) in 1,5 ml Pyridin wird im Vakuum eingeengt und das so
erhaltene Pyridiniumsalz über Phosphorpentoxid im Vakuum getrock
net. Danach wird es in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst.
121 mg (0,27 mMol) (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester, über Phos
phorpentoxid im Vakuum getrocknet, werden in 5 ml wasserfreiem Py
ridin gelöst und diese Lösung wird zu der ersten Lösung dazugege
ben. Dazu gibt man 160 mg (0,54 mMol) Triisopropylbenzolsulfochlo
rid und läßt das Gemisch 24 h unter wasserfreien Bedingungen bei
Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von einigen Tropfen Wasser wird
das Gemisch noch weitere 60 min gerührt. Danach wird die Lösung
bei 30°C am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mehr
mals mit trockenem Toluol nachrotiert. Der Rückstand wird mit ge
trocknetem Ether extrahiert und solange mit Ether nachgewaschen
bis auf dem Dünnschichtchromatogramm der Waschlösung keine phos
phathaltigen Verbindungen mehr erscheinen. Die Etherlösungen wer
den vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace
ton suspendiert und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Das so er
haltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und man er
hält 51 mg reines Produkt (52% der Theorie).
50 mg Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serinbenzylester (0,07
mMol) werden in 50 ml heißem Methanol unter Zugabe von 1 ml Eis
essig gelöst. 1 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit
etwas Wasser angefeuchtet und zur Lösung gegeben. Unter Rühren wird
1 h Wasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Hydrieren leitet man 5
min Stickstoff ein, filtriert danach den Katalysator durch einen
harten Papierfilter ab und wäscht mehrmals mit heißem Methanol
nach. Die Methanollösungen werden vereinigt und im Vakuum ein
geengt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und man erhält
39 mg Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin (83% der Theorie).
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,59.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,59.
Entsprechend Beispiel 1 aus Dodecylphospho-L-serin und N-Acetoxy-
5-norbornen-2,3-dicarboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,42.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,42.
Entsprechend Beispiel 1 aus 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-gly
cero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,45.
Entsprechend Beispiel 1 aus 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluore
thyl)-glycero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-di
carboximid.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,39.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl₃/CH₃OH/H₂O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,39.
Entsprechend Beispiel 2 aus Dodecylphosphat und (N-Palmitoyl)-L-
serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.
Entsprechend Beispiel 2 aus 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecyl-gly
cero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,55.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,55.
Entsprechend Beispiel 2 aus 1-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluore
thyl)-glycero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHCl3/CH3OH/H2O/Essigsäure, 50 : 30, 8 : 4, (v/v/v/v): Rf=0,6.
Claims (3)
1. Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine der allgemeinen
Formel I einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren
Formen sowie sämtlicher pharmazeutisch einsetzbarer Salze dieser
Verbindungen,
worin
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen FormelO-(CH2)n-CF3,wobei n für 0-3 steht
bedeutet,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
b) R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes (C₅-C₃₀)- Alkoxy bzw. -Alkenoxy, oder eine Gruppe der allgemeinen FormelO-(CH2)n-CF3,wobei n für 0-3 steht
bedeutet,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
b) R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For
mel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, mit
einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel III,Y-O-CO-X IIIwobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und
sein kann,
in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, wobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und Z vorzugsweise Benzyl oder eine andere auf geeignete Weise abspalt bare Schutzgruppe ist, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und das Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.
in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, wobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und Z vorzugsweise Benzyl oder eine andere auf geeignete Weise abspalt bare Schutzgruppe ist, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und das Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.
3. Cytostatikum und Virostatikum, das als Wirkstoff eine oder
mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält.
Priority Applications (2)
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DE4229877A DE4229877C2 (de) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
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DE4229877A DE4229877C2 (de) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE4229877A Expired - Fee Related DE4229877C2 (de) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
Country Status (2)
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IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
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US4751320A (en) * | 1985-11-27 | 1988-06-14 | Kao Corporation | Phosphoric ester and process for producing same |
IL84387A0 (en) * | 1987-11-06 | 1990-02-09 | Rapaport Erich | Pharmaceutical compositions containing a substituted phosphatide |
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- 1992-09-04 DE DE4229877A patent/DE4229877C2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1993-09-02 WO PCT/EP1993/002363 patent/WO1994005676A1/de active Application Filing
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Publication number | Publication date |
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DE4229877A1 (de) | 1994-03-17 |
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