WO1994005681A1 - Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden - Google Patents

Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden Download PDF

Info

Publication number
WO1994005681A1
WO1994005681A1 PCT/EP1993/002403 EP9302403W WO9405681A1 WO 1994005681 A1 WO1994005681 A1 WO 1994005681A1 EP 9302403 W EP9302403 W EP 9302403W WO 9405681 A1 WO9405681 A1 WO 9405681A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chain
carbon atoms
branched alkyl
straight
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/002403
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lutz F. Tietze
Michael Lögers
Original Assignee
Bayer Ag
Tietze Lutz F
Loegers Michael
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag, Tietze Lutz F, Loegers Michael filed Critical Bayer Ag
Publication of WO1994005681A1 publication Critical patent/WO1994005681A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to new acetals of ketophosphamide and 10 alkyl glycosides, processes for their preparation and their use as highly selective cytostatics in cancer therapy.
  • comparison _ 5 compounds are non-toxic, as they can be converted by hydrolysis into compounds in which cytocidal karmie in the tumor tissue by Hypergly- reach pH. _? -
  • the present invention relates to new acetals of ketophosphamide and alkylglycosides of the general formula (I),
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a hydroxyl protective group,
  • R 5 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 6 for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by chlorine,
  • sugar residue stands for aldohexoses and the corresponding pyranosides and can be present in the D or L form and with an ⁇ or ⁇ configuration at the anomalous center.
  • __ Hydroxy protective group in the context of the above definition generally stands for a protective group from the series: tert-butoxydiphenylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, terLButyldimethylsilyl, terL-butyldiphenylsilyl, 5 triphenylsilyl, trimethylsilylethoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, tert.
  • Aldohexoses is, for example D - (+) - glucose, L - (-) - glucose, D - (+) - mannose 1 5 se, L - (-) - mannose, D - (+) - galactose and L (-) - Galactose.
  • D - (-) - glucose is preferred here.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or acetyl, benzyl or benzoyl,
  • R 5 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 6 for straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by chlorine and wherein the sugar residue stands for aldohexoses and the corresponding pyranosides and can be present in the D or L form and with an ⁇ or ⁇ configuration at the abnormal center.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or acetyl, benzyl or benzoyl,
  • R 5 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 6 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by chlorine,
  • sugar residue stands for aldohexoses and the corresponding pyranosides and can be present in the D or L form and with an ⁇ or ⁇ configuration at the abnormal center.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, R 5 represents methyl or ethyl,
  • R 6 represents methyl
  • R 7 and R 8 represent hydrogen
  • sugar residue stands for D-glucose with an ⁇ or ⁇ configuration at an anomalous center.
  • R 1 ' , R 2 ⁇ R 3' and R 4 ' have the meaning given above for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , but do not represent hydrogen
  • R 5 and R 6 have the meaning given above
  • Suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloromethylene or chlorobenzene, tricholethylene Ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, Dimeüyl formamide, acetonitrile, acetone or NiüOmethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran, dichloromethane and toluene are preferred.
  • Suitable bases are 1, 8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, imidazole, pyridine, tetrazole and the usual organic amines. These preferably include alkylamines such as triethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine and ethyldiisopropylamine. Triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene and pyridine are particularly preferred.
  • N-methylimidazole and dimethylaminopyridine are suitable as auxiliary substances.
  • N-methylimidazole is preferred.
  • the bases and auxiliaries are generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 1.75 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (UI)
  • reaction is generally carried out under normal pressure, but it is also possible to carry out the process under positive or negative pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the process according to the invention is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C., preferably at room temperature
  • the protective groups on the sugar residue are split off by a customary method in inert solvents in the presence of a base or by hydrogenolysis.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the cleavage.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as, for example Sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali alcohols such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethanoate, potassium methoxide or potassium tert-butanol.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as, for example Sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali alcohols such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethanoate, potassium methoxide or potassium tert-butanol.
  • Sodium carbonate or potassium carbonate are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for cleavage are the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the cleavage is generally carried out in a temperature range from 0.degree. C. to + 60.degree. C., preferably from + 20.degree. C. to 40.degree. C. In general, the cleavage is carried out at normal pressure. It is also possible, however, under reduced pressure or under elevated pressure to work (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • Special hydroxy protective groups are cleaved off, for example, using tetrabutylammonium fluoride or by hydrogenolytic cleavage, in the case of the benzyl group in the presence of a catalyst, for example a mixture of palladium / C and palladium / CaCO 3 with hydrogen one of the solvents listed above, preferably methanol, in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • a catalyst for example a mixture of palladium / C and palladium / CaCO 3 with hydrogen one of the solvents listed above, preferably methanol, in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride of the formula (III) is known [cf. J. Am. Chem. Soc. 76, 655 (1954)].
  • R 1 ', R 2' , R 3 ' and R 4 ' have the meaning given above,
  • R 5 has the meaning given above
  • R 7 represents one of the silylhydroxy protective groups listed above, preferably tert-butoxy-diphenylsilyl
  • R 1 ' , R 2' , R 3 ' , R 4' , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • Suitable solvents are the halogenated hydrocarbons listed above, in particular methylene chloride.
  • the reaction with the enol ethers takes place in a protective gas atmosphere, in a temperature range from 0 ° C. to + 40 ° C., preferably at room temperature and normal pressure.
  • triethylamine is particularly suitable as the base.
  • Substituted arylsulfonic acids such as, for example, naphthylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (PTS) or pyridinium-p-toluenesulfonate (PPTS) or C 1 -C 4 -alkylsulfonic acids, are generally used as catalysts.
  • PTS p-toluenesulfonic acid
  • PPTS pyridinium-p-toluenesulfonate
  • C 1 -C 4 -alkylsulfonic acids are generally used as catalysts.
  • Pyridinium-p-toluenesulfonate is preferred
  • the catalyst is used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 0.1 mol to 0.5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • desilylation is preferably carried out using tetra-n-butylammonium fluoride / H 2 O in the presence of tetrahydrofuran and at room temperature.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the acid-labile derivatives of the inactivated keotphosphamide of the general formula (I) represent a cytostatic that is non-toxic in its transport form. At the pH value that can be achieved in tumor tissue by hyperglycaemia, they release a cytocidal compound, the Friedman acid, by hydrolysis.
  • a comparison of the IC 10 at pH 7.4 and at pH 6.2 showed a ratio of the required amounts of substance of 100: 1; ie to destroy 90% of the cell population at pH 7.4 (pH value of the normal cell) is 100 times the amount of the compound from Example VII as at pH 6.2 (pH value of a malignant tumor with hyperglycemia ) required.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds of the formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, e.g. by dissolving the active ingredient (s) in a solvent, preferably a slightly basic aqueous buffer.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of from about 0.5 to about 500, preferably from 1 to 150 mg / kg of body weight per 24 hours to be administered in the form of several individual doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 100, in particular 1 to 80 mg / kg body weight.
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonate
  • PE petroleum ether
  • SiMe 2 tBu tert-butyl-dimethylsilyl
  • SiPh 2 OtBu tert-butoxy-diphenylsilyl
  • TBAF tributylammonium fluoride
  • siloxy compound (general formula VI), dissolved in 10 ml of THF! o 694 mg (2.20 mmol) of tetrabutylammonium fluoride x 3 H 2 O are added at 0 ° C, the mixture is stirred for 5 - 10 min at this temperature and, depending on the protective group, is left for 18 - 22 h (SiMe 2 tBu) or 30 - React 45 min (SiPh 2 OtBu) at room temperature.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acetale von Ketophosphamid und Alkylglycosiden der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als hochselektive Cytostatika in der Krebstherapie.

Description

Neue Acetale von Ketophosphamid und Alkylglycosiden
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acetale von Ketophosphamid und 10 Alkylglycosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als hochselektive Cytostatika in der Krebstherapie.
Es ist bekannt, daß maligne Zellen eine gegenüber dem Normalgewebe erhöhte Glycolyse und damit Lactatproduktion aufzeigen und der pH- Wert im Tumorgewe- ! 5 be durch intravenös verabreichte Glucose gesenkt werden kann (vgl. S. Tanneberger, Experimentelle und klinische Tumorchemotherapie; Allgemeine Tumorchemothera¬ pie; G. Fischer Verlag, Stuttgart New York 1980; Naturwiss. 46, 2(1959); Cancer Res. 42, 1498 (1982); 42, 1505 (1982)).
2o ln der Vergangenheit wurde versucht, diese Unterschiede im pH- Wert zwischen nor¬ malem und Tumorgewebe für eine selektive Tumortherapie auszunutzen (vergl. Liebigs Ann. Chem. 1987, 847-856; Tetrahedron Lett. 22 (1981) 239- 242). Es war angestrebt worden, alkylierende Verbindungen, die wegen einer zu geringen Diffe¬ renzierung zwischen gesundem und malignem Gewebe eine sehr geringe therapeuti-
25 sehe Breite aufweisen, in untoxische, säurelabile Prodrug-Formen zu überfuhren, die nur im Tumorgewebe aufgrund des dort vorherrschenden erniedrigten pH- Wertes se¬ lektiv gespalten werden zum aktiven, alkylierend wirkenden Cytostatikum. Auf diese Weise sollte eine selektive Tumortherapie angestrebt werden.
30 Es hatte sich aber gezeigt, daß die in der oben angeführten Literaturstelle herge¬ stellten Verbindungen sich nicht als so säurelabil erwiesen, als daß sie selektiv im Tumorgewebe zum aktiven cytoeiden Agenz rückgespalten wurden.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die folgenden genannten Ver- _5 bindungen untoxisch sind, während sie bei dem im Tumorgewebe durch Hypergly- kämie erreichbaren pH- Wert durch Hydrolyse in cytocide Verbindungen überführt werden können. _ ? -
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acetale von Ketophosphamid und Alkylgly¬ cosiden der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
! 5 in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
20
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
25 steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe¬ nenfalls durch Chlor substituiert ist,
30 und wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosiden steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anome- ren Zentrum vorliegen kann.
__ Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge¬ meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: tert.Butoxydiphenylsilyl, Trimethylsi- lyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, terLButyl-dimethylsilyl, terL-Butyldiphenylsilyl, 5 Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitro- benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbo- nyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxy- benzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxy- l o methyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl oder Methylbenzyl.
Aldohexosen steht beispielsweise für D-(+)-Glucose, L-(-)-Glucose, D-(+)-Manno- 1 5 se, L-(-)-Mannose, D-(+)-Galactose und L-(-)-Galactose. Bevorzugt ist hier die D-(-)-Glucose.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
20 in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Acetyl, Benzyl oder Benzoyl stehen,
25
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
30 steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe¬ nenfalls durch Chlor substituiert ist und wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosiden steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anome- ren Zentrum vorliegen kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für Acetyl, Benzyl oder Benzoyl stehen,
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe- nenfalls durch Chlor substituiert ist,
und wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosiden steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anome- ren Zentrum vorliegen kann.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl stehen, R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Methyl steht,
R7 und R8 für Wasserstoff stehen
und wobei der Zuckerrest für eine D-Glucose mit α- oder ß-Konfiguration an ano- meren Zentrum steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000007_0001
in welcher
R1', R2\ R3' und R4' die oben angegebene Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 haben, aber nicht für Wasserstoff stehen
und
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäureaπύddichlorid der Formel (III)
Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2 (III) in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt,
anschließend eine Ammonolyse durchführt,
und im Fall, daß R7 und/oder R8 nicht Wasserstoff bedeuten, die oben aufgeführten übrigen Substituenten nach üblichen Methoden einführt,
und in einem letzten Schritt gegebenenfalls durch Abspaltung der Schutzgruppe R2', R3', R4' und/oder R1' die Hydroxyfunktionen freisetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Als Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Di- ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, Erdölfraktionen, oder Halogenkoh¬ lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimeüiylformamid, Acetonitril, Aceton oder NiüOmethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Toluol.
Als Basen eignen sich l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Imidazol, Pyridin, Tetra- zol und die üblichen organischen Amine. Hierzu gehören bevorzugt Alkylamine wie Triethylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin und Ethyldiisopropylamin. Besonders bevorzugt sind Triethylamin, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en und Pyridin.
Als Hilfstoffe eignen sich N-Methylimidazol und Dimethylaminopyridin (DMAP). Bevorzugt ist N-Methylimidazol.
Die Basen und Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 mol, bevorzugt von 1 bis 1,75 mol, jeweils bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der all¬ gemeinen Formel (UI) eingesetzt
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt
Die oben aufgeführten Reaktionsbedingungen werden auch während der Ammono- lyse nicht verändert. Das durch die Durchleitung des Ammoniakstroms verdampfte Lösemittel wird während der Umsetzung ersetzt
Die Abspaltung der Schutzgruppen am Zuckerrest erfolgt nach üblicher Methode in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base oder durch Hydrogenolyse.
Als Basen eignen sich für die Abspaltung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoho- late wie Natriumethanolat Natriummethanolat, Kaliumethanoiat, Kahummethanolat oder Kalium-tertbutanola Besonders bevorzugt werden Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Abspaltung die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alko- hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Abspaltung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +20°C bis 40°C durchgeführt Im allgemeinen wird die Ab- Spaltung bei Normaldruck durchgeführt Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Die Abspaltung von speziellen Hydroxyschutzgruppen (Silyl- und Benzylgruppen) erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder durch hydrogenolyti- sehe Spaltung, im Fall der Benzylgruppe in Anwesenheit eines Katalysators, bei¬ spielsweise ein Gemisch aus Palladium/C und Palladium/CaCO3, mit Wasserstoff, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Methanol, in einem Tem¬ peraturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäureamiddichlorid der Formel (III) ist bekannt [vgl. J. Am. Chem. Soc. 76, 655 (1954)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man Glucopyranoside der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R1', R2', R3' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Enolethem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000011_0002
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für eine der oben aufgeführten Silylhydroxyschutzgruppen, vorzugsweise für tertButoxy-diphenylsilyl steht
und
R8 für Wasserstoff (R6 = CH3/Formel I), oder für geradkettiges oder verzweigtes CrC7-Alkyl steht, (R6 = C2-C -Al- kyl/Formel I) in einem der oben aufgeführten Lösemittel und in Anwesenheit eines Katalysators und einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
(CH2)2-OR7
(VI),
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1', R2', R3', R4', R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
überfuhrt und in einem letzten Schritt die Schutzgrappe R7 nach üblichen Methoden abspaltet
Als Lösemittel eignen sich die oben aufgeführten Halogenkohlenwasserstoffe, ins¬ besondere Methylenchlorid.
Die Umsetzung mit den Enolethem erfolgt unter Schutzgasatmosphäre, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Nor¬ maldruck.
Als Base eignet sich neben den oben aufgeführten Basen insbesondere Triethylamin.
Als Katalysatoren werden im allgemeinen substituierte Arylsulfonsäuren, wie bei¬ spielsweise Naphthylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (PTS) oder Pyridinium-p- toluolsulfonat (PPTS) oder C1-C4-Alkylsulfonsäuren eingesetzt Bevorzugt ist Pyri- dinium-p-toluolsulfonat Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,1 mol bis 0,5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) einge¬ setzt.
Die Desilylierung erfolgt neben der oben aufgeführten Methode bevorzugt mit Tetra-n-butylammoniumfluorid/H2O in Anwesenheit von Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann nach den oben aufgeführten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die säurelabilen Derivate des inaktivierten Keotphosphamids der allgemeinen Formel (I) stellen ein Cytostatikum dar, das in seiner Transportform untoxisch ist Bei dem im Tumorgewebe durch Hyperglykämie erreichbaren pH- Wert setzen sie durch Hydrolyse eine cytocide Verbindung, die Friedman-Säure, frei.
Die kinetischen Messungen zur säurekatalysierten Hydrolyse wurden bei 35°C in einem Varian FT-80A-NMR-Spektrometer durchgeführt Die Substanzen wurden hierfür in einem Sorensenpuffer (pH 6,2) gelöst, wobei zur Erhöhung der Löslichkeit auch einige Versuche in einem 40%igen d8[l,4-Dioxan]/D2O-Gemisch vorgenom¬ men wurden. Aus den FT-80-NMR-Spektren wurden die relativen Konzentrationen des verbleibenden Acetals durch Ausmessen der Integralhöhe des charakteristischen l '-CH3-Signals bestimmt Für sämtliche Deuterolysekinetiken wurde ein Geschwin¬ digkeitsgesetz 1. Ordnung In [A]t = In [Alo-k^ x t gefunden. Die angegebenen Hydrolysekonstanten sind Mittelwerte aus drei Meßreihen mit der Verbindung aus Beispiel 1. Berechnet
PD kobst1 0"48"11 kD[i/mol x S)] kH[l/mol x S] t-ι/2 bei pH 6,2
5,74 3,98 + 0,34 219 + 19 150 2,0 h
Überprüfung der cytotoxischen Wirksamkeit im Zellkulturtest
Mit den Ketophosphamid-Prodrug (Verbindung aus Beispiel VII) wurden Untersu¬ chungen an Krebszellen der Zellinie BIR-Ml, die dem Mamma-Karzinom von Marshall-Ratten entstammen, durchgeführt und die Überlebensrate der Zellen in Abhängigkeit vom pH- Wert des Mediums und der Dosis untersucht Bei pH 7,4 als Modell für eine Normalzellpopulation wurde nur eine geringe Toxizität, bei pH 6,2 als Modell für eine Krebszellpopulation unter den Bedingungen der Hyperglykämie hingegen eine um den Faktor >10 000 verringerte Überlebensrate der Krebszellen bei einer Dosis von 10 μg/ml gefunden.
Ein Vergleich der IC10 bei pH 7,4 und bei pH 6,2 ergab ein Verhältnis der erforderlichen Substanzmengen von 100:1; d.h. zur Zerstörung von 90% der Zellpo¬ pulation ist bei pH 7,4 (pH-Wert der Normalzelle) die 100-fache Menge der Verbin- düng aus Beispiel VII wie bei pH 6,2 (pH- Wert eines malignen Tumors unter Hyperglykämie) erforderlich.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstof¬ fen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin¬ dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Lösen des oder der Wirkstoffe in einem Lösemittel, vorzugsweise einem leicht basischen wäßrigen Puffer.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmen¬ gen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge¬ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 1 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosie¬ rungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des ~~~ behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Inter¬ vall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt
Abkürzungen im experimentellen Teil:
PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
ET3N = Triethylamin tBuOCH3 = tert.Butylmethylether
PE = Petrolether
SiMe2tBu = tert.Butyl-dimethylsilyl
SiPh2OtBu = tert.Butoxy-diphenylsilyl
TBAF = Tributylammoniumfluorid
CSA = Camphersulfonsäure
TFA = Trifluoressigsäure
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) -> (VI)
Addition von partiell geschützten Kohlenhydraten an exo-Methylen-Enolether (PPTS-Katalyse)
In einem ausgeheizten und mit Argon belüfteten Rundkolben mit 200 mg Moleku- larsieb 4 A gibt man zu 1,00 mmol der Hydroxy Verbindung (allgemeine Formel IV) in 4 ml trockenem Methylenchlorid 63 mg (0,25 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) und 1,00 - 2,50 mmol des exo-Methylen-Enolethers (allgemeine Formel V) und rührt bei Raumtemperatur (Reaktionszeit: 20 - 60 min für ß-Alkoxyenolether). Durch Zugabe von 0,1 ml Et3N wird die Reaktion abgebrochen und unverzüglich über 4 g Kieselgel (32 - 63 μm, 100 ml tBuOMe) filtriert Das nach Einengen erhaltene Öl wird an 40 g Kieselgel (32-63 μm, tBuOMe/PE 2:3, 0,7% Et3N) chromatographiert und im Hochvakuum (< 0,5 Torr) getrocknet Allgemeine Arbeitsvorschrift 2
Desilylierung von siloxysubstituierten Acetalen (allgemeine Formel VI)
Zu 1,00 mmol der Siloxyverbindung (allgemeine Formel VI) , gelöst in 10 ml THF ! o gibt man bei 0°C 694 mg (2,20 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, rührt 5 - 10 min bei dieser Temperatur und läßt je nach Schutzgrappe z.B. 18 - 22 h (SiMe2tBu) bzw. z.B. 30 - 45 min (SiPh2OtBu) bei Raumtemperatur reagieren. Filtration über 3 g Kieselgel (32 - 63 μm, tBuOMe/Ethanol 10:1, 0,7% Et3N) und Chromatographie an 50 g Kieselgel (32 - 63 μm, tBuOMe/PE/Ethanol 10:5:1, 0,7% ! 5 Et3N) ergibt die Hydroxyverbindung.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3
Synthese der Phosphorsäurediamidate 20 Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) -> (I)
1,00 mmol der Hydroxyverbindung, gelöst in 20 ml abs. Methylenchlorid werden mit 560 μl (4,00 mmol) Et3N und 120 μl (1,50 mmol) N-Methylimidazol versetzt Bei 0°C gibt man 388 mg (1,50 mmol) N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäure-
2 amid-dichlorid hinzu und rührt 16 h bei +5°C (DC-Kontrolle: tBuOMe/Hexan EtOAc 3:1:6, RF (Monochloramid) = 1,0 bis 1,5 x Rf (Hydroxyver¬ bindung)). Bei nicht vollständiger Umsetzung werden nochmals 0,5 eq. N-Methylimidazol / Phosphorsäureamid-dichlorid zugesetzt Anschließend leitet man über 1 - 2 h einen kräftigen, trockenen NH3-Strom hindurch (DC-Kontrolle:
30 tBuOMe / Hexan / EtOAc 3:1:6, Rf (Diamidat) = 0,2 bis 0,3 x Rf (Hydroxyverbin¬ dung)). Der größte Teil an ausgefallenen Salzen wird durch Filtration über Kieselgel (32 - 63 μm, 3 g, tBuOMe / EtOH 10:1, 0,7% Et3N) entfernt Flashchromatographie an Kieselgel (32 - 63 μm, 40 g, tBuOMe / PE / EtOH 10:1:1, 0,7% Et3N) ergibt das Produkt nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum als weißen bis schwach gel¬ ben erstarrten Schaum.
35 5 Allgemeine Arbeitsvorschrift 4
Deacetylierung von peracetylierten Ketophosphamidacetalen
Ein Gemisch aus 0,20 mmol des peracetylierten Kohlenhydratacetals in 1 ml 1 Q Methanol und 500 mg Ionenaustauscher Amberlyst A26 (stark basisch, Cl'Form) wird 40 min mit Ultraschall behandelt. Man pipettiert die methanolische Lösung und wäscht den Ionenaustauscher mehrfach mit Methanol. Am Ionenaustauscher festhaf¬ tendes Produkt wird durch jeweils 5 - 10 minütige Ultraschallbehandlung in Lösung gebracht. Evaporieren des Lösemittels und Säulenfiltration an 2 g Kieselgel (32 - j_ 5 63 μm, tBuOMe / Pe / Methanol 6: 1 :2, 0,7% Et3N) ergeben das Produkt
20
25
30
35 Ausgangsverbindungen
Beispiel I
Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid
Figure imgf000019_0001
10,8 g (19,2 mmol) Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6-O-trityl-α-D-glucopyranosid werden in 100 ml 1-Butanol / CH2C12 (5:1) gelöst, vorsichtig mit 30 ml 90% TFA versetzt und nach 30 min bei 0°C mit 200 ml ges. K2CO3-Lösung neutralisiert Extraktion mit EtOAc, Waschen mit ges. K2CO3- und NaCl-Lösung ergibt nach Trocknen über Na2SO4 und Einengen ein kristallines Rohprodukt Chromatographie an Kieselgel (130 g, EtOAc / PE 1:1) ergibt 3,74 g (62%) der Titelverbindung als farblose Kirstalle und 685 mg (11%) Methyl-2,3,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid als farbloses Öl. Mp.: 105-107°C (Ether / PE) [α]20D = +141 (c = 1' Chloroform)
Beispiel II
Methyl-6-O-[(lRS)-3-(tertButoxy-diphenylsiloxy)-l-methoxy-l-methylpropyl]- 2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid
Figure imgf000020_0001
548 mg (1,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden nach der Arbeitsvor¬ schrift 1 mit 979 mg (2,74 mmol) 4-(tert.Butoxy-diphenylsilyl)-2-methoxy-but-l-en und 107 mg (0,43 mmol) PPTS in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid umgesetzt Reaktionszeit 30 min, Chromatographie an 130 g Kieselgel (32 - 63 μm, tBuOMe / Pe 2:3, 0,7% Et3N).
Ausbeute: 959 mg (83% d.Th.) eines farblosen Öls. Rf = 0,28 (tBuOMe / Hexan 2:3) [α]20 D = +74,8 (c = 1, Aceton)
Beispiel III
Methyl-6-O-[( 1RS)- 1 -methoxy-3-hydroxy- 1 -methylpropyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D- glucopyranosid
Figure imgf000020_0002
2,09 g (3,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 20 ml THF werden entspre¬ chend der Arbeitsvorschrift 2 mit 1,17 g (3,70 mmol) TBAF x 3 H2O desilyliert. Reaktionszeit: 50 min bei Raumtemperatur, Chromatographie an 50 g Kieselgel (32 - 63 mm, tBuOMe / PE 4:1, dann tBuOMe / Ethanol 10.1, 0,7% Et3N). Ausbeute: 1,14 g (88% d.Th.) eines farblosen Öls. Rf = 0,25 (tBuOMe / Hexan / Ethanol 10:5: 1 ). [α] 0 D = +50,7 (c = 1, Aceton) Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Methyl-6-O-[(P-RS, lRS)-3-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)-diamidophosphato]- 1 -meth- oxy-l-methylpropyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid
Figure imgf000021_0001
1,14 g (2,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in Gegenwart von
2,26 ml (16,3 mmol) Triethylamin und 0,32 ml (4,07 mmol) N-Methylimidazol mit 1,05 g (4,07 mmol) N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäureamid-dichlorid in 10 ml
Methylenchlorid 5 h nach Arbeitsvorschrift 3 phosphoryliert und anschließend
NH3-Gas eingeleitet Chromatographie an 80 g Kieselgel (32-63 μm, tBuOMe / PE /
Ethanol 20:1:1, 0,7% Et3N).
Ausbeute: 1,14 g (67% d.Th.) hellgelbes Öl Rf = 0,10 (tBuOMe / Hexan / EtOAc 3:1:6)
[<X]20D = +71,2 (c = 1, Aceton)
Beispiel 2
Methyl-6-O-[(P-RS,lRS)-3-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)-diamidophosphato]-l-meth- oxy- 1 -methylpropyl] -α-D-glucopyranosid
Figure imgf000021_0002
74,0 mg (118 μmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 150 μl Methanol mit 400 mg Amberlyst A 26 entsprechend der Arbeitsvorschrift 4 deacetyliert. Ausbeute: 51,6 mg (88% d.Th.) weißer, erstarrter Schaum. Rf = 0,45 (CHC13 / Methanol / Hexan 6:2: 1 ) = +67'2 (c = 1. Methanol)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato¬ men steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato¬ men steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ste¬ hen, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
und wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosi¬ den steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anomeren Zentrum vorliegen kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Acetyl, Benzyl oder Benzoyl stehen,
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato¬ men steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato¬ men steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ste¬ hen, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist
un wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosi¬ den steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anomeren Zentrum vorliegen kann.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für Acetyl, Benzyl oder Benzoyl stehen,
R5 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato¬ men steht,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato¬ men steht. 5 R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ste¬ hen, das gegebenfalls durch Chlor substituiert ist,
und wobei der Zuckerrest für Aldohexosen und die entsprechenden Pyranosi- j o den steht und sowohl in der D- oder L-Form und mit α- oder ß-Konfiguration am anomeren Zentrum vorliegen kann.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
15 in welcher
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl stehen,
20 R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Methyl steht,
R7 und R8 für Wasserstoff stehen
25 und wobei der Zuckerrest für eine D-Glucose mit α- oder ß-Konfiguration an anomeren Zentrum steht
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 30 gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
35
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1', R2', R3' und R4' die oben angegebene Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 haben, aber nicht für Wasserstoff stehen
und
R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
mit N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäureamiddichlorid der Formel (III)
Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2 (HI)
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt,
anschließend eine Ammonolyse durchführt,
und im Fall, daß R7 und/oder R8 nicht Wasserstoff bedeuten, die oben aufge¬ führten übrigen Substituenten nach üblichen Methoden einführt,
und in einem letzten Schritt gegebenenfalls durch Abspaltung der Schutz¬ grappe R2', R3', R4' und/oder R1' die Hydroxyfunktionen freisetzt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4.
PCT/EP1993/002403 1992-09-08 1993-09-06 Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden WO1994005681A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4229903.9 1992-09-08
DE19924229903 DE4229903A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 Neue Acetale von Ketophosphamid und Alkylglycosiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994005681A1 true WO1994005681A1 (de) 1994-03-17

Family

ID=6467431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1993/002403 WO1994005681A1 (de) 1992-09-08 1993-09-06 Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4229903A1 (de)
WO (1) WO1994005681A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19524515A1 (de) * 1995-07-05 1997-01-09 Deutsches Krebsforsch Saccharid-Konjugate
US7220824B1 (en) 2000-08-28 2007-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Integrin-mediated drug targeting

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1238678A1 (de) 2001-03-08 2002-09-11 Bayer Aktiengesellschaft Enzymaktivierte cytostatische Prodrugverbindungen mit Integrin Liganden
SG11202104491SA (en) 2018-11-05 2021-05-28 Bayer Pharma AG Cytostatic conjugates with integrin ligands
WO2023057814A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders
WO2023057813A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders
WO2023057812A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0415198A2 (de) * 1989-08-30 1991-03-06 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Ketophosphamidglycoside, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0415198A2 (de) * 1989-08-30 1991-03-06 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Ketophosphamidglycoside, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19524515A1 (de) * 1995-07-05 1997-01-09 Deutsches Krebsforsch Saccharid-Konjugate
US7220824B1 (en) 2000-08-28 2007-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Integrin-mediated drug targeting

Also Published As

Publication number Publication date
DE4229903A1 (de) 1994-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD216468A5 (de) Verfahren zur herstellung von nucleosiden
EP1280771B1 (de) Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
EP0091645B1 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr
EP0369182B1 (de) Tumorhemmende Saccharid-Konjugate
EP0845475B1 (de) Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung
EP0147777A2 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate als Mittel bei der Bekämpfung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
DE19547958B4 (de) Anthracyclin-Derivate
WO1994005681A1 (de) Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden
DE3508356C2 (de)
DE2832127C2 (de) 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3734476A1 (de) Anthracyclinglycoside, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte dafuer und arzneimittel, welche die anthracyclinglycoside enthalten
EP0139859B1 (de) 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2817923C2 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
EP0415198B1 (de) Ketophosphamidglycoside, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe
EP1521761B1 (de) Cdg-therapie mit mannose
DE4415463C2 (de) Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2738498A1 (de) Neue nitrosoharnstoffderivate
DE3819634A1 (de) Neue aldophophamidglycoside, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
CH619967A5 (en) Process for the preparation of nitrosourea derivatives
DE2511829C2 (de)
DE2026040A1 (de) Imidazolnbosylcyclophosphate
DE2933663A1 (de) Nitrosoharnstoffverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0553673A1 (de) N,N-Bis-(2-chlorethyl) phosphorsäurediamidate als Cytostatika
DE10025329A1 (de) Neue Prodrugs von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinolin- Derivaten für eine selektive Krebstherapie

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase