WO1994005676A1 - Neue phospho- bzw. phosphono-(n-acyl)-serine und ihre herstellung - Google Patents

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WO1994005676A1
WO1994005676A1 PCT/EP1993/002363 EP9302363W WO9405676A1 WO 1994005676 A1 WO1994005676 A1 WO 1994005676A1 EP 9302363 W EP9302363 W EP 9302363W WO 9405676 A1 WO9405676 A1 WO 9405676A1
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serine
general formula
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cytostatic
acetyl
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PCT/EP1993/002363
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Hans Brachwitz
Peter Langen
Christine Vollgraf
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to new phospho- or phosphono- (N-acyl) serines of the general form. I including all enantiomeric and diastereomeric forms as well as all pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds I and their pharmaceutical use.
  • the field of application of the invention is therefore the chemical and pharmaceutical industries
  • alkyllysophosphatidylserines are physiologically highly effective, naturally occurring bioregulators (A. Bruni. And G. Toffano, Pharmacol. Res. Comm. 14, 469-484 (1982)). It is also known that synthetic alkyllysophosphatidylserines and also alkylphosphoserines (EP 229 128) can have an influence on cell proliferation. So far nothing is known about the synthesis and the physiological activity of N-acyl derivatives of the above-mentioned compounds.
  • the aim of the invention was to provide new phospho- or phosphono- (N-acyl) -serines which are able to inhibit the cell proliferation of tumor cells and which are therefore suitable for pharmaceutical use.
  • the invention relates to new phospho- or phosphono- (N-acyl) -serines of the general formula I
  • n stands for 0-3, means
  • B has one of the meanings given for A or is hydrogen or
  • R represents an alkyl or alkoxy radical having 6-30 carbon atoms, which is straight-chain or branched, saturated or mono- or polyunsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, alkoxy or cyano.
  • the compounds of the general formula I in which R denotes a glycero analog have two chiral centers in the molecule and can thus form 4 diastereomers.
  • the connections ⁇ in which R is alkyl have a chiral center in the serine head group and are therefore known to exist in two enantiomeric forms.
  • the invention also relates to these possible enantiomeric and diastereomeric forms.
  • the compounds of the general formula I can be prepared from O-alkylglycerophosphoserine analogs and alkylphosphoserines or the corresponding phosphono compounds by acylation of the amino group.
  • a gentle process is the conversion with so-called activated esters of the general formula III, which are customary in peptide chemistry.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, preferably chloroform or dimethylformamide, with the addition of an equivalent base, preferably triethylamine, at 5-60 ° C., preferably at room temperature.
  • the compounds of the general formula V used as starting compounds can likewise be obtained in a manner known per se by acylation with the compounds of the general formula III, the OH group not having to be protected on account of the selectivity of the acylating agent.
  • the compounds of the general formula V can also be prepared by silylating the OH group of a carboxyl-protected serine with hexamethyldisilazane, then acylating on nitrogen with an acid chloride or anhydride and splitting off the silyl protective group with methanol.
  • the carboxyl protecting group of the compounds of the general formulas V and VI is a group which can be split off in a suitable manner, preferably a group which can be hydrated off, preferably benzyl.
  • the resulting compound of the general formula V can be condensed to a compound of the general formula VI at room temperature without prior isolation, but after adequate drying with a compound of the general formula IV in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfochloride in pyridine.
  • the carboxyl protecting group of the compounds VI is removed in a gentle manner, in the presence of a group which can be split off by hydrogenolysis, primarily with hydrogen over the palladium / activated carbon catalyst, and this is obtained Compounds of the general formula I according to the invention which can then be isolated in a known manner and optionally further purified, for example by chromatography.
  • the compounds of general formula I and their salts are biologically active and have a pronounced antitumor activity, which was investigated in vitro on Ehrlich ascites tumor cells.
  • the growth inhibition of bone marrow cells was also examined in vitro by the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention show a surprising selectivity in their anti-proliferation activity.
  • the ID 5Q values for the growth inhibition of bone marrow cells in vitro are many times higher than those for Ehrlich ascites cells, which is advantageous for the use of the compounds according to the invention as anti-cancer agents.
  • Table I lists the inhibition of cell growth of Ehrlich-Aszi ⁇ tes tumor cells and bone marrow cells by selected compounds of general formula I:
  • the compounds of general formula I and their salts can preferably be used as cytostatic and virostatic in a 3-5% mixture with pharmaceutically customary carriers and additives.
  • Triisopropylbenzenesulfochlorid and the mixture is stirred for 24 hours under anhydrous conditions at room temperature. After adding a few drops of water, the mixture is stirred for a further 60 min. The solution is then evaporated to dryness at 30 ° C. on a rotary evaporator and several times with dry toluene rotated again. The residue is extracted with dried ether and washed with ether until no more phosphate-containing compounds appear on the thin layer chromatogram of the washing solution. The ether solutions are combined and concentrated in vacuo. The residue is suspended with acetone and the crystals obtained are filtered off with suction. The crude product obtained in this way is recrystallized from methanol and 51 mg of pure product (52% of theory) are obtained.
  • Example 2 According to Example 2 from 2-chloro-2-deoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phosphate and (N-palmitoyl) -L-serine benzyl ester.
  • TLC sica gel 60, Merck finished plates
  • CHC1 3 / CH 3 0H / H 2 0 / acetic acid, 50: 30: 8: 4, (v / v / v / v): Rf 0.55
  • Example 9 Example 9

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine der allgemeinen Formel (I) einschliesslich aller enantiomeren und diastereomeren Formen sowie sämtlicher pharmazeutisch einsetzbaren Salze dieser Verbindungen. Anwendungsgebiet ist die chemische und die pharmazeutische Industrie. Die Herstellung der Verbindungen (I) erfolgt durch Acylierung der Aminogruppe der entsprechenden Phospho- bzw. Phosphonoserine oder durch Umsetzung eines Phosphates oder Phosphonates mit einem carboxylgeschützten N-Acyl-serin und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe. Die Verbindungen (I) sind cytostatisch und virostatisch wirksam.

Description

Neue Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung
1. Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)- serine der allgemeinen Forme. I einschließlich aller enantiomeren und diastereomerβn Formen sowie sämtlicher pharmazeutisch einsetzbaren Salze dieser Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und ihre pharmazeutische Verwendung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist somit die che¬ mische und die pharmazeutische Industrie
Es ist bekannt, daß Alkyllysophosphatidylserine physiologisch hochwirksame, natürlich vorkommende Bioregulatoren darstellen (A. Bruni. und G. Toffano, Pharmacol. Res. Comm. 14, 469-484 (1982)). Es ist weiterhin bekannt, daß synthetische Alkyllysophosphatidylserine sowie auch Alkylphosphoserine ( EP 229 128 ) Einfluß auf die Zellproliferation ausüben können. Über die Synthese und die physiologische Aktivität von N-Acyl- Derivaten der oben genannten Verbindungen ist bisher nichts bekannt.
Das Ziel der Erfindung war es nun, neue Phospho- bzw. Phosphono- (N-acyl)-serine, die in der Lage sind, die Zellproliferation von Tumorzellen zu hemmen und die somit für eine pharmazeutische Verwendung in Frage kommen, bereitzustellen.
Die Zielstellung wird gemäß den Ansprüchen 1, 8, und 11 gelöst, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten
Gegenstand der Erfindung sind neue Phospho- bzw. Phosphono-(N- acyl)-serine der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
OH NH-CO-X
worin ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet und in der
Figure imgf000004_0001
CH-B CH-B
CH2- CH2"°"
ist, worin
A gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes( C5-C30 )- Alkoxy bzw. -Alkenoxy,oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
0-(CH2)n-CF3,
wobei n für 0 - 3 steht, bedeutet ,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder
R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Alkoxy oder Cyano substituiert ist .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Glyceroanaloges bedeutet, besitzen zwei chirale Zentren im Molekül und können so 4 Diastereomere bilden. Die Verbindungen^ in denen R Alkyl bedeutet,besitzen ein chirales Zentrum in der Serinkopfgruppe und kennen also in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Gegenstand dar Erfindung sind auch diese möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus O- Alkylglycerophosphoserinanalogen und Alkylphosphoserinen bzw. den entsprechenden Phosphonoverbindungen durch Acylierung der Aminogruppe hergestellt werden. Ein schonendes Verfahren stellt der Umsatz mit sogenannten aktivierten Estern der allgemeinen Formel III dar, die in der Peptidchemie gebräuchlich sind. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Dimethylformamid unter Zugabe eines Äquivalentes Base, vorzugsweise Triethylamin bei 5-60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allge¬ meinen Formel V lassen sich ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Acylierung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten, wobei auf Grund der Selektivität des Acylierungsmittels kein Schutz der OH-Gruppe erfolgen muß. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V kann auch durch Silylierung der OH-Gruppe eines carboxylgeschützten Serins, mit Hexamethyldisilazan, anschließende Acylierung am Stickstoff mit einem Säurechlorid oder Anhydrid und Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe mit Methanol erfolgen. Bei der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI handelt es sich um eine auf geeignete Weise abspaltbare Gruppe, vorzugsweise um eine abhydrierbare Gruppe, vorzugsweise um Benzyl.
Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V kann ohne vorherige Isolierung , jedoch nach ausreichender Trocknung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfochlorid in Pyridin bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kondensiert werden.
Die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen VI er¬ folgt in schonender Weise, bei Anwesenheit einer hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppe vornehmlich mit Wasserstoff am Palladium/Aktivkohle-Katalysator und man erhält die erfindungsgemäßeri Verbindungen der allgemeinen Formel I, die anschließend in bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls weiter, beispielsweise chromatographisch, gereinigt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind biologisch aktiv und besitzen eine ausgeprägte Antitumorwirk- samkeit, welche an Ehrlich-Aszites-Tumorzellen in vitro untersucht wurde. Um die Selektivität der antiprolerativen Wirkung zu bestimmen, wurde auch die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vitro durch die erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende Selektivität in ihrer pro- liferationshemmenden Wirkung. So liegen die ID5Q-Werte für die Wachstumshemmung von Knochenmarkszellen in vitro um ein vielfaches höher als die für Ehrlich-Aszites-Zellen, was für eine Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als An- tikrebsmittel von Vorteil ist.
In Tabelle I ist die Hemmung des Zellwachstums von Ehrlich-Aszi¬ tes-Tumorzellen und Knochenmarkszellen durch ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt :
Tabelle 1
ID50-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I an Ehrlich- Aszites-Tumorzellen und Knochenmarkszellen (Maus)
Figure imgf000006_0001
1 Hexadecylphospho-(N-acetyl) -L-serin
2 2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phospho- (N-acetyl) -L-serin
3 1-O-Hexadecy1-2-0-(2 ,2,2-trifluorethyl) -glycero-3- phospho-(N-acetyl) -L-serin Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben einer hervorragenden Antitumorwirkung in vitro auch eine überraschend gute Selektivität besitzen, d.h. sie lassen das Wachstum von Normalzellen im wirksamen Konzentrationsbereich fast unbeeinflußt, ist eine vorteilhafte Verwendung in der Humanmedizin zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können als Cytostatikum und Virostatikum bevorzugt in 3-5 %iger Mischung mit pharmazeutisch üblichen Träger- und Zusatzstoffen Verwendung finden.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serin (Formel I, R= C16H330, X= CH3)
320 mg (0,72 mmMol) Hexadecylphospho-L-serin und 167 mg ( 1,44 mMol) N-Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden unter Zugabe von 1 ml Triethylamin in 200 ml Chloroform 48 h bei Raumtemperatur gerührt und die Umsetzung dünnschichtchromatogra- phisch verfolgt. Die entstandene Amidfunktion läßt sich durch Behandeln des Dünnschichtchromatogramms mit Chlorgas ( 5 min bei Raumtemperatur) und anschließendes kurzes Eintauchen in eine essigsaure Lösung von 4,4'-Tetramethyldiamino-diphenylmethan in Wasser als blauer Fleck nachweisen. Die Reaktionsmischung wird bei 30 C° am Rotationsverdampfer eingedampft und in Methanol aufgenommen. Mit ammoniakalischem Methanol wird ein pH von ca. 8 eingestellt und die Lösung am Rotationsverdampfer bei 30 C° eingedampft. Den erhaltenen Rückstand suspendiert man in wasserfreiem Aceton, wäscht gut mit Aceton nach und saugt ab. Die erhaltenen 300 mg Rohprodukt werden säulenchromatographisch gereinigt (CM 52 Whatman, Na+-Form) . Die Elution erfolgt mit Chloroform/Methanol mit je 200 ml 9:1, 8:2, 7:3. Die Frakti¬ onsgröße beträgt 50 ml. Aus den Fraktionen 10-15 werden 205 mg ( 57 % der Theorie ) chromatographisch reines Ammoniumsalz des Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serins erhalten. DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf= 0,45
Beispiel 2
Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin (Formel I, R= C16H330, X= C15H31>
(N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester
200 mg L-Serinbenzylesterhydrochlorid ( 0,86 mMol ) und 396 mg ( 0,95 mMol ) N-Palmitoyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden unter Zugabe von 2 Äquivalenten Triethylamin 48 h in Dimethyl- formamid bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt und mit eiskaltem Aceton aufgenommen. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus n-Hexan umkristallisiert und man erhält 202 mg ( 54 % der Theorie ) chromatographisch einheitliches Produkt.
Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serinbenzylester
Eine Lösung von 40 mg ( 0,13 mMol) Hexadecylphosphat (IV, R=C16H330) in 1,5 ml Pyridin wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Pyridiniumsalz über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Danach wird es in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. 121 mg ( 0,27 mMol) (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester, über Phos¬ phorpentoxid im Vakuum getrocknet, werden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und diese Lösung wird zu der ersten Lösung dazugegeben. Dazu gibt man 160 mg ( 054 mMol)
Triisopropylbenzolsulfochlorid und läßt das Gemisch 24 h unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von einigen Tropfen Wasser wird das Gemisch noch weitere 60 min gerührt. Danach wird die Lösung bei 30 C° am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mehrmals mit trockenem Toluol nachrotiert. Der Rückstand wird mit getrocknetem Ether extrahiert und solange mit Ether nachgewaschen bis auf dem Dünnschichtchromatogramm der Waschlösung keine phosphathaltigen Verbindungen mehr erscheinen. Die Etherlosungen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton suspendiert und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Das so er¬ haltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält 51 mg reines Produkt ( 52 % der Theorie ) .
Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin
50 mg Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serinbenzylester ( 0,07 mMol ) werden in 50 ml Eisessig gelöst. 0,5 g Palladium-Aktiv- kohle-Katalysatorwird wird zur Lösung gegben. Unter Rühren wird 1 h Wasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Hydrieren leitet man 5 min Stickstoff ein, filtriert danach den Katalysator durch einen harten Papierfilter ab und wäscht mehrmals mit Chloroform/Methanol 2:1 (v/v) nach. Die Waschlösungenlösungen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und man erhält 39 mg Hexadecylphospho-(N- palmitoyl)-L-serin ( 83 % der Theorie ). DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf= 0.59
Beispiel 3
Hexadecylphosphono-(N-acetyl)-L-serin
(N-Acetyl)-L-serinbenzylester
500 mg L-Serinbenzylesterhydrochlorid (2ramol)werden in 20 ml Hexamethyldisilazan lh am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt .Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin aufgenommen und nach Zugabe von 5 ml Acetanhydrid lh bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wird eine weitere Stunde gerührt und dann die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird 2 mal mit Toluol nachroutiert und das Rohprodukt aus getrocknetem Ether umkristallisiert. Man erhält 405 mg (N-Acetyl)-L- serinbenzylester (83% der Theorie) chromatographisch ein¬ heitliches Produkt.
Hexadecylphosphono-(N-acetyl)-L-serinbenzylester
Die Synthese erfolgt analog Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L- serinbenzylester in Beispiel 2 aus Hexadecylphosphonat und (N- Acetyl)-L-serinbenzylester. Man erhält 53% der Theorie chro¬ matographisch einheitliches Produkt.
Hexadecylphosphono-(N-acetyl)-L-serin
Die Synthese erfolgt analog Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L- serin in Beispiel 2 durch Hydrierung von Hexadecylphosphono-(N- acetyl)-L-serinbenzylester. Man erhält 61% der Theorie chro¬ matographisch einheitliches Produkt. DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,45
Beispiel 4
Dodecylphospho-(N-acetyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 1 aus Dodecylphospho-L-serin und N- Acetoxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,42
Beispiel 5
2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phospho-(N-acetyl)-L- serin
Entsprechend Beispiel 1 aus 2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-gly- cero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3- dicarboximid DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,45
Beispiel 6
l-θ-Hexadecyl-2-θ-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phospho-(N- acetyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 1 aus l-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluore¬ thyl)-glycero-3-phospho-L-serin und N-Acetoxy-5-norbornen-2,3- dicarboximid
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,39
Beispiel 7
Dodecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Dodecylphosphat und (N-Palmitoyl)-L- serinbenzylester
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten)
CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,6
Beispiel 8
2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phospho-(N-palmitoyl)- L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus 2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-gly- cero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester. DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,55 Beispiel 9
l-θ-Hexadecyl-2-θ-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phospho-(N- palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus l-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluore- thyl)-glycero-3-phosphat und (N-Palmitoyl)-L-serinbenzylester DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,6
Beispiel 10
Dodecylphosphono-(N-palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Dodecylphosphonat und (N-palmitoyl)-
L-serinbenzylester
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten)
CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,6
Beispiel 11
Hexadecylphosphono-(N-palmitoyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Hexadecylphosphonat und (N- Palmitoyl)-L-serinbenzylester DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten) CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,6
Beispiel 12
Hexadecylphosphono-(N-capryl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Hexadecylphosphonat und (N-capryl)-
L-serinbenzylester
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten)
CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,58 Beispiel 13
Dodecylphosphono-(N-capryl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 2 aus Dodecylphosphonat und (N-capryl)-L- serinbenzylester
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten)
CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,55
Beispiel 14
Dodecylphosphono-(N-acetyl)-L-serin
Entsprechend Beispiel 3 aus Dodecylphosphonat und (N-Acetyl)-L- serinbenzylester
DC (Kieselgel 60, Merck-Fertigplatten)
CHC13/CH30H/H20/Essigsäure, 50:30:8:4, (v/v/v/v) : Rf=0,42

Claims

2.Patentansprüche
1. Neue Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine der allgemeinen Formel I einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen sowie sämtlicher pharmazeutisch einsetzbarer Salze dieser Verbindungen,
Figure imgf000014_0001
worin
X ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und in der
Figure imgf000014_0002
CH-B CH-B
CH - CH2-0-
ist, worin
gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiertes( C5-C30 )- Alkoxy bzw. -Alkenoxy,oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 0- (CH2 ) n-CF3 ,
wobei n für 0 - 3 steht , bedeutet ,
B eine der für A gegebenen Bedeutungen hat oder Wasserstoff ist oder b) R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 6-30 C-Atomen bedeutet, welcher geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
2. Hexadecylphospho-(N-acetyl)-L-serin
3. Hexadecylphospho-(N-palmitoyl)-L-serin
4. 2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phospho- (N-acetyl)-L-serin
5. 2-Chlor-2-desoxy-l-0-hexadecyl-glycero-3-phospho- (N-palmitoyl)-L-serin
6. l-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3- phospho-(N-acetyl)-L-serin
7. l-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3- phospho-(N-palmitoyl)-L-serin
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000015_0001
OH NH. in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat,mit einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel III,
Y-O-CO-X III
wobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und
Figure imgf000016_0001
sein kann, in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen der allgemeinen
Formel I umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R-P-OH IV
OH
in der R die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000016_0002
NH-CO-X
wobei X die für die Verbindungen I genannte Bedeutung hat und Z vorzugsweise Benzyl oder eine andere auf geeignete Weise abspaltbare Schutzgruppe ist, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000017_0001
umsetzt, anschließend die. Schutzgruppe abspaltet und das Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V als Kondensationsmittel 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfochlorid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzgruppe Z von Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Hydrierung am Palladium/Aktivkohle-Katalysator erfolgt.
11. Cytostatikum und Virostatikum, das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält.
12. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Hexadecylphospho-(N- acetyl)-L-serin enthält.
13. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-Chlor-2-desoxy-l- O-hexadecyl-glycero-3-phospho-(N-acetyl)-L-serin enthält.
14. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-O-Hexadecy1-2-0- (2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phospho-(N-acetyl)-L-serin ent¬ hält.
15. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Dodecylphosphono-(N- acetyl)-L-serin enthält.
16. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Hexadecylphosphono- (N-acetyl)-L-serin enthält.
17. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Dodecylphosphono-(N- capryl)-L-serin enthält.
17. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Hexadecylphosphono- (N-capryl)-L-serin enthält.
18. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Dodecylphosphono-(N- palmitoyl)-L-serin enthält.
19. Cytostatikum und Virostatikum nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Hexadecylphosphono- (N-palmitoyl)-L-serin enthält.
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