JPS62221691A - マクロライド抗生物質 - Google Patents
マクロライド抗生物質Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規抗生物化合物およびその製法に関する。
本発明者等による英国特許第2166436A号明細誉
には、新規ストレプトミセス珈(Strepto−my
ceθ8p、)の発酵生産物から単離されうる抗生物質
5541の製造が記載されている。
には、新規ストレプトミセス珈(Strepto−my
ceθ8p、)の発酵生産物から単離されうる抗生物質
5541の製造が記載されている。
不発#4によれば、上記抗生物質5541を化学的に修
飾することにより製造できる抗生物活性ヲ有するさらに
別の群の化合物が見出された。
飾することにより製造できる抗生物活性ヲ有するさらに
別の群の化合物が見出された。
本発明の新規化合物は抗生物活性を有しそして(または
)他の活性化合物の製造における中間体として有用であ
る。
)他の活性化合物の製造における中間体として有用であ
る。
すなわち本発明は式中
〔式中R1はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
5、R2は01〜4アルキル基〔場合によシ基002R
5(ここでR5は水素原子または01〜4アルキル基で
ある〕Kよシを換されている)、02〜6アルケニル基
、フェニルまたはフェニル01〜5アルキルで1り、R
5はヒドロキシル基でありそしてOR4はヒドロキシル
基であるかあるいは25個までの炭素原子を有する置換
ヒドロキシル基である〕で表される化合物およびその塩
を提供する。
5、R2は01〜4アルキル基〔場合によシ基002R
5(ここでR5は水素原子または01〜4アルキル基で
ある〕Kよシを換されている)、02〜6アルケニル基
、フェニルまたはフェニル01〜5アルキルで1り、R
5はヒドロキシル基でありそしてOR4はヒドロキシル
基であるかあるいは25個までの炭素原子を有する置換
ヒドロキシル基である〕で表される化合物およびその塩
を提供する。
式(1)の化合物は抗生物質としておよび(または)さ
らに別の活性化合物の製造忙おける中間体として有用で
ある。
らに別の活性化合物の製造忙おける中間体として有用で
ある。
式(1)の酸性化合物で形成されうる塩の例としては、
ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金塊塩
を挙けることができる。
ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金塊塩
を挙けることができる。
式(I)の化合物が中間体として使用される場合、基−
OR4はしばしば保護されたヒドロキシ基であシかつ本
発明は特にこのような保護された化合物をも包含する。
OR4はしばしば保護されたヒドロキシ基であシかつ本
発明は特にこのような保護された化合物をも包含する。
一般に、基R2が01〜4アルキル基である場合、そn
は例えはメチル、エチル、プロピルまたはブチル基であ
ることができる。
は例えはメチル、エチル、プロピルまたはブチル基であ
ることができる。
R2かC2〜6アルケニル基である場合、それは例えは
ビニルまたはアリル基であることができる。
ビニルまたはアリル基であることができる。
一般に、基R4はアシル基、例えは弐R7CjO−また
はR70(1!O−またはR70CB−(ここでR7は
脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基、例えはアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルアルキ
ルまたはアリール基〕で表される基、ホルミル基、基R
8(ここでR8はR7K関して前述した定義を有する)
、基R9502−(ここでR9は01〜4アルキルまた
は06〜10アリール基である入シリル基、環式または
非環式のアセタール基、基R”000(OH2)nCO
−(ここでRlGは水素原子またはR7に関して前述し
た基でありそしてnは0.1または2である)または基
R11R12111CO(ここでR11およびR12は
各々独立して水素原子またはC1〜4アルキル基例えは
メチル基を表す)を表すことができる。
はR70(1!O−またはR70CB−(ここでR7は
脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基、例えはアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルアルキ
ルまたはアリール基〕で表される基、ホルミル基、基R
8(ここでR8はR7K関して前述した定義を有する)
、基R9502−(ここでR9は01〜4アルキルまた
は06〜10アリール基である入シリル基、環式または
非環式のアセタール基、基R”000(OH2)nCO
−(ここでRlGは水素原子またはR7に関して前述し
た基でありそしてnは0.1または2である)または基
R11R12111CO(ここでR11およびR12は
各々独立して水素原子またはC1〜4アルキル基例えは
メチル基を表す)を表すことができる。
R7またはR8がアルキル基である場合、それらは例え
ば01〜8アルキル基例えはメチル、エチル、n−プロ
ピル、1〜−/ロビル、n−ブ?ル、1〜ブチル、t−
ブチルまたはn−へブチルであシ、これらのアルキル基
はまた置換されていてもよい。R7が置換アルキル基で
ある場合、それは例えば14tMまたはそれ以上例えば
2個または3個のハロゲン原子(例えば塩素または臭素
原子)または1個のカルボキシ、01〜4アルコキシ(
例えはメトキシ、エトキシ)、フェノキシまたはシリル
オキシ基により置換されうる。R8が置換アルキル基で
ある場合、それはシクロアルキル例えはシクロプロピル
基によって置換されうる。
ば01〜8アルキル基例えはメチル、エチル、n−プロ
ピル、1〜−/ロビル、n−ブ?ル、1〜ブチル、t−
ブチルまたはn−へブチルであシ、これらのアルキル基
はまた置換されていてもよい。R7が置換アルキル基で
ある場合、それは例えば14tMまたはそれ以上例えば
2個または3個のハロゲン原子(例えば塩素または臭素
原子)または1個のカルボキシ、01〜4アルコキシ(
例えはメトキシ、エトキシ)、フェノキシまたはシリル
オキシ基により置換されうる。R8が置換アルキル基で
ある場合、それはシクロアルキル例えはシクロプロピル
基によって置換されうる。
R7およびR8がアルケニルまたはアルキニル基である
場合、それらは2〜8個の炭素原子を有するのが好まし
くそしてそれらがシクロアルキル基である場合には例え
はC5〜12シクロアルキル例えは03〜7シクロアル
キル例、tはシクロペンチル基であるのがよい。
場合、それらは2〜8個の炭素原子を有するのが好まし
くそしてそれらがシクロアルキル基である場合には例え
はC5〜12シクロアルキル例えは03〜7シクロアル
キル例、tはシクロペンチル基であるのがよい。
R7およびR8がフルアルキル基である場合、それらは
好ましくはアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有しそ
してアリール基は炭素環式または複素環式であ夛、かつ
好ましくは4〜15個の炭素原子を含有することができ
、例としてはフェニル基を挙げることができる。このよ
うな基の例としてはフェン01〜6アルキルN、tはベ
ンジル基を挙げることができる。
好ましくはアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有しそ
してアリール基は炭素環式または複素環式であ夛、かつ
好ましくは4〜15個の炭素原子を含有することができ
、例としてはフェニル基を挙げることができる。このよ
うな基の例としてはフェン01〜6アルキルN、tはベ
ンジル基を挙げることができる。
R7およびR8がアリール基である場合、それらは炭素
環式または複素環式であシかつ好ましくは4〜15個の
炭素原子を有することかでき、例としてはフェニル基を
挙げることができる。
環式または複素環式であシかつ好ましくは4〜15個の
炭素原子を有することかでき、例としてはフェニル基を
挙げることができる。
R4が基R95O2−である場合、それは例えばメチル
スルホニルまたはp−トルエンスルホニル基であること
ができる。
スルホニルまたはp−トルエンスルホニル基であること
ができる。
R4が環式アセタール基を表す場合、それは例えばテト
ラヒドロピラニル基の場合のように5〜7環員を有する
ことができる。
ラヒドロピラニル基の場合のように5〜7環員を有する
ことができる。
R4がシリル基を表すかあるいはR7がシリルオキシ置
換基を含有する場合、該シリル基はアルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキル、アリ
ールおよびアリールオキシ基から選択される同一である
かまたは相異なっていてもよい3個の基を担持しうる。
換基を含有する場合、該シリル基はアルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキル、アリ
ールおよびアリールオキシ基から選択される同一である
かまたは相異なっていてもよい3個の基を担持しうる。
このような基は前述の定義を有し、特に例としてはメチ
ル、t−ブチルおよびフェニル基を挙げることができる
。上記シリル基のうち%に好ましい例としては、トリメ
チルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルがある。
ル、t−ブチルおよびフェニル基を挙げることができる
。上記シリル基のうち%に好ましい例としては、トリメ
チルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルがある。
R4が基R100C!0(OH2)nCo−を表す場合
、それは例えば基R10ococo−またはR10oc
ocH2aa2co−(コこでR10は水素原子または
01〜4アルキル(側光はメチルまたはエチル)基であ
ることができる。
、それは例えば基R10ococo−またはR10oc
ocH2aa2co−(コこでR10は水素原子または
01〜4アルキル(側光はメチルまたはエチル)基であ
ることができる。
式(I)の化合物において、基R1はイソプロピル基で
あるのが好ましい。
あるのが好ましい。
式(1)の化合物における基OR4は好ましくはメトキ
シカルボニルオキシ基であシ、より好ましくはアセトキ
シ、メトキシまたはヒドロキシ基である。一般に、OR
4がヒドロキシル基である式(1)の化合物が特に好ま
しい。
シカルボニルオキシ基であシ、より好ましくはアセトキ
シ、メトキシまたはヒドロキシ基である。一般に、OR
4がヒドロキシル基である式(1)の化合物が特に好ま
しい。
式(1)で表される重要な化合物は、式中R1がイソプ
ロピル基であj) 、R2がビニルまたはアリル基であ
るかあるいはより好ましくはメチルまたはエチル基であ
り R5がヒドロキシ基でありそして一OR4がヒドロ
キシ、メトキシまたはアセトキシ基である化合物を包含
する。
ロピル基であj) 、R2がビニルまたはアリル基であ
るかあるいはより好ましくはメチルまたはエチル基であ
り R5がヒドロキシ基でありそして一OR4がヒドロ
キシ、メトキシまたはアセトキシ基である化合物を包含
する。
前述のように、本発明化合物は抗生物置としておよび(
または)さらに別の活性化合物を製造するための中間体
として有用である。本発明化合物を中間体として使用す
る場合、R4基は保護基として役立つ。このような保護
基は、反応が更に別の部位で起るのを避けるために付加
官能基を最小限に有するべきであシかつ選択的に除去さ
れうるべきであることが認識されよう。
または)さらに別の活性化合物を製造するための中間体
として有用である。本発明化合物を中間体として使用す
る場合、R4基は保護基として役立つ。このような保護
基は、反応が更に別の部位で起るのを避けるために付加
官能基を最小限に有するべきであシかつ選択的に除去さ
れうるべきであることが認識されよう。
ヒドロキシル保護基として役立つ基の例は周知であり、
例えばTheodora W、Greene氏による「
Protective Groups in Orga
nio 8ynthesiaJ(Wi)e7−エnte
rscience、New York 1981 )お
よび、7mF’、W、McOmio氏による「Prot
ectiveGroups inOrganic (!
hem1stryJ(Plenum Press、Lo
ndon。
例えばTheodora W、Greene氏による「
Protective Groups in Orga
nio 8ynthesiaJ(Wi)e7−エnte
rscience、New York 1981 )お
よび、7mF’、W、McOmio氏による「Prot
ectiveGroups inOrganic (!
hem1stryJ(Plenum Press、Lo
ndon。
1973)に記載されている。適当なR4保護基の例と
してはフェノキシアセチル、シリルオキシアセチル(例
えはトリメチルシリルオキシアセチルおよびt−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル)およびシリル(例えば
トリメデルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル)が
挙げられる。このような基を含有する本発明化合物は主
に中間体として有用である。その他の基例えばアセチル
基は保護基として役立つが、しかしまた最終の活性化合
物中に存在してもよい。
してはフェノキシアセチル、シリルオキシアセチル(例
えはトリメチルシリルオキシアセチルおよびt−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル)およびシリル(例えば
トリメデルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル)が
挙げられる。このような基を含有する本発明化合物は主
に中間体として有用である。その他の基例えばアセチル
基は保護基として役立つが、しかしまた最終の活性化合
物中に存在してもよい。
本発明化合物は、抗生物活性例えば線虫類に対する抗駆
虫活性および特に杭内部寄生ないし抗外部寄生活性を有
する。
虫活性および特に杭内部寄生ないし抗外部寄生活性を有
する。
従って、本発明化合物は内部寄生虫および(または)外
部寄生虫に感染した動物およびヒトを治療するのに有用
である。
部寄生虫に感染した動物およびヒトを治療するのに有用
である。
外部寄生虫および内部寄生虫はヒトおよび多極の動物に
感染し、%に飼育動物例えはブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ
および水禽(例えば鶏および七面鳥)、ウマ、ウサギ、
猟鳥、かごに飼う鳥および家畜動物例えばイヌ、ネコ、
モルモット、アレテネズミおよびハムスターにはびこっ
ている。貧血、栄養不良および体重減少をもたらす家畜
の寄生虫感染は世界的に経済上の損失の主原因である。
感染し、%に飼育動物例えはブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ
および水禽(例えば鶏および七面鳥)、ウマ、ウサギ、
猟鳥、かごに飼う鳥および家畜動物例えばイヌ、ネコ、
モルモット、アレテネズミおよびハムスターにはびこっ
ている。貧血、栄養不良および体重減少をもたらす家畜
の寄生虫感染は世界的に経済上の損失の主原因である。
このような動物および(または)ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例としては、アンシロス) −r (anc
ylostoma)、アスカリジア(Ascaricl
ia)、アスカリス(ascarig)、アスビクラリ
ス(Aapicu−1aris)、プルギア(Brug
ia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャ
ビラリア(caplllarta)、チャベルテア(C
habertia)、クーはリア(Oooperia上
ジクテオカウルス(Dictyocaulus)、ジロ
フイラリア(Dirofilaria)、ドラクンクル
ス(Dracun−culus)、工ンテロビウス(K
nterobiua)、ヘモンクス(Haemonch
ua)、ヘテラキス(Heterakis)、ロア(L
oa)、ネカトル(Necator)、ネマトジルス(
Namatodirus)、ネマトスビロイデス(Ne
mato−spiroilea) (へりゴモロイデス
) (Heligomoroidesλニツボストロン
キルス(Nippostrongylua )、エソフ
ァゴストマム(Oesophagoatomum)、オ
ンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア
(ostertagia)、オキシラリス(Ox)ru
ris)、バラスカリス(Paras−caris)、
ストロンギルス(Strongylus入ストロンギリ
ロイデス(Strongyloides)、スイファシ
ア(87phacia)、 トキチスヵリス(Toza
scaris入トキソカラ(Toxocara)、トリ
コネマ(Trichonema)、トリコストqンギル
ス(Trichogtrongylus )、トリテネ
ラ(Trichinrlla)、トリクリス(Tric
huris)、トリオドントフオルス(Triodon
tophorus )、ランシナリア(Uncinar
ia)およびウシニレリア(Wuchereria)か
ある・ 動物および(または)ヒトに感染する外部寄生虫の例と
しては、ヒ)K寄生する外部寄生虫例えばかみつく昆虫
類、クロバエ科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつく
毘虫、マダニおよび他の双翅を有する有害虫がある。
生虫の属の例としては、アンシロス) −r (anc
ylostoma)、アスカリジア(Ascaricl
ia)、アスカリス(ascarig)、アスビクラリ
ス(Aapicu−1aris)、プルギア(Brug
ia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャ
ビラリア(caplllarta)、チャベルテア(C
habertia)、クーはリア(Oooperia上
ジクテオカウルス(Dictyocaulus)、ジロ
フイラリア(Dirofilaria)、ドラクンクル
ス(Dracun−culus)、工ンテロビウス(K
nterobiua)、ヘモンクス(Haemonch
ua)、ヘテラキス(Heterakis)、ロア(L
oa)、ネカトル(Necator)、ネマトジルス(
Namatodirus)、ネマトスビロイデス(Ne
mato−spiroilea) (へりゴモロイデス
) (Heligomoroidesλニツボストロン
キルス(Nippostrongylua )、エソフ
ァゴストマム(Oesophagoatomum)、オ
ンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア
(ostertagia)、オキシラリス(Ox)ru
ris)、バラスカリス(Paras−caris)、
ストロンギルス(Strongylus入ストロンギリ
ロイデス(Strongyloides)、スイファシ
ア(87phacia)、 トキチスヵリス(Toza
scaris入トキソカラ(Toxocara)、トリ
コネマ(Trichonema)、トリコストqンギル
ス(Trichogtrongylus )、トリテネ
ラ(Trichinrlla)、トリクリス(Tric
huris)、トリオドントフオルス(Triodon
tophorus )、ランシナリア(Uncinar
ia)およびウシニレリア(Wuchereria)か
ある・ 動物および(または)ヒトに感染する外部寄生虫の例と
しては、ヒ)K寄生する外部寄生虫例えばかみつく昆虫
類、クロバエ科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつく
毘虫、マダニおよび他の双翅を有する有害虫がある。
動物および(または〕ヒ)K感染する該外部寄生虫属の
例としては、アンビロマ(Amtyylomm)、ブー
フィルス(BoophiluB)、コリオプテス(Ch
orioptee)、クリフォレ(Oulliphor
e)、デモデツクス(Demodex)、ダマリニア(
Damalinia)、デルマドビア(Dermato
bia)、ガストロフィルス(Gastrophilu
s )、ヘマトビア(Haematobia)、ヘマト
ビヌス(aaematoplnua)、ヘモフイサリス
(Haemophysalis)、ヒアロW (Hya
loma)、ヒポデル−r (Hypoderma)、
イキソデス(Ixodes入 リノグカスス(Lino
gnathus )、ルシリア(T、+ucilia)
、メロファグス(Mslophagus)、エストルス
(Oes−trua)、オトビウス(otoblus)
、オトデクテス(Otodectea)、プソレルガテ
ス(Psorergates)、ブンロブテス(Pso
roptes)、リビセ7アルス(Rhipiceph
alus )、チルコブテス(Sarcoptes)、
ストモキシス(Stomoxys)およびタバヌス(T
abanus)がある。
例としては、アンビロマ(Amtyylomm)、ブー
フィルス(BoophiluB)、コリオプテス(Ch
orioptee)、クリフォレ(Oulliphor
e)、デモデツクス(Demodex)、ダマリニア(
Damalinia)、デルマドビア(Dermato
bia)、ガストロフィルス(Gastrophilu
s )、ヘマトビア(Haematobia)、ヘマト
ビヌス(aaematoplnua)、ヘモフイサリス
(Haemophysalis)、ヒアロW (Hya
loma)、ヒポデル−r (Hypoderma)、
イキソデス(Ixodes入 リノグカスス(Lino
gnathus )、ルシリア(T、+ucilia)
、メロファグス(Mslophagus)、エストルス
(Oes−trua)、オトビウス(otoblus)
、オトデクテス(Otodectea)、プソレルガテ
ス(Psorergates)、ブンロブテス(Pso
roptes)、リビセ7アルス(Rhipiceph
alus )、チルコブテス(Sarcoptes)、
ストモキシス(Stomoxys)およびタバヌス(T
abanus)がある。
本発明による化合物は、一連の内部寄生虫および外部寄
生虫に対して生体外および生体内の両方において有効で
あることが見出された。本発明化合物の抗生物活性は、
例えば自由生活をする線虫類例えばケノルハビジテスエ
レガンス(Oaenorhabiditis eleg
ans) K対するそれらの活性によって示されうる。
生虫に対して生体外および生体内の両方において有効で
あることが見出された。本発明化合物の抗生物活性は、
例えば自由生活をする線虫類例えばケノルハビジテスエ
レガンス(Oaenorhabiditis eleg
ans) K対するそれらの活性によって示されうる。
特に、本発明によnば本発明化合物は例えばネマトスビ
ロイデスドウビウス(Nematospiroides
dubius)およびニツボストμンギルスプラジリ
エンシス(Nippo−strongylus t+r
agiliensis)のような寄生線虫に対して生体
内において活性であることが見出された。
ロイデスドウビウス(Nematospiroides
dubius)およびニツボストμンギルスプラジリ
エンシス(Nippo−strongylus t+r
agiliensis)のような寄生線虫に対して生体
内において活性であることが見出された。
本発明化合物はまた、例えはキャンディーダアルビカン
ス(Oandida a’1bicans)およびキャ
ンディーダグラプラタ(Oandida glabra
ta)のようなキャンディーダatK対しておよび例え
はサツ力ロミセスカールスベルゲンシス(Saccha
ronvcesearlθbθrgenθis)のよう
な酵母に対して抗カビ剤として有用である。
ス(Oandida a’1bicans)およびキャ
ンディーダグラプラタ(Oandida glabra
ta)のようなキャンディーダatK対しておよび例え
はサツ力ロミセスカールスベルゲンシス(Saccha
ronvcesearlθbθrgenθis)のよう
な酵母に対して抗カビ剤として有用である。
本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生およ
び貯蔵製品における昆虫、ダニおよび線虫の有害生物を
撲滅するのに有用である。
び貯蔵製品における昆虫、ダニおよび線虫の有害生物を
撲滅するのに有用である。
土壌および農作物収穫物例えば穀類(コムギ、オオムギ
、トウモロコシおよびイネ)、綿、タバコ、野菜(例え
ばダイス)、果実(例えばリンゴ、ブドウおよびカンキ
ツ類〕並びに根の作物(例えばサトウダイコン、馬鈴薯
)の害虫を有効に処理することができる。特に、該有害
生物の例としては果実につくダニ類およびアリマキ類例
えばアフイスファベ(Aphis fabae)、アウ
ラコルスムナーカムフレツクスム(Aulacorth
umcircumflexum)、ミズスベルシケ(M
yzua persicae入ネフオテテックスシンク
チセプス(Nephotettixcincticep
s)、ニルバルバタルゲンス(Niltarvatal
ugens)1.Jノニクスウルミ(Panonych
us u1miλフオロドンヒュームリ(Phorod
on humuli)、フィルロコブトルタオレイボラ
(Phyllocoptrutaoleivora)、
テトラニクスウルテケ(Tetranychusurt
icae)およびトリアレウロ身デス(Trialeu
roides)属のもの;線虫類例えはアフエレンコイ
デス(Aphalencoides )、グロボデラ(
Globoaera)、ヘテロテラ(Heterode
ra入メロイドジン(Meloido−gyne )お
よびバナグレルス(Panagrellus)の各属の
もの;リビドブテラ(lipidptera)例えはへ
リオチス(Hrliothig)、プルテラ(Plut
ela)およびスボドプテラ(Spodoptera)
;穀′0IJKつくダウムシ類例えばアンソノムスグ
ランジス(Antho−nomus grandis)
およびシトフイルスグラナリウス(Sitophilu
a granarius);小麦粉につくカプトムシ類
例えはトリポリウムカスタネラム(Tribolium
castaneum) ;ハエ類例えはムスカドメス
テカ(Musca domestioa) s焼けるよ
うな痛みを与えるフシアリ;葉もぐシ虫;にアブシラ(
Pear psylla) ;スリプスタパシ(Thr
ips tabaai);ゴキブリ類例えはブラテラゲ
ルマニ力(Blatel’lagermanica)お
よびベリプラネタアメリカナ(Periplansta
ameriaana)および蚊例えばエデスエジブチ
(Aedea aegypti)を挙げることができる
。
、トウモロコシおよびイネ)、綿、タバコ、野菜(例え
ばダイス)、果実(例えばリンゴ、ブドウおよびカンキ
ツ類〕並びに根の作物(例えばサトウダイコン、馬鈴薯
)の害虫を有効に処理することができる。特に、該有害
生物の例としては果実につくダニ類およびアリマキ類例
えばアフイスファベ(Aphis fabae)、アウ
ラコルスムナーカムフレツクスム(Aulacorth
umcircumflexum)、ミズスベルシケ(M
yzua persicae入ネフオテテックスシンク
チセプス(Nephotettixcincticep
s)、ニルバルバタルゲンス(Niltarvatal
ugens)1.Jノニクスウルミ(Panonych
us u1miλフオロドンヒュームリ(Phorod
on humuli)、フィルロコブトルタオレイボラ
(Phyllocoptrutaoleivora)、
テトラニクスウルテケ(Tetranychusurt
icae)およびトリアレウロ身デス(Trialeu
roides)属のもの;線虫類例えはアフエレンコイ
デス(Aphalencoides )、グロボデラ(
Globoaera)、ヘテロテラ(Heterode
ra入メロイドジン(Meloido−gyne )お
よびバナグレルス(Panagrellus)の各属の
もの;リビドブテラ(lipidptera)例えはへ
リオチス(Hrliothig)、プルテラ(Plut
ela)およびスボドプテラ(Spodoptera)
;穀′0IJKつくダウムシ類例えばアンソノムスグ
ランジス(Antho−nomus grandis)
およびシトフイルスグラナリウス(Sitophilu
a granarius);小麦粉につくカプトムシ類
例えはトリポリウムカスタネラム(Tribolium
castaneum) ;ハエ類例えはムスカドメス
テカ(Musca domestioa) s焼けるよ
うな痛みを与えるフシアリ;葉もぐシ虫;にアブシラ(
Pear psylla) ;スリプスタパシ(Thr
ips tabaai);ゴキブリ類例えはブラテラゲ
ルマニ力(Blatel’lagermanica)お
よびベリプラネタアメリカナ(Periplansta
ameriaana)および蚊例えばエデスエジブチ
(Aedea aegypti)を挙げることができる
。
すなわち、本発明によって本発明者等は抗生物質として
使用することのできる前述の定義を有する式中の化合物
を提供する。特に、それらは内部寄生虫、外部寄生虫お
よび(または)真菌感染症の動物およびヒトの治療に使
用できかつ農業、園芸または林業において昆虫、ダニお
よび線虫の有害虫を撲滅するための殺虫剤として使用で
きる。それらはまた、一般にその他の環境例えば店舗、
ビルディングあるいは他の公共の場所または有害生物の
居所にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫剤とし
ても使用できる。一般に、該化合物は宿主(動物または
ヒトまたは草木もしくは植物)またはそれの存在する場
所または有害生物それ自体のいずれかに適用することが
できる。
使用することのできる前述の定義を有する式中の化合物
を提供する。特に、それらは内部寄生虫、外部寄生虫お
よび(または)真菌感染症の動物およびヒトの治療に使
用できかつ農業、園芸または林業において昆虫、ダニお
よび線虫の有害虫を撲滅するための殺虫剤として使用で
きる。それらはまた、一般にその他の環境例えば店舗、
ビルディングあるいは他の公共の場所または有害生物の
居所にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫剤とし
ても使用できる。一般に、該化合物は宿主(動物または
ヒトまたは草木もしくは植物)またはそれの存在する場
所または有害生物それ自体のいずれかに適用することが
できる。
本発明化合物を、動物またはヒトの医薬として使用する
ために任意の都合のよい方法で投与用に調製することが
でき、従って本発明はその範囲内に動物またはヒトの医
薬としての使用に適した本発明化合物を含有する医薬組
成物を包含する。該組成物は、18iまたはそれ以上の
適当な担体または賦形剤の補助剤とともに慣用の手段で
使用するように提供されうる。本発明組成物は、特に非
経口用(乳腺内投与を含む)、経口用、直腸用、局所用
、移殖用、服用、鼻用または性成器用に処方される形態
のものを包含する。
ために任意の都合のよい方法で投与用に調製することが
でき、従って本発明はその範囲内に動物またはヒトの医
薬としての使用に適した本発明化合物を含有する医薬組
成物を包含する。該組成物は、18iまたはそれ以上の
適当な担体または賦形剤の補助剤とともに慣用の手段で
使用するように提供されうる。本発明組成物は、特に非
経口用(乳腺内投与を含む)、経口用、直腸用、局所用
、移殖用、服用、鼻用または性成器用に処方される形態
のものを包含する。
本発明化合物は、注射によQ動物またはヒトの医薬とし
て使用するために処方されかつ必要ならば保存剤を添加
して、アンプルまたは他の単位投与用容器または多数回
投与用容器中に単位剤形で提供されうる。注射用組成物
は油性または水性のビヒクル中における懸濁液、溶液ま
たは乳液の形態であシそして例えば懸濁剤、安定化剤、
溶解剤および(または)分散剤のような処方剤を含有す
ることができる。あるいはまた、活性成分は使用の前に
適当なビヒクル例えは滅菌性のパイロゲン不含水で再調
製される滅菌粉末形態であることができる。油性ビヒク
ルの例としては、多価アルコールおよびそれらのエステ
ル例えばグリセロールエステル、脂肪酸、極物性油例え
ば落花生油または綿実油、鉱油例えは液体パラフィンお
よびオレイン酸エチルおよび他の類似化合物を挙げるこ
とができる。他のビヒクル、例えばプロピレングリコー
ルも使用できる。
て使用するために処方されかつ必要ならば保存剤を添加
して、アンプルまたは他の単位投与用容器または多数回
投与用容器中に単位剤形で提供されうる。注射用組成物
は油性または水性のビヒクル中における懸濁液、溶液ま
たは乳液の形態であシそして例えば懸濁剤、安定化剤、
溶解剤および(または)分散剤のような処方剤を含有す
ることができる。あるいはまた、活性成分は使用の前に
適当なビヒクル例えは滅菌性のパイロゲン不含水で再調
製される滅菌粉末形態であることができる。油性ビヒク
ルの例としては、多価アルコールおよびそれらのエステ
ル例えばグリセロールエステル、脂肪酸、極物性油例え
ば落花生油または綿実油、鉱油例えは液体パラフィンお
よびオレイン酸エチルおよび他の類似化合物を挙げるこ
とができる。他のビヒクル、例えばプロピレングリコー
ルも使用できる。
また、動物医薬組成物は長期作用性または迅速徐放性の
いずれかの基剤を用いた乳腺内投与製剤として処方され
、場合によりa稠化剤または懸濁剤例えばソフトもしく
はハードパラフィン、ミツロウ、12−ヒドロキシステ
アリン、水添ヒマシ油、ステアリン酸アルミニウムまた
はグリセリルモノステアレートを含有する水性または油
性ビヒク′ル中の滅菌性溶液または懸濁液であることが
できる。慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン
系界面活性剤を組成物中に単独でかあるいは組合せて用
いてもよい。
いずれかの基剤を用いた乳腺内投与製剤として処方され
、場合によりa稠化剤または懸濁剤例えばソフトもしく
はハードパラフィン、ミツロウ、12−ヒドロキシステ
アリン、水添ヒマシ油、ステアリン酸アルミニウムまた
はグリセリルモノステアレートを含有する水性または油
性ビヒク′ル中の滅菌性溶液または懸濁液であることが
できる。慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン
系界面活性剤を組成物中に単独でかあるいは組合せて用
いてもよい。
本発明化合物はまた、経口投与に適した形態、例えば場
合により香味剤および着色剤を加えた溶液、シロップま
たは懸濁液あるいは使用の前に水もしくは他の適当なビ
ヒクルで調製される乾燥粉末の形態で動物またはヒ14
使用するように提供されうる。また、固形組成物例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、ビル、巨丸剤、粉剤、ペース
ト、顆粒、ブレットまたはプレミックス製剤も使用しう
る。経口用の固形および液体組成物は、本技術分野でよ
く知られた方法によって調製できる。該組成物はまた、
固形物または液体形態であることのできる1種またはそ
れ以上の医薬上許容しうる担体および賦形剤を含有しう
る。固形投与量形態で使用するのに適当な医薬的に許容
しうる担体の例としては、結合剤(例えはあらかじめゲ
ラチン化されたトウモロコシ殿粉、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕;充填
剤(例えはラクトース、微結晶性セルロースまたは)ん
酸カルシウム):潤滑剤(例えはステアリン酸マグネシ
ウム、メルクまたはシリカ)、膨化剤(例えば馬鈴薯殿
粉またはナトリウム殿粉グリコレート)または湿潤剤(
例えばナトリウムラウリルスルフェート)を挙げること
ができる。
合により香味剤および着色剤を加えた溶液、シロップま
たは懸濁液あるいは使用の前に水もしくは他の適当なビ
ヒクルで調製される乾燥粉末の形態で動物またはヒ14
使用するように提供されうる。また、固形組成物例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、ビル、巨丸剤、粉剤、ペース
ト、顆粒、ブレットまたはプレミックス製剤も使用しう
る。経口用の固形および液体組成物は、本技術分野でよ
く知られた方法によって調製できる。該組成物はまた、
固形物または液体形態であることのできる1種またはそ
れ以上の医薬上許容しうる担体および賦形剤を含有しう
る。固形投与量形態で使用するのに適当な医薬的に許容
しうる担体の例としては、結合剤(例えはあらかじめゲ
ラチン化されたトウモロコシ殿粉、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕;充填
剤(例えはラクトース、微結晶性セルロースまたは)ん
酸カルシウム):潤滑剤(例えはステアリン酸マグネシ
ウム、メルクまたはシリカ)、膨化剤(例えば馬鈴薯殿
粉またはナトリウム殿粉グリコレート)または湿潤剤(
例えばナトリウムラウリルスルフェート)を挙げること
ができる。
錠剤は当業者によく知られた方法によって被榎されうる
。
。
液体投与量剤形で使用するのに適当な医薬上許容しうる
添加剤の例としては、懸濁剤(例えばソルビトールシロ
ップ、メチルセルロースまたは水添食用脂);乳化剤(
例えはレシチンまたはアカシア):非水性ビヒクル(例
えはアーモンド油、油状エステル類またはエチルアルコ
ール);および保存剤(例えはメチルp−ヒト0キシベ
ンゾエートまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート
あるいはソルビン酸)が挙げられるが、安定化剤および
溶解剤も包含されうる。
添加剤の例としては、懸濁剤(例えばソルビトールシロ
ップ、メチルセルロースまたは水添食用脂);乳化剤(
例えはレシチンまたはアカシア):非水性ビヒクル(例
えはアーモンド油、油状エステル類またはエチルアルコ
ール);および保存剤(例えはメチルp−ヒト0キシベ
ンゾエートまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート
あるいはソルビン酸)が挙げられるが、安定化剤および
溶解剤も包含されうる。
経口用ペーストは当業者によく知られた方法によって処
方されうる。イースト製剤で使用するのに適当な医薬上
許容しうる添加剤の例としては、懸濁剤またはゲル化剤
例えはアルミニウムジステアレートまたは水添ヒマシ油
;分散剤例えばポリソルベート類、非水性ビヒクル(例
えば落花生油)または油状エステル類;安定化剤および
溶解剤を挙げることができる。本発明化合9勿はまた、
動物医薬としてそれを動物の毎日の固形または液体食餌
、例えば毎日の食餌または飲料水の一部として混入させ
ることによって投与してもよい。
方されうる。イースト製剤で使用するのに適当な医薬上
許容しうる添加剤の例としては、懸濁剤またはゲル化剤
例えはアルミニウムジステアレートまたは水添ヒマシ油
;分散剤例えばポリソルベート類、非水性ビヒクル(例
えば落花生油)または油状エステル類;安定化剤および
溶解剤を挙げることができる。本発明化合9勿はまた、
動物医薬としてそれを動物の毎日の固形または液体食餌
、例えば毎日の食餌または飲料水の一部として混入させ
ることによって投与してもよい。
本発明化合物はまた、液体トレンチ例えば医薬上許容し
うる担体または賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、懸
濁液または分散液の形態で動物医薬として経口投与する
こともできる。
うる担体または賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、懸
濁液または分散液の形態で動物医薬として経口投与する
こともできる。
本発明化付物はまた、例えば動物またはヒトの医薬で使
用する慣用の生薬基剤を含有する生薬として、あるいは
慣用のベラチリ−基剤を含有するベラチリ−としても処
方されうる。
用する慣用の生薬基剤を含有する生薬として、あるいは
慣用のベラチリ−基剤を含有するベラチリ−としても処
方されうる。
本発明化合物は、動物およびヒトの医薬に使用するため
の局所用、例えば軟膏、クリーム、ローション、シャン
プー、粉剤、ヘツサリー、スプレー、浸液剤、エアロゾ
ル、滴剤(例えば点眼剤または点鼻剤)あるいは流し剤
(pour −on)として処方されうる。軟膏および
クリームは、例えは適当な濃稠化剤および(または)ゲ
ル化剤を添加して、水性または油性基剤で処方されうる
。目に投与する軟膏は、滅菌した成分を用いて滅菌法で
製造できる。流し剤は例えば場合により処方剤例えは安
定化剤および溶解剤とともに有機溶1sを含有する油状
物として動物用に処方さ九うる。
の局所用、例えば軟膏、クリーム、ローション、シャン
プー、粉剤、ヘツサリー、スプレー、浸液剤、エアロゾ
ル、滴剤(例えば点眼剤または点鼻剤)あるいは流し剤
(pour −on)として処方されうる。軟膏および
クリームは、例えは適当な濃稠化剤および(または)ゲ
ル化剤を添加して、水性または油性基剤で処方されうる
。目に投与する軟膏は、滅菌した成分を用いて滅菌法で
製造できる。流し剤は例えば場合により処方剤例えは安
定化剤および溶解剤とともに有機溶1sを含有する油状
物として動物用に処方さ九うる。
ローションは、水性または油性基剤で処方され、かつ一
般忙はさらに1種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、
分散剤、懸濁剤、濃稠化剤または着色剤をも含有する。
般忙はさらに1種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、
分散剤、懸濁剤、濃稠化剤または着色剤をも含有する。
粉剤は任意の適当な粉末基剤を用いて処方されうる。滴
剤は、1種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤
または懸濁剤を含有して水性または非水性基剤で処方さ
れうる。それらはさらに保存剤を含有しうる。
剤は、1種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤
または懸濁剤を含有して水性または非水性基剤で処方さ
れうる。それらはさらに保存剤を含有しうる。
本発明化合物は吸入による局所投与用として動物または
ヒトの医薬として使用するのにエアロゾルスプレーまた
は吸入器の形態で投与されうる。
ヒトの医薬として使用するのにエアロゾルスプレーまた
は吸入器の形態で投与されうる。
本発明化合物は、その他の医薬的に活性な成分と組合せ
て投与することができる。
て投与することができる。
動物およびヒトの両医薬で用いる本発明化合物の1日あ
た)の全投与量は、適当には1〜2000 μg/kg
体重、好ましくは50〜1000μvkgであり、これ
らは分割投与で例えば1日あたI)1〜4回で服用する
ことができる。
た)の全投与量は、適当には1〜2000 μg/kg
体重、好ましくは50〜1000μvkgであり、これ
らは分割投与で例えば1日あたI)1〜4回で服用する
ことができる。
本発明化合物は、任意の都合のよい方法で園芸または農
業用に処方することができ、従って本発明はその範囲内
に園芸または農業用に適した本発明化合物を含有する組
成物を包含する。
業用に処方することができ、従って本発明はその範囲内
に園芸または農業用に適した本発明化合物を含有する組
成物を包含する。
このような製剤は乾amまたは液体型を包含し、その例
としてはダスト(例えばダスト基剤または濃縮物)、粉
剤(例えば可溶性または湿潤性粉剤)、槙粒(例えば微
頌粒および分散性頼切、ベレット、流動状物、乳剤(例
えば希釈乳剤または乳化性濃縮物)、浸液剤(例えば根
浸液剤および種子浸液剤)、種子用ドレッシング、塊子
ペレット、油状濃縮物、油状溶液、注射剤(例えは茎注
射)、スプレー、くん煙剤(smo、ke)およびミス
トを挙げることができる。
としてはダスト(例えばダスト基剤または濃縮物)、粉
剤(例えば可溶性または湿潤性粉剤)、槙粒(例えば微
頌粒および分散性頼切、ベレット、流動状物、乳剤(例
えば希釈乳剤または乳化性濃縮物)、浸液剤(例えば根
浸液剤および種子浸液剤)、種子用ドレッシング、塊子
ペレット、油状濃縮物、油状溶液、注射剤(例えは茎注
射)、スプレー、くん煙剤(smo、ke)およびミス
トを挙げることができる。
一般に前記製剤は、本発明化合vlJを適当な担体また
は希釈剤とともに含有する。該担体は液体または固形物
であり、そして適用すべき場所に化合物を分散すること
によるかまたはユーザーによって分散性製剤に調製され
うる剤を提供することKよシ化合物の適用を補助するよ
うに意図されている。このような製剤は、尚業者によく
知られており、例えば活性成分を担体または希釈剤例え
ば固形担体、溶媒または界面活性剤とともにブレンドし
そして(′g!たは)粉砕するととKよる慣用的方法で
調製することができる。
は希釈剤とともに含有する。該担体は液体または固形物
であり、そして適用すべき場所に化合物を分散すること
によるかまたはユーザーによって分散性製剤に調製され
うる剤を提供することKよシ化合物の適用を補助するよ
うに意図されている。このような製剤は、尚業者によく
知られており、例えば活性成分を担体または希釈剤例え
ば固形担体、溶媒または界面活性剤とともにブレンドし
そして(′g!たは)粉砕するととKよる慣用的方法で
調製することができる。
ダスト、顆粒および粉剤のような製剤に使用するのく適
当な固形担体は、例えは天然無機充填剤例えばジアドマ
イト、メルク、モンモリロナイト、プロフィライトまた
はアタパルジャイトから選択することができる。所望に
よシ、該組成物中には高度に分散させた珪酸あるいは高
度に分散させた吸収性ポリマーを包含させてもよい。使
用しうる顆粒化された吸着性担体は、多孔性(例えば軽
石、粉砕したレンガ、セビオライトまたはベントナイト
)あるいは非多孔性(例えばカルサイトまたは砂)であ
ることができる。有機物または無機物であって、使用す
ることのできる適当なあらかじめ顆粒化された物質は、
例えばドロマイトおよび粉砕された植物かすである。
当な固形担体は、例えは天然無機充填剤例えばジアドマ
イト、メルク、モンモリロナイト、プロフィライトまた
はアタパルジャイトから選択することができる。所望に
よシ、該組成物中には高度に分散させた珪酸あるいは高
度に分散させた吸収性ポリマーを包含させてもよい。使
用しうる顆粒化された吸着性担体は、多孔性(例えば軽
石、粉砕したレンガ、セビオライトまたはベントナイト
)あるいは非多孔性(例えばカルサイトまたは砂)であ
ることができる。有機物または無機物であって、使用す
ることのできる適当なあらかじめ顆粒化された物質は、
例えばドロマイトおよび粉砕された植物かすである。
担体または希釈剤として使用するのに適当な溶媒の例と
しては芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールお
よびグリコールまたはそれらのエーテル、エステル、ケ
トン、酸アミド、強極性溶媒、場合によジェポキシ化さ
れた植物性前および水を挙げることができる。
しては芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールお
よびグリコールまたはそれらのエーテル、エステル、ケ
トン、酸アミド、強極性溶媒、場合によジェポキシ化さ
れた植物性前および水を挙げることができる。
慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン系界面活
性剤は良好な乳化性、分散性および(または)湿潤性を
有する例えばエトキシル化されたアルキルフェノール類
およびアルコール類:アルキルベンゼンスルホン酸、リ
グノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩;あるいは重合フェノール類
のスルホネートを該組成物中において単独でかまたは組
合せて使用することができる。
性剤は良好な乳化性、分散性および(または)湿潤性を
有する例えばエトキシル化されたアルキルフェノール類
およびアルコール類:アルキルベンゼンスルホン酸、リ
グノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩;あるいは重合フェノール類
のスルホネートを該組成物中において単独でかまたは組
合せて使用することができる。
所望により、安定剤、抗ケーキ剤、抗発泡剤、粘度調整
剤、結合剤および接着剤、光安定剤並びに肥料、摂食刺
激剤または他の活性物質を組成物中に包含させることが
できる。本発明化合物はまた、他の殺昆虫剤、殺ダニ剤
および殺線虫剤との混合物に処方することもできる。
剤、結合剤および接着剤、光安定剤並びに肥料、摂食刺
激剤または他の活性物質を組成物中に包含させることが
できる。本発明化合物はまた、他の殺昆虫剤、殺ダニ剤
および殺線虫剤との混合物に処方することもできる。
前記製剤中、活性物質の濃度は一般にα01〜99重量
%であシ、より好ましくは0.01〜40重量%である
。
%であシ、より好ましくは0.01〜40重量%である
。
商品化さnた製品は一般に、使用の際、適当な濃度例え
ば0.001〜0.0001重量係に希釈されうる濃縮
組成物として提供される。
ば0.001〜0.0001重量係に希釈されうる濃縮
組成物として提供される。
本発明化合物は、一般的に生理学的に活性な投与量にお
いて非毒性である。
いて非毒性である。
本発明化合物は、以下に記載の多数の方法によって製造
することができる。以下の式中 R1、R2、R3およ
びR4は4!にことわらない限プ前記一般式(1)に定
義した意味を有する。
することができる。以下の式中 R1、R2、R3およ
びR4は4!にことわらない限プ前記一般式(1)に定
義した意味を有する。
すなわち、一方法によれば式(1)の化合物は式(■)
R4
のケトンを、基R2を導入するのに役立つ試薬と反応さ
せることによシ製造できる。適当な試薬としては、グリ
ニャード試薬R2MgHat(ここでHaLはハロゲン
原子、例えば塩素または臭素原子)あるいは有機リチウ
ム試薬R2Liがある。
せることによシ製造できる。適当な試薬としては、グリ
ニャード試薬R2MgHat(ここでHaLはハロゲン
原子、例えば塩素または臭素原子)あるいは有機リチウ
ム試薬R2Liがある。
この反応は、R2Liとの反応の場合には−80゜〜5
0℃好適には一80°〜20℃でそしてR2MgHat
との反応の場合には06〜50℃で、適当な溶媒例えば
エーテル(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン)または炭化水素(例えばn −へキチン)′または
それらの混合物中において行うことができる。
0℃好適には一80°〜20℃でそしてR2MgHat
との反応の場合には06〜50℃で、適当な溶媒例えば
エーテル(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン)または炭化水素(例えばn −へキチン)′または
それらの混合物中において行うことができる。
上記方法の変法において、R2が002R5(ここでR
5は前述の定義を有する)で置換されたメチルを表す式
(1)の化合物は、前記条件下で弐C)のケトンを有機
リチウム試薬R50C!−ル1と反応させ、次にエーテ
ル溶媒例えば水性テトラヒドロ7ラン中において硫酸の
ような鉱酸を用いて加水分解を行うことによって製造す
ることができる。
5は前述の定義を有する)で置換されたメチルを表す式
(1)の化合物は、前記条件下で弐C)のケトンを有機
リチウム試薬R50C!−ル1と反応させ、次にエーテ
ル溶媒例えば水性テトラヒドロ7ラン中において硫酸の
ような鉱酸を用いて加水分解を行うことによって製造す
ることができる。
別法において、式(I)の化合物は式(Ilで表される
他の化合物の相互変換によって製造できる。
他の化合物の相互変換によって製造できる。
すなわち、OR4がヒドロキシル基である式(1)の化
合物は、OR4が!!ヒドロキシル基である式(1)の
幻応する化合物から基R4を除去することによって製造
することができる。この変換は通常、前述の保護基除去
の記載に従って行われる。
合物は、OR4が!!ヒドロキシル基である式(1)の
幻応する化合物から基R4を除去することによって製造
することができる。この変換は通常、前述の保護基除去
の記載に従って行われる。
−OR4が保護されたヒドロキシル基を表す本発明化合
物の脱保護は、慣用方法例えば前記のMcomie氏お
よびGreene氏によるテキストに充分に記載されて
いる方法によって行うことができる。すなわち、例えば
アシル基(例えばアセチル基)は例えはメタノールのよ
うな水性アルコール中に水酸化ナトリウムもしくは水散
化カリウムまたはアンモニアを用いて、塩基加水分解す
ることによシ除去されうる。アセタール基(例えばテト
ラヒドロピラニル基)は、例えば酸加水分解(酢酸また
はトリフルオロ酢酸または希鉱酸のような酸を使用)K
よシ除去されうる。シリル基は、弗素イオン(例えばテ
トラアルキルアンモニウムフルオライド例えばテトラ−
n−ブチルアンモニウムフルオライドから)、水性アセ
トニトリル中の弗化水素または酸例えばp−)ルエンス
ルホン酸(例えばメタノール中の)を用いて除去されう
る。アリールメチル基は適当な溶媒例えばジクロロメタ
ン中、チオール(例えばエタンチオール)の存在下、例
えば室温においてルイス酸(例えば三弗化硼素−エーテ
ラート)で処理することにより除去されうる。
物の脱保護は、慣用方法例えば前記のMcomie氏お
よびGreene氏によるテキストに充分に記載されて
いる方法によって行うことができる。すなわち、例えば
アシル基(例えばアセチル基)は例えはメタノールのよ
うな水性アルコール中に水酸化ナトリウムもしくは水散
化カリウムまたはアンモニアを用いて、塩基加水分解す
ることによシ除去されうる。アセタール基(例えばテト
ラヒドロピラニル基)は、例えば酸加水分解(酢酸また
はトリフルオロ酢酸または希鉱酸のような酸を使用)K
よシ除去されうる。シリル基は、弗素イオン(例えばテ
トラアルキルアンモニウムフルオライド例えばテトラ−
n−ブチルアンモニウムフルオライドから)、水性アセ
トニトリル中の弗化水素または酸例えばp−)ルエンス
ルホン酸(例えばメタノール中の)を用いて除去されう
る。アリールメチル基は適当な溶媒例えばジクロロメタ
ン中、チオール(例えばエタンチオール)の存在下、例
えば室温においてルイス酸(例えば三弗化硼素−エーテ
ラート)で処理することにより除去されうる。
さらに別の相互変換操作において、−OR4がヒドロキ
シル基である式(1)の化合物は基H4ft導入させる
のに役立つ試薬との反応によって一OR4が置換ヒドロ
キシル基である式(I)の化合物に変換されうる。該反
応は一般にアシル化、ホルミル化、スルホニル化、エー
テル化、シリル化またばてセタール形成である。
シル基である式(1)の化合物は基H4ft導入させる
のに役立つ試薬との反応によって一OR4が置換ヒドロ
キシル基である式(I)の化合物に変換されうる。該反
応は一般にアシル化、ホルミル化、スルホニル化、エー
テル化、シリル化またばてセタール形成である。
すなわち、例えばアシル化はアシル化剤例えば式R7C
0OHの酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド(
例えば酸クロライド)酸無水物または活性化エステルあ
るいは式R70000Hの炭酸もしくは式R70080
Hのデオ炭酸の反応性誘導体を用いて行うことができる
。
0OHの酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド(
例えば酸クロライド)酸無水物または活性化エステルあ
るいは式R70000Hの炭酸もしくは式R70080
Hのデオ炭酸の反応性誘導体を用いて行うことができる
。
酸ハライドおよび酸無水物を用いるアシル化は所望によ
シ、この反応で遊離されるノ・ロゲン化水素を結合する
酸結合剤例えば第三アミン(例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリンまたはピリジン)、無機塩基(例えは
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム)およびオキ
シラン例えば低級1.2−アルキレンオキシド(例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド)の存在下
で行うことができる。
シ、この反応で遊離されるノ・ロゲン化水素を結合する
酸結合剤例えば第三アミン(例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリンまたはピリジン)、無機塩基(例えは
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム)およびオキ
シラン例えば低級1.2−アルキレンオキシド(例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド)の存在下
で行うことができる。
酸を用いるアシル化は、縮合剤例えばカルボジイミド(
例えばN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はN−エチル−H′、r−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド);カルボニル化合物(例えばカルボニルジ
イミダゾール);あるいはイソキサゾリウム塩(例えば
N−エチル−5−フェニルインキチゾリウムペルクロレ
ート)の存在下で行うのが望ましい。
例えばN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はN−エチル−H′、r−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド);カルボニル化合物(例えばカルボニルジ
イミダゾール);あるいはイソキサゾリウム塩(例えば
N−エチル−5−フェニルインキチゾリウムペルクロレ
ート)の存在下で行うのが望ましい。
活性化エステルは、前記の縮合剤の存在下で例えば1〜
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系中にお
いて好都合に生成されうる。
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系中にお
いて好都合に生成されうる。
あるいはまた、該活性化エステルはあらかじめ生成させ
ておいてもよい。
ておいてもよい。
前記アシル化反応は、水性または非水性反応媒体中にお
いて好都合には一20°〜+100℃、例えば−10°
〜+50℃の温度で行うことができる。
いて好都合には一20°〜+100℃、例えば−10°
〜+50℃の温度で行うことができる。
ホルミル化は、標準的な反応条件下でき酸の活性化誘導
体例えはN−ホルミルイミダゾールまたはぎ酸酢酸無水
物を用いて行うことができる。
体例えはN−ホルミルイミダゾールまたはぎ酸酢酸無水
物を用いて行うことができる。
スルホニル化は、スルホン酸R95O5Hの反応性誘導
体例えばスルホニル化・ライド(例えばスルホニルクロ
ライドR95o2ct )を用いて行うことができる。
体例えばスルホニル化・ライド(例えばスルホニルクロ
ライドR95o2ct )を用いて行うことができる。
このスルホニル化は前記の適当な酸結合剤の存在下で行
うのが好ましい。
うのが好ましい。
エーテル化は式R8Y (ここでR8は前述の定義を有
しそしてYは離脱基例えは塩素、臭素または沃素原子;
あるいは炭化水素スルホニルオキシ基例えばメシルオキ
シまたはトシルオ、キシ;あるいはハロアルカノイルオ
キシ基例えはジクロロアセトキシを表す)を用いて行う
ことができる。この反応は例えばメチルマグネシウムハ
ライド(例えばメチルマグネシウムヨーダイト)のよう
なグリニャード試薬を使用するかまたはトリアルキルシ
リルメチルマグネシウムハライド(例えばトリメチルシ
リルメチルマグネシウムクロライド)を使用してマグネ
シウムアルコキシドを形成し、次に試薬R8Yで処理す
ることにより実施することができる。
しそしてYは離脱基例えは塩素、臭素または沃素原子;
あるいは炭化水素スルホニルオキシ基例えばメシルオキ
シまたはトシルオ、キシ;あるいはハロアルカノイルオ
キシ基例えはジクロロアセトキシを表す)を用いて行う
ことができる。この反応は例えばメチルマグネシウムハ
ライド(例えばメチルマグネシウムヨーダイト)のよう
なグリニャード試薬を使用するかまたはトリアルキルシ
リルメチルマグネシウムハライド(例えばトリメチルシ
リルメチルマグネシウムクロライド)を使用してマグネ
シウムアルコキシドを形成し、次に試薬R8Yで処理す
ることにより実施することができる。
あるいはまた、該反応は銀塩例えば酸化銀、過塩素酸銀
、炭酸銀またはサリチル酸銀またはそれらの混合物の存
在下で行うことができそしてこの系はアルキルハライド
(例えば沃化メチル)を使用してエーテル化を行う場合
に特に適当である。
、炭酸銀またはサリチル酸銀またはそれらの混合物の存
在下で行うことができそしてこの系はアルキルハライド
(例えば沃化メチル)を使用してエーテル化を行う場合
に特に適当である。
エーテル化は、エーテル(例えばジエチルエーテル)の
ような溶媒中において都合よく行うことができる。
ような溶媒中において都合よく行うことができる。
アセタール形成は環式または非環式ビニルエーテルとの
反応により行うことができる。この方法は試薬としてジ
ヒドロビランを用いてテトラヒドロピラニルエーテル類
を製造したりあるいは試薬としてアルキルビニルエーテ
ルを用いて1〜アルコキシアルキルエーテル類例えば1
〜エトキシアルキルエーテルを製造するのに特に有用で
ある。この反応は非ヒドロキシル系の実質的に水を含有
しない溶媒中において強酸触媒例えば鉱酸(例えは硫酸
)または有機スルホy 酸(例りばp−)ルエンスルホ
ン酸)の存在下で行うのが望ましい。
反応により行うことができる。この方法は試薬としてジ
ヒドロビランを用いてテトラヒドロピラニルエーテル類
を製造したりあるいは試薬としてアルキルビニルエーテ
ルを用いて1〜アルコキシアルキルエーテル類例えば1
〜エトキシアルキルエーテルを製造するのに特に有用で
ある。この反応は非ヒドロキシル系の実質的に水を含有
しない溶媒中において強酸触媒例えば鉱酸(例えは硫酸
)または有機スルホy 酸(例りばp−)ルエンスルホ
ン酸)の存在下で行うのが望ましい。
シリル化ハ、ジメチルホルムアミドのような溶媒を使用
して、有利には塩基例えばイミダゾール、トリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下でシリルクロライド(例え
はシリルクロライド)と反応させることにより行うこと
ができる。
して、有利には塩基例えばイミダゾール、トリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下でシリルクロライド(例え
はシリルクロライド)と反応させることにより行うこと
ができる。
式(IDの化合物は英国特許第2176182A号明細
誉に記載の既知化合物であるか、またはそこに記載のと
類似の方法を用いて既知化合物から製造することができ
る。
誉に記載の既知化合物であるか、またはそこに記載のと
類似の方法を用いて既知化合物から製造することができ
る。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
すべての温度は℃で示されている。以下、本発明化合物
はR1がイソプロピルであシ、R2が水素であり R5
がヒドロキシルであシそしてR4が水素である式(1)
の化合物である既知の原1ファクター”すなわちファク
ターAに関して命名する。ファクターAは、英国特許第
2166436A号明細書く記載されているようにして
製造することができる。
はR1がイソプロピルであシ、R2が水素であり R5
がヒドロキシルであシそしてR4が水素である式(1)
の化合物である既知の原1ファクター”すなわちファク
ターAに関して命名する。ファクターAは、英国特許第
2166436A号明細書く記載されているようにして
製造することができる。
実施例 1
23−メチルファクターA
ジエチルエーテル(50+d)に溶解したファクターA
、23−ケトン(1〜0Of 、英国特許第21761
82A号明細書中の実施例21)の攪拌溶液に、ジエチ
ルエーテル(IM、 17y)[溶Mしたメチルマグネ
シウムヨーダイトの溶液を加えた。得られた白色懸濁液
を22°で60分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(
250d)を加え、その混合物を320−のジエチルエ
ーテルで3回抽出した。合一した抽出物を乾燥しついで
濃縮して黄色の泡状物を得、それをシリカ(1202、
Merck Kieselgel 60,2!10〜4
00メツシュ)上で中圧クロマトグラフィーによシ精製
した。ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)で溶離さ
せて標記化合物を白色の泡状物(0,773f)として
得た。@)n−zsoo((! 0.25.C2H2C
l2) ;λ、naz(EtOH) 245.5 nm
(g 30150)yνma、(OHBr3 )349
0(OH)および17osm−’(カルボニル);δ(
cDcz5)は3.88(s 、 IH)、4.04(
s、IH)および1.15(a、3H) It−包含す
る。rn/zは626,608,480,462〜36
8,314,3110−219,261〜233および
151を包含する。
、23−ケトン(1〜0Of 、英国特許第21761
82A号明細書中の実施例21)の攪拌溶液に、ジエチ
ルエーテル(IM、 17y)[溶Mしたメチルマグネ
シウムヨーダイトの溶液を加えた。得られた白色懸濁液
を22°で60分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(
250d)を加え、その混合物を320−のジエチルエ
ーテルで3回抽出した。合一した抽出物を乾燥しついで
濃縮して黄色の泡状物を得、それをシリカ(1202、
Merck Kieselgel 60,2!10〜4
00メツシュ)上で中圧クロマトグラフィーによシ精製
した。ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)で溶離さ
せて標記化合物を白色の泡状物(0,773f)として
得た。@)n−zsoo((! 0.25.C2H2C
l2) ;λ、naz(EtOH) 245.5 nm
(g 30150)yνma、(OHBr3 )349
0(OH)および17osm−’(カルボニル);δ(
cDcz5)は3.88(s 、 IH)、4.04(
s、IH)および1.15(a、3H) It−包含す
る。rn/zは626,608,480,462〜36
8,314,3110−219,261〜233および
151を包含する。
実施例 2
23−エチルファクターA
メチルマグネシウムヨーダイトの代シにエチルマグネ゛
シウムヨーダイドを使用する以外は実施例1のようにし
て、ジエチルエーテル(30y)VC溶解したフ7り、
J−A、23−ケト:y(so。
シウムヨーダイドを使用する以外は実施例1のようにし
て、ジエチルエーテル(30y)VC溶解したフ7り、
J−A、23−ケト:y(so。
即、英国特許第2176182A号明細書中の実施例2
1)の溶液を処理した。生成物を実施例1のように単離
して黄色泡状物を得、それをシリカ(902、Mera
k Kiaselgel 60.250〜400メツシ
ユ)上での中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。ジクロロメタン:酢酸工fk(s:i)で溶離させ
て標記化合物を白色泡状物(440My)として得た。
1)の溶液を処理した。生成物を実施例1のように単離
して黄色泡状物を得、それをシリカ(902、Mera
k Kiaselgel 60.250〜400メツシ
ユ)上での中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。ジクロロメタン:酢酸工fk(s:i)で溶離させ
て標記化合物を白色泡状物(440My)として得た。
@fi3+ 129°(cO,17゜ca2cz2人λ
max(”toH)245.5nm(a 29480
)、νmawCCHBr5)3550.5495(OH
)および1711!”l(カルボニル)、δ(ODO2
5)は0−85 (t s I=7 Hz * 3 H
)、3.88(s、IH)および4.02(s、IH)
を包含スル。
max(”toH)245.5nm(a 29480
)、νmawCCHBr5)3550.5495(OH
)および1711!”l(カルボニル)、δ(ODO2
5)は0−85 (t s I=7 Hz * 3 H
)、3.88(s、IH)および4.02(s、IH)
を包含スル。
実施例 6
23−ビニルファクターA
ジエチルエーテル(15m)に溶解したファクターA、
23−ケトン(2561g、英国特許第2176182
A号明細誉中の実施例21)の溶液を窒素雰囲気下で攪
拌した。テトラヒドロフランに溶解したビニルマグネシ
ウムブロマイドの溶液(’L26ag、1M)を加え、
その混合物を22゜で2時間攪拌した。さらにビニルマ
グネシウムブロマイド溶/i(1〜26m)を加え、そ
の混合物をさらに30分間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液(6o−)t−加え、その混合物を100−の
ジエチルエーテルで3回抽出した。抽出物を乾燥しつい
で?ll!!繻して白色の泡状vlJヲ得、それをシリ
カ(110f、 Merck Kiaselgel 6
0m250〜400メツシュ)上でのカラムクロマトグ
ラフィーによシ精製した。ジクロロメタン=酢酸エチル
(4:1)で溶離させて白色の泡状物(12911g)
を得た。この物質を、スフエリソルプ(Spheris
orb) 5μ0DS−2の詰められたカラム上での調
製用り、p、lc、によシさらに精製した。水中の90
%アセトニトリルで溶離させて標記化合物を白色の泡状
物(67q)として得た。(ロ)ゎ十133°(CO,
13,CH2Cl2人λma工(EtOH)244.5
nm(ε2664の、νmax(OHEr3)3490
(OH)および171DcIL−1(カルボニル)、δ
(cDct3)は3.87(s、IH)、4.24(s
、IH)、5.10(ad、J−10゜2H2〜IH)
、a34(dd、J=17.2Hz、IH)およびad
5(aa、J−t7゜10Hz 、 IH)を包含し、
mHzは658,620,526.508,492゜3
80.314,291.273,245および151を
包含する。
23−ケトン(2561g、英国特許第2176182
A号明細誉中の実施例21)の溶液を窒素雰囲気下で攪
拌した。テトラヒドロフランに溶解したビニルマグネシ
ウムブロマイドの溶液(’L26ag、1M)を加え、
その混合物を22゜で2時間攪拌した。さらにビニルマ
グネシウムブロマイド溶/i(1〜26m)を加え、そ
の混合物をさらに30分間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液(6o−)t−加え、その混合物を100−の
ジエチルエーテルで3回抽出した。抽出物を乾燥しつい
で?ll!!繻して白色の泡状vlJヲ得、それをシリ
カ(110f、 Merck Kiaselgel 6
0m250〜400メツシュ)上でのカラムクロマトグ
ラフィーによシ精製した。ジクロロメタン=酢酸エチル
(4:1)で溶離させて白色の泡状物(12911g)
を得た。この物質を、スフエリソルプ(Spheris
orb) 5μ0DS−2の詰められたカラム上での調
製用り、p、lc、によシさらに精製した。水中の90
%アセトニトリルで溶離させて標記化合物を白色の泡状
物(67q)として得た。(ロ)ゎ十133°(CO,
13,CH2Cl2人λma工(EtOH)244.5
nm(ε2664の、νmax(OHEr3)3490
(OH)および171DcIL−1(カルボニル)、δ
(cDct3)は3.87(s、IH)、4.24(s
、IH)、5.10(ad、J−10゜2H2〜IH)
、a34(dd、J=17.2Hz、IH)およびad
5(aa、J−t7゜10Hz 、 IH)を包含し、
mHzは658,620,526.508,492゜3
80.314,291.273,245および151を
包含する。
実施例 4
26−メチルファクターAおよび23−)f−ルファク
ターA、5−アセテート ジエチルエーテル(10mA)に溶解したファクターA
、5−アセテート23−ケトン(215■、英国特許第
2176182A号明細査中の実施例18)の攪拌溶液
にジエチルエーテルに溶解したメチルマグネシウムヨー
ダイトの溶液(0,3−5y、1M)で26°で加えた
。24時間中時々さらに別の量のメチルマグネシウムヨ
ーダイト溶液を加えた(合計で1.7m、1M溶g)。
ターA、5−アセテート ジエチルエーテル(10mA)に溶解したファクターA
、5−アセテート23−ケトン(215■、英国特許第
2176182A号明細査中の実施例18)の攪拌溶液
にジエチルエーテルに溶解したメチルマグネシウムヨー
ダイトの溶液(0,3−5y、1M)で26°で加えた
。24時間中時々さらに別の量のメチルマグネシウムヨ
ーダイト溶液を加えた(合計で1.7m、1M溶g)。
飽和塩化アンモニウム溶液(50m)を加え、その混合
?!lを100−のジエチルエーテルで2回抽出した。
?!lを100−のジエチルエーテルで2回抽出した。
抽出物を乾燥しついで濃縮して粗生成物混合物を得、そ
れをシリカ(150?、 Merck Kiese1g
e160.230〜400メツシユ)上での中圧クロマ
トグラフィーにより精製した。ジクロロメタン:酢酸エ
チル(,9:1)で溶離させて粗生成物(80mg )
を得た。さらに酢酸エチルでIJHG[させて23−メ
チルファクターAを白色の泡状物(28mg )として
得た。n −m h r−スはクトル(aDat5中)
は、この生成物が実施例1で得たそれと同一であること
を示した。
れをシリカ(150?、 Merck Kiese1g
e160.230〜400メツシユ)上での中圧クロマ
トグラフィーにより精製した。ジクロロメタン:酢酸エ
チル(,9:1)で溶離させて粗生成物(80mg )
を得た。さらに酢酸エチルでIJHG[させて23−メ
チルファクターAを白色の泡状物(28mg )として
得た。n −m h r−スはクトル(aDat5中)
は、この生成物が実施例1で得たそれと同一であること
を示した。
前記で得られた粗生成物(81Cp)をシリカ(100
t、 Merck Kieselgel 60,2!1
0〜400メツシュ)上での中圧クロマトグラフィーに
よシさらに精製した。トルエンニジエテルエーテル(4
:1)で溶離させて生成物(441?)を得た。
t、 Merck Kieselgel 60,2!1
0〜400メツシュ)上での中圧クロマトグラフィーに
よシさらに精製した。トルエンニジエテルエーテル(4
:1)で溶離させて生成物(441?)を得た。
これをスフエリソルプ5μOD8−2の詰められたカラ
ム上での調製用り、p、1.c、によシ精製した。
ム上での調製用り、p、1.c、によシ精製した。
水中の75%アセトニトリルで溶離させて23−メチル
ファクターA、5−アセテートを白色の泡状物(16属
g)として得た。@ゎ+110°(εα145゜OH2
ct2 )、躇、、((HBr5)5480(OH)1
735および1710儂″″1(カルボニル)、a(a
Dat3)は115(s、3H)、2.18(s。
ファクターA、5−アセテートを白色の泡状物(16属
g)として得た。@ゎ+110°(εα145゜OH2
ct2 )、躇、、((HBr5)5480(OH)1
735および1710儂″″1(カルボニル)、a(a
Dat3)は115(s、3H)、2.18(s。
SR)、3.80(a、IH)、4.05(s、IH)
および536(m、 IH) t−包含し、mHzは6
68,650.608,590.558.4B0,46
2.368゜314.311〜279,261〜251
.233および151を包含する。
および536(m、 IH) t−包含し、mHzは6
68,650.608,590.558.4B0,46
2.368゜314.311〜279,261〜251
.233および151を包含する。
実施例 5
23−n−ブチルファクターA
窒素雰囲気中で攪拌しながら、エーテル(2〇−)に溶
解したファクターA、5−アセテート23−ケトン(0
,5o1r、英国特許第2176182 A号明細査中
の実施例18)の溶液にヘキサン中に溶解したn−ブチ
ルリチウムの溶液(1〜36M。
解したファクターA、5−アセテート23−ケトン(0
,5o1r、英国特許第2176182 A号明細査中
の実施例18)の溶液にヘキサン中に溶解したn−ブチ
ルリチウムの溶液(1〜36M。
1、1 m )を加えた。さらに0.5時間後および1
.5時間後に該n−ジチルリチウム溶液(各々1.1〜
)を加えた。この混合物を22°で16時間攪拌した。
.5時間後に該n−ジチルリチウム溶液(各々1.1〜
)を加えた。この混合物を22°で16時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム溶液(10o*)を加え、ナの混
合物を200−のエーテルで2回抽出した。合一した抽
出物を乾燥しつン゛で濃縮して橙色の泡状物を得、それ
をシリカ(100? 、 Merck Kieselg
el 60,230〜400メツシュ)上での中圧クロ
マトグラフィーによシ精製した。
合物を200−のエーテルで2回抽出した。合一した抽
出物を乾燥しつン゛で濃縮して橙色の泡状物を得、それ
をシリカ(100? 、 Merck Kieselg
el 60,230〜400メツシュ)上での中圧クロ
マトグラフィーによシ精製した。
トルエン:エーテル(20:1.30r11t)で溶離
させて非極性不純物を除去した。引続きトルエン:エー
テル(1:1)で溶離させて標記化合物を黄色の泡状物
(38mg)として得た。@)、+90°(ε。
させて非極性不純物を除去した。引続きトルエン:エー
テル(1:1)で溶離させて標記化合物を黄色の泡状物
(38mg)として得た。@)、+90°(ε。
0.2eCH2Ct2);λ、na、(ltofl)
2455 nm(g 25380);νmax3500
(OH)および1715z−’(エステル);δ(CD
OA5)は約0.91(m)、3.88(s、IH)お
よび4.04(s、IH)を包含し、mizは668.
650,522353,321〜303.275および
151を包含する。
2455 nm(g 25380);νmax3500
(OH)および1715z−’(エステル);δ(CD
OA5)は約0.91(m)、3.88(s、IH)お
よび4.04(s、IH)を包含し、mizは668.
650,522353,321〜303.275および
151を包含する。
実施例 6
26−アリルファクターA
ジエチルエーテルに溶解したファクターA、5−アセテ
ート23−ケトン(α506 t、英国特許第2176
182A号明細書中の実施例18)の攪拌溶液に、テト
ラヒドロフランに溶解したアリルマグネシウムクロライ
ドの溶液(t75M。
ート23−ケトン(α506 t、英国特許第2176
182A号明細書中の実施例18)の攪拌溶液に、テト
ラヒドロフランに溶解したアリルマグネシウムクロライ
ドの溶液(t75M。
2.17m1)を加えた。さらに該アリルマグネシウム
クロライド溶液(0,87−およびt3O−)をそれぞ
れ2時間後および4時間後に加えた。混合物を約25°
で20時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶1(12
0sd)を加え、その混合物を250−のエーテルで2
回抽出した。合一した抽出物を濃縮し、残留物をシリカ
(11(1〜MθrckKiese1ge160.23
0〜400メツシユ)上での中圧クロマトグラフィー罠
より精製した。トルエン:エーテル(2:1〜300m
)で溶離させて非極性の副生成物を除去した。引続きト
ルエン:エーテル(1:1)で溶離させて標記化合物を
白色の固形物(57叩)として得た。@)、+97°(
cO,10CH2Ct2);λIna工(EtOH)
245nm(ε28530) ;δ(cDOA3)は4
J)9(s、1H)、5.07(m、IH)、5.09
(m、、IH)および5.6〜5.9(m、3H)を包
含し、mizは652〜634,506,505,28
7゜277および151を包含する。
クロライド溶液(0,87−およびt3O−)をそれぞ
れ2時間後および4時間後に加えた。混合物を約25°
で20時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶1(12
0sd)を加え、その混合物を250−のエーテルで2
回抽出した。合一した抽出物を濃縮し、残留物をシリカ
(11(1〜MθrckKiese1ge160.23
0〜400メツシユ)上での中圧クロマトグラフィー罠
より精製した。トルエン:エーテル(2:1〜300m
)で溶離させて非極性の副生成物を除去した。引続きト
ルエン:エーテル(1:1)で溶離させて標記化合物を
白色の固形物(57叩)として得た。@)、+97°(
cO,10CH2Ct2);λIna工(EtOH)
245nm(ε28530) ;δ(cDOA3)は4
J)9(s、1H)、5.07(m、IH)、5.09
(m、、IH)および5.6〜5.9(m、3H)を包
含し、mizは652〜634,506,505,28
7゜277および151を包含する。
実施例 7
23−エチルファクターAe5−アセテート23−エチ
ルファクターA (399,5M9) t−ピリジン(
1〜93111iり中に溶解しそして無水酢酸(α10
6ゴ)を添加する間攪拌した。得られた混合物を22°
で17時間攪拌した。さらに無水酢酸(0,035m)
を加えついでさら1c24時間攪拌を続けた。この反応
混合物を1M−硫酸(62−)中に注ぎ、ついで40−
の酢酸エチルで1回そして20−の酢酸エチルで3回抽
出した。
ルファクターA (399,5M9) t−ピリジン(
1〜93111iり中に溶解しそして無水酢酸(α10
6ゴ)を添加する間攪拌した。得られた混合物を22°
で17時間攪拌した。さらに無水酢酸(0,035m)
を加えついでさら1c24時間攪拌を続けた。この反応
混合物を1M−硫酸(62−)中に注ぎ、ついで40−
の酢酸エチルで1回そして20−の酢酸エチルで3回抽
出した。
合一した抽出物を40−の水で2回洗浄し、乾燥しつい
で濃縮して白色の泡状物(400giF)t”得、それ
をシリカ(80f、 Merck Kiesslgrl
60e230〜400メツシユ)上での中圧クロマト
グラフィーによ勺精裂した。ジクロロメタン:酢酸エチ
ル(20:1)で溶離させて標記化合物を白色の泡状物
(377mg)として得た。(ロ)j5+1286(C
O,30,1:!H20t2);λmax (zt o
H) 2445−5n (ε29910);νmaz
((HBr3) 3495(OH)、1734(アセテ
ート)および17i5cm−1(ラクトン);δ(cD
O23)は0.85(t、J=7Hz。
で濃縮して白色の泡状物(400giF)t”得、それ
をシリカ(80f、 Merck Kiesslgrl
60e230〜400メツシユ)上での中圧クロマト
グラフィーによ勺精裂した。ジクロロメタン:酢酸エチ
ル(20:1)で溶離させて標記化合物を白色の泡状物
(377mg)として得た。(ロ)j5+1286(C
O,30,1:!H20t2);λmax (zt o
H) 2445−5n (ε29910);νmaz
((HBr3) 3495(OH)、1734(アセテ
ート)および17i5cm−1(ラクトン);δ(cD
O23)は0.85(t、J=7Hz。
3H)、2.16(s、i)、3.77(s、IH)、
4.02(s、IH)および555(m、IH)を包含
する。
4.02(s、IH)および555(m、IH)を包含
する。
以下に本発明による製剤の例を示す。以下に使用される
「活性成分」という用語は本発明化合物を意味する。
「活性成分」という用語は本発明化合物を意味する。
活性成分 4.0 0.1〜7.5
−々ベンジルアルコール 2.0 グリセリルトリアセテート 30.0 プロピレングリコールを加えて ioo、o にす
る。
−々ベンジルアルコール 2.0 グリセリルトリアセテート 30.0 プロピレングリコールを加えて ioo、o にす
る。
ベンジルアルコールおよびグリセリルトリアセテート中
に活性成分を溶解する。プロピレングリコールを加えて
、一定の容量にする。生成物を慣用の製薬法例えば滅菌
濾過によシまたはオートクレーブ中での加熱忙より滅菌
しついで無菌で包装する。
に活性成分を溶解する。プロピレングリコールを加えて
、一定の容量にする。生成物を慣用の製薬法例えば滅菌
濾過によシまたはオートクレーブ中での加熱忙より滅菌
しついで無菌で包装する。
活性成分0.1 0.01〜2.O%w/wトククロロ
エタン 299 トリクロロフルオロメタン 65.0ジクロロジフル
オロメタン 65.0活性成分をトリクロロエタンと
混合し、エアロゾル容器中に詰める。頂部空間を気体の
噴射剤でパージしそしてバルブを適正な位tlC合わせ
る。このバルブを通して加圧下に必要蓋の液状噴射剤を
充填する。アクテュエーターおよびタスト−キャップを
備え付ける。
エタン 299 トリクロロフルオロメタン 65.0ジクロロジフル
オロメタン 65.0活性成分をトリクロロエタンと
混合し、エアロゾル容器中に詰める。頂部空間を気体の
噴射剤でパージしそしてバルブを適正な位tlC合わせ
る。このバルブを通して加圧下に必要蓋の液状噴射剤を
充填する。アクテュエーターおよびタスト−キャップを
備え付ける。
錠剤
活性成分 250.0ステアリン酸
マグネシウム 4.5トウモロコシ殿粉
22.5ナトリウム殿粉グリコレート 9
0カトリウムラウリルスルフエート4.5微結晶性セル
ロースを加えて450即の錠剤コア1童とする。
マグネシウム 4.5トウモロコシ殿粉
22.5ナトリウム殿粉グリコレート 9
0カトリウムラウリルスルフエート4.5微結晶性セル
ロースを加えて450即の錠剤コア1童とする。
活性成分に充分な量の10%殿粉ペーストを加えて、顆
粒化に適する湿潤物を調製する。顆粒t−調製しついで
トレーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥させる。篩
にかけて振り分け、残留成分を加えついで圧縮して錠剤
にする。
粒化に適する湿潤物を調製する。顆粒t−調製しついで
トレーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥させる。篩
にかけて振り分け、残留成分を加えついで圧縮して錠剤
にする。
必要により、水性または非水性いずれかの溶媒系を用い
てヒドロキシプロピル)fルセルロースまたは他の同様
なフィルム形成物質で錠剤コアをフィルムコーティング
する。このフィルムコーティング溶液に可塑剤および適
当な着色剤を包含させることができる。
てヒドロキシプロピル)fルセルロースまたは他の同様
なフィルム形成物質で錠剤コアをフィルムコーティング
する。このフィルムコーティング溶液に可塑剤および適
当な着色剤を包含させることができる。
1g
活性成分 50.0ステアリン
酸マグネシウム 7.5微結晶性セルロースを
加えて錠剤コアの重量を75.0■とする。
酸マグネシウム 7.5微結晶性セルロースを
加えて錠剤コアの重量を75.0■とする。
活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セ
ルロースとブレンドする。このブレンドを固めてスラッ
グにする。このスラッグを回転グラニユレータ−に通す
ことにより破壊して自由流動性顆粒を調製する。それを
圧縮して、錠剤にする。
ルロースとブレンドする。このブレンドを固めてスラッ
グにする。このスラッグを回転グラニユレータ−に通す
ことにより破壊して自由流動性顆粒を調製する。それを
圧縮して、錠剤にする。
ついで所望により、錠剤コアを前述のようKしてフィル
ムコーティングすることができる。
ムコーティングすることができる。
Mg/投与 範囲
活性成分 150■・ 0.05〜1.
OF落花生油、白色ミツ四つおよびポリソルベート60
を攪拌下、160℃に加熱する。攪拌下に2時間160
℃に維持しついで室温に冷却する。
OF落花生油、白色ミツ四つおよびポリソルベート60
を攪拌下、160℃に加熱する。攪拌下に2時間160
℃に維持しついで室温に冷却する。
このビヒクルに活性成分を無菌で加えついで高速ミキサ
ーを用いて分散させる。コロイドミルに通すことによシ
精製する。生成物を無菌で滅菌プラスチック注射器中K
mめる。
ーを用いて分散させる。コロイドミルに通すことによシ
精製する。生成物を無菌で滅菌プラスチック注射器中K
mめる。
活性成分 0.35 0.01〜2%v
i/vポリソルベート85 5.0ベンジ
ルアルコール 3.0 プロピレングリコール 60.0 ホスフエートバツフアー pH6,0〜6.5になるよ
うに水を加えてioo、oとする。
i/vポリソルベート85 5.0ベンジ
ルアルコール 3.0 プロピレングリコール 60.0 ホスフエートバツフアー pH6,0〜6.5になるよ
うに水を加えてioo、oとする。
ポリソルベート85、ベンジルアルコールおよびプロピ
レングリコール中に活性物質を溶解する。水の一部分を
加え、必要に応じてホスフェートバッファーで−を6.
0〜6.5に調整する。
レングリコール中に活性物質を溶解する。水の一部分を
加え、必要に応じてホスフェートバッファーで−を6.
0〜6.5に調整する。
水を加えて最終容量に調製する。生成物をトレンチ容器
中に詰める。
中に詰める。
活性成分 7.51〜60%η〜サッカ
リン 25.0 ポリソルベート 3.0 アルミニウムジステアレー) 5.0分別したコ
コヤシ油全加えてi o o、 oとする。
リン 25.0 ポリソルベート 3.0 アルミニウムジステアレー) 5.0分別したコ
コヤシ油全加えてi o o、 oとする。
分別したココヤシ油およびポリソルベートδの中にアル
ミニウムジステアレートを加熱によシ分散する。室温に
冷却しついでこの油状ビヒクル中にサッカリンを分散す
る。活性成分を基剤中に調剤し、それをプラスチック注
射器中に満たす。
ミニウムジステアレートを加熱によシ分散する。室温に
冷却しついでこの油状ビヒクル中にサッカリンを分散す
る。活性成分を基剤中に調剤し、それをプラスチック注
射器中に満たす。
活性成分 2.5 0.05〜5%
の硫酸カルシウム、手水和物を加えて 100.0
とする。
の硫酸カルシウム、手水和物を加えて 100.0
とする。
活性成分を硫酸カルシウムとともにブレンドする。湿式
造粒法を用いて顆粒を調製する。トレーまたは流動床ド
ライヤーを用いて乾燥させる。それを適当な容器中に満
たす。
造粒法を用いて顆粒を調製する。トレーまたは流動床ド
ライヤーを用いて乾燥させる。それを適当な容器中に満
たす。
活性成分 502
陰イオン系乳化剤 40?
(例、tはフェニルスルホネ−) C!ALX)非イオ
ン系乳化性 60? (例えは5yperonic NP 13)芳香族溶媒
(例えば5olvesso 100)を加えて1tとす
る。
ン系乳化性 60? (例えは5yperonic NP 13)芳香族溶媒
(例えば5olvesso 100)を加えて1tとす
る。
全成分を混合し、溶解するまで攪拌する。
顆粒附
(a) 活性成分 50f
木材樹脂 402
(b) 活性成分 50t
Syperonic NP13 40 ?セラコラ顆粒
(20〜60メツシユ)を加えてIkyとする。
(20〜60メツシユ)を加えてIkyとする。
全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライド中に溶解
し、ミキサー中で転がしながらセラコラ顆粒に加える。
し、ミキサー中で転がしながらセラコラ顆粒に加える。
溶媒を除去するために乾燥する。
特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
あり、R^2はC_1_〜_4アルキル基{場合により
基CO_2R^5(ここでR^5は水素原子またはC_
1_〜_4アルキル基である)により置換されている}
、C_2_〜_6アルケニル基、フェニルまたはフェニ
ルC_1_〜_5アルキル基であり、R^3はヒドロキ
シル基でありそしてOR^4はヒドロキシル基であるか
あるいは25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
ル基である〕で表される化合物およびその塩。 2)式中OR^4がヒドロキシル基、基−OCOR^7
、−OCO_2R^7または−OCSOR^7(ここで
R^7はC_1_〜_8アルキルであるか、あるいは1
個またはそれ以上のハロゲン原子あるいは1個のカルボ
キシ、C_1_〜_4アルコキシ、フェノキシまたはシ
リルオキシ基によつて置換されたC_1_〜_8アルキ
ル、C_2_〜_8アルケニル、C_2_〜_8アルキ
ニル、C_3_〜_1_2シクロアルキル、アラルキル
(ここでアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有しそし
てアリール基は4〜15個の炭素原子を含有する)また
はC_4_〜_1_5アリールである)、ホルミルオキ
シ基、基OR^8(ここでR^8はR^7に関して前述
した定義を有する)、基−OSO_2R^9(ここでR
^9はC_1_〜_4アルキルまたはC_6_〜_1_
0アリール基である)、シリルオキシ基、(C_5_〜
_7)環式または非環式アセタールオキシ基、基−OC
O(CH_2)_nCO_2R^1^0(ここでR^1
^0は水素原子またはR^7に関して前述した基であり
そしてnは0、1または2である)または基OCONR
^1^1R^1^2(ここでR^1^1およびR^1^
2は各々、独立して水素原子またはC_1_〜_4アル
キル基を表す)である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3)式中OR^4がヒドロキシル、メトキシ、アセトキ
シまたはメトキシカルボニルオキシ基である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 4)式中R^1がイソプロピル基である前記いずれかの
項に記載の化合物。 5)式中R^2がメチル、エチル、ビニルまたはアリル
基である前記いずれかの項に記載の化合物。 6)式中R^1がイソプロピル基であり、R^2がメチ
ル、エチル、ビニルまたはアリル基であり、R^3がヒ
ドロキシル基でありそしてOR^4がヒドロキシル、メ
トキシまたはアセトキシ基である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 7)少なくとも1種の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
あり、R^2はC_1_〜_4アルキル基〔場合により
基CO_2R^5(ここでR^5は水素原子またはC_
1_〜_4アルキル基である)により置換されている〕
、C_2_〜_6アルケニル基、フェニルまたはフェニ
ルC_1_〜_3アルキルであり、R^3はヒドロキシ
ル基でありそしてOR^4はヒドロキシル基であるかあ
るいは25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル
基である〕で表される化合物の有効量を1種またはそれ
以上の担体および(または)賦形剤とともに含有するヒ
トの医薬用組成物。 8)少なくとも1種の特許請求の範囲第1項記載の化合
物の有効量を、1種またはそれ以上の担体および(また
は)賦形剤とともに含有する動物医薬用組成物。 9)少なくとも1種の特許請求の範囲第1項記載の化合
物の有効量を、1種またはそれ以上の担体および(また
は)賦形剤とともに含有する有害生物抑制用組成物。 10)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
あり、R^2はC_1_〜_4アルキル基〔場合により
基CO_2R^5(ここでR^5は水素原子またはC_
1_〜_4アルキル基である)により置換されている〕
、C_2_〜_6アルケニル基、フェニルまたはフェニ
ルC_1_〜_3アルキルであり、R^3はヒドロキシ
ル基でありそしてOR^4はヒドロキシル基であるかあ
るいは25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル
基である〕で表される化合物を製造するにあたり、 (a)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) のケトンを、基R^2を導入するのに役立つ試薬と反応
させること、 (b)式 I においてR^2がCO_2R^5により置
換されたメチルを表す化合物を製造する場合には、式(
II)のケトンを有機リチウム試薬R^5OC=CLiと
反応させ、次に加水分解し、 (c)式 I においてOR^4がヒドロキシル基である
化合物を製造する場合には、R^2が置換ヒドロキシル
基である式( I )の対応する化合物から基R^4を除
去し、あるいは (d)式 I においてOR^が置換ヒドロキシル基であ
る化合物を製造する場合には、OR^4がヒドロキシル
基である式( I )の対応する化合物を修飾して所望の
R^4基を導入することからなる前記式( I )の化合
物の製法。 11)農業、園芸または林業分野における有害生物ある
いは店舖、ビルディングまたはその他の公共の場所もし
くは有害生物の居所にいる有害生物を撲滅する方法にお
いて、草木もしくは他の植物にあるいは有害生物それ自
体にあるいはそれらのいる場所に1種またはそれ以上の
特許請求の範囲第1項記載の化合物の有効量を適用する
ことからなる有害生物の撲滅法。 12)有害生物が昆虫類、ダニ類または線虫類である特
許請求の範囲第11項記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868606105A GB8606105D0 (en) | 1986-03-12 | 1986-03-12 | Chemical compounds |
GB8606105 | 1986-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62221691A true JPS62221691A (ja) | 1987-09-29 |
JPH082904B2 JPH082904B2 (ja) | 1996-01-17 |
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ID=10594455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62054261A Expired - Fee Related JPH082904B2 (ja) | 1986-03-12 | 1987-03-11 | マクロライド抗生物質 |
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---|---|
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EP (1) | EP0241145B1 (ja) |
JP (1) | JPH082904B2 (ja) |
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CA (1) | CA1301749C (ja) |
DE (1) | DE3787986T2 (ja) |
ES (1) | ES2059364T3 (ja) |
GB (1) | GB8606105D0 (ja) |
Cited By (2)
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EP0311195A2 (en) * | 1987-10-08 | 1989-04-12 | Merck & Co. Inc. | Prevention of fescue toxicosis in grazing animals |
JPH0278683A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | アルキルアベルメクチン誘導体 |
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---|---|---|---|---|
US4918097A (en) * | 1988-03-11 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
US6514951B1 (en) | 1989-12-15 | 2003-02-04 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
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---|---|---|---|---|
US4259240A (en) * | 1979-09-28 | 1981-03-31 | Advance Biofactures Corporation | Synthesis of furyl intermediates, and cardenolides and their isomers prepared therefrom |
DE3519834C2 (de) * | 1984-06-05 | 1993-12-16 | American Cyanamid Co | Neue antibiotische Wirkstoffe, Verfahren zu ihrer Gewinnung und ihre Anwendung zur Bekämpfung von Infektionen bei Tieren und Pflanzen |
AT396250B (de) * | 1984-09-14 | 1993-07-26 | American Cyanamid Co | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch wirkenden verbindungen |
US4576931A (en) * | 1985-04-03 | 1986-03-18 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai (Microbial Chemistry Research Foundation) | 23-C-Substituted mycaminosyl tylonolide, pharmaceutical compositions and method of use |
-
1986
- 1986-03-12 GB GB868606105A patent/GB8606105D0/en active Pending
-
1987
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- 1987-03-11 EP EP87302094A patent/EP0241145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 US US07/024,681 patent/US4996228A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 DE DE87302094T patent/DE3787986T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-11 JP JP62054261A patent/JPH082904B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-11 AT AT87302094T patent/ATE96800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-11 ES ES87302094T patent/ES2059364T3/es not_active Expired - Lifetime
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EP0311195A2 (en) * | 1987-10-08 | 1989-04-12 | Merck & Co. Inc. | Prevention of fescue toxicosis in grazing animals |
EP0311195A3 (en) * | 1987-10-08 | 1990-10-10 | Merck & Co. Inc. | Prevention of fescue toxicosis in grazing animals |
JPH0278683A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | アルキルアベルメクチン誘導体 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
DE3787986T2 (de) | 1994-03-17 |
CA1301749C (en) | 1992-05-26 |
ATE96800T1 (de) | 1993-11-15 |
US4996228A (en) | 1991-02-26 |
GB8606105D0 (en) | 1986-04-16 |
ES2059364T3 (es) | 1994-11-16 |
JPH082904B2 (ja) | 1996-01-17 |
EP0241145A1 (en) | 1987-10-14 |
DE3787986D1 (de) | 1993-12-09 |
EP0241145B1 (en) | 1993-11-03 |
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JPS62265290A (ja) | マクロライド抗生物質 |
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