DE3786781T2 - 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents

3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.

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DE3786781T2 DE87117021T DE3786781T DE3786781T2 DE 3786781 T2 DE3786781 T2 DE 3786781T2 DE 87117021 T DE87117021 T DE 87117021T DE 3786781 T DE3786781 T DE 3786781T DE 3786781 T2 DE3786781 T2 DE 3786781T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; insbesondere betrifft sie neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
  • worin R¹ bis R&sup5;, A und X wie unten definiert sind sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die hoch aktiv sind gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen und daher als antimikrobielle Mittel geeignet sind, sie betrifft Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung davon, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese als aktiven Bestandteil enthält und die Verwendung derselben als Medikament und bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden.
  • 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Deriva-te mit einer Struktur, ähnlich der obigen Formel (I) sind bereits aus der EP-A-0072710 und der EP-A-0182213 bekannt. Der wesentliche Strukturunterschied zwischen den in den obigen Publikationen offenbarten Verbindungen und denen der vorliegenden Erfindung liegt in der Natur des Substituenten am Pyrrolidinring (A-X-R&sup4; in der obigen allgemeinen Formel) und in X, das nicht äquivalent zu X-R&sup4; ist.
  • Weiterhin sind in der EP-A-0243686, die eine Veröffentlichung nach Artikel 54.3 EPÜ ist, ähnliche Verbindungen offenbart, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Art des Y-Substituenten unterscheiden, der nicht der gleiche ist wie X-R&sup4; in der obigen Formel (I).
  • Alle diese Verbindungen, die in den obigen Publikationen offenbart sind, sind dafür bekannt, daß sie eine antimikrobielle Wirksamkeit haben. Die antimikrobiellen Eigenschaften dieser Verbindungen und deren Derivate sind gut dokumentiert, und es sind zahlreiche Modifikationen am Grundgerüst vorgenommen worden, während die qualitative Wirksamkeit gleichgeblieben ist (siehe zum Beispiel Angew. Chem. Ind. Ed. Engl., 24 (1985), S. 180-202).
  • In der gleichfalls anhängigen EP-A-0272456 der Anmelder sind 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate beschrieben worden, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darin unterscheiden, daß R&sup4; geschütztes oder ungeschütztes Ureido-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl ist, wenn X Sauerstoff darstellt.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung weiterer neuer 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Deriva-te, die unerwartet vorteilhaft sind gegenüber den Verbindungen, die bereits aus der EP-A-0072710 und der EP-A-0182213 bekannt sind, die oben genannt wurden.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird dieses Ziel erreicht durch Bereitstellung neuer 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Deriva-te mit der unten folgenden allgemeinen Formel (I).
  • Nach einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Deriva-te, die durch die folgende allgemeine Formel
  • dargestellt werden, worin R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellt, R² ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • R&sup4; ist geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit geschütztem oder ungeschütztem Amino; Halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, worin die genannte heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch geeignete Substituenten, ausgewählt unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Amino, Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; Mono-(oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Mono- (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und die Imino-Schutzgruppe; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
  • R&sup5; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl oder Imino-Schutzgruppe,
  • A ist C&sub1;-C&sub4;-Alkylen, und
  • X ist Schwefel, Sauerstoff, Imino oder geschütztes Imino, vorausgesetzt, daß wenn X Sauerstoff ist, R&sup4; nicht "geschütztes oder ungeschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" ist
  • sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Deriva-te und deren pharmazeutisch annehmbare Salze der vorliegenden Erfindung haben eine antimikrobielle Aktivität, d. h. sie sind hoch aktiv gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen und sind als antimikrobielle Mittel nützlich. Daher können sie als Medikament bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen eingesetzt werden, die durch pathogene Mikroorganismen bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der obigen allgemeinen Formel (I), worin
  • R² die Bedeutung Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl hat,
  • R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • R&sup4; ist Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Phenyl(oder Nitrophenyl)-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy](C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Tri(C&sub1;-C&sub4;)-alkylsilyl]- oxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit Amino- oder Phenyl- (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino; Dihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Bis{(C&sub1;- C&sub4;)-alkoxyphenyl}(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]-carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Halosulfonylcarbamoyl(C&sub1;- C&sub4;)-alkyl; Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl] amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)- alkylureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, haben kann.
  • R&sup5; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl, und
  • A ist C&sub1;-C&sub4;-Alkylen;
  • insbesondere jene, worin
  • R³ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und
  • R&sup4; ist Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit Amino oder Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino; Difluor(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, worin die genannten heterocyclischen Gruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl haben können; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl;
  • insbesondere jene, worin
  • R² die Bedeutung 1-Hydroxyethyl hat,
  • R³ ist Methyl,
  • R&sup4; ist 2-Hydroxyethyl, 2-Carbamoyloxyethyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, Difluormethyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, 2-Aminoethyl, 2-Amino-1,1-Dimethylethyl, 2-(Methylsulfonylamino)ethyl, 2-Ureidoethyl, 1,1-Dimethyl-2-ureidoethyl, Ureidocarbonylmethyl, 1,2,4-Triazolylmethyl, Pyrrolidinyl, Thiadiazolyl, 1-Methyl-1H-tetrazolyl, 1-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-1H-tetrazolyl oder Methylsulfonyl,
  • A ist Methylen, und
  • X ist Schwefel, Sauerstoff oder Imino.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung ist (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2- Ureidoethyl)thiomethyl}-pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
  • Nach eine weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
  • R&sup4; die Bedeutung 2-Hydroxyethyl, 2-Carbamoyloxyethyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, 2-Aminoethyl oder 2-(Methylsulfonylamino)ethyl hat, und
  • X ist Sauerstoff;
  • insbesondere die Verbindung (4R,5S,6S)-3-[2S,4S)-(2-Aminoethyloxymethyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Acetat;
  • insbesondere jene Verbindungen worin R&sup4; die Bedeutung 2-Ureidoethyl oder Methylsulfonyl hat und X ist Imino.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist (4R,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{2-ureidoethylaminomethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der obigen Formel (I), worin R³ Wasserstoff ist; insbesondere solche, worin R&sup4; eine ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; insbesondere jene Verbindungen, worin R² die Bedeutung 1-Hydroxyethyl hat, R&sup4; ist Pyridyl, R&sup5; ist Wasserstoff, A ist Methylen und X ist Schwefel.
  • Eine weiter besonders bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(pyridin-4-ylthio-methyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-.
  • Nach einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und Salze davon, wobei das Verfahren umfaßt
  • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind oder eines reaktionsfähigen Derivates an der Oxo-Gruppe davon oder Salze davon mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon; und
  • (b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
  • worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R¹a geschütztes Carboxy darstellt, oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe an R¹a, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon; und
  • (c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;a ist eine Imino-Schutzgruppe, oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salzen davon; und
  • (d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R²a ist geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R²b ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, oder Salze davon; und
  • (e) Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoylierungsmittel, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;b ist C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl, oder Salze davon.
  • Nach einem dritten Aspekt betrifft die vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert enthält im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
  • Nach einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der obigen Formel (I) als ein Medikament und insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung infektiöser Krankheiten.
  • Nach einem fünften Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind oder Salze davon.
  • Nach einem sechsten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder Salzen davon, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; eine Mercapto- Schutzgruppe ist, oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Mercapto- Schutzgruppe von R&sup6; unterworfen wird.
  • Die Zielderivate der Formel (I) und der Zwischenverbindungen der Formel (III) sind so zu verstehen, daß es sich um ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie optische Isomere wegen des/der asymmetrischen Kohlenstoffatom(e) handeln kann, wobei derartige Isomere auch in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Zielderivate (I) sind übliche nichttoxische Salze, und sie können einschließen ein Salz mit einer Base, wie ein anorganisches Basensalz, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. das Natriumsalz und das Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. das Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz, z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. das Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiamin-Salz und Dibenzylaminsalz; ein Salz mit einer Säure, wie ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein organisches Säureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat); ein Salz mit einer basischen oder acidischen Aminosäure (z. B. Arginin, Aspartinsäure und Glutaminsäure); und ein intramolekulares quarternäres Salz.
  • Nach der vorliegenden Erfindung können die Zielderivate (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze durch die Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata erläutert sind. Verfahren 1 oder Salze davon oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Oxo-Gruppe oder Salze davon Verfahren 2 Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an R¹a oder Salze davon Verfahren 3 Eliminierungsreaktion der Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a oder Salze davon Verfahren 4 Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a oder Salze davon Verfahren 5 C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoylierungsmittel oder Salze davon
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, R¹a ist geschütztes Carboxy, R²a ist geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, R²b ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, R&sup5;a ist eine Imino-Schutzgruppe und R&sup5;b ist C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl.
  • Die Verbindung (III), die in dem Verfahren 1 verwendet wird, ist neu und kann zum Beispiel durch folgende Verfahren oder auf übliche Weise hergestellt werden. Verfahren A oder Salze davon oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe oder Salze davon Verfahren B Eliminierungsreaktion der Mercapto-Schutzgruppe oder Salze davon
  • worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; ist eine Mercapto-Schutzgruppe.
  • In der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden, nachfolgend im Detail erläutert.
  • Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann verestertes Carboxy einschließen, wobei "verestertes Carboxy" auf eines der nachfolgend genannten bezogen werden kann.
  • Geeignete Beispiele des Esterteils eines veresterten Carboxy können solche sein, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und Hexylester), der wenigstens einen geeigneten Substituenten haben kann, zum Beispiel C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- (oder 2-)Acetoxyethylester, 1- (oder 2- oder 3-)Acetoxypropylester, 1- (oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1- (oder 2-)Propionyloxyethylester, 1- (oder 2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1- (oder 2-)Butyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1- (oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester und 1- (oder 2-)Pentanoyloxyethylester, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylester (z. B. 2-Mesylethylester), Mono- (oder Di- oder Tri-)halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester (z. B. 2-Iodethylester und 2,2,2-Trichlorethylester), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t-Butoxycarbonyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyloxyethylester, 1-Ethoxycarbonyloxyethylester und 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester, Phthalidyliden(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester oder (5-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester [z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, 5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester und (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester; C&sub1;-C&sub6;-Alkenylester (z. B. Vinylester und Allylester); C&sub1;-C&sub6;-Alkinylester (z. B. Ethinylester und Propinylester); Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester, der wenigstens einen geeigneten Substituenten haben kann (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Triethylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester und 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester); Arylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten haben können (z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumenylester); und Phthalidylester.
  • Bevorzugtere Beispiele des so definierten geschützten Carboxy können sein Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl, das eine Nitrogruppe haben kann, und Phenyl(C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl, und die bevorzugteste kann sein 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl.
  • Geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit einer Hydroxygruppe, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl und Hydroxyhexyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste kann sein 1-Hydroxyethyl für R² und 2-Hydroxyethyl für R&sup4;.
  • Geeignetes "geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" bedeutet das zuvor genannte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Hydroxygruppe geschützt ist durch eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, wie sie in der Erläuterung der Imino-Schutzgruppe weiter unten genannt wird; und weiterhin Ar(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl und Trityl); trisubstituiertes Silyl, wie Tri(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und Diisopropylmethylsilyl), Triarylsilyl (z. B. Triphenylsilyl) und Triar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsilyl (z. B. Tribenzylsilyl).
  • Bevorzugtere Beispiele für das so definierte "geschützte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" können sein Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, [Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, [Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy]-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl und [Tri(C&sub1;-C&sub4;)-alkylsilyl]oxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und die bevorzugteste kann sein 1-(4- Nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl für R² und 2-Carbamoyloxyethyl für R&sup4;.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und das bevorzugteste sein kann Methyl.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit geeigneten/geeignetem Substituenten" kann einschließen geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl mit geschütztem oder ungeschütztem Amino; Halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und Thiazolyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl.
  • Geeignetes geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl mit geschütztem oder ungeschütztem Amino bedeutet das zuvor genannte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, das eine Aminogruppe hat, wie 1-Amino-1-hydroxymethyl, 2-Amino-1-hydroxyethyl, 1-Amino-2-hydroxyethyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, 2-Amino-3-hydroxypropyl, 4-Amino-3-hydroxybutyl, 5-Amino-4-hydroxypentyl und 6-Amino-5-hydroxyhexyl, worin die Amino- und/oder Hydroxygruppe(n) geschützt sein kann/können durch übliche Amino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppen, wie sie oben oder zuvor genannt wurden.
  • Bevorzugtere Beispiele des so definierten geschützten oder ungeschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, das geschütztes oder ungeschütztes Amino aufweist, können sein Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit Amino oder Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino, und die bevorzugteste kann sein 3-Amino-2-hydroxypropyl und 2-Hydroxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-aminopropyl.
  • Geeignetes "Halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das wenigstens einen (vorzugsweise einen bis drei) Halogenrest(e) (z. B. Chlor, Brom, Iod, Fluor) aufweist, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Diiodmethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorethyl, Chlorfluorethyl, Difluorethyl, Trifluorethyl, Chlorpropyl, Difluorpropyl, Trichlorbutyl, Chlorpentyl und Chlorhexyl, wobei ein bevorzugteres Beispiel sein kann Dihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste sein kann Difluormethyl.
  • Geeignetes "Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit einer Carbamoylgruppe, wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Carbamoylpropyl, 1-(Carbamoylmethyl)ethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, Carbamoylbutyl, Carbamoylpentyl und Carbamoylhexyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bvorzugteste sein kann Carbamoylmethyl und 1-Carbamoyl-1-methylethyl.
  • Geeignetes "geschütztes Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" bedeutet das zuvor genannte Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, bei dem die Carbamoylgruppe durch eine übliche Carbamoyl-Schutzgruppe geschützt ist, wie Mono- (oder Di- oder Tri-halo(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoyl (z. B. Trichloracetyl), Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, das geeignete Substituenten haben kann, zum Beispiel Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl), Mono- (oder Di-)C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. 2,4-Dimethoxybenzyl), Bis(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxyphenyl)(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl [z. B. Bis(4-methoxyphenyl)methyl], und Halosulfonyl (z. B. Chlorsulfonyl), wobei eine bevorzugteres sein kann Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoyl, Bis[(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxyphenyl](C&sub1;-C&sub4;)-alkyl und Halosulfonyl.
  • Ein bevorzugteres Beispiel des so definierten "geschütztes Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann sein Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, N-[Bis{(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxyphenyl}(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl und Halosulfonylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl.
  • Geeignetes "Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann einschließen gradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das eine Aminogruppe hat, wie Aminomethyl, 1- (oder 2-)Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, 2-Amino-1,1-dimethylethyl, 1- (oder 2- oder 3-)Amino-1- (oder 2-)methylpropyl, Aminopentyl und Aminohexyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste kann sein 2-Aminoethyl und 2-Amino-1,1-dimethylethyl.
  • Geeignetes "geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" bedeutet das zuvor genannte Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Aminogruppe geschützt ist durch eine übliche Amino-Schutzgruppe, wie sie zuvor bei der Erläuterung von geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl genannt wurde, wobei ein bevorzugteres Beispiel sein kann Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, und das bevorzugteste kann sein 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und Methylsulfonyl.
  • Ein bevorzugteres Beispiel des so definierten "geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann sein N-[Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl]amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste kann sein 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl und 2-(Methylsulfonylamino)ethyl.
  • Geeignetes "Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit einer Ureidogruppe, wie Ureidomethyl, Ureidoethyl, Ureidopropyl, 1-(Ureidomethyl)-ethyl, 1-Ureido-1-methylethyl, Ureidobutyl, 1,1-Dimethyl-2-ureidoethyl, Ureidopentyl und Ureidohexyl, wobei ein bevorzugteres Beispiel sein kann Ureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste Beispiel kann sein 2-Ureidoethyl und 1,1-Dimethyl-2-ureidoethyl.
  • Geeignetes "geschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" bedeutet das zuvor genannte Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Ureidogruppe durch eine übliche Ureido-Schutzgruppe geschützt ist, wie Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, das geeignete Substituenten haben kann, zum Beispiel Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl usw.), Mono- (oder Di-)C&sub1;-C&sub6;-alkoxyphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. 2,4-Dimethoxybenzyl), und Bis(C&sub1;-C&sub6;-alkoxyphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl [z. B. Bis(4-methoxyphenyl)methyl], worin ein bevorzugteres sein kann Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl.
  • Geeignetes "Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das eine Ureidocarbonylgruppe hat, wie Ureidocarbonylmethyl, Ureidocarbonylethyl, Ureidocarbonylpropyl, 1-(Ureidocarbonylmethyl)-ethyl, 1-Ureidocarbonyl-1-methylethyl, Ureidocarbonylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-ureidocarbonylethyl, Ureidocarbonylpentyl und Ureidocarbonylhexyl, wobei ein bevorzugteres sein kann Ureidocarbonylmethyl.
  • Geeignetes "geschütztes Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl" bedeutet das zuvor genannte Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Ureidogruppe geschützt ist durch eine übliche Ureido-Schutzgruppe, wie Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, das geeignete Substituenten haben kann, zum Beispiel Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benhydryl und Trityl), Mono- (oder Di-)C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. 2,4-Dimethoxybenzyl), Bis(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxyphenyl)(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl [z. B. Bis(4-methoxyphenyl)methyl], worin ein bevorzugteres sein kann Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl.
  • Geeignetes "Triazolyl(nieder)alkyl" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das eine Triazolylgruppe wie unten genannt aufweist, wie Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Triazolylpropyl, 1-(Triazolylmethyl)ethyl, 1-Triazolyl-1-methylethyl, Triazolylbutyl, Triazolylpentyl und Triazolylhexyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann Triazolyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste kann sein 1,2,4-Triazolylmethyl.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält.
  • Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl [z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl], Pyrimidinyl, Pyrimidinio, Pyrazinyl, Pyrazinio, Pyridazinyl, Pyridazinio, Triazinyl (z. B. 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,2,3-Triazinyl), Tetrahydrotriazinyl (z. B. 1,2,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazinyl und 1,4,5,6- Tetrahydro-1,2,4-triazinyl), Triazinio, Triazolyl (z. B. 1H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3-Triazolyl), Triazolio, Tetrazinyl, Tetrazinio, Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl) und Tetrazolio;
  • eine gesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinio und Piperazinyl;
  • eine ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolyl, Thiazolio, Isothiazolyl, Thiodiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl), Thiadiazolio, Thiazolinyl und Dihydrothiazinyl; worin die genannte heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch geeignete Substituenten wie C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl); Amino oder Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Aminomethyl, 1- (oder 2-)Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, 1- (oder 2- oder 3-)Amino- 1- (oder 2-)methylpropyl, Aminopentyl und Aminohexyl, worin der genannte Aminoteil substituiert sein kann durch 1 oder 2 C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, wie oben genannt; und weiterhin in dem Falle, daß die genannte heterocyclische Gruppe Pyrrolidinyl ist, der Iminoteil des Pyrrolidinringes geschützt sein kann durch eine übliche Iminoschutzgruppe, wie unten ausgeführt.
  • Bevorzugter bedeutet die so definierte "heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch geeignete Substituenten substituiert ist" eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die haben kann C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Phenyl- (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl, und die bevorzugteste kann sein Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidinyl, Thiadiazolyl, 1-Methyl-1H-tetrazolyl und 1-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-1H-tetrazolyl.
  • Wenn die heterocyclische Gruppe eine wie oben aufgeführte ist, zum Beispiel eine 1,2,4-Triazolylgruppe, dann können weiterhin tautomere Isomere auftreten, wie aus der folgenden Gleichung hervorgeht:
  • Alle obigen tautomeren Isomere sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung und in die vorliegende Beschreibung mit eingeschlossen, wobei allerdings die Ziel- und Zwischenverbindungen, die die Gruppe derartiger tautomerer Isomere enthalten, nur unter Verwendung eines der Begriffe dafür dargestellt werden, d. h. 2H- (oder 1H-)1,2,4-Triazolyl und durch die Formel:
  • um den Gebrauch dafür zu erleichtern.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl" kann sein geradkettiges oder verzweigtes, wie Formimidoyl, Acetimidoyl, Propionimidoyl, Butyrimidoyl, Isovalerimidoyl, Pentanimidoyl und Hexanimidoyl, worin ein bevorzugteres sein kann (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanimidoyl, und das bevorzugteste kann sein Acetimidoyl.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl" kann einschließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl und Hexylsulfonyl, worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, und das bevorzugteste kann sein Methylsulfonyl.
  • Eine geeignete Imino-Schutzgruppe in "geschütztem Imino" kann die gleiche sein wie die "Imino-Schutzgruppe", die nachfolgend aaufgeführt wird.
  • Eine geeignete "Imino-Schutzgruppe" kann einschließen Acyl, wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl substituiert mit einer oder mehreren aromatischen oder heterocyclischen Gruppen, abgeleitet von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren.
  • Das aliphatische Acyl kann einschließen gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches oder cyclisches Acyl, zum Beispiel Alkanoyl, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), Alkylsulfonyl, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl und Hexylsulfonyl), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl), Alkoxycarbonyl wie C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl), Alkenyloxycarbonyl wie C&sub1;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl und Alkyloxycarbonyl), Alkenoyl wie C&sub1;-C&sub6;-Alkenoyl (z. B. Acyloyl, Methacryloyl und Crotonoyl), Cycloalkancarbonyl wie Cyclo(C&sub1;-C&sub6;)-alkancarbonyl (z. B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl und Cyclohexyncarbonyl).
  • Aromatisches Acyl kann einschließen Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl und Xyloyl), N-Arylcarbamoyl (z. B. N-Phenylcarbamoyl, N-Tolylcarbamoyl und N-Naphthylcarbamoyl), Arensulfonyl (z. B. Benzensulfonyl und Tosyl).
  • Heterocyclisches Acyl kann einschließen heterocyclisches Carbonyl (z. B. Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl und Tetrazolylcarbonyl).
  • Das aliphatische Acyl substituiert mit aromatischen Gruppen kann einschließen Aralkanoyl wie Phenyl(nieder)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Phenylhexanoyl), Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl), Aryloxyalkanoyl wie Phenoxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl und Phenoxypropionyl).
  • Aliphatisches Acyl substituiert mit heterocyclischen Gruppen kann einschließen heterocyclisch-Alkanoyl wie heterocyclisch-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl und Thiadiazolylpropionyl).
  • Diese Acylgruppen können weiterhin substituiert sein mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl), Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod, Fluor), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy), C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und Hexylthio) und Nitro. Bevorzugtes Acyl mit derartigen Substituenten kann sein Mono- (oder Di- oder Tri-)haloalkanoyl (z. B. Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl und Trifluoracetyl), Mono- (oder Di- oder Tri-)haloalkoxycarbonyl (z. B. Chlormethoxycarbonyl, Dichlormethoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), Nitro- (oder Halo- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)aralkoxycarbonyl (z. B. Nitrobenzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl und Methoxybenzyloxycarbonyl), Mono- (oder Di- oder Tri-)halo-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsulfonyl (z. B. Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und Trichlormethylsulfonyl).
  • Ein bevorzugteres Beispiel für die so definierte "Imino-Schutzgruppe" kann sein (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl, das eine Nitrogruppe haben kann, und das bevorzugteste kann sein Allyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub4;-Alkylen" kann einschließen geradkettiges oder verzweigtes wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen und Propylen, wobei das bevorzugtere Beispiel sein kann C&sub1;-C&sub4;-Alkylen, und das bevorzugteste kann sein Methylen.
  • Eine geeignete "Mercapto-Schutzgruppe" kann einschließen Acyl, wie oben ausgeführt, Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl wie Mono- (oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl), wobei ein bevorzugteres Beispiel sein kann C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Aroyl und Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, und das bevorzugteste kann sein Benzoyl.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Zielderivate (I) der vorliegenden Erfindung wird im Detail wie folgt erläutert.
    • (1) Verfahren 1
  • Die Derivate (I) oder Salze davon können durch Reaktion der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivates an der Oxo-Gruppe davon oder Salzen davon mit der Verbindung (III) oder Salzen davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können Salze mit Basen sein, wie sie für die Derivate (I) angegeben wurden.
  • Das reaktionsfähige Derivat an der Oxo-Gruppe der Verbindung (II) kann durch die folgende Formel (II') repräsentiert werden, das vorzugsweise bei dieser Reaktion eingesetzt wird und kann hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung (II) oder Salzen davon mit einem Acylierungsmittel. Acylierungsmittel oder Salze davon
  • worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und R&sup7; ist Acyl, wie es für die Imino-Schutzgruppe beispielhaft genannt wurde, und weiterhin O,O-substituiertes Phosphono, abgeleitet von zum Beispiel einer hier anschließend genannten organischen Phosphorsäure.
  • Zu geeigneten Acylierungsmitteln können übliche Acylierungsmittel gehören, die die obengenannte Acylgruppe in die Verbindung (II) einführen können, und bevorzugte Acylierungsmittel können sein eine organische Sulfon- oder Phosphorsäure oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wie dessen Säurehalogenid und Säureanhydrid, zum Beispiel Arensulfonylhalogenid (z. B. Benzensulfonylchlorid, p-Toluensulfonylchlorid, p-Nitrobenzensulfonylchlorid und p-Brombenzensulfonylchlorid), Arensulfonsäureanhydrid (z. B. Benzensulfonsäureanhydrid, p-Toluensulfonsäureanhydrid und p-Nitrobenzensulfonsäureanhydrid), C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylhalogenid, das zusätzlich Halogen enthalten kann (z. B. Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid), C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonsäureanhydrid, das Halogen enthalten kann (z. B. Methansulfonsäureanhydrid, Ethansulfonsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid), Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylphosphorohaloridat (z. B. Diethylphosphorochloridat), Diarylphosphorohaloridat (z. B. Diphenylphorphorochloridat).
  • Diese Acylierungsreaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keine nachteiligen Einflüsse auf die Reaktion ausübt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und Pyridin oder ein Gemisch davon.
  • Wenn das Acylierungsmittel in Form einer freien Säure oder dessen Salzform in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels durchgeführt, wie Carbodiimid-Verbindungen (z. B. N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cycohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid und N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol); Ketenimin-Verbindungen (z. B. Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin); Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; eine Kombination von Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid oder Diazendicarboxylat; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisooxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd-Intramolekularsalz; 1-(p-Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; das sogenannte Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen und Phosphoroxychlorid.
  • Die Acylierungsreaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat), Tri-(nieder)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin), Pyridinverbindungen [z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin und N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylaminopyridin wie N,N-Dimethylaminopyridin], Chinolin, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkylmorphorin (z. B. N-Methylmorphorin), N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylbenzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamin).
  • Die Reaktionstemperatur dieser Acylierungsreaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise bei Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • In Hinblick auf die Verbindung (II) ist zu bemerken, daß das 3,7-Dioxo-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-Ringsystem der folgenden Formel (IIA) bekannt ist dafür, daß es in tautomerer Beziehung zu dem 3-Hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-Ringsystem der folgenden Formel (IIB) steht, und dementsprechend sind beide dieser Ringsysteme im wesentlichen gleich. Tautomerie
  • Die Verbindung (II') oder Salze davon können mit oder ohne Isolierung aus der nachfolgenden Reaktion mit der Verbindung (III) oder Salzen davon verwendet werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein wie die für die Derivate (I) und das Silbersalz.
  • Die Reaktion der Verbindung (II) oder dessen reaktionsfähiges Derivat oder Salze davon mit der Verbindung (III) oder Salzen davon kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie jene, die zur Erläuterung der Acylierungsreaktion oben angegeben wurden.
  • Diese Reaktion kann in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, und kann ein solches sein, wie es für die Erläuterung der Acylierungsreaktion angegeben wurde.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
    • (2) Verfahren 2
  • Das Derivat (I-b) oder Salze davon können hergestellt werden, indem das Derivat (I-a) oder Salze davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an R¹a unterworfen wird.
  • Geeignete Salze des Derivates (I-b) können die gleichen sein wie die für die Derivate (I), und solche des Derivates (I-a) können Salze mit Basen sein, wie solche, wie sie für die Derivate (I) angegeben wurden.
  • Die vorliegende Reaktion wird üblicherweise über ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse und Reduktion durchgeführt.
    • (i) Hydrolyse
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu einer geeigneten Base kann gehören ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), ein Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid), ein Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid), ein Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid), ein Alkalialkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid), ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), ein Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat), ein Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat).
  • Zu einer geeigneten Säure kann gehören eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzensulfonsäure und p-Toluensulfonsäure) und eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird üblicherweise durch Zugabe eines Kation-haltenden Mittels (z. B. Phenol und Anisol) beschleunigt.
  • Für den Fall, daß die Hydroxy-Schutzgruppe die Gruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsilyl ist, kann die Hydrolyse in Gegenwart von Tri-(nieder)alkylammoniumfluorid durchgeführt werden (z. B. Tributylammoniumfluorid).
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder einem Gemisch davon. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenso als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • (ii) Reduktion
  • Das für diese Eliminierungsreaktion durchgeführte Reduktionsverfahren kann zum Beispiel einschließen die Reduktion durch Verwendung einer Kombination eines Metalles (z. B. Zink und Zinkamalgam) oder eines Salzes einer Chromverbindung (z. B. Chrom(II)chlorid und Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure und Schwefelsäure); und eine übliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators wie eines Palladiumkatalysators (z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium-auf-Bariumsulfat und Palladium-auf-Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raney-Nickel), Platinkatalysatoren (z. B. Platinblech, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid und Platindraht).
  • Für den Fall, daß die katalytische Reduktion angewandt wird, wird die Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol und Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer uund Acetatpuffer) oder in einem Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt werden.
  • Für den Fall, daß die Carboxy-Schutzgruppe die Allylgruppe ist, kann sie durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung entschützt werden.
  • Die bei dieser Reaktion verwendete geeignete Palladiumverbindung kann Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladium-Ligand-Komplex wie Tetrakies-(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di-[1,2-bis(diphenylphosphin)ethan]palladium(0), Tetrakies-(triphenylphosphit)palladium(0) und Tetrakies-(triethylphosphit)palladium(0) sein. Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Fängers von in situ erzeugten Allylgruppen sein, wie Amin (z. B. Morpholin und N-Methylanilin), einer aktivierten Methylenverbindung (z. B. Dimedon, Benzoylacetat und 2-Methyl-3-oxovaleriansäure), einer Cyanhydrin-Verbindung (z. B. α-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid), C&sub1;-C&sub6;-Alkansäure oder eines Salzes davon (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat und Natriumacetat) und N-Hydroxysuccinimid.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin (z. B. Butylamin und Triethylamin) und Pyridin.
  • Wenn ein Palladium-Ligand-Komplex bei dieser Reaktion verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart des entsprechenden Liganden durchgeführt werden (z. B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit und Triethylphosphit).
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und Ethylacetat oder einem Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt. Die Eliminierungsreaktion kann je nach Art der zu eliminierenden Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Schutzumfang daher einen Fall mit ein, bei dem die Hydroxy- und/oder Amino- und/oder Imino-Schutzgruppe(n) für R², R&sup4;, R&sup5; und X zu gleicher Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (3) Verfahren 3
  • Das Derivat (I-d) oder dessen Salze kann hergestellt werden, indem das Derivat (I-c) oder Salze davon einer Eliminierungsreaktion der Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a unterworfen wird.
  • Geeignete Salze des Derivates (I-c) können Salze mit Basen sein, wie solche, die für die Derivate (I) angegeben wurden, und solche der Derivate (I-d) können dieselben Salze mit Basen und Säuren sein wie für die Derivate (I).
  • Diese Reaktion wird üblicherweise nach einem konventionellen Verfahren wie Hydrolyse und Reduktion durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion sowie die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur und Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen, wie die für die Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe des Derivates (I-a) im Verfahren 2 erläutert und daher wird auf die genannten Erläuterungen Bezug genommen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Schutzumfang einen Fall mit ein, bei dem die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Amino- und/oder Imino-Schutzgruppe(n) für R¹, R², R&sup4; und X zu gleicher Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (4) Verfahren 4
  • Das Derivat (I-f) oder Salze davon können hergestellt werden, indem das Derivat (I-e) oder Salze davon einer Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a unterworfen werden.
  • Geeignete Salze der Derivate (I-e) und (I-f) können die gleichen sein wie die für die Derivate (I).
  • Diese Reaktion wird üblicherweise nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, wie der Hydrolyse und der Reduktion.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur und Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen, wie sie für die Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe des Derivates (I-a) im Verfahren 2 erläutert wurden, und daher wird auf diese Erläuterung Bezug genommen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Schutzumfang einen Fall mit ein, bei dem die Carboxy- und/oder Amino- und/oder Imino-Schutzgruppe(n) für R¹, R&sup4;, R&sup5; und X zu gleicher Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (5) Verfahren 5
  • Das Derivat (I-g) oder Salze davon können hergestellt werden durch Reaktion des Derivates (I-d) oder Salzen davon mit einem Niederalkan-imidoylierungsmittel.
  • Geeignete Salze des Derivates (I-g) können die gleichen Salze mit Basen sein wie für die Derivate (I).
  • Ein geeignetes C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoylierungsmittel kann ein konventionelles sein, das die C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl-Gruppe wie oben genannt in das Derivat (I-d) einführen kann, und ein bevorzugtes Mittel dafür kann sein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl(nieder)alkanimidat (z. B. Methylformimidat, Ethylformimidat, Methylacetimidat, Ethylacetimidat, Ethylpropionimidat, Ethylbutyrimidat, Ethylisovalerimidat, Ethylpentanimidat und Ethylhexanimidat), C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoylhalogenid (z. B. Formimidoylchlorid, Formimidoylbromid, Acetimidoylchlorid, Acetimidoylbromid, Propionimidoylchlorid, Butyrimidoylchlorid, Isovalerimidoylchlorid, Pentanimidoylchlorid und Hexanimidoylchlorid) oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol, Pufferlösung (z.B. Phosphatpuffer) oder einem Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Die Verfahren A und B zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (III) oder von Salzen davon werden im Detail nachfolgend erläutert.
    • (A) Verfahren A
  • Die Verbindung (III-a) oder Salze davon können hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivates an der Hydroxygruppe davon oder Salzen davon mit der Verbindung (V) oder Salzen davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-a), (IV) und (V) können die gleichen sein wie jene für die Verbindung (III).
  • Zu einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (IV) kann ein übliches gehören, wie Halogenid (z. B. Chlorid, Bromid und Iodid), Sulfonat (z. B. Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat), wobei ein bevorzugteres Beispiel ein Sulfonat sein kann.
  • Die Ausgangsverbindung (IV) oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe davon bei diesem Verfahren ist neu und kann durch die Verfahren hergestellt werden, die in den Präparationen nachfolgend beschrieben sind, oder kann durch ein übliches Verfahren hergestellt werden.
  • Ein bevorzugtes Beispiel der Verbindung (V) kann sein Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkanthiol, wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkanthiol (z. B. Phenylmethanthiol, Diphenylmethanthiol und Triphenylmethanthiol), Thio(C&sub1;-C&sub6;)-alkan-S-säure (z. B. Thioessig-S-säure), Thioaren-S-säure (z. B. Thiobenzoe-S-säure), worin ein bevorzugteres Beispiel sein kann Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkanthiol, Thio(C&sub1;-C&sub4;)-alkan-S-säure und Thio(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aren-S-säure, und das bevorzugteste Beispiel kann sein Thiobenzoe-S-säure.
  • Für den Fall, daß die Verbindung (V) Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkanthiol sein kann, wird die Ausgangsverbindung (IV) der vorliegenden Reaktion in Form von dessen reaktionsfähigen Derivat an der Hydroxygruppe eingesetzt, und in einem solchen Fall wird die Reaktion üblicherweise in Gegenwart einer organischen und anorganischen Base durchgeführt, wie sie für die Erläuterungen beim Verfahren 1 beispielhaft ausgeführt wurden.
  • Für den Fall, daß das geeignete Beispiel der Verbindung (V) Thio(C&sub1;-C&sub6;)-alkan-S-säure oder Thioaren-S-säure sein kann, wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensierungsmittels durchgeführt, wie in der Kombination von Triarylphosphin (z. B. Triphenylphosphin) und Di(nieder)alkylazodicarboxylat (z. B. Diethylazodicarboxylat).
  • Diese Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Bei diesem Verfahren wird die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das mit der Hydroxygruppe der Verbindung (IV) substituiert ist, in der Verbindung (III-a) umgekehrt.
    • (B) Verfahren B
  • Die Verbindung (III) oder Salze davon können hergestellt werden, indem die Verbindung (III-a) oder Salze davon einer Eliminierung der Mercapto-Schutzgruppe unterzogen werden.
  • Diese Eliminierungsreaktion kann nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt werden, wie es unten beschrieben wird, das nach Art der zu eliminierenden Mercapto-Schutzgruppe ausgewählt sein kann.
  • Für den Fall, daß die Schutzgruppen eine Ar(nieder)alkyl-Gruppe sein kann, kann diese im allgemeinen dadurch eliminiert werden, durch Behandlung zum Beispiel mit einer Silberverbindung (z. B. Silbernitrat und Silbercarbonat). Die Reaktion mit der Silberverbindung, wie oben festgestellt, wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt (z. B. Pyridin).
  • Das erhaltene Silbersalz der Verbindung (III) kann in dessen Alkalimetallsalz, falls erforderlich, umgewandelt werden durch Reaktion mit einem Alkalimetallhalogenid (z. B. Natriumiodid und Kaliumiodid).
  • Weiterhin können in dem Falle, wo die Schutzgruppen Acylgruppen sind, diese im allgemeinen durch Solvolyse wie Hydrolyse eliminiert werden unter Verwendung einer Säure oder Base oder durch Alkoholyse unter Verwendung einer Base.
  • Eine bei diesen Reaktionen verwendete geeignete Säure oder Base kann die gleiche sein, wie die, die als Erläuterung bei der Hydrolyse im Verfahren angegeben wurde.
  • Die Hydrolyse wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol), Pyridin und N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, und weiterhin in dem Falle, wo die zu verwendende Base oder Säure in flüssiger Form vorliegt kann sie auch als ein Lösungsmittel eingesetzt werden.
  • Die Alkoholyse wird üblicherweise in einem konventionellen Alkohol wie Methanol und Ethanol durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise von Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Die Zielderivate (I) und die Verbindungen (III) und (III-a), die nach den Verfahren 1 bis 5 und den Verfahren A und B, wie oben erläutert, erhalten wurden, können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Fällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation und Chromatografie.
  • Die Zielderivate (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon der vorliegenden Erfindung sind neu und zeigen eine hohe antimikrobielle Aktivität, inhibieren das Wachstum einer großen Vielfalt pathogener Mikroorganismen und sind weiterhin sehr stabil gegen Dehydropeptidase und zeigen eine hohe Urinausscheidung, wodurch sie ein hohes Potential für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten haben.
  • In der vorliegenden Erfindung können die Zielderivate (I), die eine wirksamere antimikrobielle Aktivität aufweisen, durch die folgende Formel repräsentiert werden:
  • worin R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;a, ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das geeignete Substituenten hat, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch geeignete Substituenten substituiert ist oder Niederalkylsulfonyl; und Xa ist Schwefel, Sauerstoff oder Imino, mit der Maßgabe, daß, wenn X Sauerstoff ist, dann R&sup4; nicht "geschütztes oder ungeschütztes Ureido(nieder)alkyl" darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Insbesondere können die Verbindungen (I), die die wirksamste antimikrobielle Aktivität aufweisen, durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R&sup4;a, A und Xa jeweils wie oben definiert sind sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Um die Wirksamkeit der Zielderivate (I) zu zeigen sind die Testergebnisse der antimikrobiellen Aktivität der repräsentativen Verbindung der Zielderivate (I) dieser Verbindung nachfolgend dargestellt.
    • in vitro-antimikrobielle Aktivität Testmethode
  • Die in vitro-antimikrobielle Aktivität wurde nach der Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode, wie unten beschrieben, bestimmt.
  • Eine Schleife einer Übernachtkultur eines Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (10&sup6; lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herz-Infusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung erhielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als ug/ml nach Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden ausgedrückt.
    • Testverbindung (1) (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Difluormethyl)thiomethylpyrrolidin-4-ylthio-]-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure Testergebnis (1)
  • Teststamm MIC (ug/ml)
  • Staphylococcus aureus 3004 0,39
    • Testverbindung (2) (4R,5S,6S)methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methy-l-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure Testergebnis (2)
  • Teststamm MIC (ug/ml)
  • Pseudomonas aeruginosa 26 0,39
  • Für die therapeutische Verabreichung wurden die Zielverbindungen (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung in Form einer üblichen pharmazeutischen Präparation verwendet, die die genannte Verbindung als einen aktiven Bestandteil enthielt im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparationen können in fester Form vorliegen, wie als Tabletten, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion und Limonade.
  • Falls erforderlich können in die obigen Präparationen Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive eingesetzt werden, wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin (Terra alba), Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol, Weinsäure, Citronensäure und Fumarsäure.
  • Während die Dosierung der Verbindungen (I) variieren kann, hängt sie auch vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Krankheit, und der Art der anzuwendenden Verbindungen (I) ab. Im allgemeinen kann eine Menge zwischen 1 mg und etwa 4000 mg oder noch mehr pro Tag pro Patient verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele sind zum Zwecke einer detaillierteren Erläuterung dieser Erfindung angegeben.
    • Präparation 1
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (5,21 g) in N,N-Dimethylformamid (52 ml) wurde Kaliumthioacetat (1,83 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 50 bis 60ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser (150 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (150 g) unterzogen und mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (3 : 1, V/V) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und in Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzy-loxycarbonyl)-pyrrolidin zu gelangen (4,70 g).
  • IR (unverdünnt): 1710-1700, 1610, 1530, 1405, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 1.84 (9H, s), 2.35 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.54 (2H, d, J=8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 2-1
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2 g) in Methanol (20 ml) wurden 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,98 ml) unter Rühren bei 2 bis 5ºC für 10 Minuten hinzugegeben. Dann ließ man Chlordifluormethan durch das Reaktionsgemisch bei 40ºC für 4 Stunden perlen und dann für 2 Stunden unter Rückfluß. Nach Neutralisierung der Lösung mit Eisessigsäure (0,6 ml) wurde die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (60 ml) und gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (30 ml) hinzugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde wiederum mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (100 g) unterzogen und mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1, V/V) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und in Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(difluormethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-py-rrolidin (1,38 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1710-1690, 1610, 1530, 1400 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.05 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.80-2.15 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.25 (1H, t, J=28 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 8.21 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 2-2
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,0 g) in Methanol (20 ml) wurden 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,98 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC hinzugegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten wurde zu diesem Reaktionsgemisch 2-Iodacetamid (1,02 g) unter den gleichen Bedingungen hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(carbamoylmethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarb-onyl)-pyrrolidin (2,11 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1705 (sh), 1690-1675, 1610, 1525, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.88-2.22 (2H, m), 3.22 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 3-1
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(difluormethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,36 g) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,47 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde wiederum mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu (2S,4R)-2-(Difluormethyl)- thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,03 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 3450-3400, 1710-1690, 1610, 1525, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.52-1.95, (2H, m), 2.75-3.50 (2H, m), 4.05-4.70 (2H, m), 55.23 (2H, s), 6.80 (1H, t, J=56 Hz), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8 Hz)
  • EI Mass: 278 (M&spplus;-84), 265 (M&spplus;-97)
    • Präparation 3-2
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(carbamoylmethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,10 g) in Methanol (40 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,72 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde wurde dieses Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat (30 ml) und Diisopropylether (15 ml) gewaschen. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet, um zu (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrroli-din (1,08 g) zu gelangen. Schmelzpunkt 118 bis 119ºC.
  • IR (Neat): 1710, 1610, 1525, 1405, 1350, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-2.15 (2H, m), 2.65-3.05 (2H, m), 3.09 (2H, s), 3.30-3.55 (2H, m), 3.85-4.50 (2H, m), 4.96 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (2H, s), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 8.26 (2H, d, J=8 Hz)
  • Mass: 369 (M&spplus;), 278 (M&spplus;-91)
    • Präparation 4
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Difluormethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,01 g) und Triphenylphosphin (1,1 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,66 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei -10ºC bis -5ºC unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde Thiobenzoe-S-säure (0,49 ml) bei der gleichen Temperatur hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatographiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3 : 1, V/V). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-(difluormethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzylox-ycarbonyl)- pyrrolidin (1,01 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1710, 1665, 1610, 1525, 1405, 1350, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.45-1.75 (2H, m), 3.20-3.75 (3H, m), 3.85-4.45 (5H, m), 5.25 (2H, s), 6.68 (1H, t, J=56 Hz), 7.40-7.65 (4H, m), 7.80-8.05 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 5
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,06 g) und Triethylamin (0,92 ml) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (40 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,44 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 2ºC für eine Stunde gerührt und anschließend bei Umgebungstemperatur für eine Stunde stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,70 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1710-1660, 1610, 1525, 1350, 1175 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.05-2.60 (3H, m), 3.03 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 6
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (62,8% in Öl) (0,22 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise Thiobenzoe-S-säure (0,66 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach dem Rühren unter den gleichen Bedingungen für 30 Minuten wurde diese Lösung zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyr-rolidin (1,68 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei 70 bis 80ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatographiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (5 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4S)-4-Benzoylthio-2- (carbamoylmethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,87 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1710 (sh), 1690-1660, 1610, 1525, 1350, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.40-3.15 (4H, m), 3.21 (2H, s), 3.75-4.50 (3H, m), 5.23 (2H, s), 7.20-7.75 (5H, m), 7.93 (2H, d, J=8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 7-1
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-(difluormethyl)thiomethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,0 g) in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,52 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 2 bis 5ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eisessigsäure (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (80 g) chromatographiert unter Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1, V/V). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter fermindertem Druck aufkonzentriert, um zu (2S,4R)-2- (Difluormethyl)thiomethyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-py-rrolidin (0,58 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1710-1700, 1610, 1525, 1410, 1350, 1205 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.40-2.05 (5H, m), 2.35-2.75 (1H, m), 3.05-3.50 (4H, m), 3.85-4.40 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.80 (1H, t, J=56 Hz), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
  • EI Mass: 281 (M&spplus;-97)
    • Präparation 7-2
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-(carbamoylmethyl)thiomethyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,86 g) in Methanol (20 ml) wurde 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,44 ml) bei 0 bis 2ºC unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen für 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eisessigsäure (0,8 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatographiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (5 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4S)-2-Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-mercapto- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,47 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1710, 1630, 1520, 1350, 1205 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.75-1.95 (3H, m), 22.45-2.85 (1H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.25-3.50 (2H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 5.24 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 8.27 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 8
  • Zu einer Lösung von (3S)-3-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,36 g) in Methanol (5 ml) wurde 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,97 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyoxymethyl-1-(4-nitr-obenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2 g) in Methanol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend bei 50ºC bis 60ºC für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1, V/V). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(3S)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (1,95 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1715-1700, 1610, 1525, 1350, 1255 cm&supmin;¹
    • Präparation 9
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (1,94 g) in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,48 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde dreimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (5 : 1, V/V), um zu (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]- pyrrolidin (1,10 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1710-1685, 1610, 1525, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.65-2.40 (4H, m), 2.70-3.15 (2H, m), 3.15-3.90 (7H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 4.40-5.60 (1H, m), 5.22 (4H, s), 7.56 (4H, d, J=8 Hz), 8.23 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 10
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,20 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise Bortrifluoridetherat (2,25 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde (2S,4R)-2-(Carbamoylmethylthio)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,92 g) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) gelöst. Die Lösung ließ man über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-2-(2-Aminoethylthio)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-Hydrochlorid zu gelangen. Die oben erhaltene Verbindung wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (40 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (80 ml) gelöst. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (40 ml) gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurde Ethylacetat (40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde im Eisbad gekühlt. Zu dem oben erhaltenen Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (0,54 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben, während der pH-Wert zwischen 8 und 9 mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Die Lösung wurde unter den gleichen Bedingungen für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die organische Schicht des Reaktionsgemisches wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (50 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Choroform und Methanol (9 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin (1,01 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1710-1700, 1690, 1610, 1530-1515, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.50-2.95 (3H, m), 3.20-3.70 (4H, m), 5.15-5.28 (4H, m), 7.53 (4H, br, d, J=8 Hz), 8.23 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 11-1
  • (2S,4S)-4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (0,75 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{3S)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (1,08 g) mit Thiobenzoe-S-säure (0,34 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 4 beschrieben.
  • NMR (CDCL&sub3;, δ): 1.75-2.40 (2H, m), 3.20-4.55 (9H, m), 5.27 (4H, s), 7.40-7.70 (7H, m), 7.85-8.10 (2H, m), 8.25 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 11-2
  • (2S,4S)-4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthiomethyl]pyrrolidin (0,89 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin (1,0 g) mit Thiobenzoe-S-säure (0,33 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 4.
  • IR (Neat): 1725-1705, 1680-1660, 1610, 1530-1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCL&sub3;, δ): 2.40-3.10 (5H, m), 3.15-3.60 (2H, m), 5.15-5.35 (4H, m), 7.35-7.70 (7H, m), 7.75-8.05 (2H, m), 8.22 (4H, br, d), J=8 Hz)
    • Präparation 12-1
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (0,42 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{3S)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (0,73 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,27 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 7-1.
  • IR (Neat): 1720-1690, 1605, 1530-1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.90-4.20 (2H, m), 5.25 (4H, s), 7.55 (4H, d, J=8 Hz), 8.26 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 12-2
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin (0,48 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin (0,88 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,34 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 7-1.
  • IR (Neat): 1710-1700, 1610, 1530-1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-2.00 (2H, m), 2.30-3.65 (8H, m), 3.80-4.35 (2H, m), 5.20 (4H, s), 7.50 (4H, d, J=8 Hz), 8.21 (4H, d, J=8 Hz)
  • SI Mass: 551 (M&spplus;), 369 (M&spplus;-182)
    • Präparation 13
  • Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,78 g) im Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-dimethyletherat (8,78 ml) unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurden (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,53 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml Methanol hinzugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde im Methanol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden 10% Salzsäure-Methanollösung (10 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (15 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus Kaliumcyanat (3,83 g) in Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 50 bis 60ºC für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-2-(2-Ureidoethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycar-bony)-pyrrolidin (1,73 g).
  • IR (Neat): 1690-1660, 1610, 1530, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.80-2.38 (2H, m), 2.46-3.78 (8H, m), 4.00-4.60 (3H, m), 5.00 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.94 (1H, t, J=6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 14
  • Zu einer Lösung aus (2S,4R)-2-Aminomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (5 g) und Triethylamin (1,87 ml) in N,N- Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise Ethylbromacetat (1,49 ml) bei Umgebungstemperatur und unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 40ºC für 30 Minuten gerührt und anschließend bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (100 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (100 g) unterzogen bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (20 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1-(4)-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,52 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1740, 1710, 1610, 1530, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.88-2.20 (2H, m), 5.24 (2H, s) 7.40-7.65 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 15
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,51 g) und Triethylamin (1,28 ml) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (1,60 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (100 g) unterworfen bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (40 : 1, V/V). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyr-rolidin (3,32 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1750, 1710-1700, 1610, 1525, 1350, 1255 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.10-1.35 (3H, m), 1.80-2.20 (2H, m), 3.35-3.75 (4H, m), 3.75-4.55 (6H, m), 5.20 (4H, s), 7.36-7.66 (4H, m), 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 16
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]-aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxy-carbonyl)- pyrrolidin (3,31 g) in Methanol (20 ml) wurden 3N Ammoniak in Methanollösung (16,4 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[N-carbamoylmethyl-N-(4-nitroben-zyloxycarbonyl)]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,32 g).
  • IR (Neat): 1710-1700, 1610, 1530, 1350, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.36-7.60 (4H, m), 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 17
  • (2S,4R)-2-[N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethy-l-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,30 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[N-carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolid-in (3,31 g) mit konzentrierter Salzsäure (0,85 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 9.
  • IR (Neat): 1710-1690, 1610, 1530-1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.90-2.28 (2H, m), 3.35-4.60 (10H, m), 5.20 (4H, s), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 8.21 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 18-1
  • (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-[N-carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbon-yl)]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,43 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,29 g) mit Triphenylphosphin (1,70 g) und Diethylazodicarboxylat (1,02 ml) und anschließend mit Thiobenzoe-S-säure (0,76 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 4.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.85-2.32 (1H, m), 2.35-2.85 (1H, m), 5.20 (4H, s), 7.33-7.65 (7H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 18-2
  • (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-ureidoethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxyca-rbonyl)-pyrrolidin (1,87 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-(2-Ureidoethyl)thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,71 g) mit Triphenylphosphin (1,69 g) und Diethylazodicarboxylat (1,01 ml) und anschließend mit Thiobenzoe-S-säure (0,76 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 4.
  • IR (Neat): 1710-1650, 1530-1515, 1350-1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-2.25 (2H, m), 2.40-3.60 (8H, m), 3.83-4.38 (3H, m), 4.45-4.80 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.35-5.65 (1H, m), 7.33-7.76 (5H, m), 7.95 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 8.24 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 19-1
  • (2S,4S)-2-[N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethy-l-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,46 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-[N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,42 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,93 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 7-1.
  • IR (Neat): 1710-1790, 1610, 1530-1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.63-2.00 (2H, m), 2.27-2.76 (1H, m), 3.00-3.50 (2H, m), 5.21 (4H, s), 7.33-7.66 (4H, m), 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 19-2
  • (2S,4S)-2-(2-Ureidoethyl)thiomethyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxyca-rbonyl)-pyrrolidin (1,07 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-(2-ureidoethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrol-idin (1,85 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,89 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 7-1.
  • IR (Neat): 1715-1655, 1610, 1530, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-2.20 (2H, m), 2.40-3.70 (8H, m), 3.75-4.40 (2H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.30-5.60 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 20-1
  • Ein Gemisch aus (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxymethyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (10,0 g), Methanol (100 ml) und 20% Palladiumhydroxid- auf-Kohle (0,5 g) wurde unter Normaldruck von Wasserstoff bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Zu einer Lösung des Sirups in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Chloracetylchlorid (5,0 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei der pH zwischen 8 und 9 mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für 2 Stunden gerührt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (1 : 1, V/V) (100 ml·5) extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie mit Silicagel (200 g) unterworfen bei Eluierung mit einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-chlorcetyl-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin (4,22 g).
  • IR (Neat): 3400, 1660-1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10 (6H, s), 1.90 (9H, s), 1.5-2.3 (3H, m), 3.3-3.9 (5H, m), 4.03 (2H, s), 4.1-4.5 (3H, m)
    • Präparation 20-2
  • (2S,4R)-1-(2-Brom-2-methylpropionyl)-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-hyd-roxymethyl)pyrrolidin (3,70 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin (3,00 g) mit 2-Brom-2-methylpropionylbromid (1,95 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 20-1. Schmelzpunkt: 77 bis 80ºC.
  • IR (Nujol): 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.00 (6H, s)
    • Präparation 21-1
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-chloracetyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin (4,20 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (62,8% in Ölsuspension) (0,55 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei 20 bis 30ºC gegegen, und das Gemisch wurde bei 25 bis 30ºC für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Eine Lösung des Sirups in Ethylacetat (80 ml) wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (30 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Choroform (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (6S,8R)-8-t-Butyldimethylsilyloxy-2-oxo- 1-aza-4-oxabicyclo[4.3.0]nonan (3,49 g). Schmelzpunkt: 81 bis 82ºC.
  • IR (Nujol): 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10 (6H, s), 1.90 (9H, s), 1.3-1.6 (1H, m), 1.8-2.1 (1H, m), 3.1-3.5 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 4.4-4.6 (1H, m)
  • MS: 256 (M&spplus;-15), 214
    • Präparation 21-2
  • (6S,8R)-8-k-Butyldimethylsilyloxy-3,3-dimethyl-2-oxo-1-aza-4-oxabicy-clo[4.3.0]nonan (1,18 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-1-(2-Brom-2- methylpropionyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidi-n (3,70 g) mit Natriumhydrid in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 21-1. Schmelzpunkt: 40 bis 45ºC.
  • IR (Nujol): 1740 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.02 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.43 (3H, s).
    • Präparation 22
  • Eine Suspension von (6S,8R)-8-k-Butyldimethylsilyloxy-2-oxo-1-aza-4-oxabicyclo[4.3.0]nonan (1,43 g) in 6N Salzsäure (14 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat (7 ml·2) gewaschen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu (2S,4R)-2- (Carboxymethyloxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid zu gelangen.
    • Präparation 23
  • Zu einer Lösung der in Präparation 22 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (1,36 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben, wobei der pH zwischen 8 und 9 mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen für 2 Stunden gerührt, auf pH 2,5 eingestellt mit 6N Salzsäure und mit Ethylacetat (50 ml·2) extrahiert. Die organische Lösung wurde vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (3 : 97, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(Carboxymethyloxymethyl)-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarb-onyl)- pyrrolidin (1,45 g).
  • IR (Neat): 3600-3300, 1750-1680 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.8-2.2 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 3.98 (2H, s), 3.9-4.4 (2H, m), 5.20 (2H, s), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz, 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 24-1
  • Eine Lösung von (6S,8R)-8-k-Butyldimethylsilyloxy-2-oxo-1-aza-4-oxabicyclo[4.3.0]nonan (20,0 g) in 6N Salzsäure (200 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu (2S,4R)-2- Carboxymethyloxymethyl-4-hydroxypyrrolidin zu gelangen. Die erhaltene Verbindung wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid (11,55 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, wobei der pH zwischen 8 und 9 mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für eine Stunde gerührt und mit Ethylacetat (100 ml·2) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 2 mit 6N Salzsäure eingestellt, und dazu wurden 150 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dabei erhielt man (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-carboxymethyloxymethyl-4- hydroxypyrrolidin (19,95 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 3450-3050, 1750-1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.8-2.3 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 4.3-4.6 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.34 (5H, s)
    • Präparation 24-2
  • (2S,4R)-2-(1-Carboxy-1-methylethyl)oxymethyl-4-hydroxy-1-(4-nitroben-zyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,85 g) wurde erhalten durch Reaktion von (6S,8R)-8-t- Butyldimethylsilyloxy-3,3-dimethyl-2-oxo-1-aza-4-oxabicyclo[4.3.0]no-nan (1,15 g) mit Salzsäure und 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid nacheinander in im wesentlichen der gleichen Weise wie in den Präparationen 22 und 23 beschrieben.
  • IR (unverdünnt): 1710-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.39 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 5.23 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 25-1
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,62 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Carboxymethyloxymethyl)-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,42 g) und Triethylamin (1,4 ml) in Dichlormethan (14 ml) bei 0 bis 5ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen, auf pH 2,5 mit 6N Salzsäure eingestellt und mit Dichlormethan (50 ml·2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(Carboxymethyloxymethyl)-4- methansulfonyl-oxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,30 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 1750, 1705 cm
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.3-2.5 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.5-4.4 (5H, m), 4.08 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.2-5.4 (1H, m), 5.8-6.2 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 25-2
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (10 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-carboxymethyloxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (19,95 g) und Triethylamin (27 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -10 bis etwa -5ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen, auf pH 2,5 mit 6N Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat (150 ml·2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (200 ml·2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dabei erhielt man (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-carboxymethyloxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (24,85 g).
  • IR (unverdünnt): 3500-3100, 1755-1650 cm&supmin;¹.
    • Präparation 26-1
  • Eine Lösung von Isobutylchloroformiat (0,60 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Carboxymethyloxymethyl)-4- methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,28 ml) und Triethylamin (0,82 ml) in Tetrahydrofuran (13 ml) bei -10 bis etwa -5ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise zu konzentriertem Ammoniakwasser (10 ml) bei 0 bis -5ºC gegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert (50 ml). Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (25 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2 : 98, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyloxymethyl)-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,00 g).
  • IR (Neat): 1710-1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.2-2.6 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.5-4.5 (7H, m), 3.98 (2H, s), 5.2-5.5 (1H, m), 5.29 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.28 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 26-2
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-carboxymethyloxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (3,80 g) in Benzen (19 ml) wurde Thionylchorid (0,90 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde Harnstoff (1,80 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,05 ml) nacheinander hinzu gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (100 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2- [(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (1,85 g). Schmelzpunkt 120 bis 122ºC.
  • IR (KBr): 3500-3100, 1725-1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.00 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.95 (1H, br, s), 7.38 (5H, s), 8.03 (1H, br, s), 8.85 (1H, br, s)
  • EI MS: 429 (M&spplus;), 298, 254
    • Präparation 27
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,4 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(1-Carboxy-1-methylethyl)oxymethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,84 g) und Triethylamin (1 ml) in Tetrahydrofuran (8 ml) bei -10 bis etwa -5ºC gegeben und das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise zu einer 10% Lösung (20 ml) von Ammoniak in Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-4-methansulfonyloxy-1--(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,01 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 1710-1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.37 (6H, s), 3.05 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 28
  • Zu (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)oxymethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,75 g) wurden N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (1,75 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Hydrazinhydrat (0,32 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel unterzogen bei Eluierung mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan (1 : 4, V/V). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)oxy-methyl]pyrrolidin (1,47 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.07 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.1-5.4 (3H, m), 7.4-7.7 (2H, d, J=9 Hz), 8.21 (2H, d, J=9 Hz), 8.09 (1H, s)
    • Präparation 29
  • Eine Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2- [(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (3,00 g) in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) wurde unter Normaldruck von Wasserstoff bei Umgebungstemperatur 5 Stunden hydriert in Gegenwart von 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (1 g). Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin. Zu einer Lösung der oben erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Allylchloroformiat (0,82 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben, wobei der pH zwischen 9 und 10 mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für eine Stunde gerührt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (15 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2 : 98, V/V), um zu (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyoxy-2-[(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (1,11 g) zu gelangen.
  • IR (unverdünnt): 1720-1685 cm&supmin;¹;
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.07 (3H, s), 4.10 (2H, s).
    • Präparation 30-1
  • Eine Lösung von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)oxymethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,89 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde zu einem Reaktionsgemisch von Thioessig-S-säure (0,25 ml) und Natriumhydrid (62,8% in öliger Suspension) (0,11 g) in Dimethylformamid (10 ml) in einem Stickstoffstrom gegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, mit Ethylacetat (50 ml·3) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99, V/V). Dabei erhielt man (2S,4S)-4- Acetylthio-2-(carbamoylmethyl)oxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)--pyrrolidin (0,72 g).
  • IR (Neat): 1715-1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.33 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=5 Hz), 3.97 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 30-2
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(2H-1,2,4-triaz-ol-3- ylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (1,18 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(2H-1,2,4-triazol-3- ylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (1,47 g) mit Thioessig-S-säure (0,36 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 3.1-3.4 (1H, m), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.28 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 30-3)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-allyloxycarbonyl-2-[(ureidocarbonylmethyl)oxy-me thyl]pyrrolidin (0,60 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-1-Allylox ycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-[(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyr-rolidin (1,05 g) mit Thioessig-S-säure (0,44 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1). IR (unverdünnt): 1730-1670 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,33 (3H, s), 4,06 (2H, s).
    • Präparation 30-4)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1-carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-1-(4-nit-roben zyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,84 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2- (1-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrob-enzyloxy carbonyl)-pyrrolidin (0,95 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1).
  • IR (Neat): 1710-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.40 (6H, s), 2.37 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 31-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-44-Acetylthio-2-(carbamoylmethyl)oxymethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,80 g) in Methanol (16 ml) wurde Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,45 ml) bei -10 bis etwa -5ºC in einen Stickstoffstrom gegeben, und das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für 0,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Eisessigsäure (0,15 ml) bei -10 bis etwa 0ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat (40 ml). Die Lösung wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über einem Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99 v/v). Dabei erhielt man (2S,4S)-2-(Carbamoylethyl)oxyme thyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,60 g).
  • IR (Neat): 1710-1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.96 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.20 (2H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 31-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(2H-1,2,4-triazol--3- ylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (1,0 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)- 4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)oxyme thyl]pyrrolidin (1,18 g) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,83 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 4.72 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=9 Hz), 8.08 (1H, s), 8.27 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 31-3
  • (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-(ureidocarbonylmethyl)oxymet-hyl)- pyrrolidin (0,63 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Acetylthio-1- allyloxycarbonyl-2-[(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl]pyrrolidin (0,58 g) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,36 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1). IR (unverdünnt): 1720-1670 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;, δ): 4,10 (2H, s).
    • Präparation 31-4)
  • (2S,4S)-2-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-4-mercapto-1-(4-nitro-ben zyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,65 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4- Acetylthio-2-(1-carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-1-(4-nitrobenzylox-ycarbonyl)- pyrrolidin (0,83 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • IR (Neat): 1705-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.39 (6H, s), 3.66 (2H, d, J=4.5 Hz), 3.9-4.3 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 32
  • 1) Zu einer Suspension von Natriumhydrid (62,8% Suspension in Öl) (0,38 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol (1,14 g) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxymethyl-1-(4-nit-roben zyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,0 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde bei 60-70ºC für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (40 : 1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhielt man (2S,4R- 4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1--(4-nitrobenzy loxycarbonyl)-pyrrolidin (1,68 g).
  • IR (Neat): 1710-1700, 1610, 1530-1520, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.07 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.90-2.15 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.55 (2H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 7.53 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8 Hz)
  • 2) (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,-3,4- thiadiazol-2-yl-thiomethyl)pyrrolidin (2,46 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxymethyl-1-(4-nit-robenzyloxy carbonyl)-pyrrolidin (3,0 g) mit 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol (2,32 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 32-1).
  • IR (Neat): 1705, 1610, 1525, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.56 (1H, s), 1.93-2.22 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 3.66-3.95 (2H, m), 4,30-4.65 (2H, m) 5.25 (2H, br. s), 7.52 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.21 (2H, d, J=8 Hz), 8.98 (1H, s)
  • 3) (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H- tetrazol-5-yl]thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,55 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyl oxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,0 g) mit 1-[2-(N,N-Dimethyl amino)ethyl]-5-mercapto-1H-tetrazol (2,28 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 32-1).
  • IR (Neat): 1710, 1678, 1610, 1528, 1405, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.04 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.88-2.21 (2H, m), 2.25 (6H, s), 3.45-3.64 (2H, m), 3.68-3.91 (2H, m), 4.17-4.60 (4H, m) 5.21-5.36 (2H, m), 7.55 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.62 (2H, d, J=8 Hz)
  • 4) (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(py-ridin- 4-ylthiomethyl)pyrrolidin (2,59 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4- t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxymethyl-1-(4-nitrobenzylox-ycarbonyl)- pyrrolidin (3,6 g) mit 4-Mercaptopyridin (1,28 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 32-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (9H, s), 0.86 (3H, s), 1.90-2.25 (4H,m), 2.80-3.30 (1H, m), 3.35-3.65 (3H, m), 4.10-4.65 (2H, m), 5.25 (2H, br. s), 7.20-7.75 (4H, m), 8.15-8.55 (4H, m)
    • Präparation 33
  • 1) Zu einer Lösung von (2S,4R)-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,67 g) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,82 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur bei einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Hydroxy-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-p-yrrolidin (1,25 g).
  • IR (Neat): 1710-1680, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10-2.35 (3H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.30-4.70 (2H, m), 5.21 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8 Hz)
  • Mass: 394 (M&spplus;)
  • 2) (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiazol-2-- ylthiomethyl)pyrrolidin (1,76 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R-4-t- Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiaz-ol-2-ylthiome thyl)pyrrolidin (2,40 g) mit konzentrierter Salzsäure in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 33-1).
  • IR (Neat): 1710, 1690, 1610, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06-2.34 (3H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 4.33-4,73 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.20 (2H, d, J=8 Hz), 9.86 (1H, s)
  • Mass: 396 (M&spplus;)
  • 3) (2S,4R)-2-[1-{2-(N,N-Dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,83 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[1-{2-(N,N-Dimethylamino)ethyl}- 1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,54 g) mit konzentrierter Salzsäure in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 33-1).
  • IR (Neat): 1705, 1610, 1525, 1405, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02-2.25 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.63-3.01 (2H, m), 3.53-3.95 (4H, m), 4.18-4.67 (4H, m), 5.25 (2H, s), 7.58 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.63 (2H, d, J=8 Hz)
  • Mass: 451 (M&spplus;)
  • 4) (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiome- thyl)pyrrolidin (1,98 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldi methylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiomethy-l)pyrrolidin (2,57 g) mit konzentrierter Salzsäure (1,25 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 33-1).
  • IR (Neat): 1700-1685, 1610, 1590, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.70-3.20 (3H, m), 3.35-3.85 (3H, m), 4.15-4.60 (2H, m), 5.21 (2H, s), 7.15-7.40 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 8.18 (2H, d, J=8 Hz), 8.20-8.45 (2H, m).
  • Mass: 389 (M&spplus;), 265 (M&spplus;-124)
    • Präparation 34
  • 1) Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,23 g) und Triphenylphosphin (1,23 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,74 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten wurde zu der Lösung Thiobenzoe-S-säure (0,55 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (19 : 1, v/v). Die die gewünschte Verbindung erhaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man (2S,4S)-4-Benzoylthio- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)--pyrrolidin (1,61 g).
  • IR (Neat): 1710-1700, 1665, 1610, 1525, 1350, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.92 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.41-7.75 (5H, m), 7.83-8.08 (2H, m), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
  • 2) (2S,4S)-4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiaz-ol-2- ylthiomethyl)pyrrolidin (2,73 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4- Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomet-hyl)pyrrolidin (1,77 g) mit Triphenylphosphin (1,76 g), Diethylazodicarboxylat (1,05 ml) und Thiobenzoe-S-säure (0,79 ml) nacheinander in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 34-1).
  • IR (Neat): 1710-1660, 1610, 1530-1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.80-4.06 (2H, m), 5,27 (2H, s), 7.37-7.73 (5H, m), 7.82-8.05 (2H, m), 8.24 (2H, d, J=8 Hz), 9.01 (1H, s)
  • 3) (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-[1-{2-(N,N-Dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,68 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[1-{2-(N,N-Dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,82 g) mit Triphenylphosphin (1,59 g), Diethylazodicarboxylat (0,95 ml) und Thiobenzoe-S- säure (0,98 ml) nacheinander in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 34-1).
  • IR (Neat): 1710, 1670-1660, 1610, 1525, 1405, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.22 (3H, s), 2.66-2.96 (2H, m), 4.15-4.50 (4H, m), 5.26 (2H, s), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
  • 4) (2S,4S)-4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylth-iome thyl)pyrrolidin (3,56 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-Hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiomethyl)pyrrolidin (1,97 g) mit Triphenylphosphin (1,99 g), Diethylazodicarboxylat (1,19 ml) und Thiobenzoe-S- säure (0,89 ml) nacheinander in im wesentlichen in gleicher Weise wie bei Präparation 34-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.40-2.70 (2H, m), 4.10-4.45 (2H, m), 5.25 (2H, s), 8.15-8.60 (4H, m)
    • Präparation 35
  • 1) Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,60 g) in Methanol (30 ml) wurde Natriummethoxid unter Eiskühlung (28% Lösung in Methanol) (0,78 ml) hinzugegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten wurde zu dieser Lösung Eisessigsäure (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (20 : 1, v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man (2S,4S)-4-Mercapto-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitr-obenzylox ycarbonyl)-pyrrolidin (0,78 g); Schmelzpunkt 144 bis 145ºC.
  • IR (Nujol): 1700, 1605, 1535 (sh), 1520, 1405, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.71-1.90 (1H, m), 1.90-2.23 (2H, m), 2.43-2.96 (1H, m), 3.03-3.60 (2H, m), 3.70-4.03 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.60 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8 Hz), 9.03 (1H, s)
  • Mass: 379 (M&spplus;-34)
  • 2) (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiazol--2- ylthiomethyl)pyrrolidin (1,74 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4- benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthi-omethyl)pyrrolidin (2,71 g) mit Natriummethoxid in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 35-1). Schmelzpunkt 81 bis 82ºC.
  • IR (Nujol): 1700, 1605, 1535 (sh), 1520, 1405, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.71-1.90 (1H, m), 1.90-2.23 (2H, m), 2.43-2.96 (1H, m), 3.03-3.60 (2H, m), 3.70-4.03 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.60 (2H, br. d, J=8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8 Hz), 9.03 (1H, s)
  • Mass: 379 (M&spplus;-34)
  • 3) (2S,4S)-2-[1-{2-(N,N-Dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,13 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benzoylthio-2-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}1H-tetrazol- 5-yl]thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,66 g) mit Natriummethoxid in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 35-1).
  • IR (Neat): 1710-1700, 1610, 1525, 1405, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.28 (6H, s), 5.25 (2H, s), 8.24 (2H, d, J=8 Hz)
  • Mass: 467 (M&spplus;-1)
  • 4) (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiom-e thyl)pyrrolidin (2,40 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Benzoylt hio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiomethyl)pyrrolidi-n (3,54 g) mit Natriummethoxid in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 35-1).
  • IR (Nujol): 1690, 1580, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.65-2.20 (2H, m), 2.40-2.90 (1H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.80-4.40 (3H, m), 5.25 (2H, s), 8.20 (2H, d, J=8 Hz), 8.36 (2H, br. d, J=6 Hz)
  • Mass: 405 (M&spplus;), 281 (M&spplus;-124)
    • Präparation 36
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Carboxymethyloxymethyl)-4-methansulfony loxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Triethylamin (1,6 ml) zugegeben. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Isobutylchloroformiat (1,1 ml) bei -5 bis -10ºC unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von 30minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,70 g) in Wasser (20 ml) bei 0ºC gegeben. Nach dem Rühren für zwei Stunden bei der gleichen Temperatur wurde Essigsäure (3 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der erhaltene Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel unterzogen bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (4 : 1 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(2-Hydroxyethyloxymethyl)-4- methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,1 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 3460, 1680-1720, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.1-2.5 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.4-4.0 (8H, m), 4.1-4.4 (1H, m), 5.2-5.5 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.27 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 37
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2-hydroxyethyloxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxyc-arbo nyl)-pyrrolidin (1,8 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-(2-Hydroxy ethyloxymethyl)-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyr-rolidin (2,1 g) mit Thioessig-S-säure (0,54 ml) und Natriumhydrid (62,8% Suspension in Öl; 0,29 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1).
  • IR (Neat): 3350-3450, 1670-1720, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.8-2.7 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.5-4.4 (9H, m), 5.27 (2H, s), 7.54 (2H, d, J=9 Hz), 8.29 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 38
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2-hydroxyethyloxymethyl)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,1 g) in Acetonitril (20 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (0,32 ml) bei 0 bis 5ºC hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 20 bis 25ºC für 1 Stunde gerührt. Zu der Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 3 ml Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 20 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, und nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, um zu (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2-carbamoyloxyethyloxymethyl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,19 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 3450, 3350, 1680-1730, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.2-2.8 (2H, m), 3.0-3.4 (1H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 4.5-5.0 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=9 Hz) 8.29 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 39-1)
  • (2S,4S)-2-(2-Hydroxyethyloxymethyl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxyca-rbo nyl)pyrrolidin (520 mg) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Acetylthio- 2-(2-hydroxyethyloxymethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (640 mg) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,5 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • IR (Neat): 3400, 1685-1710, 1605 cm &supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.1-3.4 (1H, m), 3.4-3.8 (6H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 5.21 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=9 Hz) 8.29 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 39-2)
  • (2S,4S)-2-(2-Carbamoyloxyethyloxymethyl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyl-ox ycarbonyl)-pyrrolidin (910 mg) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4- Acetylthio-2-(2-carbamoyloxyethyloxymethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-pyrroli din (1,19 g) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,83 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • IR (Neat): 3300-3400, 1670-1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.0-3.4 (2H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9 Hz), 8.29 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 40
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1 g) in Methanol (10 ml) wurde eine 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,45 ml) unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise Epichlorhydrin (0,22 ml) hinzugegeben, und anschließend wurde das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (50 g) unterzogen bei Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-4-t-Butyldi methylsilyloxy-2-[(2,3-epoxypropyl)thiomethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyca-rbonyl)- pyrrolidin (0,61 g).
  • IR (Neat): 1710, 1610, 1525, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 2.45-3.30 (7H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 4.10-4.60 (2H, m), 5.27 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 8.37 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 41
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(2,3-epoxypropyl)thio methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,59 g), Natriumazid (0,52 g) und Ammoniumchlorid (0,43 g) in N,N-Dimethylformamid (26 ml) wurde bei 80 bis 90ºC für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert, bei Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3 : 1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-2-[(3- Azido-2-hydroxypropyl)thiomethyl]-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nit-robenzyloxy carbonyl)-pyrrolidin (1,95 g). IR (unverdünnt): 2110, 1740, 1710-1700, 1680-1655, 1610, 1525, 1350, 1255 cm&supmin;¹.
    • Präparation 42
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-[(3-Azido-2-hydroxypropyl)thiomethyl]-4-t- butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,94 g) in Pyridin (6 ml) wurde Triphenylphosphin (1,55 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für eine Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde konzentrierter Ammoniak (0,50 ml) hinzugegeben, und man ließ das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Mischung wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-2-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)thiomethyl]-4-t-butyldimethylsi lyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin. Der Rückstand, der die oben erhaltene Verbindung enthielt, wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst (3 : 1 v/v; 40 ml). Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (0,87 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Rühren bei 2 bis 5ºC hinzugegeben, wobei der pH zwischen 9 und 10 mit 1N Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (9 : 1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu (2S,4R)-2-{3-(4-Nitrobenzyloxy carbonyl)amino-2-hydroxypropyl}thiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitro benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,25 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1710-1700, 1610, 1525, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 5.15-5.30 (4H, m), 7.52 (4H, d, J=8 Hz), 8.25 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 43
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-[3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)amino-2- hydroxypropyl]thiomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzylo-xycarbonyl)- pyrrolidin (2,24 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde Pyridin (0,52 ml) und Acetylchlorid (0,46 ml) unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, nacheinander über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-2- [2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thiomethyl-4-t-bu-tyldimethyl silyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,37 g).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.06 (3H, d, J=3 Hz), 5.15-5.30 (4H, m), 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 44
  • (2S,4R)-2-[2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thiomet-hyl-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,94 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thio methyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrol-idin (2,36 g) mit konzentrierter Salzsäure (0,54 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 9.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06 (3H, s), 5.15-5.35 (4H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.21 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 45
  • (2S,4S)-2-[2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thiomet-hyl-4- benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,51 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)amino propyl]thiomethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,94 g) mit Triphenylphosphin (1,10 g) und Diethylazodicarboxylat (0,66 ml) nacheinander und anschließend mit Thiobenzoe-S-säure (0,50 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 4.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06 (3H, s), 4.90-5.20 (2H, m), 5.20-5.40 (4H, m), 7.40-7.70 (7H, m), 7.97 (2H, dd, J=7 Hz, J=2 Hz), 8.26 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 46
  • (2S,4S)-2-[2-Hydroxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thiomet-hyl-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,49 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-2-[2-Acetoxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminopropyl]thio methyl-4-benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,50 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,81 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 7-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.50-2.05 (3H, m), 2.40-3.60 (9H, m), 3.70-4.25 (3H, m), 5.22 (4H, s), 5.25-5.45 (1H, m) 7.53 (4H, d, J=8 Hz), 8.25 (4H, d, J=8 Hz)
    • Präparation 47
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Aminomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2 g) wurde nacheinander Triethylamin (0,82 ml) und Methansulfonylchlorid (0,42 ml) unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natirumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt (2S,4R)-2-Methansulfonylaminomethyl-4-t-butyldimethyl silyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,15 g).
  • IR (Neat): 1705, 1690, 1610, 1530, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.08 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.80-2.20 (2H, m), 2.94 (3H, s), 4.00-4.55 (2H, m), 5.23- 5.46 (2H, m), 7.55 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 48
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycar-bo nyl)-pyrrolidin (1,57 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-t-Butyldi methylsiloxy-2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-)-pyrrolidin (2,14 g) mit konzentrierter Salzsäure (0,73 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 9.
  • IR (unverdünnt): 1760-1750, 1710-1690, 1640, 1605, 1515 cm&supmin;¹.
    • Präparation 49
  • (2S,4R)-2-Methansulfonylaminomethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobe-nzyl oxycarbonyl)-pyrrolidin (1,63 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4- Hydroxy-2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyr-rolidin (1,62 g) mit Methansulfonylchlorid (0,37 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 25-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.00-2.70 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.03 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8 Hz)
  • EI MS: 277 (M&spplus;-174)
    • Präparation 50
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise Bortrifluoridetherat (5,8 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)oxyme thyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,40 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen für 2 Stunden gerührt und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure (4 ml) und Methanol (40 ml) bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Zu einer Lösung des Sirups in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Triethylamin (1,2 ml) und Methansulfonylchlorid (0,5 ml) in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (30 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (3 : 97 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-[2-(Methansulfonylamino)ethyl oxymethyl]-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolid-in (1,30 g).
  • IR (Neat): 1705-1685, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz).
    • Präparation 51-1)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxy-carbo nyl)-pyrrolidin (1,16 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-Methansul fonylaminomethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-py-rrolidin (1,61 g) mit Kaliumthioacetat (0,81 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.50-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.10-3.60 (3H, m), 3.70-4.25 (3H, m), 5.23 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 8.22 (2H, d, J= 9 Hz)
    • Präparation 51-2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[2-(methansulfonylamino)-ethyloxymethyl]-1-(4--nitro benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,80 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[2-(Methansulfonylamino)ethyloxymethyl]-4-methansulfonylox-y-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,28 g) mit Thioessig-S-säure in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 30-1).
  • IR (Neat): 1705-1685, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.33 (3H, s), 2.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 52-1)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxyca-rbo nyl)-pyrrolidin (0,72 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Acetylthio- 2-methansulfonylaminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,15 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung (0,61 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.50-2.05 (2H, m), 2.40-2.80 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.00-3.75 (4H, m), 3.80-4.25 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=9 Hz), 8.30 (2H, d, J=9 Hz)
    • Präparation 52-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-[-(methansulfonylamino)ethyloxymethyl]-1-(4-nit-roben zyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,53 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4- Acetylthio-2-[2-(methansulfonylamino)ethyloxymethyl]-1-(4-nitrobenzy-loxycarbo nyl)-pyrrolidin (0,79 g) mit 28% Natriummethoxid-Methanollösung in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 31-1).
  • IR (Neat): 1705-1685, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 53
  • Zu einem Gemisch von Dimethylformamid (1,50 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (1,50 ml) bei -5 bis etwa +5ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-(Carboxymethylox ymethyl)-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,30 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -5 bis etwa 5ºC gegeben, gefolgt vom Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten. Das Gemisch wurde tropfenweise zu konzentriertem Ammoniakwasser (30 ml) bei 0 bis 10ºC unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für 2 Stunden gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um zu einem Gemisch zu gelangen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (3 : 97 v/v). Man erhielt (2S,4R)-2-(Carba moylmethyl)oxymethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolid-in (1,43 g); Schmelzpunkt 131 bis 133ºC.
  • IR (Nujol): 1705-1685 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.2-3.45 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.85-4.35 (2H, m), 4.90 (2H, d, J=3 Hz), 5.19 (2H, s), 7.08 (2H, br d, J=15 Hz), 7.57 (2H, d, J=8 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz)
  • EI MS: 295 (M&spplus;-58), 278 (M&spplus;-75), 265 (M&spplus;-88)
    • Präparation 54
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,30 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde Bortrifluoridetherat (3,5 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren bei 0 bis 10ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-(Carba moylmethyl)oxymethyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolid-in (1,40 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei 0 bis 10ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis 10ºC für 3 Stunden gerührt und bei Umgebungstemperatur über Nacht. Methanol (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch bei 0 bis 10ºC hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde das unlösliche Material abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Eine Lösung des Rückstandes in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (3 ml) und Methanol (30 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Eine Lösung des Sirups in Ethylacetat (30 ml) wurde extrahiert mit 1N Salzsäure (30 ml · 3). Die wäßrige Lösung wurde auf pH 10 mit wäßrigem Natriumhydroxid eingestellt und mit Chloroform (30 ml · 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (5 : 95) und anschließend 10 : 90 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-(2-Aminoethyloxymethyl)-4-hydroxy-1-(4-nitro benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,13 g).
  • IR (Neat): 3500-3050, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 5.21 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 55
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(2-Aminoethyloxymethyl)-4-hydroxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,12 g) in einem Gemisch von Wasser (20 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonyl chlorid (0,85 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, wobei der pH zwischen 8,5 und 9,5 mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugegeben. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2 : 98 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitroben zyloxycarbonyl)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]p-yrrolidin (0,88 g). IR (Nujol): 1710-1685 cm&supmin;¹.
    • Präparation 56
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (0,87 g) und Triethylamin (0,35 ml) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (0,16 ml) in Dichlormethan (2 ml) unter Rühren bei 0 bis 5ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1 : 99 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(4-nit-robenzylox ycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (0,92 g).
  • IR (Neat): 1725-1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.2-2.6 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.2-4.3 (9H, m), 4.9-5.4 (6H, m), 7.45 (4H, d, J=8.5 Hz), 8.16 (4H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 57-1)
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(4-nit-roben zyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (1,80 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)oxymethyl-4-methansulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (3,60 g) mit einem Gemisch aus Natriumborhydrid (0,75 g) und Bortrifluoridetherat (8,7 ml), konzentrierter Salzsäure (6 ml) und 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (2,1 g) nacheinander in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 10.
  • IR (Neat): 1725-1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.2-2.6 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.2-4.3 (9H, m), 4.9-5.4 (6H, m), 7.45 (4H, d, J=8.5 Hz), 8.16 (4H, d, J=8.5 Hz)
    • Präparation 57-2)
  • (2S,4R)-2-[{1,1-Dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]- 4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,78 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-4- methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,60 g) mit einem Gemisch aus Natriumborhydrid (0,34 g) und Bortrifluoridetherat (3,25 ml) und anschließend mit 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (0,75 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei den Präparationen 7 und 8.
  • IR (Neat): 1725-1700, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.12 (6H, s), 3.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.23 (2H, s)
    • Präparation 58-1)
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (0,90 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde zu einem Reaktionsgemisch von Thioessig-S-säure (0,16 ml) und Natriumhydrid (62,8% in Ölsuspension) (0,07 g) in Dimethylformamid (9 ml) in einen Stickstoffstrom gegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, extrahiert mit Ethylacetat (50 ml · 2), über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit Chloroform um zu (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (0,60 g) zu gelangen. IR (unverdünnt): 1725-1685 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,30 (3H, s).
    • Präparation 58-2
  • Das Rohprodukt von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[{1,1-dimethyl-2-(4-nitroben zyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,77 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-2-[{-Dimethyl-2-(4-nitroben zyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzylox ycarbonyl)-pyrrolidin (1,77 g) mit Thioessig-S-säure in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 58-1). IR (unverdünnt): 1720-1690, 1605 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,13 (6H, s), 2,31 (3H, s).
    • Präparation 59-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl)pyrrolidin (0,59 g) in einem Gemisch aus Methanol (12 ml) und Tetrahydrofuran (12 ml) erfolgte eine Zugabe mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,25 ml) bei -20 bis etwa -10ºC in einem Stickstoffstrom, und das Gemisch wurde bei den gleichen Bedingungen für eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde Eisessigsäure (0,1 ml) bei -10 bis etwa 0ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, so daß sich ein Rückstand ergab. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über einem Silicagel (10 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Aceton und Chloroform (5 : 95 v/v). Dabei erhielt man (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzylox ycarbonyl)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrol-idin (0,46 g). IR (unverdünnt): 1725-1690 cm&supmin;¹.
    • Präparation 59-2)
  • (2S,4S)-2-[{1,1-Dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]- 4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,71 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[{1,1-dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxy carbonylamino)ethyl}oxymethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (2,00 g) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol) (0,75 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 59-1). IR (unverdünnt): 1725-1680, 1605 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,13 (6H, s).
    • Präparation 60
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Aminomethyl-4-t-butyldimethylsiloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (8,43 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde t- Butoxycarbonylglycin (3,61 g), 1-Hydroxybenzotriazol (2,78 g) und 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (3,95 g) unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung für eine Stunde gerührt und bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden. Die Lösung wurde mit Wasser (80 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (80 ml) und mit Salzlösung (80 ml) nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (80 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2:98 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(t-butoxycarbonylamino)methylca-rbonyl]aminomethyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (9,07 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 3330, 1720-1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.58 (9H, s), 7.52 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.92 (2H, d, J=7.5 Hz)
    • Präparation 61
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(t-butoxycarbo nylamino)methylcarbonyl]aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyr-rolidin (9,05 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde eine 1M Lösung (31,9 ml) von Tetra- butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 0 bis etwa 10ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis etwa 10ºC für eine Stunde gerührt und bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden. Das Gemisch wurde in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (80 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (3:97 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-2-[(t- Butoxycarbonylamino)methylcarbonyl]amino-methyl-4-hydroxy-1-(4-nitro-benzylox ycarbonyl)-pyrrolidin (5,32 g). IR (CHCl&sub3;): 3400-3200, 1710-1740 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,43 (9H, s).
    • Präparation 62
  • Eine Lösung von (2S,4R)-2-[(t-Butoxycarbonylamino)methylcarbonyl]amino methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (5,30 g) in einem Gemisch aus Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man (2S,4R)-2-(Aminomethylcarbonyl)aminomethyl-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin erhielt. Zu einer Lösung der oben erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus Wasser (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumcyanat (4,75 g) in Wasser (15 ml) bei 40 bis etwa 50ºC gegeben, wobei der pH zwischen 4 und 5 mit konzentrierter Salzsäure gehalten wurde. Tetrahydrofuran wurde durch Verdampfen entfernt, um zu einer wäßrigen Lösung zu gelangen. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 6,0 mit 1N Salzsäure eingestellt, dann einer Säulenchromatographie auf einem nichtionischen Adsorptionsharz, "Diaion HP-20" (50 ml) unterworfen, mit Wasser gewaschen und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (50:50 v/v) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropylether umkristallisiert. Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(ureidomethylcarbonyl)aminomethyl]pyrroli-din (3,93 g); Schmelzpunkt 167 bis 169ºC. IR (Nujol): 3500-3200, 1685, 1660, 1640 cm&supmin;¹; MS: 395 (M&spplus;), 369 (M&spplus;-26), 300.
    • Präparation 63
  • Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,38 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Bortrifluoridetherat (4,49 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren bei 0 bis etwa 5ºC gegeben. Das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen für 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von (2S,4R)-4- Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(ureidomethylcarbonyl)aminom-ethyl]pyrrolidin (2,90 g) bei 0 bis etwa 5ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis etwa 5ºC für etwa eine Stunde gerührt und bei Umgebungstemperatur über Nacht. Ethanol (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch bei 0 bis etwa 10ºC hinzugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wurde unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Rückstand zu gelangen. Eine Lösung des Rückstandes in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (2,9 ml) und Methanol (29 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzylox ycarbonyl)-2-[(ureidoethylcarbonyl)aminomethyl]pyrrolidin-Hydrochlor-id. Zu einer Lösung der oben erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (1,60 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung gegeben, wobei der pH zwischen 8,5 und 9,5 mit konzentrierter Salzsäure gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml · 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterworfen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (5:95) v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(ureidoethylcarbonyl)aminomethyl]pyrrolid-in (1,78 g). IR (CHCl&sub3;): 3500-3200, 1705-1650 cm&supmin;¹.
    • Präparation 64
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(ureidoethylcarbonyl)aminomethyl]pyrro-lidin (1,75 g) in Pyridin (17,5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,60 ml) bei 0 bis etwa 10ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt und bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde in der Reihenfolge mit 1N Salzsäure (100 ml · 3), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (30 g) unterworfen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1:99 v/v) eluiert. Dabei erhielt man (2S,4R)-2-[N-{2-(Cyanami no)ethyl}-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl]-4-methansulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,53 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 2240, 1715-1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.03 (3H, s), 5.20 (4H, s), 7.48 (4H, d, J=7.5 Hz), 8.20 (4H, d, J=7.5 Hz)
    • Präparation 65
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-[N-{2-(Cyanamino)ethyl}-N-(4-nitrobenzylox ycarbonyl)aminomethyl]-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbon-yl)-pyrrolidin (1,52 g) in Aceton (30 ml) wurde Oxalsäuredihydrat (1,92 g) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 18 Stunden gerührt. Aceton wurde durch Verdampfen entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt. Eine Suspension des Sirups in Ethylacetat (100 ml) wurde in der Reihenfolge mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml · 2), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2:98 v/v). Dabei erhielt man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4-nit-robenzylox ycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl]pyrrolidin (1,43 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 3500-3200, 1710-1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.03 (3H, s), 5.21 (4H, s), 7.52 (4H, d, J=7.5 Hz), 8.22 (4H, d, J=7.5 Hz)
    • Präparation 66
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4-nitrobenzy-lox ycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl]pyrrolidin (1,11 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl]pyrrolidin (1,40 g) mit Thioessig-S-säure (0,25 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 58-1).
  • IR (CHCl&sub3;): 3500-3200, 1710-1655 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 5.20 (4H, s), 7.52 (4H, d, J=7.5 Hz), 8.25 (4H, d, J=7.5 Hz)
    • Präparation 67
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4-nitrobenzylo-xy carbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl]pyrrolidin (0,77 g) wurde erhalten durch Reaktion von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl]pyrrolidin (1,06 g) mit Natriummethoxid (28% Lösung in Methanol, 0,45 ml) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Präparation 59-1).
  • IR (CHCl&sub3;): 3500-3200, 1715-1655 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.54 (4H, d, J=7.5 Hz), 8.25 (4H, d, J=7.5 Hz) Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}- 4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,5 g) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde Rhodium(II)acetat (2 mg) unter Rückfluß hinzugegeben. Nach Halten am Rückfluß für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzen (10 ml) gelöst und anschließend eingedampft. Dieser Vorgang wurde nochmals wiederholt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um zu 4-Nitrobenzyl(4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1--azabicy- clo[3.2.0]heptan-2-carboxylat zu gelangen. Die oben erhaltene Verbindung wurde in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) gelöst und auf 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,27 ml) und Diphenylphosphorchloridat (0,28 ml) nacheinander hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 40 Minuten gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-2-(Difluormethyl)thiomethyl-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,54 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,29 ml) bei 5ºC unter Rühren hinzugegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (30 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde über Silicagel (60 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (5:1 v/v). Dabei erhielt man 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3- [(2S,4S)-2-(difluormethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-py-rrolidin-4- ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carboxylat (0,58 g).
  • IR (Nujol): 1770, 1760, 1710, 1690, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.35 (3H, d, J=7 Hz), 1.70-2.10 (2H, m), 5.15-5.50 (4H, m), 6.80 (1H, t, J=56 Hz), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 8.37 (4H, d, J=8 Hz) Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}- 4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,4 g) in 1,2-Dichlorethan wurde Rhodium(II)acetat (1 mg) unter Rückfluß hinzugegeben. Nach dem Halten am Rückfluß für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzen (10 ml) gelöst und anschließend im Vakuum eingedampft. Dieser Vorgang wurde ein weiteres Mal wiederholt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um zu 4-Nitrobenzyl(4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3,7- dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat zu gelangen. Die oben erhaltene Verbindung wurde in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) gelöst und auf 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde N,N-Diisopropyl-N- ethylamin (0,21 ml) und Diphenylphosphorchloridat (0,22 ml) nacheinander hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 40 Minuten gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4R)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-4-mercapto1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,45 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,21 ml) bei 0 bis 2ºC unter Rühren hinzugegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde über Silicagel (60 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (1:1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 4- Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethyl-1-(4--nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7--oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,44 g).
  • IR (Nujol): 1760, 1710-1700, 1690-1670, 1610, 1540-1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, d, J=7 Hz), 1.35 (3H, d, J=7 Hz), 1.55-2.10 (6H, m), 3.20 (2H, s), 3.20-3.50 (3H, m), 3.85-4.40 (4H, m), 5.10-5.70 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=7 Hz), 7.65 (2H, d, J=7 Hz), 8.24 (4H, d, J=7 Hz) Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Difluormethyl)thiomethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyeth-yl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,58 g), 20% Palladiumhydroxid- auf Kohle (0,5 g), 0,05 M Phosphatpuffer pH 6,3, 18 ml) und Tetrahydrofuran (18 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden unter Normaldruck von Wasserstoff gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml · 2) gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über nichtionisches Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (20 ml) bei Eluierung nacheinander mit Wasser (80 ml) und 6% wäßrigem Aceton (80 ml). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Dabei erhielt man (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Difluormethyl)thiomethylpyrrolidin-4-ylthio-]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en--2-carbonsäure (0,19 g); Schmelzpunkt > 165ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1760, 1590, 1180, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.71-1.86 (1H, m), 2.74-2.95 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=10, 15 Hz), 3.28-3.50 (3H, m), 3.69 (1H, dd, J+8, 12 Hz), 3.90-4.10 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=55 Hz)
  • SI Mass: 407 (M&spplus;), 363 (M&spplus;-44) Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Carbamoylmethyl)thio- methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-h-ydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,42 g), 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,4 g), 0,05 M Phosphatpuffer pH 6,3, 20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden unter Normaldruck von Wasserstoff gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene wäßrige Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, und die wäßrige Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über dem nichtionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (20 ml) chromatografiert bei Eluierung nacheinander mit Wasser (100 ml) und 5% wäßrigem Aceton (100 ml). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Man erhielt (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Carbamoylmethyl)thiomethylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl--7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,16 g); Schmelzpunkt 171 bis 174ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1750, 1670, 1580, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 1.27 (3H, d, J=7 Hz), 1.45-2.00 (2H, m), 2.55-3.20 (5H, m), 3.39 (2H, s), Beispiel 5
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)--1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat (0,32 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)- 3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,30 g) mit Rhodium- (II)acetat (1 mg) und anschließend nacheinander mit Diphenylphosphorchloridat (0,17 ml) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{(3S)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin (0,41 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 2.
  • IR (Neat): 1775-1760, 1710, 1690, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, d, J=7 Hz), 1.75-2.10 (3H, m), 2.80-3.90 (11H, m), 3.90-4.40 (4H, m), 5.20-5.50 (6H, m), 7.55 (4H, d, J=8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (6H, d, J=8 Hz) Beispiel 6
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)--1(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]- pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat- (0,22 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)- 1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,30 g) mit Rhodium(II)acetat (1 mg) und anschließend mit Diphenylphosphorchloridat (0,17 ml) und mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin (0,46 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 2. IR (unverdünnt): 1765-1750, 1710, 1660-1640, 1530-1510 cm&supmin;¹. Beispiel 7
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{(3S)- pyrrolidin-3-ylthiomethyl}pyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-phosphat (61,4 mg) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitro- benzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-ni-trobenzyloxycarbonyl)-2-[{(3S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio}methyl]pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (350 mg) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 4.
  • IR (Nujol): 1760-1740, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 1.46-1.95 (2H, m) Beispiel 8
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2-Aminoethylthio)methyl}pyrrolidin-4-ylthio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure- phosphat (0,04 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)- 6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-2-[{2- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio}methyl]pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,20 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 4; Schmelzpunkt > 178ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1750, 1590-1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.45-1.95 (2H, m), 2.55-3.08 (5H, m), 3.12-4.35 (9H, m)
  • SI Mass: 402 (M&spplus;) Beispiel 9
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)}aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbox-ylat (1,05 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)- 1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,58 g) mit Rhodium(II)acetat (1 mg) und anschließend nacheinander mit Diphenylphosphorchloridat (0,47 ml) und mit (2S,4S)-2-[N-Carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)]aminomethy-l- 4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,43 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 2.
  • IR (Nujol): 1755, 1710-1700, 1610, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.24 (3H, d, J=7 Hz), 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 3.15-3.46 (3H, m), 3.56-4.40 (12H, m), 5.12-5.50 (6H, m), 7.36-7.80 (6H, m), 8.24 (6H, d, J=8 Hz) Beispiel 10
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Ureidoethyl)thiomethyl-1-(4--nitro- benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-met-hyl -7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,97 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2- yl]-3-oxopentanoat (0,90 g) mit Rhodium(II)acetat (1 mg) und anschließend mit Diphenylphosphorchloridat (0,50 ml) und mit (2S,4S)-4-Mercapto-2-(2-ureidoethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) -pyrrolidin (1,05 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 2.
  • IR (Nujol): 1770, 1705, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.25 (3H, d, J=7 Hz), 1.32 (3H, d, J=6 Hz), 3.10-4.38 (11H, m), 4.81 (2H, br, s), 5.24 (2H, s), 5.38 (2H, dd, J=14, 29 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8 Hz), 8.26 (4H, d, J=8 Hz) Beispiel 11
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(Carbamoylmethyl)oxymethyl-1-(4--nitro- benzyloxycarbonyl) -pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,75 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2- yl]-3-oxopentanoat (0,62 g) mit Rhodium(II)acetat (2 mg) und anschließend mit Diphenylphosphorchloridat (0,35 ml) und (2S,4S)-2-(Carbamoylmethyl)oxymethyl-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,58 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 2; Schmelzpunkt 58 bis 64ºC.
  • IR (KBr): 1765, 1705-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.29 (3H, d, J=6 Hz), 1.36 (3H, d, J=6.5 Hz), 3.94 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (4H, d, J=8.5 Hz) Beispiel 12
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(N-Carbamoylmethyl)aminomethyl}pyrrolidin-4- ylthio]-6-[(1R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2- carbonsäure (0,30 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl- (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{N-carbamoylmethyl-N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)}aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-y]lthio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,03 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 4; Schmelzpunkt > 188ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1760-1750, 1660-1640 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=6 Hz), 1.30 (3H, d, J=6 Hz), 1.55-2.05 (2H, m), 2.50-2.96 (2H, m), 3.00-4.40 (10H, m) Beispiel 13
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(Ureidoethyl)thiomethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-ca-rbonsäure (0,30 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3- [(2S,4S)-2-(2-ureidoethyl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4- yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carboxylat (0,95 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 4; Schmelzpunkt > 169ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1755, 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.21 (3H, d, J=9 Hz), 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.42-2.03 (2H, m), 2.53-4.36 (14H, m)
  • SI Mass: 445 (M&spplus;), 444 (M&spplus;-1), 443 (M&spplus;-2) Beispiel 14
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(Carbamoylmethyl)oxymethyl}-pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2--carbonsäure (0,33 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3- [(2S,4S)-2-(carbamoylmethyl)oxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4- yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carboxylat (0,73 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 4; Schmelzpunkt 165ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1745, 1670, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.19 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.6-2.0 (1H, m), 2.5-2.9 (1H, m)
  • SI Mass: 400 (M&spplus;+1)
  • Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 erhalten. Beispiel 15
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(2-hydr-oxy- ethyloxymethyl) -1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl -7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (Nujol): 3400, 1740-1770, 1680-1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.1-1.6 (6H, m), 5.1-5.6 (4H, m), 7.3-7.7 (4H, m), 8.21 (4H, d, J=9 Hz) Beispiel 16
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-carbamoyloxyethyloxymethyl)--1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]--4methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 3400-3500, 1765, 1700-1720, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.1-1.7 (6H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 7.4-7.8 (4H, m), 8.21 (4H, d, J=8.5 Hz) Beispiel 17
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1-carbamoyl-1-methylethyl)oxym-ethyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxye-thyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (CHCl&sub3;): 1770, 1710-1680 cm&supmin;¹ Beispiel 18
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-Hydroxy-3-(4-nitrobenzyloxycarbo- nylamino)propyl}thiomethyl -1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2--carboxylat.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, d, J=9 Hz), 1.36 (3H, d, J=6 Hz), 5.15-5.45 (6H, m), 7.40-7.75 (6H, m), 8.25 (6H, d, J=8 Hz) Beispiel 19
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-methyls-ulfo- nylamino)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-m-ethyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (Nujol): 1770-1750, 1710-1690, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.37 (3H, d, J=7 Hz), 1.65-2.10 (3H, m), 2.35-2.85 (2H, m), 2.94 (3H, s), 5.25 (4H, s), 5.40-5.75 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=9 Hz), 7.66 (2H, d, J=9 Hz), 8.26 (4H, d, J=9 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 4 erhalten. Beispiel 20
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(2-hydroxyethyloxyme-thyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en--2-carbon säure; Schmelzpunkt 170 bis 175ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1730-1760, 1570-1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.21 (3H, d, J=8 Hz), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.5-2.1 (1H, m), 2.4-2.9 (1H, m)
  • SIMS: 387 (M&spplus;+1) Beispiel 21
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Carbamoyloxyethyloxymethyl)-pyrrolidin-4--yl]- thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2- carbonsäure; Schmelzpunkt 145 bis 155ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1750, 1705-1725, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6 Hz), 1.6-1.9 (1H, m), 2.4-2.9 (1H, m)
  • SIMS: 430 (M&spplus;+1) Beispiel 22
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethylpyrrolid-in-4- yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carbonsäure; Schmelzpunkt 175ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1755-1730, 1670-1645 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.18 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.44 (6H, s) Beispiel 23
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Amino-2-hydroxypropyl)thiomethylpyrrolidi-n-4- ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carbonsäure-acetat.
  • IR (Nujol): 1755-1740, 1585-1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=8 Hz), 1.28 (3H, d, J=6 Hz), 1.55-2.00 (2H, m), 1.92 (3H, s) Beispiel 24
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(methylsulfonylamino-)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure; Schmelzpunkt > 178ºC.
  • IR (Nujol): 1760-1750, 1590-1580, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6 Hz), 1.45-2.00 (2H, m), 2.46-2.95 (1H, m), 3.13 (3H, s)
  • SIMS: 420 (M&spplus;) Beispiel 25
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrrolidin-4-ylthio]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure (300 mg) in 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7, 30 ml) wurde auf pH 8,5 mit 30% Kaliumcarbonat bei 0ºC eingestellt, und es wurde Ethylacetimi dat-Hydrochlorid (3 g) portionsweise hinzugegeben, während das Gemisch auf etwa pH 8,5 eingestellt wurde. Nach dem Rühren für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde chromatografiert über das nichtionische Adsorptionsharz "Diaion HP-20" bei Eluierung nacheinander mit Wasser und 5% wäßrigem Aceton. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Dabei erhielt man (4R,5S,6S)-3- [(2S,4S)-1-Acetimidoyl-2-(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrrolidin-4-ylthi-o]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsä-ure (2,0 mg).
  • IR (KBr): 3100-3400, 1730-1750, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6 Hz), 2.28 (s)/2.39 (s) (3H), 2.5-2.9 (1H, m)
  • SI Mass: 426 (M&spplus;-1) Beispiel 26
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,6 g) in wasserfreiem 1,2- Dichlorethan (12 ml) wurde Rhodium(II)acetat (2 mg) unter Rückfluß hinzugegeben. Nach dem Halten am Rückfluß für 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzen (10 ml) gelöst und anschließend eingedampft. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um zu 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat zu gelangen. Die oben erhaltene Verbindung wurde in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) gelöst und auf 0ºC unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde N,N-Di- isopropyl-N-ethylamin (0,32 ml) und Diphenylphosphorchloridat (0,33 ml) nacheinander hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 40 Minuten gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)--pyrrolidin (0,76 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,32 ml) unter Rühren bei 0 bis 2ºC gegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (5:1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3- [(2S,4S)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxy-carbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicycl-o[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat (0,81 g) zu gelangen.
  • IR (Neat): 1765, 1710-1700, 1660, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.39 (3H, d, J=7 Hz), 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 1.63 (1H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.10-4.40 (4H, m), 5.13-5.66 (4H, m), 7.66 (4H, d, J=8 Hz), 8.26 (4H, d, J=8 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie im Beispiel 26 erhalten. Beispiel 27
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[{(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl}pyrrolidin-4- ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (Nujol): 1760-1740, 1670-1650, 1610, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, d, J=7 Hz), 1.62-1.88 (2H, m), 5.22-5.52 (4H, m), 7.41-7.83 (4H, m), 8.23 (4H, d, J=8 Hz) Beispiel 28
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[1-{2-N,N-dimethylamino)ethyl}-1H- tetrazol-5-yl]thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl-thio]-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbox-ylat.
  • IR (Nujol): 1765, 1700, 1605, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.36 (3H, d, J=6 Hz), 1.73-1.96 (4H, m), 2.25 (6H, s), 2.56-2.93 (3H, m), 5.20-5.47 (4H, m), 8.25 (4H, d, J=8 Hz) Beispiel 29
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)--1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)oxymethyl}pyrrolidin-4- yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 3200-3400, 1765, 1760-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.1-1.4 (6H, m), 2.3-2.7 (1H, m), 4.71 (2H, s), 5.1-5.6 (4H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m) Beispiel 30
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(2R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyl-at (1,2 g) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurde N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,44 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,40 ml) bei -40ºC hinzugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,63 ml) hinzugegeben und eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiomethyl)-pyrrolidin (1,38 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) nacheinander bei der gleichen Temperatur unter atmosphärischem Druck von Stickstoff und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde über Silicagel (100 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (4:1 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyridin-4-ylthiomethyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1-R)-1(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat (0,94 g).
  • IR (Nujol): 1780, 1750, 1690, 1610, 1575, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.42 (3H, d, J=7 Hz), 1.80-2.15 (2H, m), 2.35-2.80 (1H, m), 2.85-3.25 (3H, m), 3.25-3.75 (4H, m), 3.90-4.35 (3H, m), 5.00-5.60 (6H, m), 7.35-7.75 (8H, m), 8.10-8.45 (8H, m) Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-m-ethyl-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,80 g, 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,5 g), 0,05 M Phosphatpuffer (pH 6,3, 30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde für 3 Stunden unter atmosphärischem Druck von Wasserstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 ml · 2) gewaschen und in Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde auf nichtionischem Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) chromatografiert (20 ml) bei Eluierung nacheinander mit Wasser (60 ml) und 10% wäßriger Acetonlösung (120 ml). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Dabei erhielt man (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-{(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl}pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat (0,23 g); Schmelzpunkt > 165ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1760-1750, 1590-1580, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.65-2.05 (1H, m), 2.60-3.10 (1H, m), 3.25-3.90 (7H, m), 3.90-4.40 (3H, m), 4.03 (3H, s)
  • SI Mass: 441 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie in Beispiel 31 erhalten. Beispiel 32
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(1,3,-4- thiadiazol-2-ylthiomethyl) pyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure; Schmelzpunkt > 178ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1750, 1585, 1290, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.27 (3H, d, J=7 Hz), 1.60-2.10 (2H, m), 2.10-3.03 (2H, m), 9.40 (1H, s) Beispiel 33
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-[1-{2-(N,N- dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethylpyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure; Schmelzpunkt 163 bis 168ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1650, 1590-1580, 1290-1260 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.27 (3H, d), J=7 Hz), 1.53-1.95 (2H, m), 2.64 (6H, s), 2.20-3.04 (2H, m) Beispiel 34
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{(2H-1,2,4- triazol-3-ylmethyl}-pyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure.
  • IR (KBr): 1740-1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.19 (3H, d, J=8 Hz), 1.28 (3H, d), J=6 Hz), 2.5-2.9 (1H, m), 8.40 (1H, s),
  • SI Mass: 424 (M&spplus;+1)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(pyridin-4-ylthio-methyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-; Schmelzpunkt > 184ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1770-1760, 1580, 1250-1220 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.11 (3H, d, J=7 Hz), 1.36-1.50 (1H, m), 2.72-2.90 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 8.32-8.40 (2H, m)
  • SI Mass: 420 (M&spplus;-2) Beispiel 36
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{2-(methansulfonylamino)ethyloxymethyl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-yl]thio-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,60 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,60 g) mit (2S,4S)-4-Mercapto-2-[2- (methansulfonylamino)ethyloxymethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-py-rrolidin (0,52 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2.
  • IR (CHCl&sub3;): 1765, 1705-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 2.95 (3H, s) Beispiel 37
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{2-(methansulfonylamino)ethyl}oxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hep-t-2- en-2-carbonsäure (0,23 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{2-(methansulfonylamino)ethyloxymethyl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,60 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 4; Schmelzpunkt 160ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1755-1730 cm&supmin;¹; NMR (D&sub2;O, δ): 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 3.08 (3H, s). Beispiel 38
  • Zu einer Lösung von Allyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}- 4-oxoacetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,36 g) in Dichlormethan (2,25 ml) wurde Rhodium(II)octanoat (6 mg) unter Rückfluß hinzugegeben. Nach dem Halten am Rückfluß für 20 Minuten wurde zu einer Lösung Rhodium(II)octanoat (6 mg) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 40 Minuten am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Acetonitril (4,5 ml) gelöst und anschließend eingedampft. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt, und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man Allyl-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat. Der Rückstand, der die oben erhaltene Verbindung enthielt, wurde in wasserfreiem Acetonitril (4,5 ml) gelöst und auf 0 bis 5ºC unter einer Atmosphäre von Stickstoff abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Diphenylphosphorchloridat (0,35 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,32 ml) nacheinander hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 0 bis 5ºC für eine Stunde gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2[(ureidocarbonylmethyl)oxymet-hyl]pyrrolidin (0,35 g) in einem Gemisch aus Dimethylformamid (1 ml) und Acetonitril (3 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,35 ml) nacheinander unter Rühren bei 0 bis 5ºC hinzugegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden fortgesetzt. Zu einem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) unter Rühren hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (15 g) chromatografiert bei Eluierung mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan (1:9 und anschließend 2:8 v/v). Die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um zu Allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)- 1-allyloxycarbonyl-2-{(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2--carboxylat (160 mg) zu gelangen. IR (CHCl&sub3;): 1760, 1710-1685 cm&supmin;¹. Beispiel 39
  • Zu einer Lösung Allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-allyloxycarbonyl-2-{(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,23 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (11,5 ml) und Wasser (2,3 ml) wurde Triphenylphosphin (23 mg), Morpholin (0,12 ml), Ameisensäure (0,05 ml) und Tetrakis(triphenylphosphinpalladium (0) (26 mg) nacheinander unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden und anschließend in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Diese wäßrige Schicht wurde in Vakuum aufkonzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über dem nichtionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) (10 ml) chromatografiert bei Eluierung nacheinander mit Wasser und einem Gemisch aus Aceton und Wasser (5:95 v/v). Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Dabei erhielt man (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{(ureidocarbonylmethyl)oxymethyl}pyrrolidin-4-yl] thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,09 g); Schmelzpunkt 155ºC (Zersetzung).
  • IR (Nujol): 1750-1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.20 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.27 (3H, d, J=7.5 Hz)
  • SI Mass: 443 (M&spplus;+1), 426 Beispiel 40
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoacetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,35 g) in Dichlorethan (10 ml) wurde Rhodiumacetat (1 mg) unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten am Rückfluß gehalten und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxy-lat zu gelangen. Die oben erhaltene Verbindung wurde in 10 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung wurde Diphenylphosphorchloridat (0,20 ml) bei -10 bis etwa -5ºC in einem Stickstoffstrom hinzugegeben, und tropfenweise wurde N,N-Diisopropyl-N- ethylamin (0,20 ml) unter den gleichen Bedingungen hinzugegeben. Die Mischung wurde unter den gleichen Bedingungen für eine Stunde gerührt. Zu der Lösung wurde N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,2 ml) hinzugegeben und anschließend eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl]pyrrolidin (0,46 g) in Acetonitril (2 ml) bei -20ºC. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend bei 0 bis 10ºC für 3 Stunden. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (60 ml) und Ethylacetat (90 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (90 ml · 2) und mit Salzlösung (90 ml) nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterworfen und mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan (5:95, 10:90 und 15:85 nacheinander eluiert. Dabei erhielt man 4- Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1--(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl}pyrrolidin-4- yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,45 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 1765, 1705 cm&supmin;¹. Beispiel 41
  • 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[{1,1-dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-4yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2--carboxylat (0,79 g) wurde erhalten durch Reaktion von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoacetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,55 g) mit (2S,4S)-2-[{1,1-Dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (0,70 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 40.
  • IR (CHCl&sub3;): 1765, 1705, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10 (6H, s), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, d), J=7 Hz) Beispiel 42
  • Eine Lösung von 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyloxymethyl}pyrrolidin-4-yl]thio -7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (0,45 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (25 ml) und 0,2 M Acetatpuffer (pH 5,8; 25 ml) wurde in Gegenwart von 20% Palladiumhydroxid-auf- Kohlenstoff (0,1 g) unter atmosphärischem Druck von Wasserstoff bei Umgebungstemperatur für 8 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die rückständige Lösung wurde mit Ethylacetat (40 ml · 2) gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Die rückständige Lösung wurde einer Säulenchromatografie über das nichtionische Adsorptionsharz "HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (20 ml) unterworfen und mit Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Man erhielt (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-(2-Aminoethyloxymethyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Acetat (0,053 g); Schmelzpunkt 90ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1760-1735 cm&supmin;¹. FD MS: 386
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.93 (3H, s) Beispiel 43
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2-Amino-1,1-dimethylethyl)oxymethyl}pyrrolidin-4- yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]he-pt-2-en-2- carbonsäure-acetat (0,16 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl- (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[{(1,1-dimethyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}oxymethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-h-ydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,78 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 40; Schmelzpunkt 180ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1750-1730 cm&supmin;¹. SI MS: 414,343.
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.1-1.4 (12H, m), 1.78 (3H, s) Beispiel 44
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0,6 g) in Dichlorethan (12 ml) wurde Rhodium(II)acetat (1 mg) unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom hinzugegeben. Nach dem Halten am Rückfluß für 30 Minuten wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde in Acetonitril (12 ml) gelöst und auf 0 bis etwa 5ºC unter einer Stickstoffatomosphäre abgekühlt. Zu der Lösung wurde Diphenylphosphorchloridat (0,35 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,30 ml) nacheinander hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen für eine Stunde gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)-aminomethyl]pyrrolidin (0,75 g) in Acetonitril (2 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,30 ml) nacheinander bei 0 bis etwa 5ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis ewa 5ºC für 3 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml · 2) und mit Salzlösung (50 ml) nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einem Sirup zu gelangen. Der Sirup wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (15 g) unterworfen und mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan (50:50 v/v) eluiert. Dabei erhielt man 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)--1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl-2-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(2-ureidoethyl)aminomethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat- (0,53 g).
  • IR (CHCl&sub3;): 1765, 1710-1685 cm&supmin;¹. Beispiel 45
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{(2-ureidoethyl)aminomethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,11 g) wurde erhalten durch Hydrierung von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(2-ureidoethyl)ami-nomethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (0,52 g) in im wesentlichen der gleichen Weise wie bei Beispiel 42; Schmelzpunkt 200ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 1750-1730 cm&supmin;¹.
  • Bemerkung: "Neat" bei den IR-Spektren bedeutet "unverdünnt".

Claims (19)

1. Verbindung der Formel
worin R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellt, R² ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R&sup4; ist geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit geschütztem oder ungeschütztem Amino; Halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; geschütztes oder ungeschütztes Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, worin die genannte heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch geeignete Substituenten, ausgewählt unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Amino, Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl; Mono-(oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Mono- (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und die Imino-Schutzgruppe; oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyl;
R&sup5; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl oder Imino-Schutzgruppe,
A ist C&sub1;-C&sub4;-Alkylen, und
X ist Schwefel, Sauerstoff, Imino oder geschütztes Imino, vorausgesetzt, daß wenn X Sauerstoff ist, R&sup4; nicht "geschütztes oder ungeschütztes Ureido(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl" ist
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R² die Bedeutung Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl hat,
R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
R&sup4; ist Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Phenyl(oder Nitrophenyl)-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy](C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; [Tri(C&sub1;-C&sub4;)-alkylsilyl]- oxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit Amino- oder Phenyl- (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino; Dihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Bis{(C&sub1;- C&sub4;)-alkoxyphenyl}(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]-carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Halosulfonylcarbamoyl(C&sub1;- C&sub4;)-alkyl; Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl] amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)- alkylureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Phenyl- (oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, haben kann.
R&sup5; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl, und
A ist C&sub1;-C&sub4;-Alkylen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R³ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und
R&sup4; ist Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl mit Amino oder Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino; Difluor(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; N-[Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureido(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Ureidocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Triazolyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl; Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, worin die genannten heterocyclischen Gruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Nitrophenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl haben können; oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
R² die Bedeutung 1-Hydroxyethyl hat,
R³ ist Methyl,
R&sup4; ist 2-Hydroxyethyl, 2-Carbamoyloxyethyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, Difluormethyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, 2-Aminoethyl, 2-Amino-1,1-Dimethylethyl, 2-(Methylsulfonylamino)ethyl, 2-Ureidoethyl, 1,1-Dimethyl-2-ureidoethyl, Ureidocarbonylmethyl, 1,2,44-Triazolylmethyl, Pyrrolidinyl, Thiadiazolyl, 1-Methyl-1H-tetrazolyl, 1-[2-(N,N-Dimethylamino]-1H-tetrazolyl oder Methylsulfonyl,
A ist Methylen, und X ist Schwefel, Sauerstoff oder Imino.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2-Ureidoethyl)thiomethyl}-pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup4; die Bedeutung 2-Hydroxyethyl, 2-Carbamoyloxyethyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, 2-Aminoethyl oder 2-(Methylsulfonylamino)ethyl hat, und X ist Sauerstoff.
7. Verbindung nach Anspruch 6, die (4R,5S,6S)-3-[2S,4S)-(2-Aminoethyloxymethyl)-pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo--1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Acetat ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup4; die Bedeutung 2-Ureidoethyl oder Methylsulfonyl hat und X ist Imino.
9. Verbindung nach Anspruch 8, die (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-{-ureidoethylaminomethyl}pyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure ist.
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Wasserstoff ist
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R&sup4; eine ungesättigte 5- oder 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R² die Bedeutung 1-Hydroxyethyl hat, R&sup4; ist Pyridyl, R&sup5; ist Wasserstoff, A ist Methylen und X ist Schwefel.
13. Verbindung nach Anspruch 12, die (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7- oxo-3-[(2S,4S)-2-(pyridin-4-ylthiomethyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ bis R&sup5;, A und X wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie Salze davon, gekennzeichnet durch
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind oder eines reaktionsfähigen Derivates an der Oxo-Gruppe davon oder Salze davon mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon, um zu einer Verbindung der Formel
zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon; und
(b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R¹a geschütztes Carboxy darstellt, oder Salze davon, einer Eliminierungsraktion der Carboxyschutzgruppe an R¹a, um zu einer Verbindung der Formel
zu gelangen, worin R², R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon; und
(c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;a ist eine Imino-Schutzgruppe, oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a, um zu einer Verbindung der Formel
zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salzen davon; und
(d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;a ist geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a, um zu einer Verbindung der Formel
zu gelangen, worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R²b ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, oder Salze davon; und
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoylierungsmittel, um zu einer Verbindung der Formel
zu gelangen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;b ist C&sub1;-C&sub6;-Alkanimidoyl, oder Salze davon.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
16. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
17. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung infektiöser Krankheiten.
18. Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind oder Salze davon.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, A und X jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; eine Mercapto- Schutzgruppe ist, oder Salze davon, einer Eliminierungsreaktion der Mercapto- Schutzgruppe von R&sup6; unterworfen wird.
DE87117021T 1986-11-24 1987-11-18 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. Expired - Fee Related DE3786781T2 (de)

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