JP2512968B2 - ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造方法 - Google Patents

３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造方法

Info

Publication number
JP2512968B2
JP2512968B2 JP62295900A JP29590087A JP2512968B2 JP 2512968 B2 JP2512968 B2 JP 2512968B2 JP 62295900 A JP62295900 A JP 62295900A JP 29590087 A JP29590087 A JP 29590087A JP 2512968 B2 JP2512968 B2 JP 2512968B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mixture
solution
compound
ureidoethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62295900A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63179875A (ja
Inventor
正好 村田
秀雄 津々美
啓二 松田
浩二 服部
尚志 中嶌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868628063A external-priority patent/GB8628063D0/en
Priority claimed from GB868631081A external-priority patent/GB8631081D0/en
Priority claimed from GB878709399A external-priority patent/GB8709399D0/en
Priority claimed from GB878716937A external-priority patent/GB8716937D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS63179875A publication Critical patent/JPS63179875A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2512968B2 publication Critical patent/JP2512968B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合
物および医薬として許容されるその塩類に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるその塩類、その製造法およびそれを含有する
抗菌剤に関する。
すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に
対して強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用な新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるその塩類を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニル
チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供す
ることにある。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として
前記３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることにある。
この発明の属する従来技術に関しては、下記化合物が
公知である。
しかしながら上記化合物の抗菌スペクトルは限定的で
あり、特に、P.aeruginosaとようなグラム陰性菌に対す
る抗菌作用はさ程強くない。さらに、上記化合物のデヒ
ドロペプチダーゼに対する安定性および尿中***もさほ
ど高くはない。
そのような状況下に広い抗菌スペクトルを有する抗菌
剤、とりわけグラム陰性菌に対して有効な抗菌作用を有
すると共にデヒドロペプチダーゼに対する高い安定性お
よび良好な尿中***を示す抗菌剤が切望されていた。
この発明の発明者等は鋭意研究の結果、そのような優
れた抗菌剤を得るのに成功した。
この発明の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物は
新規であり、下記一般式で示すことができる。
［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、 R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は保護されたもしくは保護されていないウレイド
（低級）アルキル基、 R5は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミド保
護基、 Ａは低級アルキレン基を意味する］ および医薬として許容されるその塩類。
目的化合物（Ｉ）および後述の中間体には、下斎炭素
原子に基づく光学異性体のような立体異性体１個以上が
存在することがあるが、そのような異性体もこの発明の
範囲内に包含されるものとする。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類
は慣用の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、その例と
して、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例と
して、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、ジベンジルアミン塩等の有機アミン塩のよ
うな塩基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の有機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸付加塩；例えばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩；分子間もしくは分子内四級塩等が挙げられる。
この発明によれば目的化合物（Ｉ）および医薬として
許容されるその塩類は、下記反応式で示される製造法に
よって製造することができる。
製造法１ 製造法３ 製造法４ 製造法５ ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡはそれぞれ前と同
じ意味であり、 ▲Ｒ1 a▼は保護されたカルボキシ基、 ▲Ｒ2 a▼は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基、 ▲Ｒ2 b▼はヒドロキシ（低級）アルキル基、 ▲Ｒ5 a▼はイミノ保護基、 ▲Ｒ5 b▼低級アルカンイミドイル基を意味する］ 製造法１で使用される化合物（III）は新規化合物で
あり、例えば下記の方法または常法により製造すること
ができる。
方法Ａ 方法Ｂ （式中、R4、R5およびＡはそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R6はメルカプト保護基を意味する） この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の例と説明とを以下
詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、「エス
テル化されたカルボキシ基」が下記のものである「エス
テル化されたカルボキシ基」が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基の好適なエステル部分
としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキシルエステル等の適当な置換基少な
くとも１個を有していてもよい低級アルキルエステル、
その例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニクオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、
１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエス
テル、１−（または２−または３−または４−）アセト
キシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニル
オキシエチルエステル、１−（または２−または３−）
プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２
−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメ
チルエステル、3,3−ジメチルブチリルオキシメチルエ
ステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル
エステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル、例えば２−メチルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例えば２
−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチ
ルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三
級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカ
ルボニルオキシエチルエステル等の低級アルコキシカル
ボニルオキシ（低級）アルキルエステル、フタリジリデ
ン（低級）アルキルエステル、または例えば（５−メチ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステル等の（５−低級アルキル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アル
ケニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル； 例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級
ブチルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１
個を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；
例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル等の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい
アリールエステル；フタリジルエステル等のようなもの
が挙げられる。
このように定義される保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、ニトロ基を有していてもよいフ
ェニル（C1〜C4）アルコキシカルボニル基および（C2〜
C4）アルケニルオキシカルボニル基、最も好ましいもの
としては４−ニトロベンジルオキシカルボキシ基および
アリルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、
ヒドキロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキ
シペンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシ
基を有する直鎖または分岐鎖低級アルキル基が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としてはヒドロキシ
（C1〜C4）アルキル基、最も好ましいものとしては１−
ヒドロキシエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」
とは、ヒドロキシ基が後述のイミノ保護基の説明で述べ
るような常用のヒドロキシ保護基；およびさらに例えば
ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−または
ジ−またはトルフェニル（低級）アルキル基のようなア
ル（低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブ
チルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等の
トリ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシ
リル等のトリアリールシリル基、例えばトリベンジルシ
リル等のトリアル（低級）アルキルシリル基等のような
トリ置換シリル基；等によって保護された前記ヒドロキ
シ（低級）アルキル基を意味する。
このように定義される「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基」のさらに好ましい例としては、｛フェ
ニル（またはトロフェニル）（C1〜C4）アルコキシ｝カ
ルボニルオキシ（C1〜C4）アルキル基、｛トリフェニル
（C1〜C4）アルコキシ｝（C1〜C4）アルキル基および
｛トリ（C1〜C4）アルキルシリル｝オキシ（C1〜C4）ア
ルキル基、最も好ましいものとしては１−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル基が挙げられる。
好適は「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分岐鎖アルキル基が
挙げられ、さらに好ましい例としてはC1〜C4アルキル
基、最も好ましいものとしてはメチル基が挙げられる。
好適な「ウレイド（低級）アルキル基」としては、ウ
レイドメチル、ウレイドエチル、ウレイドプロピル、１
−（ウレイドメチル）エチル、１−ウレイド−１−メチ
ルエチル、ウレイドブチル、1,1−ジメチル−２−ウレ
イドエチル、ウレイドペンチル、ウレイドヘキシル等の
ようなウレイド基を有する直鎖または分岐鎖アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはウ
レイド（C1〜C4）アルキル基、最も好ましいものとして
は２−ウレイドエチル基および1,1−ジメチル−２−ウ
レイドエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたウレイド（低級）アルキル基」と
しては、ウレイド基が適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキル基のような常用のウレイド保護
基、その例として、例えばベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）
フェニル（低級）アルキル基、例えば2,4−ジメトキシ
ベンジル等のモノ（またはジ）（低級）アルコキシフェ
ニル（低級）アルキル基、例えばビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル等のビス（低級）アルコキシフェニル）
（低級）アルキル基等が挙げられ、これらの中でさらに
好ましいものとしてフェニル（C1〜C4）アルキル基で保
護された前記ウレイド（低級）アルキル基が挙げられ
る。
好適な「低級アルカンイミドイル基」としては、ホル
ムイミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイ
ル、ブチルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタ
ンイミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直鎖また
は分岐鎖状のものが挙げられ、さらに好ましいものとし
ては（C1〜C4）アルカンイミドイル基、最も好ましいも
のとしてはアセトイミドイル基が挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては、カルバモイル基、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基およ
び芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基
のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミ
ン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては飽和または不飽和非環式また
は環式のもの、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、例えばメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキルカル
バモイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アル
ケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカ
ルボニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイ
ル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ
（低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアルカン
カルボニル基等がその例として挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニル
カルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチル
カルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基
等が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカル
ボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカル
ボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよ
うなアラルカノイル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）
アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニ
ル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオ
ニル等のフェノキシ（低級）アルカノイル基のようなア
リールオキシアルカノイル基等が挙げられる。
複素環基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルア
セチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チア
ジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイ
ル基のような複素環アルカノイル基が挙げられる。
これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素
のようなハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキ
ルチオ基、ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で
置換されていてもよく、そのような置換基を有する好ま
しいアシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
のモノ（またジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例え
ばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボ
ニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基、
例えばニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）アラ
ルコキシカルボニル基、例えばフルオロメチルスルホニ
ル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル
スルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基
等が挙げられる。
このような意味における「イミノ保護基」のさらに好
ましい例としては、（C2〜C4）アルケニルオキシカルボ
ニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル（C1
〜C4）アルコキシカルボニル基、最も好ましいものとし
てはアリルオキシカルボニル基および４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としてはメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン等のような直鎖または分岐鎖アルキレン
基が挙げられ、さらに好ましい例としてはC1〜C4アルキ
レン基、最も好ましいものとしてはメチレン基が挙げら
れる。
好適な「メルカプト保護基」としては、前記アシル
基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ト
リチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低
級）アルキル基等が挙げられ、さらに好ましい例として
はC1〜C4アルカノイル基、アロイル基およびトリフェニ
ル（C1〜C4）アルキル基、最も好しいものとしてはアセ
チル基が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。
（１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（II）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、
化合物（III）またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。
化合物II）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）につ
いて例示したような塩基との塩類が挙げられる。
化合物（II）のオキソ基における反応性誘導体は、こ
の反応に使用するのに好まし下記式（II′）で示すこと
ができ、化合物（II）またはその塩類をアシル化剤と反
応させることにより製造することができる。
（式中R1、R2およびR3はそれぞれ前と同じ意味であり、 R7はイミノ保護基について例示したようなアシル基お
よびさらに後述の例えば、有機燐酸から誘導されたO,O
−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては前記アシル基を化合物（I
I）に導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシ
ル化剤としては、有機スルホン酸または有機燐酸、もし
くはそれらの酸ハロゲン化物、酸無水物等のような上記
酸の反応性誘導体、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩
化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼスル
ホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼスルホニル等のアレーン
スルホニルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスルホン
酸、無水ｐ−トリエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例えば
塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ト
リフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを有し
ていてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例
えば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無
水トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲンを有して
いてもよい低級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロ
ロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）アルキル、例え
ばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジアリール等がそ
の例として挙げられる。
このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
われる。
この反応において、アシル化剤として遊離の酸または
その塩を使用する場合には、例えばN,N′−ジエチルカ
ルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノピロピルカルボジイミド等のカル
ボジイミド化合物;N,N′−カルボニルジイミダゾール、
N,N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；
例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等の
ケテンイミン化合物；エトキシアセチレン;1−アルコキ
シ−１−クロロエチレン；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イ
ソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化チオニル；
塩化オキザリル；トリフェニルホスフィンと四塩化炭素
またはジアゼンジカルボキシレートとの組合わせ;2−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ムヒドロキシド分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆる
ビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に
反応を行うのが好ましい。
このアシル化反応は、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアル
カリ土類金属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金
属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類
金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカ
リ金属塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ土類金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン等のトリ（低級）アルキルアミン、例えばピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルピリジンのよ
うなN,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等
のＮ−低級アルキルモルホリン、例えばN,N−ジメチル
ベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩基の存
在下に行うことができる。
このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
化合物（II）に関しては、下記式（IIA）の3,7−ジオ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン環系が、下
記式（II B）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン環系と互変異性関
係にあるのは周知のことであり、従ってこれらの環系の
両者は実質的に同じであると解される。
化合物（II′）またはその塩類は単離としまたは単離
せずに化合物（III）またはその塩との次の反応に使用
することができる。
化合物（III）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。
化合物（II）またはその反応性誘導体またはその塩類
の化合物（III）またはその塩類との反応は、前記アシ
ル化反応の説明で掲げたような有機塩基または無機塩基
の存在下に行うことができる。
この反応はアシル化反応の説明で掲げたような、反応
に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うことができ
る。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩類を▲Ｒ1 a▼におけるカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられ、化合物（Ｉ−ａ）
の塩類としては、化合物（Ｉ）について掲げた塩基との
塩が挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好まし
い。好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等の
アルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸を
使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、アニ
ソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって促進される。
ヒドロキシ保護基がトリ（抵抗）アルキルシリル基で
ある場合には、例えばフッ化トリブチルアンモニウム等
のフッ化トリ（低級）アルキルアンモニウムの存在下に
反応を行うことができる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。
反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の範囲
で反応が行われる。
（ii）還元 この脱離反応に適用可能な還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合
わせ；例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル
触媒、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白
金、酸化白金、白金線等の白金触媒のような常用の金属
触媒の存在下における常法の接触還元が挙げられる。
触媒還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応
を行うのが好ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、例えば燐酸緩衝液等の緩衝液等の
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、または
それらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジ
ウム化合物を使用する水素添加によってそれを脱保護す
ることができる。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物として
は、パラジウム−炭酸、水酸化パラジウム−炭酸、塩化
パラジウム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）、ジ［1,2−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜
燐酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜
燐酸トリエチル）バラジウム（０）等のようなパラジウ
ム錯体等が挙げられる。
この反応は通常、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニ
リン等のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２
−メチル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、
例えばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジ
ル等のシアノドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸ア
ンモニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸または
その塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反応
中産生するアリル基捕捉剤の存在下に行うのが好まし
い。
この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン
等の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存
在下に行うことができる。
パラジウム錯体をこの反応に使用する場合には、例え
ばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル、亜燐
酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応を行う
のが好ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によっ
て選択することができる。
この製造法においては、R2および／またはR5のヒドロ
キシ−および／またはイミノ保護基が反応中同時に脱離
される場合もその範囲内に包含される。
（３）製造法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｃ）またはその塩を▲Ｒ5 a▼で示されるイミノ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）について例示したもののような塩基との塩類が挙
げられ、化合物（Ｉ−ｄ）の好適な塩類としては、化合
物（Ｉ）と同じ塩基との塩類および酸との塩類が挙げら
れる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法、および例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質
的と同じであり、従ってその説明を参照すればよい。
この製造法においては、R1および／またはR2のカルボ
キシ−および／またはヒドロキシ−保護基が反応中同時
に脱離される場合もその範囲内に包含される。
（４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｅ）またはその塩類を▲Ｒ2 a▼におけるヒドロキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法、および例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質的
に同じであり、従ってその説明を参照すればよい。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、保護基の脱離は、例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アルキルア
ンモニウムの存在下で行うこともできる。
この製造法においては、R1およびR5のカルボキシ−お
よび／またはイミノ保護基が反応中同時に脱離される場
合もその範囲に包含される。
（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｄ）またはその塩類を低級アルカンイミドイル化剤と反
応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）の塩素との塩類と同じものが挙げられる。
好適な低級アルカンイミドイル化剤としては、化合物
（Ｉ−ｄ）に前記低級アルカンイミドイル化剤を導入し
うる常用のものが挙げられ、その好ましい導入剤として
は、例えばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチ
ル、アセトイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プ
ロピオンイミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、イソ
バレルイミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキ
サンイミド酸エチル等の低級アルカンイミド酸低級アル
キル、例えば塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミド
イル、塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、
塩化プロピオンイミドイル、塩化ブチルイミドイル、塩
化イソバレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、塩
化ヘキサンイミドイル等の低級アルカンイミドイルハロ
ゲン化物等、またはそれらの酸付加塩が挙げられる。
この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水、メタノール、エタノール、例えば燐酸緩衝液等の緩
衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応は、製造法１の説明で例示したもののような
有機塩基または無機塩基の存在下に行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
新規出発化合物（III）またはその塩類の製造法Ａお
よびＢを以下詳細に説明する。
（Ａ）製造法Ａ 化合物（III−ａ）またはその塩類は、化合物（IV）
またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を化合物（Ｖ）またはその塩類と反応させること
により製造することができる。
化合物（III−ａ）、（IV）および（Ｖ）の好適な塩
類としては、化合物（III）の塩類と同じものが挙げら
れる。
化合物（IV）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、トルエンスルホネート等のスルホネートが挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としてはスルホネ
ートが挙げられ、最も好ましいものとしてはメタンスル
ホネートが挙げられる。
この方法の出発化合物（IV）またはヒドロキシ基にお
けるその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載
した方法、または常法により製造することができる。
化合物（Ｖ）またはその塩類の好ましい例としては、
例えばフェニルメタンチオール、ジフェニルメタンチオ
ール、トリフェニルメタンチオール等のモノ−またはジ
−またはトリフェニル（低級）アルカンチオールのよう
なアル（低級）アルカンチオール、例えばＳ−チオ酢酸
等のＳ−チオ（低級）アルカン酸、例えばＳ−チオ安息
香酸等のＳ−チオアレーン酸等またはそれらの塩類が挙
げられ、それらの中で好ましい例としてはトリフェニル
（C1〜C4）アルカンチオール、Ｓ−チオ（C1〜C4）アル
カン酸およびＳ−チオ（C6〜C10）アレーン酸、または
その塩類、最も好ましいものとしてはＳ−チオ酢酸また
はそのカリウム塩が挙げられる。
この反応の出発化合物（IV）はヒドロキシ基における
その反応性誘導体の形で使用されるのが好ましく、その
ような場合通常、製造法１の説明で例示したもののよう
な有機塩基または無機塩基の存在下にこの反応を行うの
が好ましい。
化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン
酸またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばト
リフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンと例
えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
（低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下にこの反応を行うのが好ましい。
この反応は通常、ジクロロメタン、エタノール、エタ
ノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行
われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
この方法においては、化合物（IV）のヒドロキシ基で
置換された炭素原子の立体配置は化合物（III−ａ）に
おいて反転する。
（Ｂ）製造法Ｂ 化合物（III）またはその塩類は、化合物（III−ａ）
またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。
脱離反応は脱離すべきメルカプト保護基の種類によっ
て選択することができる下記常法によって行うことがで
きる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、例
を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀化合物で処理
することによりそれぞれ脱離することができる。
上記銀化合物処理は、例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。
生成する化合物（III）の銀塩は、必要に応じて、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物との反応によってアルカリ金属塩に変化させ
ることができる。
さらに、保護基がアシル基である場合には、一般的に
は酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用する加
アルコール分解等のような加溶媒分解によってそれを脱
離することができる。
これらの反応に使用される酸または塩基としては、製
造法２の加水分解の説明で掲げたようなものと同じもの
が挙げられる。
加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われ、さらに使用する塩基
または酸が液体である場合にはそれを溶媒として使用す
ることもできる。
加アルコール分解は通常、メタノール、エタノール等
の慣用のアルコール中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
製造法１〜５ならびに上記で説明した方法ＡおよびＢ
に従って得られた目的化合物（Ｉ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ
−ｄ）、（Ｉ−ｆ）および（Ｉ−ｇ）ならびに化合物
（III）および（III−ａ）は、例えば抽出、沈殿、分画
結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等のような常法に
より単離、精製することができる。
この発明において、より有効な抗菌作用を有する目的
化合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。
［式中、▲Ｒ2 b▼、R3およびＡはそれぞれ前と同じ意味
であり、 ▲Ｒ4 a▼はウレイド（低級）アルキル基を意味する］
および医薬として許容されるその塩類。
とりわけ、最も有効な抗菌活性を有する化合物（Ｉ）
は下記式で示すことができる。
（式中、▲Ｒ4 a▼およびＡはそれぞれ前と同じ意味）お
よび医薬として許容されるその塩類。
この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は、強い抗菌作用を示し、グラム溶性菌お
よびグラム陰性菌、とりわけP.eruginosaのようグラム
陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌剤とし
て有用である。
さらに目的化合物（Ｉ）および医薬として許容される
その塩類は、デヒドロペプチターゼに対して非常に安定
であり、かつ高い尿中***を示し、従って種々の疾患、
特に***症の治療に大きな効果を有する。
こゝに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌活性試
験結果を以下に示す。
試験管内抗菌活性 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天板２倍希釈法により測定
した。
ミューラー・ヒントン・ブロス（ディフコ）中試験菌
株を一夜培養して100倍希釈し、その１白金耳（生菌数
約106個/ml）を、各濃度段階の試験化合物を含むミュー
ラー・ヒントン・寒天＊）に接種し、37℃で20時間イン
キュベート後、最小阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わし
た。
＊）:H.influenzaeの試験には５％馬血−チョコレート
寒天を添加。
試験化合物 １）EP−Ａ−0182 213の（4R,5S,6S）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３
−［（2S,4S）−２−ウレイドメチルピロリジン−４−
イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸（以下対照化合物と略称） ２）実施例７、８、９または10の（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチ
ル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−
アザビシクロ［3,2,0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（以下この発明の化合物と略称） 試験結果 治療のために、この発明の目的化合物（Ｉ）および医
薬として許容されるその塩類は、経口投与、非経口投与
および外用投与に適した有機もしくは無機固体もしくは
液体賦形例のような医薬として許容される担体と混合し
て、前記化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤としては、錠剤、顆粒、
粉剤、カプセルのような固体状、または溶液、懸濁液、
シロップ、エマルジョン、レモネードのような液状のも
の等が挙げられる。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤また
は乳化剤、およびその他、乳糖、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、シュクロース、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、
クエン酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が
含まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種
類、化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。一般的に
は、１日当り約1mgと約4000mgとの間の量もしくはそれ
以上を患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は１回平均投与量約1mg、10mg、50mg、100mg、25
0mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染症治療に使用
すればよい。
以下この発明を製造例および実施例に従ってさらに詳
細に説明する。
製造例１ （2S,4R）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（178g）のN,N−ジメチルホルムアミド（500ml）
溶液に、イミダゾール（93.9g）および塩化第三級ブチ
ルメチルシリル（93.9g）を加え、混合物を常温で14時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（2.0）で希釈
し、順次水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して、（2S,4R）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（260g）を得る。
▲［α］19 D▼：−36.2゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） IR（CH2Cl2）:1750,1710cm-1 製造例２ （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メトキシカルボニル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（790g）をエタノール
（10.0）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（208g）を加
え、混合物を常温で16時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル（18）で希釈して食塩水で４回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して残渣を得
る。残渣にｎ−ヘキサンを加えて生成する沈殿物を濾取
し、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合物
（容量比1:9）で洗浄して、（2S,4R）−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（354g）を得る。
融点:49−51℃ ▲［α］19 D▼：−40.2゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） IR（ヌジョール）:3400,3300,1750,1670cm-1 MR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.4−2.1
（2H,m）,3.3−3.8（4H,m）,3.9−4.5（2H,m）,5.22（2
H,s）,7.47（2H,d,J＝9Hz）,8.17（2H,d,J＝9Hz） 製造例３ （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メトキシカルボニル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（10.0g）、メタノール
（100ml）および20％水酸化パラジウム−炭素（0.5g）
の混合物を、水素雰囲気中大気圧下、常温で３時間撹拌
する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロ
キシメチルピロリジンを得る。上記で得られる化合物の
テトラヒドロフラン（100ml）と水（100ml）との混合物
溶液に、塩化クロロアセチル（5.0ml）のテトラヒドロ
フラン（10ml）溶液を氷冷撹拌下、4N水酸化ナトリウム
水溶液でpH8〜９の間に維持しながら滴下する。混合物
を同条件に２時間撹拌し、酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混液（容量比1:1）（100ml）で各５回抽出す
る。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシ
ロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル（20
0g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとジクロロメタンとの混液（容量比1:99）で抽出
して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−クロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）
ピロリジン（4.22g）を得る。
IR（ニート）:3400,1660−1630cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.10（6H,s）,1.90（9H,s）,1.5−2.3
（3H,m）,3.3−3.9（5H,m）,4.03（2H,s）,4.1−4.5（3
H,m） 製造例４ （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−１−クロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン（4.20g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
を、水素化ナトリウム（油中62.8％懸濁液）（0.55g）
のテトラヒドロフラン（60ml）中懸濁液に20〜30℃で滴
下し、混合物を25〜30℃で３時間撹拌する。混合物を減
圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状物の酢
酸エチル（80ml）溶液を水洗（100ml）して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリ
カゲル（30g）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとクロロホルムとの混液（容量比1:9
9）で溶出して、（6S,8R）−８−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシ
クロ［4.3.0］ノナン（3.49g）を得る。
mp:81−82℃ IR（ヌジョール）:1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.10（6H,s）,1.90（9H,s）,1.3−1.6
（1H,m）,1.8−2.1（1H,m）,3.1−3.5（2H,m）,3.8−4.
3（5H,m）,4.4−4.6（1H,m） MS:256（M+−15）,214 製造例５ （6S,8R）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.3.
0］ノナン（1.43g）の6N塩酸（14ml）中懸濁液を３時間
加熱還流する。冷後、その溶液を酢酸エチル（7ml）で
２回洗浄し、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−（カルボ
キシメチルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン
・塩酸塩を得る。
製造例６ 製造例５で得られる化合物の水（30ml）とテトラヒド
ロフラン（30ml）との混合物溶液に、塩化４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル（1.36g）のテトラヒドロフラ
ン（6ml）溶液を氷冷撹拌下、4N水酸化ナトリウム水溶
液でpH8〜９の間に保ちながら滴下する。この混合物を
同条件で２時間撹拌し、6N塩酸でpH2.5に調整して酢酸
エチル（50ml）で２回抽出する。有機溶液を合わせて食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル
（20g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールとクロロホルムとの混合物（容量比3:97）で
溶出して、（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキシ
メチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（1.45g）を得る。
IR（ニート）:3600−3300,1750−1680cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.8−2.2（2H,m）,3.2−3.7（4H,
m）,3.98（2H,s）,3.9−4.4（2H,m）,5.20（2H,s）,7.5
8（2H,d,J＝8.5Hz）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例７ 塩化エタンスルホニル（0.62ml）のジクロロメタン
（2ml）溶液を、（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオ
キシメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.42g）とトリエ
チルアミン（1.4ml）とのジクロロメタン（14ml）溶液
に0.5℃で滴下し、混合物を同温で１時間撹拌する。こ
の混合物を水（50ml）中に注ぎ、6N塩酸でpH2.5に調整
し、ジグロロメタン（50ml）で２回抽出する。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
してシロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲ
ル（20g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとクロロホルムとの混合物（容量比1:9
9）で溶出して、（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオ
キシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.30
g）を得る。
IR（CHCl3）:1750,1705cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.3−2.5（2H,m）,3.03（3H,s）,3.5
−4.4（5H,m）,4.08（2H,s）,5.22（2H,s）,5.2−5.4
（1H,m）,5.8−6.2（1H,m）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8.
19（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例８ （2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキシメチル）
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.28g）とトリエ
チルアミン（0.82ml）とのテトラヒドロフラン（13ml）
溶液にクロロギ酸イソブチル（0.60g）のテトラヒドロ
フラン（1ml）溶液を−10〜−５℃で滴下し、この混合
物を同温度で30分間撹拌する。混合物を濃アンモニア水
（10ml）に０〜５℃で滴下し、溶液を同温度で１時間撹
拌する。混合物を水（50ml）中に注ぎ、クロロホルム
（50ml）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状
物をシリカゲル（25g）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混液（容
量比2:98）で溶出して、（2S,4R）−２−（カルバモイ
ルメチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.00g）を得る。
IR（ニート）:1710−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.2−2.6（2H,m）,3.06（3H,s）,3.5
−4.5（7H,m）,3.98（2H,s）,5.2−5.5（1H,m）,5.29
（1H,m）,7.55（2H,d,J＝8.5Hz）,8.28（2H,d,J＝8.5H
z） 製造例９ 水素化ホウ素ナトリウム（0.30g）のテトラヒドロフ
ラン（15ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加物（3.5ml）を窒素気流中撹拌下０〜５℃で加える。
混合物を同条件で30分間撹拌する。混合物に（2S,4R）
−２−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（1.60g）のテトラヒドロフラ
ン（3ml）溶液を０〜５℃で加える。混合物を０〜５℃
で１時間、常温で一夜撹拌する。反応混合物にメタノー
ル（10ml）を０〜10℃で加える。２時間撹拌後不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣の濃塩酸
（3ml）とメタノール（30ml）との混合物溶液を常温で2
0時間撹拌する。この混合物を減圧濃縮して、（2S,4R）
−２−［（２−アミノエチル）オキシメチル］−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを得る。上記で得られる化合
物の水（10ml）とテトラヒドロフラン（20ml）との混合
物溶液に、シアン酸カリウム（1.50g）の水（5ml）溶液
を、濃塩酸でpH4〜５の間に保ちながら40〜45℃で加え
る。反応混合物を酢酸メチル（50ml）で２回抽出する。
有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状物を
シリカゲル（20g）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノールとクロロホルムとの混液（容量比
1:99）で溶出して、（2S,4R）−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリ
ジン（1.38g）を得る。
IR（CHCl3）:1705−1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.07（3H,s）,5.23（2H,s）,7.51（2
H,d,J＝8.5Hz）,8.23（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例10 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（２−ウ
レイドエチル）オキシメチル］ピロリジン（1.37g）の
ジメチルホルムアミド（3ml）溶液を、Ｓ−チオ酢酸
（0.32ml）と水素化ナトリウム（油中62.8％懸濁液）
（0.14g）のジメチルホルムアミド（7ml）中反応混合物
に窒素気流中で加え、混合物を70〜75℃に５時間加熱す
る。反応混合物を氷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル
（50ml）で２回抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状物をシ
リカゲル（20g）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノールとクロロホルムとの混合物（容量比
2:98）で溶出して、（2S,4R）−４−アセチルチオ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリジン
（1.02g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.33（3H,s）,5.20（2H,s）,7.48（2
H,d,J＝8.5Hz）,8.21（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例11 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（２−ウレイドエチ
ル）オキシメチル］ピロリジン（1.01g）のメタノール
（20ml）溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中
28％溶液）（0.5ml）を窒素気流中−15〜−10℃で加
え、混合物を同条件で1.5時間撹拌する。混合物に氷酢
酸（0.17ml）を−10〜０℃で加える。混合物を減圧濃縮
して残渣を得る。残差を酢酸エチル（50ml）に溶解す
る。溶液を水洗（20ml）して硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状
物をシリカゲル（20g）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混液（容
量比2:98）で溶出して、（2S,4S）−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリジン
（0.74g）を得る。
IR（CHCl3）:1705−1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:5.22（2H,s）,7.50（2H,d,J＝8.5H
z）,8.22（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例12 メタノール（500ml）に濃硫酸（10ml）を30℃以下の
温度で加える。この溶液に（2S,4R）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロ
リジン（100g）を加え、混合物を４時間加熱還流する。
この混合物にトリエチルアミン（63ml）を10℃以下の温
度で加え、混合物の溶媒を減圧下、ロータリー・エバポ
レータの浴温を40℃以下の温度に保ちながら留去してシ
ロップ状物を得る。このシロップ状物にテトラヒドロフ
ラン（100ml）とトルエン（200ml）とを順次加え、次い
で溶媒を浴温40℃以下に保ちながら減圧下に留去する。
この操作をなお１回繰り返して、（2S,4R）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニルピロリジンを得る。上記で得られる化合物を
酢酸エチル（1000ml）とトリエチルアミン（63ml）との
混合物に溶解する。この溶液に塩化メタンスルホニル
（35ml）の酢酸エチル（100ml）溶液を０〜５℃で1.5時
間かけて滴下する。この混合物を同温でさらに30分間撹
拌する。この混合物を氷冷水（1000ml）中に撹拌下に注
ぐ、有機層を分取して1N塩酸（1000ml）、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（1000ml）および食塩水（1000ml）で
順次洗浄する。この有機層の溶媒を浴温40℃以下に保ち
ながら減圧下に留去して、（2S,4R）−４−ベンジルオ
キシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−メ
トキシカルボニルピロリジンを得る。上記で得られる化
合物テトラヒドロフラン（200ml）とエタノール（300m
l）との混液に溶解する。この溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（28.5g）を３分割して10℃以下の温度で加え、
次いでこの混合物を25〜30℃で２時間撹拌する。この混
合物を濃硫酸（92ml）を含む氷冷水（5000ml）中に激し
く撹拌しながら注ぎ、さらに１時間撹拌を継続して白色
結晶を得る。この結晶を濾取して氷冷水（500ml）で洗
浄して、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン（95.2g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3600−3100,1750−1620cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.82−2.58（2H,m）,2.92−3.25（1H,
m）,3.00（3H,s）,3.48−4.00（4H,m）,4.00−4.41（1
H,m）,5.17（2H,s）,5.38（5H,s） 製造例13 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン（100g）とブロモ酢酸エチル（100ml）とのテトラヒ
ドロフラン（500ml）溶液に、カリウム第三級ブトキシ
ド（100g）のテトラヒドロフラン（500ml）溶液を、窒
素気流中−15〜−10℃で２時間かけて加え、混合物を常
温で３時間撹拌する。反応混合物に2N水酸化ナトリウム
水溶液（500ml）を０〜10℃で加え、混合物を常温で18
時間撹拌する。有機溶媒を減圧下に留去して水溶液を得
る。水溶液に水（500ml）を加え、4N水酸化ナトリウム
水溶液でpH10に調整し、酢酸エチル（500ml）で２回洗
浄する。水溶液を濃塩酸でpH4に調整して酢酸エチル（3
00ml）で２回抽出する。有機層を食塩水（300ml）で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、（2
S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（カルボ
キシメチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（94.0g）を得る。
IR（ニート）:3500−3100,1755−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.99（3H,s）,4.08（2H,s）,5.17（2
H,s）,5.2−5.4（1H,m）,7.37（5H,s）,8.00（1H,s） 製造例14 クロロギ酸イソブチル（9ml）のテトラヒドロフラン
（20ml）溶液を、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（24.85g）とトリエチル
アミン（10.75ml）とのテトラヒドロフラン（120ml）溶
液に、−10〜−５℃で滴下し、混合物を同温度で30分間
撹拌する。混合物を濃アンモニア水（250ml）に０〜５
℃で滴下し、溶液を同温で30分間撹拌する。反応混合物
を酢酸エチル（300ml）で抽出する。有機層を水（200m
l）で３回、1N塩酸（300ml）で２回、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（300ml）および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を
得る。このシロップ状物をシリカゲル（250g）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロ
ロホルムとの混液（容量比2:98次いで4:96）で溶出し
て、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
カルボモイルメチルオキシメチル−４−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン（15.52g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1660cm-1 製造例15 水素化ホウ素ナトリウム（3.05g）のテトラヒドロフ
ラン（155ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル
付加物（35.6ml）を窒素気流中撹拌下０〜５℃で30分間
かけて加える。混合物を同温で30分間撹拌する。この混
合物に（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（15.5g）のテトラヒドロフ
ラン（45ml）溶液を０〜５℃で30分間かけて加える。反
応混合物を０〜５℃で30分間、常温で一夜撹拌する。エ
タノール（46.5ml）をこの混合物に10℃以下の温度で加
える。２時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
して残渣を得る。残渣の濃塩酸（15.5ml）とメタノール
（155ml）との混合物溶液を常温で一夜撹拌する。混合
物を減圧濃縮して、（2S,4R）−２−［（２−アミノエ
チル）オキシメチル］−１−ベンジルオキシカルボニル
−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを得る。上記
で得られる化合物の水（46.5ml）とテトラヒドロフラン
（77.5ml）との混合物溶液に、シアン酸カリウム（16.3
g）の水（50ml）溶液を40〜50℃で、濃塩酸によりpHを
４〜５の間に保ちながら加える。混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して、（2S,4R）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−
［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリジン
（13.2g）を得る。
IR（ニート）:1710−1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.03（3H,s）,5.16（2H,s）,7.37（5
H,s） 製造例16 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（２−ウレイドエチル）
オキシメチル］ピロリジン（13.25g）、濃塩酸（3m
l）、メタノール（150ml）および10％パラジウム−炭素
（0.5g）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で４時間
撹拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、（2S,4
R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（２−ウレ
イドエチル）オキシメチル］ピロリジンを得る。上記で
得られる化合物のテトラヒドロフラン（100ml）と水（1
00ml）との混合物溶液に、クロロギ酸アリル（3.75ml）
のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を氷冷撹拌下、4N水
酸化ナトリウム水溶液でpH8.5〜9.5の間に保ちながら滴
下する。混合物を同温度で１時間撹拌し、酢酸エチル
（100ml）で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮してシロッブ状物を得る。このシロ
ップ状物をシリカゲル（150g）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混
合物（容量比2:98次いで4:96）で溶出して、（2S,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニル
オキシ−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］
ピロリジン（11.02g）を得る。
IR（CHCl3）:1705−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.2−2.4（2H,m）,3.06（3H,s）,5.7
−6.2（1H,m） 製造例17−１） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−［（２−ウレイドエチル）オ
キシメチル］ピロリジン（11.00g）をジメチルホルムア
ミド（30ml）溶液をＳ−チオ酢酸（3.05ml）と水素化ナ
トリウム（油中62.8％懸濁液）（1.4g）とのジメチルホ
ルムアミド（50ml）中反応混合物に窒素気流中で加え、
混合物を80〜85℃に３時間加熱する。混合物を氷水（40
0ml）中に注ぎ、酢酸エチル（150ml）で３回抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を
得る。このシロップ状物をシリカゲル（150g）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロ
ロホルムとの混液（容量比2:98）で溶出して、（2S,4
R）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリ
ジン（8.23g）を得る。
IR（ニート）:3500−3100,1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.94（3H,s） 製造例17−２） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−［（２−ウレイドエチル）オ
キシメチル］ピロリジン（1.00g）およびチオ酢酸カリ
ウム（0.48g）のジメチルホルムアミド（6ml）溶液を80
〜85℃に30分間加熱する。混合物を氷水（30ml）中に注
ぎ、酢酸エチル（12ml）で３回抽出する。有機層を食塩
水（18ml）で２回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して、シロップ状物を得る。このシロップ状物
をシリカゲル（50g）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノールとジクロロメタンとの混液（容
量比5:95）で溶出して、（2S,4R）−４−アセチルチオ
−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２−ウレイド
エチル）オキシメチル］ピロリジン（0.76g）を得る。
IR（ニート）:3500−3100,1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.94（3H,s） 製造例18 （2S,4R）−１−アセルチオ−１−アリルオキシカル
ボニル−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］
ピロリジン（8.20g）のメタノール（82ml）溶液に、ナ
トリウメトキシド（メタノール中28％溶液）（5.7ml）
を窒素気流中−10〜０℃で加え、混合物を同条件で１時
間撹拌する。この混合物に氷酢酸（1.9ml）を−10〜０
℃で加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を
酢酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を水洗（100ml）
して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ
状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル（75g）を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
とクロロホルンとの混液（容量比2:98）で溶出して、
（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピ
ロリジ（6.89g）を得る。
IR（ニート）:3500−3200,1710−1640cm-1 製造例19 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン（50g）およびト
リエチルアミン（63.1ml）のテトラヒドロフラン（250m
l）溶液に、塩化メタンスルホニル（35.0ml）を撹拌下
−５〜０℃で２時間かけて滴下する。１時間撹拌後、混
合物を氷水（500ml）中に注ぎ、溶液を濃塩酸でpH2に調
整する。混合物を酢酸エチル（250ml）で抽出する。有
機層を順次1N塩酸（250ml）で２回、食塩水（250ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して、（2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−
２−カルボキシ−４−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン（66.21g）を得る。
IR（ニート）:1720−1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.01（3H,s）,5.16（2H,s）,7.36（5
H,s） 製造例20 水素化ホウ素ナトリウム（10.7g）のテトラヒドロフ
ラン（600ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル
付加物（43.4ml）を撹拌下０〜10℃で加える。30分間撹
拌後、この混合物に（2S,4R）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−カルボキシ−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（66.2g）のテトラヒドロフラン（80ml）
溶液を０〜10℃で加える。混合物を同条件で２時間撹拌
する。氷酢酸（20ml）を混合物に０〜５℃で加える。反
応混合物を常温で一夜撹拌し、氷水（１）中に注ぎ、
酢酸エチル（400ml）で抽出する。有機層を食塩水（400
ml）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン（56.90g）を得る。
融点:58−59℃ IR（ヌジョール）:3400,1700−1675cm-1 NMR（CDCl3,δ:2.99（3H,s）,5.16（2H,s）,7.35（5H,
s） 製造例21 ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液（4.2ml）を、
（2S,SR）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（2.00g）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液に、窒素
気流中撹拌下−30〜−20℃で加え混合物を同温で30分間
撹拌する。ブロモ酢酸エチル（2.4ml）をこの混合物に
−30〜−20℃で加え、溶液を10〜15℃で３時間撹拌す
る。溶液を0.1N塩酸（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（50
ml）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル
（20g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出して、（2S,4R）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−（エトキシカルボニルメチル）オ
キシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（1.87g）を得る。
IR（CHCl3）:1740,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,t,J＝7Hz）,2.98（3H,s）、
3.84（2H,s）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,5.13（2H,s）,5.30
（1H,m）,7.32（5H,s） 製造例22 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（エトキシカルボニルメチル）オキシメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（1.44g）を、10％アン
モニア−メタノール溶液（30ml）に溶解し、溶液を25〜
30℃で12時間撹拌する。溶液を減圧濃縮して、（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（カルバモ
イルメチル）オキシメチル−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（1.28g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.0（3H,s）,3.83（2H,s）,5.16（2H,
s）,7.36（5H,s） 製造例23 （6S,8R）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.3.
0］ノナン（20.0g）の6N塩酸（200ml）溶液を３時間加
熱還流する。冷後、溶液を酢酸エチル（100ml）で洗浄
し、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−カルボキシメチル
オキシメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得る。上記
で得られる化合物をテトラヒドロフラン（100ml）と水
（100ml）との混合物に溶解する。この溶液に塩化ベン
ジルオキシカルボニル（11.55ml）のテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液を氷冷撹拌下、4N水酸化ナトリウムでpH
8〜９の間に保ちながら滴下する。混合物を同条件で１
時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で２回洗浄する。水
溶液を6N塩酸でpH2に調整し、これに酢酸エチル（150m
l）を加える。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメチルオ
キシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（19.95g）を得
る。
IR（CHCl3）:3450−3050,1750−1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.8−2.3（2H,m）,3.4−3.9（4H,m）,
3.9−4.3（3H,m）,4.3−4.6（1H,m）,5.13（2H,s）、7.
34（5H,s） 製造例24 塩化メタンスルホニル（10ml）のテトラヒドロフラン
（20ml）溶液を、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン（19.95g）とトリエチルアミン（27m
l）とのテトラヒドロフラン（200ml）混合物溶液に、−
10〜−５℃で滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌す
る。混合物を水（200ml）中に注ぎ、6N塩酸でpH2.5に調
整し、酢酸エチル（150ml）で２回抽出する。有機層を
食塩水（200ml）で２回洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して、（2S,4R）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−
メタンスルニルオキシピロリジン（24.85g）を得る。
IR（ニート）:3500−3100,1755−1650cm-1 製造例25 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−カ
ルボキシメチルオキシメチル−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン（3.80g）のベンゼン（19ml）溶液に、
塩化チオニル（0.9ml）を撹拌下常温で加え、混合物を
同温度で１時間撹拌する。混合物に尿素（1.80g）およ
び濃硫酸（0.05ml）を順次加える。混合物を５時間加熱
還流する。反応混合物を氷水（100ml）中に注ぎ、酢酸
エチル（100ml）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシ
ロップ状物をシリカゲル（100g）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムとの
混合物（容量比1.99）で溶出して、（2S,4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ
−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル］
ピロリジン（1.85g）を得る。
融点:120−122℃ IR（KBr）:3500−3100,1725−1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.00（3H,s）,4.04（2H,s）,5.17（2
H,s）,5.95（1H,br s）,7.38（5H,s）,8.03（1H,br
s）,8.85（1H,br s） EI MS:429（M+）,298,254 製造例26 水素化ホウ素ナトリウム（0.1g）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付加
物を撹拌下０〜10℃で加える。30分後、混合物に（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オ
キシメチル］ピロピジン（0.63g）のテトラヒドロフラ
ン（5ml）溶液を０〜10℃で加える。混合物を同条件で
２時間、常温で15時間撹拌する。混合物にメタノール
（5ml）を０〜10℃で加える。混合物を常温で３時間撹
拌し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ
状物をシリカゲル（25g）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混液
（容量比2:98）で溶出して、（2S,4R）−１−ベンジル
オキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−
［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリジン
（0.24g）を得る。
IR（ニート）:1710−1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.03（3H,s）,5.16（2H,s）,7.37（5
H,s） 製造例27 （2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン（20.0
g）および塩化第三級ブチルジメチルシリル（18.44g）
のジメチルホルムアミド（60ml）溶液に、イミダゾール
（11.1g）氷冷下に加え、混合物を０〜10℃で１時間、
次いで常温で18時間撹拌する。反応混合物を水（300m
l）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で３回抽出する。有
機層を合わせて水（200ml）で２回および食塩水（150m
l）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮してシロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカ
ゲル（250g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
して、（2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキシカ
ルボニルピロリジン（27.95g）を得る。
IR（ニート）:1750,1705cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.89（9H,s）,1.42（9
H,s）,3.73（3H,s） 製造例28 水素化アルミニウムリチウム（1.2g）のテトラヒドロ
フラン（150ml）中懸濁液に、（2S,4R）−１−第三級ブ
トキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−メトキシカルボニルピロリジン（15.0g）の
テトラヒドロフラン（30ml）溶液を０〜５℃で滴下し、
混合物を同温度で２時間撹拌する。混合物に水（2ml）
のテトラヒドロフラン（5ml）溶液を０〜５℃で滴下
し、混合物を常温で２時間撹拌する。不溶物を濾去し濾
液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状
物をシリカゲル（150g）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとジクロロメタン（容量比1:
99）の混合物で溶出して、（2S,4R）−１−第三級ブト
キシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（12.01g）を得
る。
IR（ニート）:3400,1700−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,1.51（9
H,s） 製造例29 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（10.0g）、メタノール（1
00ml）および10％パラジウム−炭素（1.0g）の混合物
を、水素気流中常温で３時間撹拌する。触媒を濾去し、
濾液を、減圧濃縮して、（2S,4R）−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ンを得る。上記で得られる化合物のテトラヒドロフラン
（100ml）溶液に、重炭酸ジ第三級ブチル（5.60g）を加
え、混合物を30分間還流する。反応混合物を減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル
（160g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出して、（2S,4R）−１−第三級ブト
キシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（7.97g）を得
る。
IR（ニート）:3400,1700−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,1.51（9
H,s） 製造例30 製造例１と実質的に同様にして、（2S,4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シカルボニルピロリジン（89.70g）を塩化第三級ブチル
ジメチルシリル（72.60g）およびイミダゾール（43.73
g）と順次反応させて、（2S,4R）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−
２−メトキシカルボニルピロリジン（135.07g）を得
る。
IR（ニート）:1750,1710cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06および0.08（6H,それぞれｓ）,0.
87および0.91（9H,それぞれｓ）,3.55および3.77（3Hそ
れぞれｓ）5.18（2H,s）,7.35（5H,s） 製造例31 製造例２と実質的に同様にして、（2S,4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン（135.
07g）を水素化ホウ素ナトリウム（24.30g）と反応させ
て、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン（107.83g）を得る。
IR（ニート）:3400,1705−1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）0.13（6H,s）,0.95（9H,s）,5.25（2H,
s）,7.45（5H,s） 製造例32−１） （2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジン（6.30g）のテトラヒドロフラン（18ml）
溶液を、ブロモ酢酸メチル（5.4ml）と水素化ナトリウ
ム（油中62.8％懸濁液）（1.46g）のテトラヒドロフラ
ン中混合物に窒素気流中45〜50℃で2.5時間かけて滴下
し、混合物を45〜50℃で５時間撹拌する。反応混合物に
シリカゲル（15g）を加え、テトラヒドロフランを減圧
下に留去して固形物を得る。固形物をシリカゲル（150
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サンとジクロロメタンとの混液（容量比1:1）、次いで
ジクロロメタンで溶出して所望の化合物を粗製シロップ
状物（2.09g）として得る。シロップ状物の溶液にナト
リウムメトキシド（メタノール中28％溶液）（0.6ml）
を窒素気流中−10〜０℃で加え、混合物を同温度で１時
間撹拌する。混合物に氷酢酸（0.2ml）を−10〜０℃で
加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣の酢酸
エチル（20ml）溶液を水（20ml）および食塩水（20ml）
で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（メトキシカ
ルボニルメチルオキシメチル）ピロリジン（0.75g）を
得る。
IR（ニート）:1760,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,m）,0.88（9H,m）,1.45（9
H,m）,3.73（3H,s）,4.10（2H,s） EI MS:402,358 製造例32−２） （2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジン（1.00g）のテトラヒドロフラン（20ml）
溶液に、1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液（2ml）を
窒素気流中−40〜−30℃で滴下し、混合物を同温度で30
分間撹拌する。反応混合物にブロモ酢酸エチル（0.40m
l）を−40〜−30℃で加え、反応混合物を−40〜−30℃
で30分間、次いで常温で３時間撹拌する。混合物を水
（50ml）と酢酸エチル（50ml）との混合物中に注ぐ。有
機層を食塩水（50ml）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ
状物をシリカゲル（20g）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、（2S,4R）
−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−（エトキシカルボニルメチル
オキシメチル）ピロリジン（0.88g）を得る。
IR（ニート）:1755,1695cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.03（6H,s）,0.83（9H,s）,1.23（3
H,t,J＝7Hz）,1.42（9H,s）,4.01（2H,s）,4.16（2H,q,
J＝7Hz） 製造例32−３） （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−１−第三級ブトキシカルボニル−２（ヒドロキシメチ
ル）ピロリジン（0.62g）、２−ブロモ酢酸（0.26g）、
85％水酸化カリウム（0.37g）および沃化カリウム（0.9
3g）の第三級ブチルアルコール（12ml）中混合物を50℃
に３時間加熱する。混合物を水（100ml）中に注ぎ、1N
塩酸でpH4に調整し、塩化ナトリウムを飽和せしめる。
この水性混合物を酢酸エチル50mlで３回抽出する。有機
層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲル（30g）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、メタノールとジクロロメタンと
の混合物（容量比1:9）で溶出して、（2S,4R）−１−第
三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチジルメチルシ
リルオキシ−２−（カルボキシメチルオキシメチル）ピ
ロリジン（0.57g）を得る。
IR（ニート）:3560−2300.1700−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.02（6H,s）,0.83（9H,s）,1.09−2.
13（2H,m）,1.42（9H,s）,3.13−3.68（4H,m）,4.03（2
H,s）,4.07−4.43（1H,m）,5.01（1H,br s） MS:388（M+−１） 製造例32−４） 製造例32−２）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ（2.
00g）を1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液（3.76ml）
およびブロモ酢酸エチル（0.72ml）と順次反応させて、
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシメチル）ピロリジン（0.46g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.28（3
H,t,J＝7.5Hz）,4.06（2H,s）,4.23（2H,q,J＝7.5Hz）,
5.18（2H,s）,7.38（5H,s） 製造例33−１） （2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（メトキシカル
ボニルメチルオキシメチル）ピロリジン（0.75g）のメ
タノール（21ml）溶液に、アンモニアを常温において飽
和させ、溶液を同温で５時間撹拌する。混合物を減圧濃
縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル
（15g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールとクロロホルムとの混液（容量比1:99）で溶
出して、（2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（カルバ
モイルメチルオキシメチル）ピロリジン（0.61g）を得
る。
IR（ニート）:3500−3150,1705−1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,1.45（9
H,s）,3.95（2H,s） 製造例33−２） 製造例33−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−（エトキシカルボニルメチルオ
キシメチル）ピロリジンをアンモニアと反応させて、
（2S,4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（カルバモイルメ
チルオキシメチル）ピロリジンを得る。
IR（ニート）:3500−3150,1705−1675cm-1 製造例33−３） 製造例33−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−（カルボキシメチルオキシメチ
ル）ピロリジンをアンモニアと反応させて、（2S,4R）
−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−（カルバモイルメチルオキシ
メチル）ピロリジンを得る。
IR（ニート）:3500−3150,1705−1675cm-1 製造例33−４） 製造例29及び33−１）と実質的に同様にして、（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（エトキシカルボニルメ
チルオキシメチル）ピロリジンを反応させて、（2S,4
R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（カルバモイルメチルオ
キシメチル）ピロリジンを得る。
IR（ニート）:3500−3150,1705−1675cm-1 製造例34 （2S,4R）−２−第三級ブトキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（カルバモイル
メチルオキシメチル）ピロリジン（0.60g）のトリフル
オロ酢酸（3ml）とアニソール（0.6ml）との混合物溶液
を、常温で１時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、
（2S,4R）−２−（カルバモイルメチルオキシメチル）
−４−ヒドロキシピロリジンを得る。以上のようにして
得られる化合物の、水（20ml）とテトラヒドロフラン
（20ml）との混合物溶液に、塩化４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル（0.50g）のテトラヒドロフラン（5ml）
溶液を氷冷撹拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5
〜9.5の間に保ちながら滴下する。混合物を同条件で１
時間撹拌し、酢酸エチル（50ml）で抽出する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去してシ
ロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20g）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ルとクロロホルムとの混液（容量比1:99、次いで2:98）
で溶出して、（2S,4R）−２−（カルバモイルメチルオ
キシメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.32g）を得る。
IR（CHCl3）:3500−3300,1710−1670cm-1 製造例35 製造例19と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−ヒドロキシ
−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジンを塩化メタンスルホニルと反応させて、（2S,4R）
−２−カルバモイルメチルオキシメチル−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンを得る。
IR（ニート）:1720−1680cm-1 製造例36 製造例３と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン（3.00g）を臭化２−ブロモ−２−メ
チルプロピオニル（1.95g）と反応させて、（2S,4R）−
１−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニル）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン（3.70g）を得る。
融点:77−80℃ IR（ヌジュール）:1620cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,2.00（6
H,s） 製造例37 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−１−
（２−ブロモ−２−メチルプロピオニル）−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒドロキシメチ
ル）ピロリジン（3.70g）を水素化ナトリウム（油中62.
8％懸濁液）（0.45g）と反応させて、（6S,8R）−８−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−3,3−ジメチル−
２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.3.0］
ノナン（1.18g）を得る。
融点:40−45℃ IR（ヌジュール）:1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.02（6H,s）,0.85（9H,s）,1.37（3
H,s）,1.43（3H,s） 製造例38 製造例５および６と実質的に同様にして、（6S,8R）
−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−3,3−ジメ
チル−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.
3.0］ノナン（1.15g）を塩酸および塩化４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルと順次反応させて、（2S,4R）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（0.85g）を得る。
IR（ニート）:1710−1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.39（3H,s）,1.41（3H,s）,1.95−2.
22（2H,m）,5.23（2H,m）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8,19
（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例39 塩化メタンスルホニル（0.4ml）のテトラヒドロフラ
ン（2ml）溶液を（2S,4R）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエチル）オキシメチル−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.84g）およびトリエチルアミン（1ml）のテトラヒド
ロフラン（8ml）溶液に−10〜−５℃で滴下し、混合物
を同条件で30分間撹拌する。混合物を10％アンモニア−
エタノール溶液（20ml）に滴下し、この混合物を同温度
で１時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。
残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解し、水洗（50ml）して
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物
を得る。このシロップ状物をシリカゲル（20g）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとク
ロロホルムとの混液（容量比1:99）で溶出して、（2S,4
R）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オ
キシメチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.01
g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.37（6H,s）,3.05（3H,s）,5.24（2
H,s）,7.51（2H,d,J＝8.5Hz）,8.23（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例40 製造例９と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキシメチル
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.00g）を、水素
化ホウ素ナトリウム（0.66g）および三フッ化ホウ素・
エーテル付加物（6.25ml）の混合物、次いでシアン酸カ
リウム（2.65g）と反応させて、（2S,4R）−２−（1,1
−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメチル−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（3.00g）を得る。
IR（ニート）:1710−1660−1605cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.08（3H,s）,1.10（3H,s）,3.08（3
H,s） 製造例41 製造例10と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメチル
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.00g）をＳ−チ
オ酢酸と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−
２−（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（1.42g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.13（6H,s）,2.35（3H,s）,5.26（2
H,s）,7.55（2H,d,J＝7.5Hz）,8.28（2H,d,J＝7.5Hz） 製造例42 製造例11と実質的に同様にして、（2S,4S）−４−ア
セチルチオ−２−（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチ
ル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.40g）を28％ナトリウムメト
キシド−メタノール溶液と反応させて、（2S,4S）−２
−（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメチ
ル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（0.94g）を得る。
IR（CHCl3）:1705−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.16（6H,s）,5.20（2H,s）,7.48（2
H,d,J＝7.5Hz）,8.10（2H,d,J＝7.5Hz） 製造例43 （4R）−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル｛−４−オキソア
ゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（6.52g）とトリエチルアミン（6.8ml）とのアセトニト
リル（50ml）溶液に、1Mp−トルエンスルホニル＝アジ
ド−アセトニトリル溶液（17ml）を０〜５℃で加え、混
合物を同温度で２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して
残渣を得る。残渣をヘキサンで粉末化し、沈殿物を濾去
する。濾液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシ
ロップ状物をシリカゲル（80g）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合
物（容量比1:9）で溶出して、（4R）−２−ジアゾ−４
−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル｝−４−オキサアゼチジン−２
−イル］−３−オシソペンタン酸アリル（3.78g）を得
る。
IR（ニート）:3450−3200,2150,1760,1720,1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）， 実施例１ （PNB:4−ニトロベンジル） （PNZ:4−ニトロベンジルオキシカルボニル） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキサペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（0.72g）の1,2−ジクロロエタン（15ml）溶液に、酢
酸ロジウム（II）（2mg）を還流下に加える。混合物を
窒素雰囲気中30分間還流し、冷却し、次いで減圧濃縮し
て、（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−3,7−ジオキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルを得る。以上のようにして得られる化合物をアセトニ
トリル（15ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（0.39ml）に溶解する。これにクロロりん酸ジ
フェニル（0.40ml）を窒素気流中−10〜−５℃で加え、
次いで−10〜−５℃で30分間撹拌する。この溶液にN,N
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.39ml）、およ
び（2S,4S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［（２−ウレイドエチ
ル）オキシメチル］ピロリジン（0.73g）をアセトニト
リル（3ml）溶液を順次−20℃で加える。混合物を同温
で30分間、次いで０〜10℃で３時間撹拌する。混合物を
酢酸エチル（150ml）および水（100ml）の混合物中に注
ぐ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
シロップ状物を得る。このシロップ状物をシリカゲル
（20g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトンとジクロロメタンとの混液（容量比1:1）で溶
出して、（4S,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ウレ
イドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.75
g）を得る。
IR（CHCl3）:1780−1760,1710−1650cm-1 実施例２ （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（0.5g）の
ジクロロメタン（10ml）溶液に、オクタン酸ロジウム
（II）（13.2mg）を還流下に加える。20分間還流後、こ
の溶液にオクタン酸ロジウム（II）（13.2mg）を加え
る。混合物を40分間還流する。反応混合物を冷却し、溶
媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を無水アセトリ
ル（10ml）に溶解し、次いで溶媒を留去する。この操作
をさらに１回繰返し、生成する残渣を真空乾燥して、
（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−3,7−ジオキソ−１−アザピシクロ［3.
2.0］ヘプタン−２−カルボン酸アリルを得る。上記で
得られる化合物を含む残渣を無水アセトニトリル（10m
l）に溶解し、窒素雰囲気中０〜２℃に冷却する。この
溶液にクロロりん酸ジフェニル（0.53ml）およびN,N−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.47ml）を順次加
え、溶液を０〜２℃で40分間撹拌する。この溶液に
［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−メル
カプト−２−［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］
ピロリジン（0.62g）をアセトニトリル（10ml）溶液、
およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.38m
l）を撹拌下２〜５℃で順次滴下し、同温度でさらに２
時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（30ml）および
水（10ml）を撹拌下に加え、有機層を分取する。この層
を塩化ナトリウム飽和水溶液（30ml）で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲル（50g）を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液（容量比9:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒
を減圧下に留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）
−１−アリルオキシカルボニル−２−｛（２−ウレイド
エチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アジビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（160mg）を得る。
IR（ニート）:1775−1760,1690−1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.33（3H,d,J＝
7Hz）,1.70−2.15（2H,m）,2.30−2.80（2H,m）,4.50−
4.83（4H,m）,5.10−5.80（4H,m）,5.70−6.20（2H,m） 実施例３ 実施例１と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（1.05g）
をオクタン酸ロジウム（II）（20mg）と反応させ、次い
でクロロりん酸ジフェニル（0.58ml）および（2S,4S）
−１−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−
［（２−ウレイドエチル）オキシメチル］ピロリジン
（1,0g）と順次反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2
S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛（２−ウ
レイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−メチル−７−オシソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（0.94g）を得る。
IR（CHCl3）:1770,1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s） 実施例４ （2R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−3,7−ジオキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.50g）の
アセトニトリル（10ml）溶液に、クロロりん酸ジフェニ
ル（0.32ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（0.28ml）を−５〜０℃で加え、溶液を窒素雰囲
気中同温度で30分間撹拌する。この混合物にN,N−ジイ
ソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.28ml）、及び（2S,4
S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［（２−ウレイドエチル）オキシ
メチル］ピロリジン（0.50g）のアセトニトリル（1ml）
溶液を−５〜０℃で加える。混合物を同温度で30分間、
次いで常温で２時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル
（150ml）中に注ぐ。有機層を水（50ml）で３回および
食塩水（50ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状
物を酢酸エチルから結晶化させて、（5R,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル（0.51g）を得る。
融点:135℃（分解） IR（ヌジュール）:1770,1610−1585cm-1 NMR（CDCl3−DMSO−d6,δ）:1.27（3H,d,J＝7.5Hz） 実施例５ 実施例１と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.95g）を、（2S,4
S）−２−（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキ
シメチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（0.93g）と反応させ
て、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（1,1−ジメ
チル−２−ウレイドエチル）オキシメチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（0.58g）を得る。
IR（ニート）:1760,1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1,1−1,4（12H,m） 実施例６ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（0.46g）のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液に、酢酸（0.5ml）およびテト
ラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの1.
1M溶液（3.2ml）を常温で滴下する。混合物を同温度で2
6時間撹拌する。混合物に酢酸エチル（100ml）と水（10
0ml）とを加える。水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液でpH7に調整する。分取した有機層を食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状
物を得る。シロップ状物をシリカゲル（10g）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロ
ロメタンとの混液（容量比2:1）で溶出して、（4R,5S,6
S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（0.17g）を得る。
IR（ニート）:1775−1760,1690−1660cm-1 実施例７ （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２ウレイドエ
チル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.75g）、テ
トラヒドロフラン（40ml）、0.1Mりん酸緩衝液（pH6.
5）（20ml）および20％水酸化パラジウム−炭素（0.20
g）の混合物を、水素雰囲気中大気圧下常温で５時間撹
拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテトラヒド
ロフランを留去する。残留溶液を酢酸エチル（40ml）で
２回洗浄し、有機溶媒を留去する。残留溶液を非イオン
性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（40ml）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトンと水との混
液（容量比5:95）で溶出し、凍結乾燥して、（4R,5S,6
S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（２−ウ
レイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸（0.20g）を得る。
融点:150℃（分解） IR（KBr）:1750,1660−1550cm-1 NMR（D2O,δ｝:1.18（3H,d,J＝7Hz）,1.26（3H,d,J＝7H
z） SI Mass:429（M+＋１）,369 実施例８ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（1.73g）のテトラヒドロフラン（34ml）と水
（11ml）との混合物溶液に、トリフェニルホスフィン
（0.41g）、ジメドン（1.32g）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.18g）を順
次撹拌下常温で加える。混合物を同温度で３時間撹拌す
る。この溶液に酢酸エチル（50ml）と水（30ml）とを加
える。水層を分取して酢酸エチル（30ml）で３回洗浄す
る。この水層を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残渣
を活性炭（和光純薬製）（30ml）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、順次水（90ml）および15％イソプロピ
ルアルコール水溶液（200ml）で溶出する。所望の化合
物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエ
チル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸（0.73g）を得る。
IR（KBr）1750,1660−1550cm-1 この化合物（513mg）をエタノール（12.31ml）と水
（1.03ml）との混合物から結晶化させて、無色のプリズ
ム結晶（368mg）を得る。
融点：＞182℃（分解） NMR（270MHz）（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.9Hz）,1.30
（3H,dJ＝6.6Hz）,1.81（1H,ddd,J＝5.9Hz,J＝8.2Hz,J
＝14.2Hz）,2.70（1H,ddd,J＝8.2Hz,J＝8.2Hz,J＝14.2H
z）,3.32−3.34（4H,m）3.47（1H,dd,J＝2.6Hz,J＝5.9H
z）,3.85（1H,dd,J＝3.6Hz,J＝11.2Hz）,3.93−4.08（2
H,m）,4.24（1H,dd,J＝3.0Hz,J＝8.9Hz）,4.27（1H,q,J
＝4.3Hz） 実施例９ 実施例８と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（500m
g）を、トリフェニルホスフィン（24mg）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（52mg）
およびジメドンの代りのモルホリン（0.24ml）により脱
保護することにより、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−
［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（249mg）
を得る。
IR（KBr）:1750,1660−1550cm-1 実施例10 実施例８と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（0.50
g）を、トリフェニルホスフィン（47mg）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（52m
g）、モルホリン（0.24ml）およびギ酸（0.10ml）によ
り脱保護することにより（4R,5S,6S）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３
−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシ
メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.29
g）を得る。
IR（KBr）:1750,1660−1550cm-1 実施例11 実施例７と実質的に同様にして（5R,6S）−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２
−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イ
ルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（0.50g）を水素添加することにより、（5R,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−
［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.51g）
を得る。
融点:150℃（分解） IR（KBr）:1750,1660−1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7.5Hz） SI Mass:415（M+＋１）,398 実施例12 実施例７と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチ
ル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（0.21g）を水素添加する
ことにより、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
｛（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（0.21g）を得る。
融点:190℃（分解） IR（KBr）:1760:1730cm- 1 NMR（D2O,δ）:1.18−1.22（12H,m） SI Mass:457 実施例13 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２
−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸（0.15g）の水（30ml）溶
液に、アセトイミド酸エチル・塩酸塩（1.65g）を０〜
５℃で、10％炭酸カリウム水溶液でpH8.4〜8.6の間に保
ちながら分割して加える。1NN塩酸でpH6.5に調整後、こ
の溶液を酢酸エチル中10％テトラヒドロフラン溶液（50
ml）で４回洗浄し、有機溶媒を留去する。残留溶液を非
イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（30ml）を使
用するカラムクロマトグラフィーに付し、水洗後、５％
イソプロピルアルコール水溶液で溶出し、凍結乾燥し
て、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アセトイミ
ドイル−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（0.11g）を得る。
IR（KBr）:1800−1710cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（6H,t,J＝7.4Hz）,2.30および2.38
（総計3H,それぞれｓ） SI Mass:470（M+）,453（M+−17）,427（M+−43）

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基、 R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル基、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は保護されたもしくは保護されていないウレイド（低
    級）アルキル基、 R5は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミド保護
    基、 Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］ で示される化合物および医薬として許容されるその塩
    類。
  2. 【請求項２】R1がカルボキシ基、 R2がヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基、 R3が水素またはC1〜C4アルキル基、 R4がウレイド（C1〜C4）アルキル基、 R5が水素または（C1〜C4）アルカンイミドイル基、Ａが
    （C1〜C4）アルキレン基である特許請求の範囲第１）項
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が（C1〜C4）アルキル基である特許請求
    の範囲第２）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が１−ヒドロキシエチル基、 R3がメチル基、 R4が２−ウレイドエチル基または1,1−ジメチル−２−
    ウレイドエチル基、 R5が水素またはアセトイミドイル基、Ａがメチレン基で
    ある特許請求の範囲第３）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロ
    キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4
    S）−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.
    0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求
    の範囲第４）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
    ｛（1,1−ジメチル−２−ウレイドエチル）オキシメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
    ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
    ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
    酸である特許請求の範囲第４）項記載の化合物。
  7. 【請求項７】（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−ア
    セトイミドイル−２−｛（２−ウレイドエチル）オキシ
    メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
    １−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
    −アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン
    酸である特許請求の範囲第４）項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3が水素である特許請求の範囲第２）項記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】R2が１−ヒドロキシエチル基、 R4が２−ウレイドエチル基または1,1−ジメチル−２−
    ウレイドエチル基、 R5が水素、 Ａがメチレン基である特許請求の範囲第８）項記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】（5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロ
    キシエチル］−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−
    ｛（２−ウレイドエチル）オキシメチル｝ピロリジン−
    ４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
    ２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第９）
    項記載の化合物。
JP62295900A 1986-11-24 1987-11-24 ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造方法 Expired - Lifetime JP2512968B2 (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868628063A GB8628063D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Carboxylic acid compounds
GB8628063 1986-11-24
GB8631081 1986-12-31
GB868631081A GB8631081D0 (en) 1986-12-31 1986-12-31 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8709399 1987-04-21
GB878709399A GB8709399D0 (en) 1987-04-21 1987-04-21 Carboxylic acid compounds
GB8716937 1987-07-17
GB878716937A GB8716937D0 (en) 1987-07-17 1987-07-17 Carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63179875A JPS63179875A (ja) 1988-07-23
JP2512968B2 true JP2512968B2 (ja) 1996-07-03

Family

ID=27449846

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62295900A Expired - Lifetime JP2512968B2 (ja) 1986-11-24 1987-11-24 ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造方法
JP62295901A Expired - Lifetime JP2555647B2 (ja) 1986-11-24 1987-11-24 ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62295901A Expired - Lifetime JP2555647B2 (ja) 1986-11-24 1987-11-24 ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法

Country Status (17)

Country Link
US (3) US4822787A (ja)
EP (2) EP0280771B1 (ja)
JP (2) JP2512968B2 (ja)
KR (2) KR880006244A (ja)
CN (1) CN87107938A (ja)
AU (1) AU599439B2 (ja)
DE (2) DE3786781T2 (ja)
DK (1) DK594687A (ja)
ES (2) ES2058091T3 (ja)
FI (1) FI875135A (ja)
GR (1) GR3007651T3 (ja)
HU (1) HU201762B (ja)
IL (1) IL84446A0 (ja)
NO (1) NO874869L (ja)
NZ (1) NZ222634A (ja)
OA (1) OA08694A (ja)
PT (1) PT86182B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
TW198034B (ja) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
GB9107342D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
JP3048196B2 (ja) * 1991-06-20 2000-06-05 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
CA2117899A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 Masayoshi Murata Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
AU5717894A (en) * 1992-12-21 1994-07-19 Chong Kun Dang Corporation 2-(2-substituted pyrrolidin-4-yl)thio-carbapenem derivatives
JP3848693B2 (ja) * 1994-07-06 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規カルバペネム誘導体
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0923545A1 (en) 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
JP2000508343A (ja) * 1996-10-28 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
US6476698B1 (en) 2000-03-17 2002-11-05 General Electric Company Convertible locking arrangement on breakers
KR100385093B1 (ko) * 2000-08-25 2003-05-22 한국과학기술연구원 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 갖는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
NZ700372A (en) 2013-03-15 2016-01-29 Merck Sharp & Dohme Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3040329B1 (en) 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JP2019056421A (ja) * 2017-09-21 2019-04-11 日本電産トーソク株式会社 電磁弁

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4428960A (en) * 1982-04-19 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 3-Amino-6-substituted thio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-6-en-2-one-7-carboxylic acids
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP0272456B1 (en) 1993-03-31
NO874869D0 (no) 1987-11-23
DE3786781D1 (de) 1993-09-02
HU201762B (en) 1990-12-28
CN87107938A (zh) 1988-08-10
FI875135A (fi) 1988-05-25
GR3007651T3 (ja) 1993-08-31
KR880006245A (ko) 1988-07-22
OA08694A (fr) 1989-03-31
PT86182B (pt) 1990-11-07
KR880006244A (ko) 1988-07-22
ES2053509T3 (es) 1994-08-01
DE3786781T2 (de) 1993-11-25
US4822787A (en) 1989-04-18
JPS63179876A (ja) 1988-07-23
JP2555647B2 (ja) 1996-11-20
NZ222634A (en) 1990-06-26
AU599439B2 (en) 1990-07-19
EP0280771B1 (en) 1993-07-28
EP0280771A1 (en) 1988-09-07
DE3785163D1 (de) 1993-05-06
JPS63179875A (ja) 1988-07-23
NO874869L (no) 1988-05-25
DE3785163T2 (de) 1993-07-29
IL84446A0 (en) 1988-04-29
PT86182A (en) 1987-12-01
HUT45530A (en) 1988-07-28
ES2058091T3 (es) 1994-11-01
DK594687D0 (da) 1987-11-12
EP0272456A1 (en) 1988-06-29
US5061804A (en) 1991-10-29
AU8150087A (en) 1988-05-26
DK594687A (da) 1988-05-25
FI875135A0 (fi) 1987-11-20
US4963543A (en) 1990-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2512968B2 (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造方法
EP0343499B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2754679B2 (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
US5081237A (en) 3-alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5215983A (en) Carbapenem compounds
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
KR970007946B1 (ko) 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체
JPH05186467A (ja) アミノオキシピロリジニルチオカルバペネム化合物
US4983596A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2592110B2 (ja) カルバペネム化合物の製造法
JPH03115285A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体
JPH02289571A (ja) ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびその製造法、並びにそれを含む抗菌性薬剤
JPH07196662A (ja) 二環式化合物およびその製造法
JPH09503518A (ja) ３−ピロリジニルチオ−カルバペネム誘導体およびそれらの抗菌活性
JPH05239058A (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH06263761A (ja) 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物
JPH01125385A (ja) ３−二環性複素環チオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造法
JPH04234886A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH08502732A (ja) カルバペネム誘導体及びその製造方法
JPH0242081A (ja) ３―ピロリジニオチオ‐１‐アザビシクロ［３．２．０．］ヘプト‐２‐エン‐２‐カルボキシレート化合物およびその製造方法
JPH06116268A (ja) ３−置換オキシ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH08259566A (ja) 二環式化合物およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物