JPH03115285A - 3―ピロリジニルチオ―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸誘導体 - Google Patents
3―ピロリジニルチオ―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸誘導体Info
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-
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
この発明は新規3−ピロリジニルチオ−1−アザビシク
ロ[3,2,0コヘプト−2−エン−2−力ルポン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類に関する。
ロ[3,2,0コヘプト−2−エン−2−力ルポン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規3−
ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,0コヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法、それを含有する医
薬組成物に関する。
ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,0コヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法、それを含有する医
薬組成物に関する。
1発明が解決しようとする課題」
すなわちこの発明の一つの目的は、多くの病原菌に対し
て非常に有効であり、抗菌剤として有用な新規3−ピロ
リジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,0コヘプト
−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医薬として許
容されるその塩類を提供することである。
て非常に有効であり、抗菌剤として有用な新規3−ピロ
リジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,0コヘプト
−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医薬として許
容されるその塩類を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、新規3−ピロリジニルチ
オ−1−アザビシクロ[3,2,0]へブト−2−エン
−2−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造法を提供
することである。
オ−1−アザビシクロ[3,2,0]へブト−2−エン
−2−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造法を提供
することである。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記3−ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,
O]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることである。
記3−ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3,2,
O]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体および医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることである。
1課題を解決するための手段」
目的とする3−ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[
3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体
は新規であり、下記一般式で示すことができる。
3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体
は新規であり、下記一般式で示すことができる。
[式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル基または保護
されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R3は低級アル
キル基、R4は低級アルキルイミダゾリル基、ピリジル
基または低級アルキルピロリジニル基、R5は水素また
はイミノ保護基、Aは低級アルキレン基を意味するコお
よび医薬として許容されるその塩類。
シ基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル基または保護
されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R3は低級アル
キル基、R4は低級アルキルイミダゾリル基、ピリジル
基または低級アルキルピロリジニル基、R5は水素また
はイミノ保護基、Aは低級アルキレン基を意味するコお
よび医薬として許容されるその塩類。
目的化合物(I)の好適な医薬として許容きれる塩類は
常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例として、
例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩;例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩;例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性または酸性アミノ酸との塩;分子間または分子内第
四級塩等が挙げられる。
常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例として、
例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩;例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩;例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性または酸性アミノ酸との塩;分子間または分子内第
四級塩等が挙げられる。
前記分子間第四級塩は化合物(1)のR4が、例えば1
−(低級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、1−
(低級)アルキルピロリジニル基等のように第三級窒*
[子を含む場合に形成することができ、好適な分子間第
四級塩としては例えば1.3−ヅメデル−2−イミダゾ
リオ・沃化物、1.3−ジメチル−2−イミダゾリオ・
塩化物、3−エチル−1−メチル−2−イミダゾリオ・
沃化物等の1.3−ジ(低級)アルキルイミダゾリオ・
ハロゲン化物、例えば1−メチル−3−ピリジニオ・沃
化物、1−メチル−3−ピリジニオ・塩化物、1−エチ
ル−3−ピリジニオ・沃化物等の1−(低級)アルキル
ピリジニオ・ハロゲン化物、例えば1.1−ジメチル−
3−ピロリジニオ・沃化物、1.1−ジメチル−3−ピ
ロリジニオ−塩化物、1−エチル−1−メチル−3−ピ
ロリジニオ・沃化物等の1.1−ジ(低級)アルキルピ
ロリジニオ・ハロゲン化物等が挙げられる。
−(低級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、1−
(低級)アルキルピロリジニル基等のように第三級窒*
[子を含む場合に形成することができ、好適な分子間第
四級塩としては例えば1.3−ヅメデル−2−イミダゾ
リオ・沃化物、1.3−ジメチル−2−イミダゾリオ・
塩化物、3−エチル−1−メチル−2−イミダゾリオ・
沃化物等の1.3−ジ(低級)アルキルイミダゾリオ・
ハロゲン化物、例えば1−メチル−3−ピリジニオ・沃
化物、1−メチル−3−ピリジニオ・塩化物、1−エチ
ル−3−ピリジニオ・沃化物等の1−(低級)アルキル
ピリジニオ・ハロゲン化物、例えば1.1−ジメチル−
3−ピロリジニオ・沃化物、1.1−ジメチル−3−ピ
ロリジニオ−塩化物、1−エチル−1−メチル−3−ピ
ロリジニオ・沃化物等の1.1−ジ(低級)アルキルピ
ロリジニオ・ハロゲン化物等が挙げられる。
前記分子内第四級塩は化合物(I)のR4が、例えば1
−(低級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、1−
(低級)アルキルピロリジニル基等のように第三級窒素
原子を含みかっR1がカルボキシ基である場合に形成す
ることができ、好適な分子内第四級塩としては例えば1
.3−ジメチル−2−イミダゾリオカルボキシレート、
3−ニブル−ニーメチル−2−イミダジリオカルボキシ
レート等の1.3−ジ(低級)アルキルイミダゾノオ力
ルポキシレート、例えば1−メチル−3−ピリジニオカ
ルボキシレート、1−エチル−3−ピリジニオカルボキ
シレート等の1−(イ氏級)アルキルピリジニオカルボ
キシレート、例えば1゜1−ヅメデル−3−ピロリジニ
オカルボキシレート、1−エチル−1−メチル−3−ピ
ロリジニオカルボキシレート等の1.1−ジ(低級)ア
ルキルピロリジニオカルボキシレート等が挙げられる。
−(低級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、1−
(低級)アルキルピロリジニル基等のように第三級窒素
原子を含みかっR1がカルボキシ基である場合に形成す
ることができ、好適な分子内第四級塩としては例えば1
.3−ジメチル−2−イミダゾリオカルボキシレート、
3−ニブル−ニーメチル−2−イミダジリオカルボキシ
レート等の1.3−ジ(低級)アルキルイミダゾノオ力
ルポキシレート、例えば1−メチル−3−ピリジニオカ
ルボキシレート、1−エチル−3−ピリジニオカルボキ
シレート等の1−(イ氏級)アルキルピリジニオカルボ
キシレート、例えば1゜1−ヅメデル−3−ピロリジニ
オカルボキシレート、1−エチル−1−メチル−3−ピ
ロリジニオカルボキシレート等の1.1−ジ(低級)ア
ルキルピロリジニオカルボキシレート等が挙げられる。
目的化合物(I)および後記中間化合物においては、不
斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対1
個以上が存在することがあり、そのような異性体もこの
発明の範囲内に包含されるものとする。
斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対1
個以上が存在することがあり、そのような異性体もこの
発明の範囲内に包含されるものとする。
この発明の目的化合物(I)または医薬として許容され
るその塩類は、下記反応式で説明される製造法によって
製造することができる。
るその塩類は、下記反応式で説明される製造法によって
製造することができる。
1産豊ユ
(If)
またはオキソ基における
その反応性誘導体または
その塩類
(1)
またはその塩類
(以下余白)
1産迭1
(ト1)
またはその塩類
CI−b)
またはその塩類
艶1迭ユ
(1−c)
またはその塩類
(1−d)
またはその塩類
1泣亘1
(1−e)
またはその塩類
(I−4)
またはその塩類
1溢盈1
(ト1)
またはその塩類
(I−h)
またはその塩類
[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、R1は保護されなカルボキシ
基、R2は保護きれたヒドロキシ(低級)アルキル基
R2はヒドロキシ(低級)アルキル基、R4は1−(低
級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基または1−(
低級)アルキルピロリジニル基、貫9は1.3−ジ(低
級)アルキルピリジニオ基、1−(低級)アルキルピリ
ジニオ基または1,1−ジ(低級)アルキルビロッジニ
オ基、R5はイミノ保護基、R6は低級アルキル基、X
は酸残基を意味するコ 製造法1で使用する化合物(I[[)は新規であり、例
えば下記方法または常法により製造することができる。
ぞれ前と同じ意味であり、R1は保護されなカルボキシ
基、R2は保護きれたヒドロキシ(低級)アルキル基
R2はヒドロキシ(低級)アルキル基、R4は1−(低
級)アルキルイミダゾリル基、ピリジル基または1−(
低級)アルキルピロリジニル基、貫9は1.3−ジ(低
級)アルキルピリジニオ基、1−(低級)アルキルピリ
ジニオ基または1,1−ジ(低級)アルキルビロッジニ
オ基、R5はイミノ保護基、R6は低級アルキル基、X
は酸残基を意味するコ 製造法1で使用する化合物(I[[)は新規であり、例
えば下記方法または常法により製造することができる。
(以下余白)
1迭A
またはヒドロキシ基におけるその
反応性誘導体またはその塩類
またはその塩類
1迭1
またはその塩類
またはその塩類
(式中、R4、R5およびAはそれぞれ前と同じ意味で
あり、R7はメルカプト保護基を意味する)この明細書
の記載において、この発明の範囲内に包含される様々の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
あり、R7はメルカプト保護基を意味する)この明細書
の記載において、この発明の範囲内に包含される様々の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
r低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子1ないし
6個を意味するものとする。
6個を意味するものとする。
好適な1保護されたカルボキシ基、としては、下記のよ
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、インプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の、低級アルキル
エステル:適当な置換基少なくとも1個を有している低
級アルキルエステル、その例として、例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、1−(または2−)アセト
キシエチルエステル、1−(または2−または3−)ア
セトキシプロピルエステル、1−(または2−または3
−または4−)アセトキシブチルエステル、1−(また
は2−)プロピオニルオキシエチルエステル、1−(ま
たは2−または3−)プロピ才二ル才キシブ口ピルエス
テル、1−(または2−)ブチリルオキシエチルエステ
ル、1−(または2−)インブチリルオキシエチルエス
テル、1−(または2−)ピバロイルオキシエチルエス
テル、1−(または2−)ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、インブチリルオキシメチルエステル、2−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、3.3−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステル、1−(または2−)ペン
タノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ(低級)アルキルエステル、例えば2−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)アルキ
ルエステル、例えば2−ヨウドエチルエステル、2,2
.2−トノクロロエチルエステル等のモノ(またはジま
たはトリ〕ハロ(低級)アルキルエステル、例えばメト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、1−(または2−)メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、1−(または2−)エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、1−(または2−)イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等のイ氏
級アルフキジカルボニルオキシ(低級)アルキルエステ
ル、フタリジリデン(低級)アルキルエステル、または
例えば(5−メチル−2−才キソー1.3−ジオキソ−
ルー4−イル)メチルエステル、(5−エチル−2−才
キソー1.3−ジオキソ−ルー4−イル)メチルエステ
ル、(5−プロピル−2−才キソー1.3−ジオキソ−
ルー4−イル)エチルエステル等の(5−低級アルキル
ー2−才キソー1.3−ジオキソ−ルー4−イル)(低
級)アルキルエステル等;例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルニス7−ル;例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル;例えばベンジルエステル、4−メトキシベン
ジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズ・ヒドリルエス
テル、ビス(メトキシフェニル)メシルエステル呟3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等のハロゲンま
たは低級アルコキシ基を有していてもよい七ノーまたは
ジーまたはトリフェニル(低級)アルキルエステルのよ
うな適当な置換基少なくとも1個を有していてもよいア
ル(低級)アルキルエステル;例えばフェニルエステル
、4−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三
級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なく
とも1個を有していてもよいアリールエステル;フタリ
ジルエステル等のようなものが挙げられる。
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、インプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の、低級アルキル
エステル:適当な置換基少なくとも1個を有している低
級アルキルエステル、その例として、例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、1−(または2−)アセト
キシエチルエステル、1−(または2−または3−)ア
セトキシプロピルエステル、1−(または2−または3
−または4−)アセトキシブチルエステル、1−(また
は2−)プロピオニルオキシエチルエステル、1−(ま
たは2−または3−)プロピ才二ル才キシブ口ピルエス
テル、1−(または2−)ブチリルオキシエチルエステ
ル、1−(または2−)インブチリルオキシエチルエス
テル、1−(または2−)ピバロイルオキシエチルエス
テル、1−(または2−)ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、インブチリルオキシメチルエステル、2−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、3.3−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステル、1−(または2−)ペン
タノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ(低級)アルキルエステル、例えば2−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)アルキ
ルエステル、例えば2−ヨウドエチルエステル、2,2
.2−トノクロロエチルエステル等のモノ(またはジま
たはトリ〕ハロ(低級)アルキルエステル、例えばメト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、1−(または2−)メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、1−(または2−)エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、1−(または2−)イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等のイ氏
級アルフキジカルボニルオキシ(低級)アルキルエステ
ル、フタリジリデン(低級)アルキルエステル、または
例えば(5−メチル−2−才キソー1.3−ジオキソ−
ルー4−イル)メチルエステル、(5−エチル−2−才
キソー1.3−ジオキソ−ルー4−イル)メチルエステ
ル、(5−プロピル−2−才キソー1.3−ジオキソ−
ルー4−イル)エチルエステル等の(5−低級アルキル
ー2−才キソー1.3−ジオキソ−ルー4−イル)(低
級)アルキルエステル等;例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルニス7−ル;例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル;例えばベンジルエステル、4−メトキシベン
ジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズ・ヒドリルエス
テル、ビス(メトキシフェニル)メシルエステル呟3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等のハロゲンま
たは低級アルコキシ基を有していてもよい七ノーまたは
ジーまたはトリフェニル(低級)アルキルエステルのよ
うな適当な置換基少なくとも1個を有していてもよいア
ル(低級)アルキルエステル;例えばフェニルエステル
、4−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三
級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なく
とも1個を有していてもよいアリールエステル;フタリ
ジルエステル等のようなものが挙げられる。
このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、C2−C4アルケニルオキシカ
ルボニル基およびフェニル(またはニトロフェニル)(
C1−C4)アルフキジカルボニル基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル基および
4−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
に好ましい例としては、C2−C4アルケニルオキシカ
ルボニル基およびフェニル(またはニトロフェニル)(
C1−C4)アルフキジカルボニル基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル基および
4−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な1ヒドロキシ(低級)アルキル基、としては、ヒ
ドロキシエチル呟 ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、1−(ヒドロキシメチル)エチル、1−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル停のようなヒドロキシ基
を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、
さらに好ましい例としてはヒドロキシ(C1−C4)ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはR2の
1−ヒドロキシエチル基およびR7の2−ヒドロキシエ
チル基が挙げられる。
ドロキシエチル呟 ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、1−(ヒドロキシメチル)エチル、1−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル停のようなヒドロキシ基
を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、
さらに好ましい例としてはヒドロキシ(C1−C4)ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはR2の
1−ヒドロキシエチル基およびR7の2−ヒドロキシエ
チル基が挙げられる。
好適な1保護諮れたヒドロキシ(低級)アルキル基」と
は、後記イミノ保護基の説明で述べるもの;例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−またはジー
またはトリフェニル(低級)アルキル基等のようなアル
(低級)アルキル基;例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチ
ルジメデルシリル、ジインプロピルメチルシリル等のト
リ(低級)アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリ
ル等のトリアリールシリル基、例えばトリベンジルシリ
ル等のトリアル(低級)アルキルシリル基等のようなト
リ置換シリル基等のような常用のヒドロキシ保護基によ
ってヒドロキシ基が保護きれた前記ヒドロキシ(低級)
アルキル基を意味する。
は、後記イミノ保護基の説明で述べるもの;例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−またはジー
またはトリフェニル(低級)アルキル基等のようなアル
(低級)アルキル基;例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチ
ルジメデルシリル、ジインプロピルメチルシリル等のト
リ(低級)アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリ
ル等のトリアリールシリル基、例えばトリベンジルシリ
ル等のトリアル(低級)アルキルシリル基等のようなト
リ置換シリル基等のような常用のヒドロキシ保護基によ
ってヒドロキシ基が保護きれた前記ヒドロキシ(低級)
アルキル基を意味する。
このような意味における1保護されたヒドロキシ(低級
)アルキル基、のさらに好ましい例としては、[フェニ
ル(またはニトロフェニル)(C1−04)アリルキシ
カルボニルオキシ(C1−C4)アルキル基、(C2−
C4)アルケニルオキシカルボニルオキシ(C1−C4
)アルキル基および[トリ(C1−C,)アルキルシリ
ル]オキシ(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も
好ましいものとしては1−(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エチル基および1−(第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル基が挙げられる。
)アルキル基、のさらに好ましい例としては、[フェニ
ル(またはニトロフェニル)(C1−04)アリルキシ
カルボニルオキシ(C1−C4)アルキル基、(C2−
C4)アルケニルオキシカルボニルオキシ(C1−C4
)アルキル基および[トリ(C1−C,)アルキルシリ
ル]オキシ(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も
好ましいものとしては1−(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エチル基および1−(第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル基が挙げられる。
好適な「低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような[9または分枝鎖アルキル基
が挙げられ、さらに好ましいものとしてはC1−C,ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル
基が挙げられる。
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような[9または分枝鎖アルキル基
が挙げられ、さらに好ましいものとしてはC1−C,ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル
基が挙げられる。
好適な1酸残基」としてはアジド、例えば塩素、臭素、
フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機酸残
基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、
メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ基等のような
有機酸残基等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとし
ては沃素が挙げられる。
フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機酸残
基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、
メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ基等のような
有機酸残基等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとし
ては沃素が挙げられる。
好適な1低級アルキルイミダゾリル基、とは、前に例示
した低級アルキル基によって置換きれたイミダゾリル基
を意味し、例えばl−メチルイミダゾール−2−イル、
1−エチルイミダゾール−2−イル等の1−(低級)ア
ルキルイミダゾール−2−イル基等のような1−(低級
)アルキルイミダゾリル基が挙げられる。
した低級アルキル基によって置換きれたイミダゾリル基
を意味し、例えばl−メチルイミダゾール−2−イル、
1−エチルイミダゾール−2−イル等の1−(低級)ア
ルキルイミダゾール−2−イル基等のような1−(低級
)アルキルイミダゾリル基が挙げられる。
好適な1ピリジル基」としては3−ピリジル基等が挙げ
られる。
られる。
好適な1低級アルキルピロリジニル基」とは、前に例示
した低級アルキル基によって置換きれたピロリジニル基
を意味し、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1
−エチルピロリジン−3−イル等の1−(低級)アルキ
ルピロリジン−3−イル基等のような1−(低級)アル
キルピロリジニル基が挙げられる。
した低級アルキル基によって置換きれたピロリジニル基
を意味し、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1
−エチルピロリジン−3−イル等の1−(低級)アルキ
ルピロリジン−3−イル基等のような1−(低級)アル
キルピロリジニル基が挙げられる。
好適な「1−(低級)アルキルイミダゾリル基」および
11−(低級)アルキルピロリジニル基、はそれぞれ上
に例示した1低級アルキルイミダゾニル基」および「低
級アルキルピロリジニル基」と同じである。
11−(低級)アルキルピロリジニル基、はそれぞれ上
に例示した1低級アルキルイミダゾニル基」および「低
級アルキルピロリジニル基」と同じである。
好適な11,3−ジ(低級)アルキルイミダゾール基」
としては、例えば1.3−ジメチル−2−イミダゾール
、3−エチル−1−メチル−2=イミダゾリオ等の1.
3−ジ(低級)アルキル−2−イミダゾール基が挙げら
れる。
としては、例えば1.3−ジメチル−2−イミダゾール
、3−エチル−1−メチル−2=イミダゾリオ等の1.
3−ジ(低級)アルキル−2−イミダゾール基が挙げら
れる。
好適なrl−(低級)アルキルピリジニオ基」としては
、例えば1−メチル−3−ピリジニオ、1−エチル−3
−ピリジニオ等の1−(低級)アルキル−3−ピリジニ
オ基が挙げられる。
、例えば1−メチル−3−ピリジニオ、1−エチル−3
−ピリジニオ等の1−(低級)アルキル−3−ピリジニ
オ基が挙げられる。
好適な「1.1−ジ(低級)アルキルピロリジニオ基ノ
としては、例えば1.1−ジメチル−3−ピロリジニオ
、1−エチル−1−メチルピロリジニオ等の1.1−ジ
(低級)アルキル−3−ピロリジニオ基が挙げられる。
としては、例えば1.1−ジメチル−3−ピロリジニオ
、1−エチル−1−メチルピロリジニオ等の1.1−ジ
(低級)アルキル−3−ピロリジニオ基が挙げられる。
好適な′イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれたカルバモ
イル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシ
ル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族
アシル基のようなアシル基が挙げられる。
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれたカルバモ
イル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシ
ル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族
アシル基のようなアシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式また
は環式アシル基、例えばホルミル、アセデル、プロピオ
ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基
、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等の
N−7ルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシ力)し;f:ニル基のようなアルフキジカルボ
ニル基、例えばビニルオキシカルボ二ノ呟アリルオキシ
カルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のよ
うなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル のシクロ(イ氏級)アルカンカルボニル基のようなシク
ロアルカンカルボニル基等がその例として挙げられる。
は環式アシル基、例えばホルミル、アセデル、プロピオ
ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基
、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等の
N−7ルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシ力)し;f:ニル基のようなアルフキジカルボ
ニル基、例えばビニルオキシカルボ二ノ呟アリルオキシ
カルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のよ
うなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル のシクロ(イ氏級)アルカンカルボニル基のようなシク
ロアルカンカルボニル基等がその例として挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル(低級)アルコキシカルボニル基等のよ
うなアル(低級)アルコキシカルボニル基が挙げられる
。
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル(低級)アルコキシカルボニル基等のよ
うなアル(低級)アルコキシカルボニル基が挙げられる
。
これらのアシル基はきらにニトロ基等のような適当な置
換基1個以上で置換されていてもよく、そのような置換
基を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のニトロフェニル(低級)ア
ルフキジカルボニル基等のようなニトロアル(低級)ア
ルコキシカルボニル基が挙げられる。
換基1個以上で置換されていてもよく、そのような置換
基を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のニトロフェニル(低級)ア
ルフキジカルボニル基等のようなニトロアル(低級)ア
ルコキシカルボニル基が挙げられる。
このような意味における1イミノ保護基」の好ましい例
としてはアルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
(またはニトロフェニル) (低級)アルフキジカルボ
ニル基、さらに好ましいものとしては(C2−C,)ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル(またはニ
トロフェニル)(C1−04)アルコキシカルボニル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはアリルオキシカ
ルボニル基および4−ニトロベンジルオキシカルボニル
基が挙げられる。
としてはアルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
(またはニトロフェニル) (低級)アルフキジカルボ
ニル基、さらに好ましいものとしては(C2−C,)ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル(またはニ
トロフェニル)(C1−04)アルコキシカルボニル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはアリルオキシカ
ルボニル基および4−ニトロベンジルオキシカルボニル
基が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはC1
−C4アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメデレン基が挙げられる。
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはC1
−C4アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメデレン基が挙げられる。
好適な1メルカプト保護基」としては、前記アシル基、
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−またはジーまたはトリフェニル(低級)ア
ルキル基のようなアル(低級)アルキル基等が挙げられ
、それらの中できらに好ましい例としてはC1−C4ア
ルカノイル基、アロイル基およびトリフェニル(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
はアセチル基が挙げられる。
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−またはジーまたはトリフェニル(低級)ア
ルキル基のようなアル(低級)アルキル基等が挙げられ
、それらの中できらに好ましい例としてはC1−C4ア
ルカノイル基、アロイル基およびトリフェニル(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
はアセチル基が挙げられる。
この発明の目的化合物(1)の製造法を以下詳細に説明
する。
する。
(1)級産迭ユ
化合物(I)またはその塩類は、化合物(It)または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を化
合物(DI>またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を化
合物(DI>またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。
化合物(IF)の好適な塩類としては、化合物(1)に
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。
化合物(II[)の好適な塩類としては、化合物(りに
ついて挙げたような酸との塩類が挙げられる。
ついて挙げたような酸との塩類が挙げられる。
化合物(If)のオキソ基における反応性誘導体は下記
式(■′)で示すことができ、この誘導体はこの反応に
使用して好ましいものであり、化合物(I[)またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。
式(■′)で示すことができ、この誘導体はこの反応に
使用して好ましいものであり、化合物(I[)またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。
(II) (I’)またはその
塩類 またはその塩類(式中、R、RおよびR3
はそれぞれ前と同2 じ意味であり、R8はイミノ保護基について例示したよ
うなアシル基、およびきらに、例えば、下記有機リン酸
から誘導された01o−置換ホスホノ基を意味する)。
塩類 またはその塩類(式中、R、RおよびR3
はそれぞれ前と同2 じ意味であり、R8はイミノ保護基について例示したよ
うなアシル基、およびきらに、例えば、下記有機リン酸
から誘導された01o−置換ホスホノ基を意味する)。
好適なアシル化剤としては化合物(I)に前記アシル基
を導入し得る常用のものが挙げられ、好ましいアシル化
剤としては有機スルホン酸または有機リン酸、または酸
ハロゲン化物、酸無水物等のようなその反応性誘導体、
例えば塩化ベンゼンスルホニノ呟塩化p−トルエンスル
ホニル、塩化pニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ブ
ロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニルハロゲ
ン化物、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水p−トル
エンスルホン酸、無水p−ニトロベンゼンスルホン酸等
のアレーンスルホン酸無水物、例えば塩化メタンスルホ
ニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタン
スルホニル等のさらに別のハロゲンを有していてもよい
低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば無水メタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよい低
級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロロリン酸ジエ
チル等のハロリン酸ジ(低級)アルキル、例えばクロロ
リン酸ジフェニル等のハロリン酸ジアリール等がその例
として挙げられる。
を導入し得る常用のものが挙げられ、好ましいアシル化
剤としては有機スルホン酸または有機リン酸、または酸
ハロゲン化物、酸無水物等のようなその反応性誘導体、
例えば塩化ベンゼンスルホニノ呟塩化p−トルエンスル
ホニル、塩化pニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ブ
ロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニルハロゲ
ン化物、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水p−トル
エンスルホン酸、無水p−ニトロベンゼンスルホン酸等
のアレーンスルホン酸無水物、例えば塩化メタンスルホ
ニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタン
スルホニル等のさらに別のハロゲンを有していてもよい
低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば無水メタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよい低
級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロロリン酸ジエ
チル等のハロリン酸ジ(低級)アルキル、例えばクロロ
リン酸ジフェニル等のハロリン酸ジアリール等がその例
として挙げられる。
このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリノ呟 クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、ジメデルスルホキシド、 N、N
−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中
で行われる。
トニトリノ呟 クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、ジメデルスルホキシド、 N、N
−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中
で行われる。
アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばN、N’ −ジエチルカルボ
ジイミド、N、N’ −ジイソプロピルカルボジイミド カルボジイミド、N−シクロヘキシル−N′ −モルホ
リノエチルカルボジイミド、N−シクロへキシル−N’
−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル
)カルボジイミド等のカルボジイミド化合物; N,N
’ −カルボニルジイミダゾール、N.N’ −カッ
−ボニルビス(2−メチルイミダゾール);例えばペン
タメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェ
ニルケテン−N−シクロヘキシルイミン等のケテンイミ
ン化合物:エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−
クロロエチレン;ポリリン酸エテル;ポリリン酸インプ
ロピル;オキシ塩化リン;三塩化リン;塩化チオニル;
塩化オキサリル;トリフェニルホスフィンと四塩化炭素
またはジアゼンジ力ルポキシレートとの組合わせ;2−
エチル−7−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;
2−エチル−5−(m−スルホフェニル)インオキサシ
リウムヒドロキシド分子内塩;1−(p−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベンゾトリ
アゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リン等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
使用する場合には、例えばN、N’ −ジエチルカルボ
ジイミド、N、N’ −ジイソプロピルカルボジイミド カルボジイミド、N−シクロヘキシル−N′ −モルホ
リノエチルカルボジイミド、N−シクロへキシル−N’
−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル
)カルボジイミド等のカルボジイミド化合物; N,N
’ −カルボニルジイミダゾール、N.N’ −カッ
−ボニルビス(2−メチルイミダゾール);例えばペン
タメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェ
ニルケテン−N−シクロヘキシルイミン等のケテンイミ
ン化合物:エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−
クロロエチレン;ポリリン酸エテル;ポリリン酸インプ
ロピル;オキシ塩化リン;三塩化リン;塩化チオニル;
塩化オキサリル;トリフェニルホスフィンと四塩化炭素
またはジアゼンジ力ルポキシレートとの組合わせ;2−
エチル−7−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;
2−エチル−5−(m−スルホフェニル)インオキサシ
リウムヒドロキシド分子内塩;1−(p−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベンゾトリ
アゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リン等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金xi酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン等の
トリ(低級)アルキルアミン、例えばとリジン、ピッノ
ン、ルチジン、N.N−ジメチルアミノピリジンのよう
なN,N−ジ(低級)アルキルアミノビ」ジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばN−メチルモルホリン等
のN−低級アルキルモルホリン、例えばN,N−ジメチ
ルベンジルアミン等のN.N−ジ(低級)アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金xi酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン等の
トリ(低級)アルキルアミン、例えばとリジン、ピッノ
ン、ルチジン、N.N−ジメチルアミノピリジンのよう
なN,N−ジ(低級)アルキルアミノビ」ジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばN−メチルモルホリン等
のN−低級アルキルモルホリン、例えばN,N−ジメチ
ルベンジルアミン等のN.N−ジ(低級)アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。
このアシル化反応の反応温度は特に限定きれないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
化合物(II)については、下記式(I[A)の3,7
−シオキソー1−アザビシクロ[3.2.0コヘブタン
環系が、下記式(ffB>の3−とドロキシ−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.O]ヘプト−2−エン
環系と互変異性の関係にあることは周知のことであり、
従ってこれらの両方の環系は実質的に同じであると理解
される。
−シオキソー1−アザビシクロ[3.2.0コヘブタン
環系が、下記式(ffB>の3−とドロキシ−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.O]ヘプト−2−エン
環系と互変異性の関係にあることは周知のことであり、
従ってこれらの両方の環系は実質的に同じであると理解
される。
化合物(I[’)またはその塩類は、化合物(I[[)
またはその塩類との次の反応に単離してまたは単離せず
に使用することができる。
またはその塩類との次の反応に単離してまたは単離せず
に使用することができる。
化合物(n)またはその反応性誘導体またはその塩類と
化合物(III)またはその塩類との反応は、前記アシ
ル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機塩基
の存在下に行うことができる。
化合物(III)またはその塩類との反応は、前記アシ
ル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機塩基
の存在下に行うことができる。
この反応はアシル化反応の説明で挙げた溶媒のような反
応に悪影響を及ぼきない常用の溶媒中で行われる。
応に悪影響を及ぼきない常用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
(2)聚産迭1
化合物(1−b)またはその塩類は、化合物(1−Jl
)またはその塩類をR1のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。
)またはその塩類をR1のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。
化合物(I−b)の好適な塩類としては、化合物(I)
の塩類と同じものが挙・げられる。
の塩類と同じものが挙・げられる。
化合物(I−a)の好適な塩類としては、化合物(1)
について挙げたもののような厳との塩類が挙げられる。
について挙げたもののような厳との塩類が挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。
て行われる。
(i>加水分解
加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが望ましい、
好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルフキシト、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、および例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭噸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルフキシト、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、および例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭噸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は通常例えばフェノール、アニ
ソール等の陽イオン捕捉剤の添加により加速される。
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は通常例えばフェノール、アニ
ソール等の陽イオン捕捉剤の添加により加速される。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさな
い常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。液
状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさな
い常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。液
状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
反応が行われる。
(j)還元
この脱離反応に適用され得る還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有fa酸または無機
酸との組合わせを使用する還元;および例えばパラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム
、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒等のような常用の金属触媒の存在下における
慣用の触媒還元がその例として挙げられる。
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有fa酸または無機
酸との組合わせを使用する還元;および例えばパラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム
、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒等のような常用の金属触媒の存在下における
慣用の触媒還元がその例として挙げられる。
接触還元を適用する場合には、反応を中性付近の条件で
行うのが望ましい。
行うのが望ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、保護基は
パラジウム化合物を使用する水素化分解により脱保護す
ることができる。
パラジウム化合物を使用する水素化分解により脱保護す
ることができる。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジ
ウム(0)、ジC1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ
)エタン]パラジウム(0)、テトラキス(亜リン酸ト
リフェニル)パラジウム(0)、テトラキス(亜リン酸
トリエチル)パラジウム(0)等のようなパラジウム配
位子錯体が挙げられる。
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジ
ウム(0)、ジC1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ
)エタン]パラジウム(0)、テトラキス(亜リン酸ト
リフェニル)パラジウム(0)、テトラキス(亜リン酸
トリエチル)パラジウム(0)等のようなパラジウム配
位子錯体が挙げられる。
反応は例えばモルホリン、N−メチルアニリン等のアミ
ン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、2−メチル−3
−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシアン
化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシアノ
ヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム
、酢酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム等
のアルカン酸またはその塩、N−ヒドロキシスクシンイ
ミド等のような反応系内で発生するアリル基の捕集剤の
存在下に行うのが望ましい。
ン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、2−メチル−3
−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシアン
化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシアノ
ヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム
、酢酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム等
のアルカン酸またはその塩、N−ヒドロキシスクシンイ
ミド等のような反応系内で発生するアリル基の捕集剤の
存在下に行うのが望ましい。
この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等の
低級アルキルアミン、とリジン等のような塩基の存在下
に行うこ2ができる。
低級アルキルアミン、とリジン等のような塩基の存在下
に行うこ2ができる。
パラジウム配位子錯体をこの反応に使用する場合には、
例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル
、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反
応を行うのが望ましい。
例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル
、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反
応を行うのが望ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によって
選択することができる。
選択することができる。
この製造法においてはR2のヒドロキシ保護基、R4の
アミン保護基および/またはカルボキシ保護基、および
/またはR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場
合もその範囲内に包含きれる。
アミン保護基および/またはカルボキシ保護基、および
/またはR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場
合もその範囲内に包含きれる。
(3)1産迭ユ
化合物(1−d)またはその塩類は、化合物(E −c
)またはその塩類をR5のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
)またはその塩類をR5のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
化合物(I−c)および(1−d)の好適な塩類として
は、化合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。
は、化合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。
行われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法2の化合物(I−a)のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。
溶媒等の反応条件は、製造法2の化合物(I−a)のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。
この製造法において、Rおよび/またはR2および/ま
たはR4のカルボキシ保護基および/またはヒドロキシ
保護基および/またはアミノ保護基が反応中同時に脱離
する場合もその範囲内に包含される。
たはR4のカルボキシ保護基および/またはヒドロキシ
保護基および/またはアミノ保護基が反応中同時に脱離
する場合もその範囲内に包含される。
(4)製JIL土
化合物<1−f>またはその塩類は、化合物(I −e
)またはその塩類をR2のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。
)またはその塩類をR2のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。
化合物(I−e)および(1−f)の好適な塩類として
は、化合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。
は、化合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。
行われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法2の化合物(1−a)のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。
溶媒等の反応条件は、製造法2の化合物(1−a)のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。
ヒドロキシ保護基がトリ(低級)アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離も例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のフッ化テトラ(低A?lt)アル
キルアンモニウムの存在下に行うことができる。
る場合には、この保護基の脱離も例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のフッ化テトラ(低A?lt)アル
キルアンモニウムの存在下に行うことができる。
この製造法において、R1および/またはR4のカルボ
キシ保護基および/またはアミノ保護基、および/また
はR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もそ
の範囲内に包含される。
キシ保護基および/またはアミノ保護基、および/また
はR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もそ
の範囲内に包含される。
(5)聚産迭1
化合物(1−h)またはその塩類は、化合物(I−g)
またはその塩類を化合物(IV)と反応させることによ
り製造することができる。
またはその塩類を化合物(IV)と反応させることによ
り製造することができる。
化合物(1−g>および(1−h)の好適な塩類として
は、化合物(1−a)の塩類と同じものが挙げられる。
は、化合物(1−a)の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトン、アセトニトリル等のような反応に悪影響を
及ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。
、アセトン、アセトニトリル等のような反応に悪影響を
及ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
製造法工ないし5に従って得られる目的化合物(I)は
、例えば、抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法により単離、精製することができる。
、例えば、抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法により単離、精製することができる。
新規原料化合物(If+>の製造法AおよびBを以下詳
細に説明する。
細に説明する。
(A)1里に
化合物(I[[−a)またはその塩類は、化合物(v)
またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を、化合物(VI)またはその塩類と反応きせる
ことにより製造することができる。
またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を、化合物(VI)またはその塩類と反応きせる
ことにより製造することができる。
化合物(III−a)および(V)の好適な塩類として
は、化合物(I[[)の塩類と同じものが挙げられる。
は、化合物(I[[)の塩類と同じものが挙げられる。
化合物(VI>の好適な塩類としては、化合物(I)に
ついて挙げた塩類のような塩基との塩が挙げられる。
ついて挙げた塩類のような塩基との塩が挙げられる。
化合物(Vlのヒドロキシ基における好適な反応性誘導
体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロゲ
ン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼンス
ルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のス
ルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはスルホン酸エステ
ルが挙げもれる。
体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロゲ
ン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼンス
ルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のス
ルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはスルホン酸エステ
ルが挙げもれる。
この方法の原料化合物(V)またはヒドロキシ基におけ
るその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載し
た方法によって、または常法によって製造することがで
きる。
るその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載し
た方法によって、または常法によって製造することがで
きる。
化合物(Vl)の好ましい例としては、例えばフェニル
メタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェ
ニルメタンチオール停のモノ−またはジーまたはトリフ
ェニル(低級)アルカンチオールのようなアル(低級)
アルカンチオール、例えばS−チオ酢酸等の(低級)ア
ルカンチオS−酸、例えばS−チオ安息香酸等のアレー
ンチオS−酸等が挙げられ、それらの中でさらに好まし
い例としてはトリフェニル(C1−04)アルカンチオ
ール呟 (C1−04)アルカンチオS−酸および(C
6−C1o)アレーンチオS−酸が挙げられ、最も好ま
しいものとしては、S−チオ酢酸が挙げられる。
メタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェ
ニルメタンチオール停のモノ−またはジーまたはトリフ
ェニル(低級)アルカンチオールのようなアル(低級)
アルカンチオール、例えばS−チオ酢酸等の(低級)ア
ルカンチオS−酸、例えばS−チオ安息香酸等のアレー
ンチオS−酸等が挙げられ、それらの中でさらに好まし
い例としてはトリフェニル(C1−04)アルカンチオ
ール呟 (C1−04)アルカンチオS−酸および(C
6−C1o)アレーンチオS−酸が挙げられ、最も好ま
しいものとしては、S−チオ酢酸が挙げられる。
化合物(Vl)がアル(低級)アルカンチオールまたは
(低級)アルカンチオS−酸である場合には、この発明
の原料化合物(V)はヒドロキシ基におけるその反応性
誘導体の形として使用するのが好ましく、そのような場
合にはこの反応は通常、製造法1の説明で例示したよう
な有機塩基または無機塩基の存在下に行われる。
(低級)アルカンチオS−酸である場合には、この発明
の原料化合物(V)はヒドロキシ基におけるその反応性
誘導体の形として使用するのが好ましく、そのような場
合にはこの反応は通常、製造法1の説明で例示したよう
な有機塩基または無機塩基の存在下に行われる。
化合物(VI)の好適な例が(低級)アルカンチオS−
酸またはアレーンチオS−酸である場合には、例えばト
リフェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと例
えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
(低級)アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。
酸またはアレーンチオS−酸である場合には、例えばト
リフェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと例
えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
(低級)アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。
この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール1.ピリジン、N。
ール、プロパツール1.ピリジン、N。
N−ジメチルホルムアミド、4−メチル−2−ペンタノ
ン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼ
さない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる
。
ン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼ
さない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる
。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
この方法において、化合物(VI)のヒドロキシ基によ
って置換された炭素原子の立体配置は、化合物(Ill
−a)においては反転する。
って置換された炭素原子の立体配置は、化合物(Ill
−a)においては反転する。
(B)1迭1
化合物(I[[)またはその塩類は、化合物(III−
a)またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
a)またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
化合物(Il[−a)の好適な塩類としては、化合物(
I[[)の塩類と同じものが挙げられる。
I[[)の塩類と同じものが挙げられる。
この脱離反応は下記常法によって行うことができ、脱離
すべきメルカプト保護基の種類に従って選択することが
できる。
すべきメルカプト保護基の種類に従って選択することが
できる。
保護基がアル(低級)アルキル基である場合には、保護
基は一般的に、例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物で処理するか、または例えば2−メルカプト
エタノール等のメルカプト化合物と例えばトリフルオロ
酢酸等の酸の存在下に反応させることにより脱離するこ
とができる。
基は一般的に、例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物で処理するか、または例えば2−メルカプト
エタノール等のメルカプト化合物と例えばトリフルオロ
酢酸等の酸の存在下に反応させることにより脱離するこ
とができる。
上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが望ましい。
存在下に行うのが望ましい。
生成する化合物(III)の銀塩は、必要であれば、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物と反応させることによりアルカリ金属塩に変
化させることができる。
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物と反応させることによりアルカリ金属塩に変
化させることができる。
きらに保護基がアシル基である場合には、保護基は一般
的に酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用する
アルコーリシス等のようなツルボッシスによって脱離す
ることができる。
的に酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用する
アルコーリシス等のようなツルボッシスによって脱離す
ることができる。
これらの反応に使用される好適な酸または塩基としては
、製造法2の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。
、製造法2の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のアルコール、ピリジン
、N、N−ジメデルホルムアミド等のような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われ、きらに使用すべき塩基または酸が液体である場
合には、それらを溶媒として使用することができる。
パツール、アリルアルコール等のアルコール、ピリジン
、N、N−ジメデルホルムアミド等のような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われ、きらに使用すべき塩基または酸が液体である場
合には、それらを溶媒として使用することができる。
アルコーリシスは通常、メタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のような慣用のアルコー
ル中で行われる。
パツール、アリルアルコール等のような慣用のアルコー
ル中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
1作用」
この発明の目的化合物(1)および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育
を阻止し、抗菌剤として有用である。
るその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育
を阻止し、抗菌剤として有用である。
さらに、目的化合物<1)の医薬として許容される第四
級塩類はデヒドロペプチダーゼに対して非常に安定で高
い床中***を示し、従って種々の疾患、とりわけ床路感
染症の治療に大きな有効性を有する。
級塩類はデヒドロペプチダーゼに対して非常に安定で高
い床中***を示し、従って種々の疾患、とりわけ床路感
染症の治療に大きな有効性を有する。
この発明において、さらに有効な抗菌作用を有する目的
化合物<I)は下記式で示すことができる。
化合物<I)は下記式で示すことができる。
(以下余白)
(式中、R2R3、R4およびAはそれぞれ前1
と同じ意味)または医薬として許容きれるその塩類。
殊に、最も有効な抗菌作用を有する化合物(1)は下記
式で示すことができる。
式で示すことができる。
(式中、R3、R4およびAはそれぞれ前と同じ意味)
または医薬として許容きれるその塩類。
または医薬として許容きれるその塩類。
「発明の効果ノ
今こ工に、目的化合物(I)の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物(I)の代表的化合物の抗菌作用に
ついての試験結果を以下に示す。
の発明の目的化合物(I)の代表的化合物の抗菌作用に
ついての試験結果を以下に示す。
管内抗菌作用を下記寒天板倍々稀釈法によって測定した
。
。
試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
てその一白金耳(生菌数106個/戚)を、各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天に画
線し、37℃、20時間インキュベート後に最小阻止濃
度(MIC)をg/rrdtで表わした。
てその一白金耳(生菌数106個/戚)を、各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天に画
線し、37℃、20時間インキュベート後に最小阻止濃
度(MIC)をg/rrdtで表わした。
基1口り1強
実施例1−2)の生成物。
治療用として投与するために、この発明の目的化合物(
1)および医薬とし七許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容され
る担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有す
る医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても、または
溶液、 懸?15液、シロップ、エマルジョン、レモネ
ード等の液状であってもよい。
1)および医薬とし七許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容され
る担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有す
る医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても、または
溶液、 懸?15液、シロップ、エマルジョン、レモネ
ード等の液状であってもよい。
必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
び乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリフール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
その他の通常使用きれる添加剤が含まれていてもよい。
び乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリフール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
その他の通常使用きれる添加剤が含まれていてもよい。
化合物(1)の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物(I)の種類によって変化する。−
船釣には1mgと約4.000mgとの間の量もしくは
それ以上を1日当り患者に投与してもよい、この発明の
目的化合物(I>は平均1回投与量約1 mg、 10
mg、 50mg、100mg、 250mg、500
mg。
、適用すべき化合物(I)の種類によって変化する。−
船釣には1mgと約4.000mgとの間の量もしくは
それ以上を1日当り患者に投与してもよい、この発明の
目的化合物(I>は平均1回投与量約1 mg、 10
mg、 50mg、100mg、 250mg、500
mg。
11000en、 2000mgを病原菌感染症治療に
使用すればよい。
使用すればよい。
「実施例ヨ
以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
聚!Ml二〇
(2S、4R)−4−メタンスルホニルオキシ−1−(
4−ニトロベンジルオキシカルボニル)プロリンメチル
エステル(20g)のテトラヒドロフラン(4011L
Q )およびエタノール(60111)の混合物溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム(3,76g)を10℃で少
量ずつ分割して加え、混合物を10−25℃で5時間攪
拌する0反応混合物を酢酸エチル(200mM)、濃塩
酸(8,281119)および氷水(200mM )
(7)溶液中に水冷攪拌下に注ぎ、混合物を4N水酸化
ナトリウム水溶液でpH7,3にvI4整する。有機層
を分取して水層を酢酸エチル(200all )で洗浄
する。
4−ニトロベンジルオキシカルボニル)プロリンメチル
エステル(20g)のテトラヒドロフラン(4011L
Q )およびエタノール(60111)の混合物溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム(3,76g)を10℃で少
量ずつ分割して加え、混合物を10−25℃で5時間攪
拌する0反応混合物を酢酸エチル(200mM)、濃塩
酸(8,281119)および氷水(200mM )
(7)溶液中に水冷攪拌下に注ぎ、混合物を4N水酸化
ナトリウム水溶液でpH7,3にvI4整する。有機層
を分取して水層を酢酸エチル(200all )で洗浄
する。
有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、(2S、4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メタ
ンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(17,16g )を得る。上
記で得られる化合物のジクロロメタン(1701d )
溶液にトリエチルアミン(8,301d )、4−ジメ
チルアミノピリジン(2,80g ) オよび塩化p−
トルエンスルホニル(9,61g)を水冷攪拌下に加え
る。混合物を同温で1時間攪拌し、次いで一夜放置する
0反応混合物を順次IN塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、(2S、4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メタ
ンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(17,16g )を得る。上
記で得られる化合物のジクロロメタン(1701d )
溶液にトリエチルアミン(8,301d )、4−ジメ
チルアミノピリジン(2,80g ) オよび塩化p−
トルエンスルホニル(9,61g)を水冷攪拌下に加え
る。混合物を同温で1時間攪拌し、次いで一夜放置する
0反応混合物を順次IN塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲル(200g)を使用するクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混液(1:2
、v/v )で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、(2S、4R)−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−(p−トルエンスルホニルオキシ)メチルピ
ロリジン(21,25g )を得る。
フィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混液(1:2
、v/v )で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、(2S、4R)−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−(p−トルエンスルホニルオキシ)メチルピ
ロリジン(21,25g )を得る。
mp:87−89℃
IR(ニー)) : 1710. 1610−
1600. 1530. 1340−1330、1
170 crI+−’ NMR(CDC13,l; ) ’ 2.17−2.4
2 (2H1m)、2.44(31,s)、 3.0
4 (3H,s)、 3.45−4.58 (5H,
m)。
1600. 1530. 1340−1330、1
170 crI+−’ NMR(CDC13,l; ) ’ 2.17−2.4
2 (2H1m)、2.44(31,s)、 3.0
4 (3H,s)、 3.45−4.58 (5H,
m)。
5.18 (2H,s)、 5.25 (LH,br
s)、 7.34 (2H。
s)、 7.34 (2H。
d、J=8.1Hz)、 7.49 (2H,d、J=
8.3Hz)、 7.1(28,d、J=8.1Hz)
、 8.22 (2H,d、J=8.6Hz>裂1」
LL二社 3−メルカプトピリジン・塩酸塩・塩化スズ(F/)(
9,17g)のメタノール(9Qffill )中部濁
液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシド溶液(
zt、amx )を氷冷攪拌下に加え、混合物を同条件
で10分間攪拌する。(2S、4R)−4−メタンスル
ホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル ルオキシメチル)ピロリジン(7.74g)のメタノー
ル( 80mQ )溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を60−70°Cで3時間攪拌する.反応混合物
の溶媒を減圧下に留去する.残渣を酢酸エチル( 15
0111Q )に溶解し、溶液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去して残渣を得る.残渣をシリカゲル(20
0g)を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとアセトンとの混液(9:1、v/v )で溶出
して、(2S.4R)−4−メタンスルホニルオキジ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(
3−ピリジルチオ)メチルピロリジン(4.76g)を
得る。
8.3Hz)、 7.1(28,d、J=8.1Hz)
、 8.22 (2H,d、J=8.6Hz>裂1」
LL二社 3−メルカプトピリジン・塩酸塩・塩化スズ(F/)(
9,17g)のメタノール(9Qffill )中部濁
液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシド溶液(
zt、amx )を氷冷攪拌下に加え、混合物を同条件
で10分間攪拌する。(2S、4R)−4−メタンスル
ホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル ルオキシメチル)ピロリジン(7.74g)のメタノー
ル( 80mQ )溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を60−70°Cで3時間攪拌する.反応混合物
の溶媒を減圧下に留去する.残渣を酢酸エチル( 15
0111Q )に溶解し、溶液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去して残渣を得る.残渣をシリカゲル(20
0g)を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとアセトンとの混液(9:1、v/v )で溶出
して、(2S.4R)−4−メタンスルホニルオキジ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(
3−ピリジルチオ)メチルピロリジン(4.76g)を
得る。
NMR (CDCl2,δ) : 2.17−2.35
(LH,m>、 2.45−2、69 (IH,m)
、 3.03 (3H.s)、 3.29−3.46<
2H,m)、 3.62 (LH.dd,J=4Hz,
J=13Hz>。
(LH,m>、 2.45−2、69 (IH,m)
、 3.03 (3H.s)、 3.29−3.46<
2H,m)、 3.62 (LH.dd,J=4Hz,
J=13Hz>。
3、96−4.16 (IH.m>、 4.20−4.
38 (LH.m)。
38 (LH.m)。
5、01−5.31 (3H.m)、 7.1−7.3
6 (IH.m)7、46 (2H.d.J=9Hz)
、 7.75−7.86 (LH,m)。
6 (IH.m)7、46 (2H.d.J=9Hz)
、 7.75−7.86 (LH,m)。
8、20 (2H,d.J:9Hz)、 8.38−8
.69 (2H.m)1産■エニ工 水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、0.53g)の
N.N−ジメチルホルムアミド(25mll )i液に
、S−チオ酢酸(1.021m)を水冷攪拌下に滴下す
る.混合物を同温で30分間攪拌する,(2S.4R)
−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)メ
チルピロリジン(4.76g)のN,N−ジメチルホル
ムアミド( 25mll )溶液を、上記で得られる混
合物に同温で攪拌下に加え、混合物を80−90°Cで
2時間攪拌する.反応混合物を氷水( 8011111
)中に注ぎ、酢酸エチル( 80m+1 )で2回抽
出する.抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る.残渣をシリカゲル(200g)を使用するクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液
( 9 : 1、V/V)で溶出する.所望の化合物を
含む画分を集め、減圧濃縮して、(2S.4S)−4−
アセデルチオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−( 3−ピリジルチオ)メチルピロリジン
( 4.10g )を得る。
.69 (2H.m)1産■エニ工 水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、0.53g)の
N.N−ジメチルホルムアミド(25mll )i液に
、S−チオ酢酸(1.021m)を水冷攪拌下に滴下す
る.混合物を同温で30分間攪拌する,(2S.4R)
−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)メ
チルピロリジン(4.76g)のN,N−ジメチルホル
ムアミド( 25mll )溶液を、上記で得られる混
合物に同温で攪拌下に加え、混合物を80−90°Cで
2時間攪拌する.反応混合物を氷水( 8011111
)中に注ぎ、酢酸エチル( 80m+1 )で2回抽
出する.抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る.残渣をシリカゲル(200g)を使用するクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液
( 9 : 1、V/V)で溶出する.所望の化合物を
含む画分を集め、減圧濃縮して、(2S.4S)−4−
アセデルチオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−( 3−ピリジルチオ)メチルピロリジン
( 4.10g )を得る。
NMR (CDCl2,δ) : 1.92−2.08
(LH,m)、 2.35(3H.s)、 2.47
−2.60 (LH.m)、 3.10−3.58(3
H.m>、 3.85−3.97 (IH.m)、
3.98−4.20(2H.m>、 5.05−5
.25 (2H,m)、 7.18−7.27(LH
,m)、 7.47 (2)1.d.J=9Hz>、
7.80 (IH,m)。
(LH,m)、 2.35(3H.s)、 2.47
−2.60 (LH.m)、 3.10−3.58(3
H.m>、 3.85−3.97 (IH.m)、
3.98−4.20(2H.m>、 5.05−5
.25 (2H,m)、 7.18−7.27(LH
,m)、 7.47 (2)1.d.J=9Hz>、
7.80 (IH,m)。
8、22 (2H.d.J:9Hz)、 8.39−
8.42 (IH,m>。
8.42 (IH,m>。
8、61 (LH,br s)
製!Ml二〇
(2S.4S)−4−アセチルチオ−1−(4ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)
メチルピロリジン(4.08g)のメタノール( 40
+1111 )とテトラヒドロフラン(2。
ンジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)
メチルピロリジン(4.08g)のメタノール( 40
+1111 )とテトラヒドロフラン(2。
鍼)との混合物溶液に、メタノール中28%ナトリウム
メトキシド溶液( L. s+3mx )を水冷下に加
え、混合物を同温で20分間攪拌する.反応混合物に酢
酸( 1.041nll )を同温で加え、混合物の溶
媒を減圧下に留去する.残渣を酢酸エチル( 100n
ll )と水( 30111 )との混合物に溶解する
.有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する.残渣
をシリカゲル(150g)を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液(9:
L v/v)で溶出する。所望の両分を集め、減圧濃縮
して、(2S、4S)−4−メルカ7’)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジ
ルチオ)メチルピロリジン(2,47g)を得る。
メトキシド溶液( L. s+3mx )を水冷下に加
え、混合物を同温で20分間攪拌する.反応混合物に酢
酸( 1.041nll )を同温で加え、混合物の溶
媒を減圧下に留去する.残渣を酢酸エチル( 100n
ll )と水( 30111 )との混合物に溶解する
.有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する.残渣
をシリカゲル(150g)を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液(9:
L v/v)で溶出する。所望の両分を集め、減圧濃縮
して、(2S、4S)−4−メルカ7’)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジ
ルチオ)メチルピロリジン(2,47g)を得る。
IRに−ト) j 1720−1690. 161
0. 1560. 1530−1520、1410 c
rn−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.75 (IH,d
、J=6.6Hz>、 1.82−198 (IH,m
)、 2.52−2.74 (LH,m)、 3.08
−3.57 (4H,o+)、 3.90−4.12
(2H,m>、 5.03−5.30 <2H,m>、
7.18−7.27 (IH,m)、 7.47<2
H,dJ=8.5Hz)、 7.80 (LH,br
d、に7.8Hz>8.22 (2H,d、J=8.5
)1z)、 8.39−8.42 (LH,m)8.6
0−8.68 (LH,m) 1産璽主二U 2−メルカプト−1−メチルイミダゾール(199g)
のメタノール(20m1f )溶液に、メタノール中2
8%ナトリウムメトキシド溶液(3,57絨)を水冷攪
拌下に加え、混合物を同温で10分間攪拌する。(2S
、4R)−4−メタンスルホニルオキジ−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−(p−トルエン
スルホニルオキシ)メチルピロリジン(6,0g)のメ
タノール(60mQ )とテトラヒドロフラン(18m
1l )との混合物溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を60−70℃で3時間攪拌する0反応混合物に
酢酸(3踵)を加え、混合物の溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣を酢酸エチル(zoorm )と水(
100mQ )との混合物に溶解する。有機層を分取す
る。
0. 1560. 1530−1520、1410 c
rn−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.75 (IH,d
、J=6.6Hz>、 1.82−198 (IH,m
)、 2.52−2.74 (LH,m)、 3.08
−3.57 (4H,o+)、 3.90−4.12
(2H,m>、 5.03−5.30 <2H,m>、
7.18−7.27 (IH,m)、 7.47<2
H,dJ=8.5Hz)、 7.80 (LH,br
d、に7.8Hz>8.22 (2H,d、J=8.5
)1z)、 8.39−8.42 (LH,m)8.6
0−8.68 (LH,m) 1産璽主二U 2−メルカプト−1−メチルイミダゾール(199g)
のメタノール(20m1f )溶液に、メタノール中2
8%ナトリウムメトキシド溶液(3,57絨)を水冷攪
拌下に加え、混合物を同温で10分間攪拌する。(2S
、4R)−4−メタンスルホニルオキジ−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−(p−トルエン
スルホニルオキシ)メチルピロリジン(6,0g)のメ
タノール(60mQ )とテトラヒドロフラン(18m
1l )との混合物溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を60−70℃で3時間攪拌する0反応混合物に
酢酸(3踵)を加え、混合物の溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣を酢酸エチル(zoorm )と水(
100mQ )との混合物に溶解する。有機層を分取す
る。
溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去するや残渣を
シリカゲル(150g)を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液(50:1
、v/v)で溶出して、(2S、4R)−4−メタンス
ルホニルオキシ−2−[(1−メチルイミダゾール−2
−イル)チオコメチル−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(4,38g)を得る。
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去するや残渣を
シリカゲル(150g)を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液(50:1
、v/v)で溶出して、(2S、4R)−4−メタンス
ルホニルオキシ−2−[(1−メチルイミダゾール−2
−イル)チオコメチル−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(4,38g)を得る。
IR(ニー)) : t7to−t7oo、
1610. 1525. 1405゜1350、1
285 am−’ NMR(CDCl2.δ) + 2.14−2.65
(2H,m)、 3.04(3H,s)、 3.25
−3.86 (7H,m)、 3.87−4.20(
IH,m)、 4.27−4.52 (IH,m)、
5.17−5.35(3H,m)、 6.92−
7.07 (2H,m)、 7.50 (IH,d。
1610. 1525. 1405゜1350、1
285 am−’ NMR(CDCl2.δ) + 2.14−2.65
(2H,m)、 3.04(3H,s)、 3.25
−3.86 (7H,m)、 3.87−4.20(
IH,m)、 4.27−4.52 (IH,m)、
5.17−5.35(3H,m)、 6.92−
7.07 (2H,m)、 7.50 (IH,d。
J=8.5Hz>、 7.54 (LH,d、J=8
.4Hz)、 8.22(2H,dJ=8.5Hz> 飯m二幻 水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、o、asg)1
7)N、N−ジメチルホルムアミド(201m )溶液
に、S−チオ酢酸(0,93mQ )を水冷攪拌下に滴
下する。混合物を同温で30分間攪拌する。(2S、4
R)−4−メタンスルホニルオキシ−2−[(1−メチ
ルイミダゾール−2−イル)チオコメチル−1−(4−
二トロペンシルオキシカルボニル)ピロリジン(4,3
6g)のN、N−ジメチルホルムアミド(401Q )
溶液を上記で得られる混合物に攪拌下同温で加え、混合
物を80−90℃で2時間攪拌する0反応混合物を氷水
(100111)中に注ぎ、酢酸エチルC100IIQ
)で2回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル(150g)を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液(19: 1 、 V/V)で溶出する。
.4Hz)、 8.22(2H,dJ=8.5Hz> 飯m二幻 水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、o、asg)1
7)N、N−ジメチルホルムアミド(201m )溶液
に、S−チオ酢酸(0,93mQ )を水冷攪拌下に滴
下する。混合物を同温で30分間攪拌する。(2S、4
R)−4−メタンスルホニルオキシ−2−[(1−メチ
ルイミダゾール−2−イル)チオコメチル−1−(4−
二トロペンシルオキシカルボニル)ピロリジン(4,3
6g)のN、N−ジメチルホルムアミド(401Q )
溶液を上記で得られる混合物に攪拌下同温で加え、混合
物を80−90℃で2時間攪拌する0反応混合物を氷水
(100111)中に注ぎ、酢酸エチルC100IIQ
)で2回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル(150g)を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液(19: 1 、 V/V)で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、(2S
、4S)−4−アセチルチオ−2−[(1−メチルイミ
ダゾール−2−イル)チオコメチル−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(3,27g)
を得る。
、4S)−4−アセチルチオ−2−[(1−メチルイミ
ダゾール−2−イル)チオコメチル−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(3,27g)
を得る。
NMR(CDCl2.8 ) ’ 1.92−2.07
(2)11m)、2−33(3H,s)、 2.26
−2.70 (LH,+n)、 3.14−3.74(
6H,m)、 3.76−3.98 (IH,m)、
4.02−4.10(1)1.m)、 5.17 (2
H,s)、 6.93 (LH,d。
(2)11m)、2−33(3H,s)、 2.26
−2.70 (LH,+n)、 3.14−3.74(
6H,m)、 3.76−3.98 (IH,m)、
4.02−4.10(1)1.m)、 5.17 (2
H,s)、 6.93 (LH,d。
J=1.2Hz)、 7.02 (IH,d、J=1.
2Hz>、 7.50(2H,br d、J=7.9H
z>、 8.21 (2H,d、J=8.4)1z)1
産輿主二引 製造例1−4)と実質的に同様にして、(2S。
2Hz>、 7.50(2H,br d、J=7.9H
z>、 8.21 (2H,d、J=8.4)1z)1
産輿主二引 製造例1−4)と実質的に同様にして、(2S。
45)−4−メルカプト−2−[(1−メチルイミダゾ
ール−2−イル)チオコメチル−1−(4ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(2,51g)を収率
84.9%で得る。
ール−2−イル)チオコメチル−1−(4ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(2,51g)を収率
84.9%で得る。
IR(ニー)) 4 1710−1700. 1
605. 1520. 1405゜1350 am
’ NMR(CDC13,l; ) ’ 174−2.04
(2H,m)−2,49−2,78(IH,m)、
3.11−3.69 (7H,m)、 3.88−
4.32 (2H,m)、 5.16−5.24
(2H,m)、 6.94(IH,d、J=IHz)
、 7、O5(IH,d、J=IHz)、 7.5
0(2H,d、J:8.5Hz)、 8.10−8.
25 (21,m)飯11しL二〇 (3R)−3−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩(11,
0g ) (7)ギ酸メチル(110mQ )中部濁液
に、トリエチルアミン(21,4o111 )を加え、
混合物を攪拌下4時間還流する。生成する沈殿を濾去し
、濾液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢
酸エチル(xooma )に溶解し、不溶物を濾去する
。濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をテトラヒドロ
フラン(115mQ )およびトリエチルアミン(19
,1111)に溶解する。#液に塩化メタンスルホニル
(9,73m1 )を水冷攪拌下に滴下する。混合物を
同条件で1時間攪拌する6反応混合物の溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル(100戚)に溶解し、溶
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル(200g)を使用するクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムとメタノールとの混液(19: 1 、
v/v)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、(3R)−3−メタンスルホ
ニルオキシ−1−ホルミルピロリジン(17,52g)
を得る。
605. 1520. 1405゜1350 am
’ NMR(CDC13,l; ) ’ 174−2.04
(2H,m)−2,49−2,78(IH,m)、
3.11−3.69 (7H,m)、 3.88−
4.32 (2H,m)、 5.16−5.24
(2H,m)、 6.94(IH,d、J=IHz)
、 7、O5(IH,d、J=IHz)、 7.5
0(2H,d、J:8.5Hz)、 8.10−8.
25 (21,m)飯11しL二〇 (3R)−3−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩(11,
0g ) (7)ギ酸メチル(110mQ )中部濁液
に、トリエチルアミン(21,4o111 )を加え、
混合物を攪拌下4時間還流する。生成する沈殿を濾去し
、濾液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢
酸エチル(xooma )に溶解し、不溶物を濾去する
。濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をテトラヒドロ
フラン(115mQ )およびトリエチルアミン(19
,1111)に溶解する。#液に塩化メタンスルホニル
(9,73m1 )を水冷攪拌下に滴下する。混合物を
同条件で1時間攪拌する6反応混合物の溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル(100戚)に溶解し、溶
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル(200g)を使用するクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムとメタノールとの混液(19: 1 、
v/v)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、(3R)−3−メタンスルホ
ニルオキシ−1−ホルミルピロリジン(17,52g)
を得る。
NMR(CDCl2.ε) : 2.12−2.43
(2H,m)、 3.07゜3.08 (3H,s x
2)、 3.58−3.94 (4H,m)。
(2H,m)、 3.07゜3.08 (3H,s x
2)、 3.58−3.94 (4H,m)。
5.28−5.37 (IH,m)、 8.26.8.
29 (2H,s x 2)1且盪l二釘 製造例1−3)と実質的に同様にして、(3S)−3−
アセチルチオ−1−ホルミルピロリジンを収率34.1
%で得る。
29 (2H,s x 2)1且盪l二釘 製造例1−3)と実質的に同様にして、(3S)−3−
アセチルチオ−1−ホルミルピロリジンを収率34.1
%で得る。
NMR(CDCl2.S ) :1.89−2.03
<LH,m)、 2.20−2゜50 (4H,m)、
3.34−4.04 <5H,m>、 8.23(L
H,br s) 製!(M3二阻 製造例1−2〉と実質的に同様にして、(2S。
<LH,m)、 2.20−2゜50 (4H,m)、
3.34−4.04 <5H,m>、 8.23(L
H,br s) 製!(M3二阻 製造例1−2〉と実質的に同様にして、(2S。
4 R)−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−2−(p−トルエンス
ルホニルオキシメチル)ピロリジン(11,0g )を
(3S)−3−アセチルチオ−1−ホルミルピロリジン
(5,16g)およびメタノール中28%ナトリウムメ
トキシド(5,94mQ)と反応させて、(2S、4R
)−2−[((3S)−1−ホルミルピロリジン−3−
イル)チオコメチル−4−メタンスルホニルオキジ−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(7,99g)を得る。
ロベンジルオキシカルボニル)−2−(p−トルエンス
ルホニルオキシメチル)ピロリジン(11,0g )を
(3S)−3−アセチルチオ−1−ホルミルピロリジン
(5,16g)およびメタノール中28%ナトリウムメ
トキシド(5,94mQ)と反応させて、(2S、4R
)−2−[((3S)−1−ホルミルピロリジン−3−
イル)チオコメチル−4−メタンスルホニルオキジ−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(7,99g)を得る。
NMR(CDCl2.8) : 1.74−2.03
(2H,m)、 2.08−2.40 (2H,m)、
2.42−2.64 (IH,m>、 2.74−2
.98 (IH,m)、 3.05 (3H,s)、
3.22−4.38(9H,m)、 5.16−5.3
3 (3H,m)、 7.46−7.66(2H,m)
、 8.15−8.30 (3H,m>鼠m−リ 水素化ホウ素ナトリウム(1,08g)のテトラヒドロ
フラン(70m1 )中部濁液に、三フフ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物(20,7mi )を水冷攪拌下に滴
下し、混合物を同温で10分間攪拌する。この溶液に(
2S、4R)−2−[: ((3S)−1−ホルミルピ
ロリジン−3−イル)チオコメチル−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(6,93g)のテトラヒドロフラン(
35mQ )溶液を水冷下に加え、混合物を常温で一夜
攪拌する0反応混合物にメタノール(30mQ )を滴
下し、混合物を濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をメタノール(100m1l )と濃塩醜(5
−)との混合物に溶解し、溶液を常温で一夜放置する1
反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を酢酸エチル
(200戚)に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する
。残渣をシリカゲル(150g)を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液(
9:1、V/V )で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、(2S、4R)−
2−[((3S)−1−メチルピロリジン−3−イル)
チオコメチル−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4
ニトロベンジルオキジカルボニル)ピロリジン(6,1
4g)を得る。
(2H,m)、 2.08−2.40 (2H,m)、
2.42−2.64 (IH,m>、 2.74−2
.98 (IH,m)、 3.05 (3H,s)、
3.22−4.38(9H,m)、 5.16−5.3
3 (3H,m)、 7.46−7.66(2H,m)
、 8.15−8.30 (3H,m>鼠m−リ 水素化ホウ素ナトリウム(1,08g)のテトラヒドロ
フラン(70m1 )中部濁液に、三フフ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物(20,7mi )を水冷攪拌下に滴
下し、混合物を同温で10分間攪拌する。この溶液に(
2S、4R)−2−[: ((3S)−1−ホルミルピ
ロリジン−3−イル)チオコメチル−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(6,93g)のテトラヒドロフラン(
35mQ )溶液を水冷下に加え、混合物を常温で一夜
攪拌する0反応混合物にメタノール(30mQ )を滴
下し、混合物を濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をメタノール(100m1l )と濃塩醜(5
−)との混合物に溶解し、溶液を常温で一夜放置する1
反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を酢酸エチル
(200戚)に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する
。残渣をシリカゲル(150g)を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液(
9:1、V/V )で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、(2S、4R)−
2−[((3S)−1−メチルピロリジン−3−イル)
チオコメチル−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4
ニトロベンジルオキジカルボニル)ピロリジン(6,1
4g)を得る。
IR(エート) : 1710−1700.
1610. 1525. 1405゜1350 a
m−1 NMR(CDC13,8) ’ 1.55−1.78
(IH9m)、2.64−2.96 (3H,m)、
3.04 (3H,s)、 3.12−3.39(IH
,m)、 3.52−3.78 (IH,m)、 3.
96−4.13(IH,n)、 4.20−4.40
(IH,m)、 5.17−5.37(3H,m)、
7.51 (2H,br dJ=8.4Hz)、
8.23(2H,d、J=8.6Hz) 袈1J[L二υ 製造例1−3)と実質的に同様にして、(2S。
1610. 1525. 1405゜1350 a
m−1 NMR(CDC13,8) ’ 1.55−1.78
(IH9m)、2.64−2.96 (3H,m)、
3.04 (3H,s)、 3.12−3.39(IH
,m)、 3.52−3.78 (IH,m)、 3.
96−4.13(IH,n)、 4.20−4.40
(IH,m)、 5.17−5.37(3H,m)、
7.51 (2H,br dJ=8.4Hz)、
8.23(2H,d、J=8.6Hz) 袈1J[L二υ 製造例1−3)と実質的に同様にして、(2S。
4S)−4−アセチルチオ−2−[((3S)−1−メ
チルピロリジン−3−イル)チオコメチル−1−(4−
二トロペンジル才キシ力ルボニル)ピロリジンを収率7
0.6%で得る。
チルピロリジン−3−イル)チオコメチル−1−(4−
二トロペンジル才キシ力ルボニル)ピロリジンを収率7
0.6%で得る。
NMR(CDC13,8) ’ 1.53−1.76
(LHlm)、1.84−2.06 (LH,m>、
2.07−2.89 (14H,m)、 3.
16−3.48 (2H,m)、 3.86−4.2
0 (3)1.m>、 5.22(2)1.s)、
7.52 (2H,d、J=8.3)IZ)、 8
.24 (2H。
(LHlm)、1.84−2.06 (LH,m>、
2.07−2.89 (14H,m)、 3.
16−3.48 (2H,m)、 3.86−4.2
0 (3)1.m>、 5.22(2)1.s)、
7.52 (2H,d、J=8.3)IZ)、 8
.24 (2H。
d、J=8.7Hz)
製造例3−6)
製造例1−4)と実質的に同様にして、(2S。
4S)−2−[((3S)−1−メチルピロリジン−3
−イル)チオ]メチル−4−メツしカプト1−(4−二
トロペンジル才キシ力ルボニル)ピロリジンを収率77
.5%で得る。
−イル)チオ]メチル−4−メツしカプト1−(4−二
トロペンジル才キシ力ルボニル)ピロリジンを収率77
.5%で得る。
LR(ニー)) : 1710−1690.
1610. 1525. 1405゜1350、1
200 cm−1 NMR(CDC13= l; ) ’ 1.69−2.
00 (2H1m)、2.36−3.82 (15H,
m)、3.95−4.15 (2)1.m>、 5.1
8−5.32 (2H,m)、 7.44−7.62
(2H,m)、 8.24(2H,d、 J=8.7H
z ) (以下余白) 大JLLLニリ (PNB: 4−ニトロヘンシル、PNZ:4−ニドt
:lベンジルオキシカルボニル) (4R)−2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−(
(IR)−1−ヒドロキシエチル)−4−才キソアゼチ
ジン−2−イルゴー3−オキソペン9ンTlI4−ニト
ロベンジル(1,130g)のジクロロエタン(201
1LII )溶液にオクタン酸ロジウム(It)(18
mg)を還流下に加える。30分間還流後、反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を
ベンゼン(5−)に溶解し、次いで溶媒を留去する。こ
の操作をさらに1回繰返し、残渣を真空乾燥して、(4
R,5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−3,7−シオキソー1−アザビシ
クロ[3,20コヘブタン−2−カルボン酸4−ニトロ
ベンジルを得る。上記で得られる化合物をアセトニトリ
ル(20nlQ )に溶解して窒素雰囲気中O′C〜2
℃に冷却する。この溶液にクロロリン酸ジフェニル(1
、OOmQ)およびN、N−ジイソプロピル−N −エ
チルアミン(0,88m )を順次加え、混合物を0℃
で40分間攪拌する。この溶液に(25,4S )−4
−メルカプト−1−(4−二トロペンジル才キシ力ルボ
ニル)−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン(
2,46g)のアセトニトリル(20緘)およびN、N
−ジイソプロピル−N−エチルアミン(1,12dl
)の溶液を攪拌下0−2°Cで滴下し、混合物を同温で
3時間攪拌する0反応混合物に酢酸エチル(1ooma
)を加え、溶液を水(50mQ )で2回、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲ
ル(150g)を使用するクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとメタノールとの混液(19: 1.
v/v)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、(4R,5S、6S)−6−
[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3
−[(2S、4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリ
ジン−4−イル]デオー7−オキソー1−アザビシクロ
[3,2,Oコヘプトー2−エン−2−カルボン酸4−
ニトロベンジル(2,28g)を得る。
1610. 1525. 1405゜1350、1
200 cm−1 NMR(CDC13= l; ) ’ 1.69−2.
00 (2H1m)、2.36−3.82 (15H,
m)、3.95−4.15 (2)1.m>、 5.1
8−5.32 (2H,m)、 7.44−7.62
(2H,m)、 8.24(2H,d、 J=8.7H
z ) (以下余白) 大JLLLニリ (PNB: 4−ニトロヘンシル、PNZ:4−ニドt
:lベンジルオキシカルボニル) (4R)−2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−(
(IR)−1−ヒドロキシエチル)−4−才キソアゼチ
ジン−2−イルゴー3−オキソペン9ンTlI4−ニト
ロベンジル(1,130g)のジクロロエタン(201
1LII )溶液にオクタン酸ロジウム(It)(18
mg)を還流下に加える。30分間還流後、反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を
ベンゼン(5−)に溶解し、次いで溶媒を留去する。こ
の操作をさらに1回繰返し、残渣を真空乾燥して、(4
R,5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−3,7−シオキソー1−アザビシ
クロ[3,20コヘブタン−2−カルボン酸4−ニトロ
ベンジルを得る。上記で得られる化合物をアセトニトリ
ル(20nlQ )に溶解して窒素雰囲気中O′C〜2
℃に冷却する。この溶液にクロロリン酸ジフェニル(1
、OOmQ)およびN、N−ジイソプロピル−N −エ
チルアミン(0,88m )を順次加え、混合物を0℃
で40分間攪拌する。この溶液に(25,4S )−4
−メルカプト−1−(4−二トロペンジル才キシ力ルボ
ニル)−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン(
2,46g)のアセトニトリル(20緘)およびN、N
−ジイソプロピル−N−エチルアミン(1,12dl
)の溶液を攪拌下0−2°Cで滴下し、混合物を同温で
3時間攪拌する0反応混合物に酢酸エチル(1ooma
)を加え、溶液を水(50mQ )で2回、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲ
ル(150g)を使用するクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとメタノールとの混液(19: 1.
v/v)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、(4R,5S、6S)−6−
[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3
−[(2S、4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリ
ジン−4−イル]デオー7−オキソー1−アザビシクロ
[3,2,Oコヘプトー2−エン−2−カルボン酸4−
ニトロベンジル(2,28g)を得る。
IR(スジ3−ル) : 1770. 1695.
1610. 1520 cm−’NMR(CDC1
3,l; ) ’ 1.27 <3H9d、J=6.6
Hz>、 1.36(3H,d、J=6.2Hz)、
1.97−2.12 (LH,m)、 2.54−2.
74 (LH,m)、 2.85−4.38 (10H
,m)、 5.02−5.55 (4H,m)、 7.
05−7.27 (11,m)、 7.47(2H,b
r d、J=8.7Hz)、 7.65 (2H,d、
J=8.8)1z)。
1610. 1520 cm−’NMR(CDC1
3,l; ) ’ 1.27 <3H9d、J=6.6
Hz>、 1.36(3H,d、J=6.2Hz)、
1.97−2.12 (LH,m)、 2.54−2.
74 (LH,m)、 2.85−4.38 (10H
,m)、 5.02−5.55 (4H,m)、 7.
05−7.27 (11,m)、 7.47(2H,b
r d、J=8.7Hz)、 7.65 (2H,d、
J=8.8)1z)。
7.70−7.84 (IH,m)、 8.22 (4
H,d、J:8.8Hz)。
H,d、J:8.8Hz)。
8.34−8.50 (tH,m)、 8.61 (
LH,br s)(以下余白) 犬1ヱIIに幻 (4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエデルコー4−メチル−3−[(2S。
LH,br s)(以下余白) 犬1ヱIIに幻 (4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエデルコー4−メチル−3−[(2S。
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−(s−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ルコチオ−7−オキソ−1−アザビシクロ[3,2,0
]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸4−ニトロベンジ
ル(’1.Og)、20%水酸化パラジウム−炭素(0
,3g)、0.1Mリン酸緩衝液(pH6,3,50−
)およびテトラヒドロフラン(50m)の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で5時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル(some )で2回洗浄し、減圧蒸留して有機溶
媒を回収する。
−2−(s−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ルコチオ−7−オキソ−1−アザビシクロ[3,2,0
]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸4−ニトロベンジ
ル(’1.Og)、20%水酸化パラジウム−炭素(0
,3g)、0.1Mリン酸緩衝液(pH6,3,50−
)およびテトラヒドロフラン(50m)の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で5時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル(some )で2回洗浄し、減圧蒸留して有機溶
媒を回収する。
残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP −20J
(商標、三費化成工業社製) (301+1Q )を使
用するクロマトグラフィーに付し、順次水(90111
Q)および10%アセトン水溶液(12011111)
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥
して、(4R,53,6S)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルコー4−メチル−3−[(2S、4S)
−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0
]ヘプト−2−エン−2−カルボン1m (0,35g
) 14ル。
(商標、三費化成工業社製) (301+1Q )を使
用するクロマトグラフィーに付し、順次水(90111
Q)および10%アセトン水溶液(12011111)
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥
して、(4R,53,6S)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルコー4−メチル−3−[(2S、4S)
−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0
]ヘプト−2−エン−2−カルボン1m (0,35g
) 14ル。
IR(スジ1−4) : 1760−1750.
1590−1575 cm−1HMR(70MHz、
D20. l; ) : 1.2g (3)1.、d、
JニアHz>。
1590−1575 cm−1HMR(70MHz、
D20. l; ) : 1.2g (3)1.、d、
JニアHz>。
1.38 (3H,d、J=7Hz)、 1.52−2
.06 (LH,m)。
.06 (LH,m)。
2.56−3.03 (LH,m)、 3.10−4.
42 (IOH,!11)。
42 (IOH,!11)。
7.50 (LH,dd、J=5Hz、 J:9Hz>
、 8.03 (IH,brd、J=9Hz)、 8.
48 (IH,d、J:5Hz>、 8.64 (IH
。
、 8.03 (IH,brd、J=9Hz)、 8.
48 (IH,d、J:5Hz>、 8.64 (IH
。
d、J=2Hz)
FAB Mass : 436 (M”)衷m二υ
(4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−3−[(2S。
シエチル]−4−メチル−3−[(2S。
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]デオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,O
コヘブトー2−エン−2−カルボン酸4−ニトロベンジ
ル(1,20g)のアセトン(12111)溶液に、沃
化メチル(1,0IIIQ )を攪拌下に加え、混合物
を常温で一夜放置する0反応混合物の溶媒を減圧下に留
去して、(4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−[(2’S、4
S)−2−(1−メチル−3−ピリジニオチオ)メチル
ピロリジン−4−イル]チオ−7−オキソ−1−アザビ
シクロ[3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸4−ニトロベンジル・沃化物を得る。
−2−(3−ピリジルチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]デオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,O
コヘブトー2−エン−2−カルボン酸4−ニトロベンジ
ル(1,20g)のアセトン(12111)溶液に、沃
化メチル(1,0IIIQ )を攪拌下に加え、混合物
を常温で一夜放置する0反応混合物の溶媒を減圧下に留
去して、(4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−[(2’S、4
S)−2−(1−メチル−3−ピリジニオチオ)メチル
ピロリジン−4−イル]チオ−7−オキソ−1−アザビ
シクロ[3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸4−ニトロベンジル・沃化物を得る。
この化合物を次の工程の原料化合物として直ちに使用す
る。
る。
衷1」LL二1
(4R,5S、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−3−[(2S。
シエチル]−4−メチル−3−[(2S。
49)、−2−(l−メチル−3−ピリジニオチオ)メ
チルピロリジン−4−イル]チオー7−オキンーl−ア
ザビシクロ[3,2,0コヘプトー2−エン−2−カル
ボン酸4−ニトロベンジル噛沃化物(1,43g )、
20%水酸化パラジウム−炭素(0,5g)、O,LM
ll’#lIl衝液(pH6,o、50−)およびテト
ラヒドロフラン(5011Lll ’)の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で5時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル(somffi )で2回洗浄し、減圧蒸留して有
機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP −20J (3Qmu )を使用するクロマ
トグラフィーに付し、順次水(90nQ )および10
%アセトン水溶液(1somu )で溶出する。所望の
化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、(4R,5S
、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチルツー
4−メチル−3−[(2S、4S’)−2・−(1−メ
チル−3−ピリジニオチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0
コヘブトー2−エン−2−カルボン酸・沃化物(0,5
9g)を得る。
チルピロリジン−4−イル]チオー7−オキンーl−ア
ザビシクロ[3,2,0コヘプトー2−エン−2−カル
ボン酸4−ニトロベンジル噛沃化物(1,43g )、
20%水酸化パラジウム−炭素(0,5g)、O,LM
ll’#lIl衝液(pH6,o、50−)およびテト
ラヒドロフラン(5011Lll ’)の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で5時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル(somffi )で2回洗浄し、減圧蒸留して有
機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP −20J (3Qmu )を使用するクロマ
トグラフィーに付し、順次水(90nQ )および10
%アセトン水溶液(1somu )で溶出する。所望の
化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、(4R,5S
、6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチルツー
4−メチル−3−[(2S、4S’)−2・−(1−メ
チル−3−ピリジニオチオ)メチルピロリジン−4−イ
ル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0
コヘブトー2−エン−2−カルボン酸・沃化物(0,5
9g)を得る。
IR(スジタール) : 1760−1740. 1
590−1580゜1290 cm−1 NMR(C20,8) ’ 134 (38,d、J=
8Hz)、 1.42(3H,d、J=8)1z)、
1.81−2.20 (1)1.m)、 1.68
−3.15 (LH,m)、 3.34−4.43
(11)1.m)、 4.48(3H,s)、 7.
90−8.18 (IH,m)、 8.50−8.80
(28,m>、 8.95 (1M、br 5)FA
B Mass : 450 (M”)夾m虹二口 実施例1−1)と実質的に同様にして、(4R95S、
6S)−6−4(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4
−メチル−3−[(2S、4S)−2−+(1−メチル
イミダゾール−2−イル)チオ)メチル−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸4〜ニトロベンジル
を収率39.3%で得る。
590−1580゜1290 cm−1 NMR(C20,8) ’ 134 (38,d、J=
8Hz)、 1.42(3H,d、J=8)1z)、
1.81−2.20 (1)1.m)、 1.68
−3.15 (LH,m)、 3.34−4.43
(11)1.m)、 4.48(3H,s)、 7.
90−8.18 (IH,m)、 8.50−8.80
(28,m>、 8.95 (1M、br 5)FA
B Mass : 450 (M”)夾m虹二口 実施例1−1)と実質的に同様にして、(4R95S、
6S)−6−4(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4
−メチル−3−[(2S、4S)−2−+(1−メチル
イミダゾール−2−イル)チオ)メチル−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3,2,0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸4〜ニトロベンジル
を収率39.3%で得る。
IR(スジシール) : 1765. 1700.
1769. 1605゜1520 am−1 NMR(CDCl2.8) : 1.24 (3H,d
、J=7.2Hz)、 1.36(3H,d、J=6.
2Hz)、 1.85−2.11 (IH,m)、
2.53−2.75 (LH,m)、 3.10
−3.76 (9H,m>、 3.89−4.41
(4H,m)、 5.LO−5,54(4H,m>、
6.95(IH,s)、 7.01 (LH,d
j:1.2Hz)、 7.50 (2H。
1769. 1605゜1520 am−1 NMR(CDCl2.8) : 1.24 (3H,d
、J=7.2Hz)、 1.36(3H,d、J=6.
2Hz)、 1.85−2.11 (IH,m)、
2.53−2.75 (LH,m)、 3.10
−3.76 (9H,m>、 3.89−4.41
(4H,m)、 5.LO−5,54(4H,m>、
6.95(IH,s)、 7.01 (LH,d
j:1.2Hz)、 7.50 (2H。
dJ=8.4Hz)、 7.65 (2H,d、J
=8.8Hz>、 8.10−8.25 (4H,m
) 太111し1針 (4R,5S、6S)−6−4(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−5−CC25゜4S)−2−
((1−メチルイミダゾール−2イル)チオ)メチル−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[
3,2,0コヘプト−2−エン−2−カルボン酸4−ニ
トロベンジル(1,46g)のアセトン(15ffLQ
)溶液に沃化メチル(1,2111111)を攪拌下
に加え、混合物を常温で一夜放置する0反応混合物に溶
媒を減圧下に留去して、(4R,5S、6S)−6−[
(IR)−1−ヒドロキシエデルコー4−メチル−3−
[(2S、45)−2−((1,3−ヅメデル−2−イ
ミダゾリオ)チオ)メチル−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルコチオ−7−
オキソ−1−アザビシクロ[3゜2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸4−二トロベンジル・沃化物の残
渣を得る。上記で得られる残渣、20%水酸化パラジウ
ム−炭素(0,5g)、0.1Mリン酸緩衝液(pH6
,0,50戚)およびテトラヒドロフラン(somi
)の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で5時間攪拌す
る。触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収
する。
=8.8Hz>、 8.10−8.25 (4H,m
) 太111し1針 (4R,5S、6S)−6−4(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−5−CC25゜4S)−2−
((1−メチルイミダゾール−2イル)チオ)メチル−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[
3,2,0コヘプト−2−エン−2−カルボン酸4−ニ
トロベンジル(1,46g)のアセトン(15ffLQ
)溶液に沃化メチル(1,2111111)を攪拌下
に加え、混合物を常温で一夜放置する0反応混合物に溶
媒を減圧下に留去して、(4R,5S、6S)−6−[
(IR)−1−ヒドロキシエデルコー4−メチル−3−
[(2S、45)−2−((1,3−ヅメデル−2−イ
ミダゾリオ)チオ)メチル−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルコチオ−7−
オキソ−1−アザビシクロ[3゜2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸4−二トロベンジル・沃化物の残
渣を得る。上記で得られる残渣、20%水酸化パラジウ
ム−炭素(0,5g)、0.1Mリン酸緩衝液(pH6
,0,50戚)およびテトラヒドロフラン(somi
)の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で5時間攪拌す
る。触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収
する。
水層を酢酸エチル(501d )で2回洗浄し、減圧蒸
留して有機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂1
ダイヤイオンHP−20J (50mN )を使用する
クロマトグラフィーに付し、順次水(10〇−)および
10%アセトン水溶液(2001111)で溶出する。
留して有機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂1
ダイヤイオンHP−20J (50mN )を使用する
クロマトグラフィーに付し、順次水(10〇−)および
10%アセトン水溶液(2001111)で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、(4R
,5S、6S)−6−r(IR)−1−ヒドロキシエデ
ルコー4−メチル−3−[(2S、4S)−2−((1
,3−ジメチル−2−イミダゾリオ)チオ)メチルピロ
リジン−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシク
ロ[32,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・沃
化物(411mg)を得る。
,5S、6S)−6−r(IR)−1−ヒドロキシエデ
ルコー4−メチル−3−[(2S、4S)−2−((1
,3−ジメチル−2−イミダゾリオ)チオ)メチルピロ
リジン−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシク
ロ[32,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・沃
化物(411mg)を得る。
IR(スジシール) : 1755. 1585.
1505 cm−’NMR(90MH2,C20,
S ) ’ 1.21 (3H,d、J=7Hz)′。
1505 cm−’NMR(90MH2,C20,
S ) ’ 1.21 (3H,d、J=7Hz)′。
1.28 (3H,d、J=7)1x)、 1.50−
1.96 (LH,m)。
1.96 (LH,m)。
2.63−3.02 (IH,m)、 3.08−3.
90 (8H,m>。
90 (8H,m>。
3.98 (6H,s)、 4.05−4.32 (2
H,m)、 7.63(2H,5) FAB Mass : 453 (M”)(以下余白) 火1」しL二υ 実施例1−1)と実質的に同様にして、(4R15S、
6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4
−メチル−3−[:(2S、4S)−2−[((3s)
−x−メチルピロリジン−3−イル)チオコメチル−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3
,2,Oコヘプトー2−エン−2−カルボン酸4−ニト
ロベンジルを収率32.1%で得る。
H,m)、 7.63(2H,5) FAB Mass : 453 (M”)(以下余白) 火1」しL二υ 実施例1−1)と実質的に同様にして、(4R15S、
6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4
−メチル−3−[:(2S、4S)−2−[((3s)
−x−メチルピロリジン−3−イル)チオコメチル−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−4−イル]チオー7−オキソー1−アザビシクロ[3
,2,Oコヘプトー2−エン−2−カルボン酸4−ニト
ロベンジルを収率32.1%で得る。
IRに−ト) : 1770. 1705.
1610. 1525. 1405゜1350
cm−’ NMR(CDC13,ε) : 1.27 (3H,d
、J=7.2Hz)、 1.36(3H,d、J:6.
2Hz)、 1.56−1.86 (IH,m)、 1
.88−4.38 (21H,m)、 5.12−
5.58 (4H,m)、 7.52(2H,d、
J=7.8Hz)、 7.65 (2H,d、J=8
.5Hz)。
1610. 1525. 1405゜1350
cm−’ NMR(CDC13,ε) : 1.27 (3H,d
、J=7.2Hz)、 1.36(3H,d、J:6.
2Hz)、 1.56−1.86 (IH,m)、 1
.88−4.38 (21H,m)、 5.12−
5.58 (4H,m)、 7.52(2H,d、
J=7.8Hz)、 7.65 (2H,d、J=8
.5Hz)。
8.22 (4H,d、J=8.7Hz>衷m二社
実施例2−2)と実質的に同様にして、(4R95S、
6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエデル]−4
−メチル−3−[(2S、4S)−2−[((aS)−
t、t−ジメチル−3−ピロノジニオ)チオコメデルピ
ロリジン−4−イル]チオ−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
・沃化物を収率62.7%で得る。
6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエデル]−4
−メチル−3−[(2S、4S)−2−[((aS)−
t、t−ジメチル−3−ピロノジニオ)チオコメデルピ
ロリジン−4−イル]チオ−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3,2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
・沃化物を収率62.7%で得る。
IR(スジ書−ル) : 1755. 1600.
1280−1270 am−’NMR(90MHz
、C20,6i ) ’ 1−22 (3H3d、に7
Hz)。
1280−1270 am−’NMR(90MHz
、C20,6i ) ’ 1−22 (3H3d、に7
Hz)。
1.38
(3H,d、J=7)1z)。
55−1.95
<IH,m)。
2、08−2.47
(LH,m)。
8
(3)!、 s)。
3.27
(3H,5)
FAB Mass :
456 (M”)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、R^2はヒドロキシ(低級)、アルキル基また
は保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R^3は
低級アルキル基、R^4は低級アルキルイミダゾリル基
、ピリジル基または低級アルキルピロリジニル基、R^
5は水素またはイミノ保護基、Aは低級アルキレン基を
意味する]で示される化合物または医薬として許容され
るその塩類。 2)(a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、R^2はヒドロキシ(低級)アルキル基または
保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R^3は低
級アルキル基を意味する]で示される化合物またはオキ
ソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4は低級アルキルイミダゾリル基、ピリジ
ル基または低級アルキルピロリジニル基、R^5は水素
またはイミノ保護基、Aは低級アルキレン基を意味する
)で示される化合物またはその塩類と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およ
びAはそれぞれ前と同じ意味)で示される化合物または
その塩類を得るか;または (b)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3、R^4、R^5およびAはそ
れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
ります▼は保護されたカルボキシ基を意味する)で示さ
れる化合物またはその塩類を▲数式、化学式、表等があ
ります▼のカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3、R^4、R^5およびAはそ
れぞれ前と同じ意味)で示される化合物またはその塩類
を得るか;または (c)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびAはそ
れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
ります▼はイミノ保護基を意味する)で示される化合物
またはその塩類を▲数式、化学式、表等があります▼の
イミノ保護基の脱離反応に付して、式:▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびAはそ
れぞれ前と同じ意味)で示される化合物またはその塩類
を得るか;または (d)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1、R^3、R^4、R^5およびAはそ
れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
ります▼は保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基を
意味する]で示される化合物またはその塩類を▲数式、
化学式、表等があります▼のヒドロキシ保護基の脱離反
応に付して、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1、R^3、R^4、R^5およびAはそ
れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
ります▼はヒドロキシ(低級)アルキル基を意味する]
で示される化合物またはその塩類を得るか;または (e)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1_a、R^2、R^3、R^5はそれぞ
れ前と同じ意味であり、R^4_aは1−(低級)アル
キルイミダゾリル基、ピリジル基または1−(低級)ア
ルキルピロリジニル基を意味する]で示される化合物ま
たはその塩類を、式: R^6−X (式中、R^6は低級アルキル基を意味し、Xは酸残基
を意味する)で示される化合物と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1_a、R^2、R^3、R^5、Aおよ
びXは前と同じ意味であり、(R^4)■_bは1,3
−ジ(低級)アルキルイミダゾリオ基、1−(低級)ア
ルキルピリジニオ基または1,1−ジ(低級)アルキル
ピロリジニオ基を意味する]で示される化合物またはそ
の塩類を得ることを特徴とする、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およ
びAはそれぞれ前と同じ意味)で示される化合物または
その塩類の製造法。 3)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、R^2はヒドロキシ(低級)アルキル基または
保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R^3は低
級アルキル基、R^4は低級アルキルイミダゾリル基、
ピリジル基または低級アルキルピロリジニル基、R^5
は水素またはイミノ保護基、Aは低級アルキレン基を意
味する] で示される化合物またはその医薬として許容される塩類
を有効成分として含有する抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898921635A GB8921635D0 (en) | 1989-09-25 | 1989-09-25 | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
GB8921635.2 | 1989-09-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03115285A true JPH03115285A (ja) | 1991-05-16 |
Family
ID=10663592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2252318A Pending JPH03115285A (ja) | 1989-09-25 | 1990-09-20 | 3―ピロリジニルチオ―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03115285A (ja) |
GB (1) | GB8921635D0 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232338B1 (en) | 1995-08-04 | 2001-05-15 | Zeneca Limited | 4-Mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
US6946468B1 (en) | 1996-08-17 | 2005-09-20 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
US7101897B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-09-05 | Astrazeneca Ab | Farnesyl transferase inhibitors |
JP2008184466A (ja) * | 2001-05-10 | 2008-08-14 | Shionogi & Co Ltd | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
-
1989
- 1989-09-25 GB GB898921635A patent/GB8921635D0/en active Pending
-
1990
- 1990-09-20 JP JP2252318A patent/JPH03115285A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232338B1 (en) | 1995-08-04 | 2001-05-15 | Zeneca Limited | 4-Mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
US6946468B1 (en) | 1996-08-17 | 2005-09-20 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
US7101897B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-09-05 | Astrazeneca Ab | Farnesyl transferase inhibitors |
JP2008184466A (ja) * | 2001-05-10 | 2008-08-14 | Shionogi & Co Ltd | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8921635D0 (en) | 1989-11-08 |
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