JP3048196B2

JP3048196B2 - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JP3048196B2
Application number: JP04159017A
Authority: JP
Inventors: 敏之西; 浩子甲田; 和幸杉田; 洋平石田; 真竹村; 健早野
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1991-06-20
Filing date: 1992-06-18
Publication date: 2000-06-05
Anticipated expiration: 2015-06-05
Also published as: DK0641795T3; CA2111974C; NO303636B1; EP0641795A1; WO1993000344A1; FI935698A0; AU659172B2; KR940701395A; FI935698A; EP0641795B9; DE69232791T2; CA2111974A1; TW201747B; FI101537B1; DE69232791D1; RU2091381C1; NO934670L; EP0641795B1; FI101537B; AU2000292A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム骨格を有
する新規な抗生物質に関する。

【０００２】

【従来の技術】1976年に発見されたカルバペネム骨格を
有するチエナマイシンはそれまでの抗生物質に対する耐
性菌にも有効であり、かつ、優れた抗菌活性を示すこと
から、新しい抗生物質として有望視された。

【０００３】

【解決しようとする問題点】チエナマイシンおよびその
後数多く報告されたカルバペネム誘導体は、物理化学的
に不安定であることと、腎臓のデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）等の酵素によって簡単に分解される欠点があ
り、腎毒性等の副作用をもたらすためにＤＨＰ阻害剤と
の合剤として使用せざるを得ない。

【０００４】また、特開昭60-233076号公報にはβーラ
クタマーゼ産生菌に安定であり、物理化学的にも安定で
強い抗菌活性を示す1-β-メチルカルバペネム化合物が
開示されている。しかしながら、これらの化合物もＤＨ
Ｐに対する安定性や抗菌活性についてはなお満足すべき
ものではない。

【０００５】本発明者は、さらに優れたカルバペネム誘
導体を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、緑膿菌を含
む各種菌株に有効でかつ安全性に優れ、ＤＨＰ等の加水
分解酵素にも安定な化合物を見出し本発明を完成した。

【０００６】

【問題点を解決するための手段】

【０００７】

【発明の構成】本発明は化２で示される一般式Ｉ

【０００８】

【化２】（R¹は低級アルキル基をまたは保護基を有することもあ
るヒドロキシ低級アルキル基を意味する。R²は水素原子
または低級アルキル基を意味する。R³はエステル化され
ていることもあるカルボキシル基を意味する。R⁴はアミ
ノ基の保護基、水素原子または低級アルキル基を意味す
る。R⁵およびR⁶は各々同一または異なって水素原子、水
酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
はハロゲン原子を意味し、さらにR⁵およびR⁶が一緒にな
って炭素数２から６のアルキレン基を形成してもよい。
R⁷は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、保護基を有することもあるカルボキシル基
または部分構造 −CONR⁷¹R⁷² を意味する。ここで R⁷¹および R⁷²は、各々同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。R⁸
は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
キル基を意味する。ここで、R⁷およびR⁸は一緒になって
炭素数２から６のアルキレン基を形成してもよい。R⁹お
よび R¹⁰は各々同一または異なってアミノ基の保護基、
水素原子または低級アルキル基を意味する。Ｚは単結
合、酸素原子、硫黄原子、あるいは部分構造 −CR¹¹R¹²−、 −NR¹³CO−、 −CONR¹⁴−、または
−NR¹⁵− を意味する。ここで、R¹¹および R¹²は各々同一または
異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらに
R¹¹および R¹²が一緒になって炭素数２から６のアルキ
レン基を形成してもよい。さらに R¹³および R¹⁴は各々
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意
味し、R¹⁵はアミノ基の保護基、水素原子または低級ア
ルキル基を意味する。m および nはそれぞれが０から６
の整数を意味する。）で表わされるカルバペネム誘導体
およびその塩に関する。

【０００９】本明細書でカルバペネムとは、次の骨格を
有する化合物を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換
基を有するカルバペネム誘導体に関する。

【００１０】

【化３】

【００１１】一般式Ｉ中の置換基について以下に説明す
る。なお、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、n-
プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基等の炭素数１
個から６個（以下、炭素数１個から６個をC1〜C6と表わ
し、数の違う場合もこれに準じて表現する。）のアルキ
ル基を意味する。

【００１２】R¹としては低級アルキル基、また、これら
のアルキル基にヒドロキシル基が置換したもの、すなわ
ちヒドロキシアルキル基を挙げることができ、更にこの
ヒドロキシル基が保護基を有していてもよい。これらの
うちでは１ーヒドロキシエチル基が好ましく、特に１ー
ヒドロキシエチル基がカルバペネム骨格の６位炭素原子
上にＳ配置となるように結合し、そのヒドロキシル基が
このエチル基の１位（一般にカルバペネム８位といわれ
る）にＲ配置に結合している場合を好適例として挙げる
ことができる。

【００１３】R²としては水素原子または低級アルキル基
を意味するが、メチル、エチル、プロピル等のC1〜C4の
直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基が好ましく、特
にメチル基が好適である。この際、カルバペネム骨格の
１位の炭素原子に関する立体配置はＲ配置のものが適当
である。

【００１４】R³はエステル化されていることもあるカル
ボキシル基を意味する。エステル残基としては、メチ
ル、エチル、イソブチル、第三級ブチル等の直鎖状若し
くは分岐鎖状C1〜C6アルキル基、メトキシメチル、メト
キシエチル等のC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ピ
バロイルオキシメチル基等のC2〜C7脂肪族アシルオキシ
メチル基、フタリジル基等を挙げることができる。更
に、温和な条件で容易に除去しうるエステル残基であっ
て、かつカルボキシル基の保護基を兼ねるものとして、
例えばp-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル、ベンズヒ
ドリルおよび2-ナフチルメチル等のアラルキル基や、2,
2,2-トリクロロエチル基、アリル基 (CH₂=CH-CH₂-)、そ
してトリメチルシリル等のC1〜C6アルキル置換シリル基
等が挙げられる。合成に際し、カルボキシル基の保護基
として好適なエステル残基はp-ニトロベンジル基、アリ
ル基等である。また、代謝されうるエステル残基であっ
てもよく、その好ましい例としては、ピバロイルオキシ
メチル基、フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシ
メチル基等が挙げられる。カルボキシル基は他の置換
基、塩等の関係でカルボキシレートアニオンになること
があってもよい。

【００１５】R⁴としては水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル等のC1〜C6の直鎖状もしくは分岐鎖状低級
アルキル基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用い
られるアミノ基の保護基、例えばp-ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基そしてアリル
オキシカルボニル基等を挙げることができる。

【００１６】R⁵およびR⁶は各々同一または異なって水素
原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を意味する。さらにR⁵およびR⁶
が一緒になって炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形
成し、R⁵およびR⁶が置換している炭素原子とともに環状
構造を形成してもよい。

【００１７】R⁷は水素原子、低級アルキル基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、保護基を有することもあるカ
ルボキシル基または次の部分構造式で表される置換カル
バモイル基類を意味する。

【００１８】

【化４】ここで、R⁷¹ および R⁷²は、それぞれが水素原子または
低級アルキル基を意味する。さらに、これらが一緒にな
って炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形成し、R⁷¹
および R⁷²が結合している窒素原子とともに環状構造を
形成してもよい。

【００１９】R⁸は水素原子、低級アルキル基またはヒド
ロキシ低級アルキル基を意味する。

【００２０】これらのR⁷およびR⁸は一緒になって炭素数
２から６のポリアルキレン鎖を形成し、R⁷およびR⁸が結
合している炭素原子とともに環状構造を形成してもよ
い。

【００２１】R⁹および R¹⁰はそれぞれがアミノ基の保護
基、水素原子または低級アルキル基を意味する。アミノ
基の保護基としてはβ−ラクタム系抗生物質で通常用い
られるもの、例えばp-ニトロベンジルオキシカルボニル
基、t-ブトキシカルボニル基さらにはアリルオキシカル
ボニル基等が適当である。

【００２２】Ｚは単結合かあるいは酸素原子（−Ｏ
−）、硫黄原子（−Ｓ−）、または下記の部分構造、 −CR¹¹R¹²−、 −NR¹³CO−、 −CONR¹⁴−、または
−NR¹⁵− を意味する。ここで、R¹¹および R¹²は各々同一または
異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、そしてヒ
ドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ
低級アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらに R
¹¹および R¹²が一緒になって炭素数２から６のポリアル
キレン鎖を形成し、R¹¹および R¹²が結合している炭素
原子と共に環状構造を形成してもよい。

【００２３】R¹³および R¹⁴はそれぞれが水素原子また
は低級アルキル基を意味する。

【００２４】さらに R¹⁵はアミノ基の保護基、水素原子
または低級アルキル基を意味する。アミノ基の保護基と
しては、β−ラクタム系抗生物質で通常用いられるも
の、例えばp-ニトロベンジルオキシカルボニル基、t-ブ
トキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が適
当である。

【００２５】m および nはそれぞれが０から６の整数を
意味する。

【００２６】カルバペネム骨格の２位の置換基である置
換ピロリジニルチオ基に関する立体配置については、２
位でのカルボニル基との部分がＳ配置であり、４位での
チオ基との部分はＳ配置であるものが好ましい。

【００２７】なお、本発明化合物およびその製造中間体
のあるものは互変異性体の構造をとることも考えられ
る。本明細書ではこれらを一種類の構造式で表すが、こ
れは限定を意味するものではない。

【００２８】本発明の化合物は、薬理学的に許容される
塩として用いてよいが、その例としては次のようなもの
がある。すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えばナト
リウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金
属塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカ
イン、ベンジルアミンとの塩を、ならびに、ペニシリン
類、セファロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミ
ン類との塩である。特に好適な塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩を挙げることができる。本発明のカルバ
ペネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として
許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、クエン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との
塩とすることもできる。特に好適な塩としては、塩酸塩
および硫酸塩を挙げることができる。また、本発明化合
物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、水和物として用
いてもよい。

【００２９】本発明化合物は、大腸菌、プロテウス、ク
レブシェラ、エンテロバクター、サルモネラ、セラチ
ア、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス等を始め
緑膿菌にも優れた抗菌力を示し、各種感染症、例えば、
呼吸器感染症、外傷・熱傷・手術創による二次感染症、
化膿性疾患の治療に有効である。

【００３０】本発明の化合物は慣用される製剤用担体、
安定化剤、溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製
剤とすることができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注剤、筋注剤、坐剤
などの非経口投与の如き種々の方法があるが、通常は静
脈注射が適当である。

【００３１】投与量は、通常、成人１日 100 mgから 3
g程度であり、これを１回で、あるいは数回に分割投与
する。しかし、年令、性別、症状により適宜増減するこ
とができる。

【００３２】本発明の化合物は、下記の反応式で例示す
る方法によって製造することができる。

【００３３】

【化５】

【００３４】公知の方法(D.H. Shih et al., Heterocyc
les, 21, 29(1984))およびそれに準ずる方法に従い、化
合物ＩＩ（式中、R¹、R²およびR³は前記に同じ）にジフ
ェニルホスホリルクロリドを作用させることにより、活
性な中間体ＩＩＩに導くことができる。

【００３５】この反応は、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（ＤＢＵ）、N-メチルモ
ルホリン等の脂環状アミン類、キヌクリジン、3-キヌク
リジノール等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、
カリウム-t- ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等
の金属アルコラート類、ナトリウムアミド等の存在下で
行うのが好ましく、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢ
Ｕが好適である。また、通常は原料および生成物に悪影
響を及ぼさない溶媒中で反応を行うのが適当であり、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロルメタン、クロロホ
ルムを例示することができ、さらにはこれらの溶媒を適
当に組み合わせたおよびこれらの混合溶媒でもよい。

【００３６】反応温度は -50℃から室温、特に -40℃〜
０℃が好適である。反応時間は15分から１日、特に30分
から８時間が好適である。

【００３７】活性な中間体ＩＩＩは、単離してまたは単
離せずにチオール化合物ＩＶと置換反応させて化合物Ｉ
に導くことができる。

【００３８】

【化６】

【００３９】チオ−ル化合物ＩＶは、参考例に例示する
方法により製造することができる。この化合物ＩＶは、
塩基と共存させると反応性に富み良好に反応が進行する
が、塩基なしでも勿論反応は進行する。使用可能な塩基
としては、前段階の反応に例示したものでよく特にジイ
ソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが好適である。この塩
基はチオール化合物と当量で使用するのが好ましいが、
チオール化合物が酸付加塩である場合には、付加されて
いる酸を中和するに必要な量の塩基をさらに加えること
により良好な結果を得ることができる。

【００４０】この反応も、原料および生成物に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行うのが一般的であり、前段階の反
応に例示された溶媒が使用できる。中間体ＩＩＩを単離
しない場合は同じ溶媒で反応を続けるのが好ましい。

【００４１】式ＩＶの化合物は式ＩＩＩの化合物に対し
て１〜３当量、好ましくは１〜２当量反応させるのがよ
い。反応温度は -50℃乃至室温、特に -40℃〜０℃が好
適である。反応時間は30分から１日、特に１時間から６
時間が好適である。置換生成体は通常の後処理により単
離することができ、必要に応じてシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム、酢酸エチ
ルエステル、ジクロルメタン、メタノールあるいはこれ
らの混合溶媒を用いて精製することができる。

【００４２】上述の置換反応成績体に保護基がある場合
には所望により保護基を除去することができる。除去法
としては、水素添加による還元的分解、化学的還元、ま
たは酸、塩基もしくは酵素を用いた加水分解による方法
等が挙げられる。

【００４３】一般式Ｉの化合物において、置換基R³がエ
ステル化されていて、例えば、p-ニトロベンジル基、ベ
ンジル基、ベンズヒドリル基もしくは2-ナフチルメチル
基を有する場合には、パラジウム担持炭素、酸化白金、
その他の公知の金属触媒を用いて接触還元することによ
り脱保護し、一般式ＩでR³がカルボキシル基またはカル
ボキシレートアニオンであるカルバペネム誘導体とする
ことができる。更に具体的には、反応溶媒としてジオキ
サン、ＴＨＦ、水、緩衝液あるいはこれらの混合溶媒を
用い、好適には含水ジオキサン、リン酸緩衝液とＴＨＦ
との混合溶媒等を用い、１〜５気圧の水素圧下で０℃〜
50℃、好適には10〜30℃で、30分〜16時間、通常は10分
〜１時間反応させればよい。

【００４４】また、化合物ＩのR³がｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基である場合には、これにＴＨＦ、ジ
オキサン等の水溶性有機溶媒中で、塩化アンモニウム水
溶液と鉄粉とを反応させることにより、さらにR³がアリ
ルオキシカルボニル基である場合にはＴＨＦ、ジクロル
メタン等の非プロトン性溶媒中で、テトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム（０）、トリフェニルホスフ
ィンおよび2-エチルヘキサン酸で処理することによりR³
がカルボキシル基もしくはカルボキシレートアニオンで
ある目的化合物を得ることができる。

【００４５】一般式Ｉの化合物において、置換基 R⁴、 R
⁹、R¹⁰または R¹⁵にβ−ラクタム抗生物質の合成に通常
用いられる保護基、例えば、p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等を用いた場合には、パラジウム担持炭素、
酸化白金、その他の公知の金属触媒を用いて接触還元す
ることによって、脱保護し、一般式Ｉで R⁴、 R⁹、 R¹⁰ま
たは R¹⁵が水素原子であるカルバペネム誘導体とするこ
とができる。接触還元の反応は、溶媒としてジオキサ
ン、ＴＨＦ、水、緩衝液あるいはこれらの混合溶媒、好
適には含水ジオキサン、リン酸緩衝液とＴＨＦとの混合
溶媒等を用いて１〜５気圧の水素圧下で０℃〜50℃、好
適には10〜30℃で、30分〜16時間、通常は10分〜１時間
処理することによってカルバペネム誘導体Ｉを得ること
ができる。

【００４６】また、置換基 R⁴、 R⁹、 R¹⁰または R¹⁵にβ
−ラクタム抗生物質の合成に通常用いられる別の保護
基、例えば、アリルオキシカルボニル基等を用いた場合
には、ＴＨＦ、ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒中
で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０）、トリフェニルホスフィンおよび2-エチルヘキサ
ン酸で処理することにより脱保護し、一般式Ｉで R⁴、 R
⁹、 R¹⁰または R¹⁵が水素原子であるカルバペネム誘導体
とすることができる。

【００４７】一般式Ｉの化合物において、R³、 R⁴、 R⁹、
R¹⁰および R¹⁵に上記のような保護基が同時に数個存在
する場合には上記条件に準じて処理することにより、一
挙に脱保護したカルバペネム誘導体とすることもでき
る。

【００４８】目的化合物は通常の単離手段で、すなわ
ち、抽出後濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈澱、
カラムクロマトグラフィなどによって精製することがで
きる。また、化合物Ｉは結晶化することにより高純度の
ものが得られ、この目的のために塩とすることにより好
ましい結果が得られることがある。その際、塩としては
必ずしも無毒性酸付加塩である必要はなく、毒性のある
塩として結晶化し、精製後、酸を除去するかもしくは薬
理学上許容される塩に変換して目的化合物を純度良く得
ることができる。

【００４９】体内で代謝されるエステル類を製造するに
は、ペニシリン類やセファロスポリン類に用いられてい
る方法（例えば、J.Med.Chem., 13, 607(1970)参照）に
準じて、一般式Ｉの化合物の置換基R³としてあらかじめ
入れておくか、またはカルボキシル基あるいはカルボキ
シレートアニオンの化合物をエステル化すればよい。

【００５０】

【実施例】以下に、実施例および参考例により本発明化
合物の製造方法をより具体的に説明する。なお、次の略
号を使うことがある。

【００５１】ＰＮＺ：p-ニトロベンジルオキシカルボニル基ＰＮＢ：p-ニトロベンジル基ＰＭＺ：p-メトキシベンジルオキシカルボニル基ＰＭＢ：p-メトキシベンジル基Ｂｏｃ：t-ブトキシカルボニル基Ｔｓ：p-トルエンスルホニル基Ｐｈ：フェニル基

【００５２】化７で示される置換基部分に関し、立体配
位を特定してない場合はＲ体とＳ体の混合物であること
を意味する。

【００５３】

【化７】

【００５４】［参考例１］ (2S,4S)-4-メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-((1-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノアセチル) ピペラジン-4- イル) カルボニ
ル) ピロリジン 1) グリシン 3.75 gを2N水酸化ナトリウム水 25ml に溶
解し、氷冷下p-ニトロベンジルオキシカルボニルクロラ
イド 10.77 g のエーテル溶液と4N水酸化ナトリウム水
溶液 12.5 mlを同時に滴下した。同温度で２時間撹拌反
応後、反応液をエーテルで洗浄後水層を濃塩酸で酸性と
し、析出した固体を濾取、水洗後乾燥して白色固体のN-
(p- ニトロベンジルオキシカルボニル) グリシン 11.98
gを得た。 NMR(DMSOーd₆)δ:3.69(2H,d)、5.20(2H,s)、7.60(2H,
d)、8.23(2H,d)

【００５５】2) N-p-( ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) グリシン 2.67 gをジクロルメタン30 ml に懸濁し、
オキザリルクロライド 2.67 g、ジメチルホルムアミド
１滴を加え室温下１時間反応させた。溶媒を減圧減圧留
去した後、再びジクロルメタン 25 mlに溶解し、 -30 ℃
で1-(p- メトキシベンジルオキシカルボニル) ピペラジ
ン 2.63 g及びトリエチルアミン 2.13 g を加え、室温
で２時間反応させた。これにクロロホルムを加え食塩水
で水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留
去し、n-ヘキサンを加えて生じた固体を濾取 4.13 gの1
-(p- メトキシベンジルオキシカルボニル)-4-(2-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル) アミノアセチル) ピペ
ラジンを得た。

【００５６】NMR(CDCl₃)δ：3.2〜3.7(8H,m)、 3.80(3H,
s)、 4.00(2H,d)、 5.06(2H,s) 5.18(2H,s)、 6.90(2H,d)、 7.30(2H,d)、 7.48(2H,d)、 8.
20(2H,d)

【００５７】3) 1-(p- メトキシベンジルオキシカルボ
ニル)-4-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル) アミ
ノアセチル) ピペラジン 3.74 g にアニソール 4.17 ml
を加え、氷冷下トリフルオロ酢酸 20 ml を加えて室温
下１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで
抽出し、有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去、残渣にn-ヘキサンを加え固体と
し、濾取、 2.45 gの1-(2-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル) アミノアセチル) ピペラジンを得た。 NMR(CDCl₃ )δ:2.7〜3.0(4H,m)、 3.3〜3.5(2H,m)、 3.5
〜3.7(2H,m) 4.02(2H,d)、 5.20(2H,s)、 7.50(2H,d)、 8.22(2H,d)

【００５８】4) (2S,4S)-4- ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル) プロリン 1.29 gをジク
ロルメタン 10 mlに懸濁し、室温でオキザリルクロライ
ド0.76gおよびジメチルホルムアミド１滴を加えて１時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロルメタン
10 mlに溶解し、氷冷下1-(2-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノアセチル) ピペラジン 1.02 g、ト
リエチルアミン 0.61 gを加え室温で二晩反応させた。
反応物にクロロホルムを加え、クエン酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより精製し、白色シロップの(2S,
4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-((1-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノアセチル) ピペラジン-4-イル) カルボニル)
ピロリジンを定量的に得た。 NMR(CDCl₃ )δ:1.8〜2.2(1H,m)、 2.5〜3.0(1H,m)、 3.1
〜4.4(13H,m)、 4.6〜4.9(1H,m)、 5.20(4H,s)、 7.3〜7.7(7H,m)、 7.90(2H,d)、 8.22(4H,d)

【００５９】5) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(2-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノアセチル) ピペラジン-4
- イル)カルボニル) ピロリジン 1.47 gをメタノール 9
ml 、テトラヒドロフラン 6ml に溶解し、氷冷下ア
ルゴン気流下、ナトリウムメトキサイド 0.22 gを加え
１時間反応させた。氷冷下クエン酸水溶液で中和し、溶
媒を濃縮後クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水
洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
し、白色泡状の標題化合物 1.10 gを得た。 NMR(CDCl₃ )δ:1.8〜2.1(1H,m)、 2.5〜3.0(1H,m)、 3.0
〜4.3(13H,m) 4.5〜4.8(1H,m)、 5.20(4H,s)、 7.50(4H,d)、 8.22(4H,d)

【００６０】［参考例２］ (2S,4S)-4- メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-((1-(2-N,N- ジメチルアミノアセチル) ピ
ペラジンー4 ーイル) カルボニル) ピロリジン 1) (2S,4R)-1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-4
-ヒドロキシプロリン 14.9 g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド 12.4 g、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール 6.
75 gをテトラヒドロフラン 100 ml 中に加え室温下１時
間反応し、プロリン活性エステル体を得た。本反応物に
1-(p- メトキシベンジルオキシカルボニル) ピペラジン
16.5 gを加え、更に室温で２時間撹拌反応させた。反
応終了後析出したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液
を減圧留去、残渣をクロロホルムに溶解し、 10% クエン
酸水で分液、有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒を減圧留去、油状残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムおよ
びクロロホルムーメタノール混液で展開、目的とする(2
S,4R)-１-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-
(p- メトキシベンジルオキシカルボニル) ピペラジン-4
- イル) カルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン 16.5 g
を得た。 NMR(CDCl₃ )δ：0.90〜1.40(2H,m)、 3.00〜3.90(11H,
m)、 3.80(3H,s)、 4.40〜4.70(1H,m)、 4.90〜5.44(4H,m)、 6.75〜7.02(2H,
m)、 7.20〜7.60(4H,m)、 8.08〜8.30(2H,m)

【００６１】2) トリフェニルホスフィン 11.8 gを 200
ml のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート 7.06 mlを-20 ℃に冷却しつつ滴下し
た。 40分後(2S,4R)-１-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-2-((1-(p- メトキシベンジルオキシカルボニル)
ピペラジン-4- イル) カルボニル)-4-ヒドロキシピロリ
ジン 15.9 g及びチオ安息香酸 5.2 mlのテトラヒドロフ
ラン溶液を徐々に滴下した。室温下、終夜撹拌反応後テ
トラヒドロフランを減圧留去し、残渣を酢酸エチルエス
テルに溶解、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後有機層
を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留
去した。得られた(2S,4S)-4-ベンゾイルチオ- １-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(p- メトキシベ
ンジルオキシカルボニル) ピペラジン-4- イル) カルボ
ニル) ピロリジンを精製することなく次反応に付した。

【００６２】3) 上記粗生成物を氷冷下トリフルオロ酢
酸 200 ml、アニソール 50 ml に加え室温下1時間反応
させた。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チルエステルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和させ、洗浄後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、クロロホルム-メタノール混液の画分から
(2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-((ピペラジン-1- イル) カルボニル) ピ
ロリジン 12 g を得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.8〜2.3(1H,m)、 2.6〜3.3(5H,m)、 3.3〜
4.0(5H,m)、 4.0〜4.4(2H,m)、 4.6〜5.0(1H,m)、 5.23(2H,s)、 7.3〜7.7(5H,m)、 7.8〜
8.0(2H,m)、 8.23(2H,d)

【００６３】4) N,N-ジメチルグリシン 0.29 gをジクロ
ルメタン 10 mlに懸濁し、オキザリルクロライド 0.53
g、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で１時間反応
させた。反応物に氷冷下、(2S,4S)-4- ベンゾイルチオ-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((ピペラジン
-1- イル) カルボニル) ピロリジン 1.0 g、トリエチル
アミン 0.63 g を加え２時間反応させた。反応物にク
ロロホルムを加え、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィにより精製し、泡状の(2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(2-N,N-
ジメチルアミノアセチル) ピペラジン-4-イル) カルボ
ニル) ピロリジン 0.49 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.9〜2.2(1H,m)、 2.22(6H,s)、 2.5〜3.0
(1H,m)、 3.10(2H,s)、 3.3〜3.9(8H,m)、 3.9〜4.4(3H,m)、 4.6〜5.0(1H,m)、 5.
22(2H,m)、 7.3〜7.7(5H,m)、 7.90(2H,d)、 8.20(2H,d)

【００６４】5) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(2-N,N- ジメチル
アミノアセチル) ピペラジン-4- イル) カルボニル) ピ
ロリジン 0.49 g をメタノール 10 ml、テトラヒドロフ
ラン 5 ml に溶解し氷冷下、アルゴン気流下ナトリウム
メトキサイド 0.069 gを加え、60分反応させた。氷冷下、
酢酸 0.076 gで中和し、溶媒を濃縮後、クロロホルムを
加え水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
し、白色泡状の標題化合物 0.31 g を得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.8 〜2.1(1H,m)、 2.20(6H,m)、 2.5〜3.0
(1H,m)、 3.12(2H,s)、 3.2 〜3.9(10H,m)、 3.9〜4.2(1H,m)、 4.5〜4.9(1H,m)、
5.20(2H,s)、 7.50(2H,d)、 8.20(2H,d)

【００６５】［参考例３］ (2S,4S)-4-メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-((1-(4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノブチリル) ピペラジン-4- イル) カルボニ
ル）ピロリジン 1) 4-アミノ酪酸 3.10 gを2N水酸化ナトリウム 15 mlに
溶解し、氷冷下p-ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド 6.48gのエーテル溶液と4N水酸化ナトリウム 7.
5 mlを同時に滴下した。同温度で２時間撹拌後、エーテ
ルで洗浄、水層をとり、濃塩酸で酸性とし、析出した固
体を濾取、水洗、乾燥して 7.64 g の4-(p- ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノ酪酸を得た。 NMR(DMSO-d₆)δ：1.5〜1.9(2H,m)、 2.28(2H,t)、 3.04(2
H,q)、 5.18(2H,s)、 7.62(2H,d)、 8.25(2H,d)

【００６６】2) 4-（p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ酪酸 1.13 gをテトラヒドロフランに溶解し、
N- ヒドロキシこはく酸イミド 0.48 gとジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 0.87 gを氷冷下に加え、一晩撹拌反
応させた。これに1-(p- メトキシベンジルオキシカルボ
ニル) ピペラジン 1.0 g、トリエチルアミン 0.41 gを
加えて2時間反応させた。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
後、残渣に酢酸エチルエステルを加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、クエン酸水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィに付し 1.49 g の1-(p- メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-4-(4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノブチリル）ピペラジンを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5 〜2.1(2H,m)、 2.40(2H,t)、 3.1〜3.7
(10H,m)、 3.80(3H,s)、 5.08(2H,s) 5.20(2H,s)、 6.90(2H,d)、 7.30(2H,d)、 7.50(2H,d)、 8.
20(2H,d)

【００６７】3) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル) プロリン 0.86 gをジク
ロルメタン 10 mlに懸濁し、オキザリルクロライド 0.5
1 g,ジメチルホルムアミド１滴を加えて室温下１時間反
応させた。氷冷下、 1-(4-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル) アミノブチリル) ピペラジン 0.74 g,トリエチ
ルアミン 0.41 gを加え、室温下3時間反応させた。反応
物にクロロホルムを加え炭酸水素ナトリウム水溶液、ク
エン酸水、食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィに付し泡状の(2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(4-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル) アミノブチリル) ピペ
ラジン-4-イル) カルボニル) ピロリジンを 1.64 g得
た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.1(3H,m)、 2.2〜2.5(2H,m)、 2.5〜
4.4(14H,m)、 4.5〜4.9(1H,m)、 5.20(2H,s)、 5.25(2H,s)、 7.3〜7.7(7H,m)、 7.90(2H,
d)、 8.20(4H,d)

【００６８】4) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(4-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノブチリル) ピペラジン-4
- イル)カルボニル) ピロリジン 1.53 gをメタノール 2
0 ml、テトラヒドロフラン 10mlに溶解し氷冷下ナトリ
ウムメトキサイド 0.16 gを加え１時間反応させた。反
応物を氷冷下、クエン酸水溶液で中和し、濃縮後クロロ
ホルムに溶解し水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し標題化合物を定量的に得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.1(3H,m)、 2.2〜2.5(2H,m)、 2.5〜
3.0(1H,m)、 3.0〜4.2(13H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、 5.20(2H,s)、 5.22(2H,s)、 7.50(4H,
d)、 8.20(4H,d)

【００６９】［参考例４］ (2S,4S)-4-メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-((1-((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカル
ボニル) アミノ-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン-4
- イル) カルボニル) ピロリジン 1) (2S)-4- アミノ-2- ヒドロキシ酪酸 2.82 gを2N水酸
化ナトリウム 15 mlに溶解し、氷冷下p-ニトロベンジル
オキシカルボニルクロライド 6.13 gのエーテル溶液と4
N水酸化ナトリウム 7.5 mlを同時に滴下した。同温度で
２時間撹拌後、エーテルで洗浄、水層をとり、濃塩酸で
酸性とし、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して(2S)-4
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- ヒド
ロキシ酪酸4.48 gを得た。 NMR(DMSOd₆)δ:1.5〜2.1(2H,m)、 2.9〜3.4(2H,m)、 3.99
(1H,dd)、 5.16(2H,s)、 7.59(2H,d)、 8.23(2H,d)

【００７０】2) (2S)-4-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル) アミノ-2- ヒドロキシ酪酸 0.9 gをテトラヒド
ロフランに溶解し、N- ヒドロキシこはく酸イミド 0.36
g とジシクロヘキシルカルボジイミド 0.65 gを氷冷下
に加え、一晩撹拌反応させた。これに1-(p- メトキシベ
ンジルオキシカルボニル) ピペラジン 0.75 g、トリエ
チルアミン 0.31 gを加えて２時間反応させた。不溶物
を濾去し、濾液を濃縮後、残渣に酢酸エチルエステルを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水、塩水で
順次洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し1-(p- メトキシベ
ンジルオキシカルボニル)-4-((2S)-4-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル) アミノ-2- ヒドロキシブチリル)
ピペラジン1.33 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.1(2H,m)、 3.2〜3.8(4H,m)、 3.80
(3H,s)、 4.3〜4.5(1H,m)、 5.06(2H,s)、 5.18(2H,s)、 6.90(2H,d)、 7.30(2H,d)、 7.
48(2H,d)、 8.20(2H,d)

【００７１】3) 1-(p- メトキシベンジルオキシカルボ
ニル)-4-((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノ-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン 1.32
g をトリフルオロ酢酸 15 ml、アニソール 1.35 mlに加
え、室温で１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を減圧
留去し、残渣を水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し飴状の1-((2S)-4-(p- ニトロ
ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- ヒドロキシブチ
リル) ピペラジン 0.91 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.3(2H,m)、 2.4〜3.1(4H,m)、 3.2〜
3.8(6H,m)、 4.42(1H,dd)、 5.20(2H,s)、 7.50(2H,d)、 8.22(2H,d)

【００７２】4) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル) プロリン 1.04 gをテト
ラヒドロフラン 20 mlに溶解し、N- ヒドロキシベンゾ
トリアゾール 0.55 g,ジシクロヘキシルカルボジイミド
1.49 gを氷冷下加え、室温で１間撹拌反応させた。 1-
((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル) アミノ
-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン 0.88 g、トリエチ
ルアミン 0.49 gを加え室温で1時間反応させた。溶媒を
濃縮後、酢酸エチルエステルを加え、不溶物を除き、炭
酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水及び食塩水で水洗
したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し(2
S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-((1-((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカ
ルボニル) アミノ-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン
-4- イル）カルボニル) ピロリジン 1.80 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.2(3H,m)、 2.5〜4.6(15H,m)、 4.7
〜5.0(1H,m)、 5.18(2H,s)、 5.24(2H,s)、 7.48(7H,d)、 7.92(2H,d)、 8.20(4H,d)

【００７３】5) (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-((2S)-4-(p- ニト
ロベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- ヒドロキシブ
チリル)ピペラジン-4- イル) カルボニル) ピロリジン
1.56 g メタノール10 ml、テトラヒドロフラン 10 mlに
溶解し、氷冷下アルゴン気流下ナトリウムメトキサイド
0.32 gを加え１時間反応させた。氷冷下反応物をクエン
酸水で中和し、溶媒を濃縮後、酢酸エチルエステルに残
渣を溶解し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィに付し、淡黄色の標題化合物を 1.25 g
得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.1(2H,m)、 2.2〜2.9(2H,m)、 3.0〜
4.3(13H,m)、 4.3〜4.6(1H,m)、 4.6〜4.9(1H,m)、 5.20(4H,s)、 7.52(4H,d)、 8.24(4H,d)

【００７４】以上の参考例で得た化合物ＩＶの化７で示
した構造部分の置換基、および同様にして得た化合物Ｉ
Ｖの化７で示された構造部分の置換基とＮＭＲデータを
以下に示す。R⁴は特に示した化合物以外はp-ニトロベン
ジルオキシカルボニル基である。

【００７５】化合物IV-1、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=
H、化合物IV-2、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=R¹⁰=CH₃、化合物IV-3、Z=単結合、 m=0、 n=2、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R
¹⁰=H、化合物IV-4、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=n=1、 R⁷=R⁸=H、
R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 2S、化合物IV-5、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=CH₃、 R⁸=H、 R⁹=PNZ、
R¹⁰=H、 2R、 1.36(3H,d)、 2.4〜2.9(1H,m)、 3.1〜4.2(11H,m)、 4.5〜
4.9(2H,m)、 5.20(4H,s)、 7.50(4H,d)、 8.22(4H,d)

【００７６】化合物IV-6、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=CH₃、 R⁸=H、 R⁹=PNZ、
R¹⁰=H、 2S、 1.36(3H,d)、 2.4〜3.0(1H,m)、 3.0〜4.3(11H,m)、 4.5〜
4.9(2H,m)、 5.20(4H,s)、 7.50(4H,d)、 8.22(4H,d) 化合物IV-7、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=CH₃、 R¹⁰=P
NZ、 1.8〜2.1(1H,m)、 2.5〜3.0(1H,m)、 3.05(3H,s)、 3.2〜
3.9(11H,m) 4.06(2H,s)、4.70(1H,t)、 5.20(2H,s)、 5.24(2H,s)、 7.5
0(4H,d)、 8.20(4H,d) 化合物IV-8、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=CH₃、 R⁹=PNZ、 R¹⁰
=H、 1.59(6H,s)、 1.80〜2.00(1H,m)、 2.4〜2.9(1H,m)、 3.0
〜3.9(10H,m)、 4.0〜4.2(1H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、 5.18(2H,s)、 5.22(2
H,s)、 7.51(4H,d)、 8.22(4H,d) 化合物IV-9、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷+R⁸=-(CH₂)₂-、 R⁹=PN
Z、 R¹⁰=H、 0.95〜1.40(4H,m)、 1.75〜2.13(1H,m)、 2.50〜3.00(1H,
m)、 3.10〜3.90(9H,m)、 4.00〜4.20(2H,m)、 4.50〜4.90(1H,
m)、 5.00〜5.30(4H,m)、 7.50(4H,d)、 8.20(4H,d) 化合物IV-10、Z=単結合、 m=0、 n=1、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R
¹⁰=H、 1.7〜2.1(1H,m)、 2.4〜3.0(3H,m)、 3.0〜4.2(13H,m)、
4.65(1H,t)、 5.20(2H,s)、 5.25(2H,s)、 7.50(4H,d)、 8.20(4H,d)

【００７７】化合物IV-11、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹=PN
Z、 R¹⁰=H、 2R、 2.4〜2.9(1H,m)、 3.0〜4.2(13H,m)、 4.5〜4.9(2H,m)、
5.21(4H,s)、 7.50(4H,d)、 8.22(4H,d) 化合物IV-12、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹=PN
Z、 R¹⁰=H、 2S、 2.65〜2.80(1H,m)、 3.0〜4.2(13H,m)、 4.6〜4.75(2H,
m)、 5.15〜5.25(4H,m)、 7.50(2H,d)、 7.51(2H,d)、 8.22(2H,
d)、 8.23(2H,d) 化合物IV-13、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸
=H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 2S、 1.6〜3.0(2H,m)、 3.0〜4.3(13H,m)、 4.3〜4.9(2H,m)、
5.20(4H,s)、 7.50(4H,d)、 8.20(4H,d) 化合物IV-14、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=F、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸=
H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 2R、 1.90〜2.30(1H,m)、 2.50〜3.05(1H,m)、 3.05〜4.00(11
H,m)、 4.00〜4.45(2H,m)、 4.60〜5.70(6H,m)、 7.50(4H,d)、 8.
22(4H,d) 化合物IV-15、Z=単結合、 m=0、 n=2、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹
=PNZ、 R¹⁰=H、 4S、 1.40〜2.20(3H,m)、 2.20〜2.60(2H,m)、 2.60〜3.10(1H,
m)、 3.10〜3.90(13H,m)、 3.90〜5.30(7H,m)、 7.50(4H,d)、 8.10〜8.33(4H,m)

【００７８】化合物IV-16、 Z=CR¹¹R¹²、 R⁵=R⁶=H、 m=2、 n=0、 R⁷=R⁸=
H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 R¹¹=H、 R¹²=CH₃ 1.21(3H,d)、 1.60〜2.53(5H,m)、 2.53〜3.96(11H,m)、
3.96〜5.00(3H,m)、 5.16(2H,m)、 5.23(2H,m)、 7.30〜7.80(4H,m)、 8.05〜8.
24(4H,m) 化合物IV-17、 Z=CR¹¹R¹²、 R⁵=R⁶=H、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸=
H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 R¹¹=H、 R¹²=OH 2.3〜2.5(2H,m)、 2.5〜2.9(1H,m)、 3.0〜3.9(12H,m)、 3.9〜4.25(2H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、 5.21(4H,s)、 7.51
(4H,d)、 8.22(4H,d) 化合物IV-18、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=1、 n=2、 R⁷=R⁸
=H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H、 2S、 1.2〜2.3(5H,m)、 2.5〜4.5(15H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、
5.20(2H,m)、 7.50(4H,d)、 8.20(4H,d) 化合物IV-19、Z=単結合、 m=0、 n=3、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R
¹⁰=H、 1.3〜2.0(5H,m)、 2.1〜2.5(2H,m)、 2.5〜3.0(1H,m)、 3.0〜4.3(13H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、 5.20(4H,s)、 7.50
(4H,d)、 8.20(4H,d) 化合物IV-20、Z=単結合、 m=0、 n=4、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R
¹⁰=H、 1.0〜2.1(7H,m)、 2.1〜2.4(2H,m)、 2.5〜4.2(14H,m)、 4.5〜4.9(1H,m)、 5.20(2H,s)、 5.23(2H,s)、 7.50(4H,
d)、 8.20(4H,d)

【００７９】上記の化合物 IV-4、IV-5、IV-6、IV-11、
IV-12、 IV-13、 IV-14、 IV-15、 IV-18 において化７の部
分構造内の立体配置を数字と共に示してあるが、この数
字は化７の部分構造において、カルボニル基の炭素原子
（カルボニル炭素）を１としたときの原子の位置番号を
示す。

【００８０】［実施例１］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((1-(2-アミノアセチル)
ピペラジン-4- イル)カルボニル) ピロリジン-4- イ
ル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペ
ネム-3- カルボン酸 1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチル-2- オキソカルバペナム-3- カルボキ
シレート 0.2 gをアセトニトリルに溶解し、アルゴン気
流下にジイソプロピルエチルアミン 83 mgを０℃で加
え、次いでジフェニルホスホリルクロライド 173 mgを
加え１時間同温度で反応後、 -35 ℃に冷却し、ジイソプ
ロピルエチルアミン 80 mg、次いで(2S,4S)-4-メルカプ
ト-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(2-
(p-ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル)
ピペラジン-4- イル) カルボニル) ピロリジン 390 mg
を加え、さらに２時間同温度で反応させた。反応液を濃
縮後、クロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液
およびクエン酸水溶液で洗浄後、更に水洗したのち、硫
酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィより精製し、黄色泡状の
p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((1-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-((2-(p- ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノアセチル) ピペラジン-4
- イル) カルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ)-6-(1
- ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボ
キシレート416 mg を得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.0〜1.4(6H,m)、 1.6〜2.1(1H,m)、 2.5〜
3.0(1H,m)、 4.5〜4.8(1H,m)、 5.0〜5.6(6H,m)、 7.3〜7.8(6H,m)、 8.22(6H,d)

【００８１】2) 1)で得た化合物 416 mg をテトラヒド
ロフラン 8 ml、リン酸緩衝液 8 ml に懸濁し、酸化白金
150 mgを加えて、５気圧の水素雰囲気下、３時間水素添
加した。触媒を濾去し、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残渣の水溶液をダイヤイオンHP-20 を用いたカラム
クロマトグラフィにより精製後、さらにHPLCで精製して
標題化合物 21.1 mg を得た。 NMR(D₂O)δ:1.23(3H,d)、 1.32(3H,d)、 1.6〜1.7(1H,m)、
2.65〜2.85(1H,m)、 3.0〜3.1(1H,m)、 3.1〜3.2(1H,m)、 3.3〜3.4(2H,m)、 3.
5〜3.9(11H,m)、 4.05〜4.15(1H,m)、 4.15〜4.30(2H,m)

【００８２】［実施例２］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((1-((2-N,N- ジメチル
アミノアセチル) ピペラジン-4- イル) カルボニル）ピ
ロリジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-
メチルカルバペネム-3- カルボン酸 1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチル-2- オキソカルバペナム-3- カルボキ
シレート 199 mgをアセトニトリルに溶解し、アルゴン
雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン85 mgを氷冷下
加え、次いでジフェニルホスホリルクロライド 177 mg
を同温度で加えて１時間反応させた。 -35℃に冷却し、
ジイソプロピルエチルアミン 82 mg、次いで(2S,4S)-4-
メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-
((1-(N,N- ジメチルグリシル) ピペラジン-4- イル) カ
ルボニル) ピロリジン 303 mgを加え、同温度で２時間
反応させた。溶媒を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィよ
り精製し、泡状のp-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,
4'S)-2-((1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(1
-((2-N,N- ジメチルアミノアセチル) ピペラジン-4- イ
ル) カルボニル）ピロリジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒ
ドロキシエチル) -1- メチルカルバペネム-3- カルボキ
シレート 429 mgを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.0〜1.4(6H,m)、 1.7〜2.3(7H,m)、 2.5〜
4.4(14H,m)、 4.5 〜4.8(1H,m)、 5.0〜5.6(4H,m)、 7.4 〜7.7(4H,m)、 8.20(4H,d)

【００８３】2) 1) で得たp-ニトロベンジル (1R,5S,6
S,8R,2'S,4'S)-2-((1-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-2-(1-((2-N,N- ジメチルアミノアセチル) ピペラ
チン-4-イル）カルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ)
-6-(1- ヒドロキシエチル) -1-メチルカルバペネム-3-
カルボキシレート 429 mgをテトラヒドロフラン10 ml、
リン酸緩衝液 10 mlに懸濁し、酸化白金 150 mgを加え
て５気圧の水素雰囲気下、２時間水素添加した。触媒を
濾去し、テトラヒドロフランを減圧留去した残渣をダイ
ヤイオンHP-20 を用いたカラムクロマトグラフィに付
し、目的物の画分を更にHPLCで精製し、標題化合物 18.
3 mgを得た。 NMR(D₂O)δ:1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.65〜1.75(1H,
m)、 2.75〜2.85(1H,m)、 2.87(6H,s)、 3.10〜3.20(1H,m)、 3.27(1H,dd)、 3.35〜
3.55(2H,m)、 3.50〜3.60(2H,m)、 3.60〜3.75(6H,m)、 3.80〜3.90(1H,
m)、 4.15〜4.30(5H,m)

【００８４】［実施例３］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((1-(4-アミノブチリル)
ピペラジン-4- イル)カルボニル) ピロリジン-4- イ
ル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペ
ネム-3- カルボン酸 1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチル-2- オキソカルバペナム-3- カルボキ
シレート 199 mgをアセトニトリルに溶解し、アルゴン
気流下にジイソプロピルエチルアミン 85 mgを０℃で加
え、次いでジフェニルホスホリルクロライド 177 mgを
滴下、同温度で１時間反応させた。反応物を-35 ℃に冷
却し、ジイソプロピルエチルアミン 82 mg、及び(2S,4
S)-4-メルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-2-((1-(4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル) ア
ミノブチリル) ピペラジン-4- イル) カルボニル) ピロ
リジン416 mgを加え、同温度で2時間反応させた。溶媒
を濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、クエン酸水溶液、食塩水で順次洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し 489 mgのp-
ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((1-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-(4-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノブチリル) ピペラジン-4
- イル) カルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ)-6-(1
- ヒドロキシエチル) -1- メチルカルバペネム-3- カル
ボキシレートを得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.0〜1.4(6H,m)、 1.5〜2.1(3H,m)、 2.1〜
3.0(3H,m)、 3.0〜4.4(17H,m)、 4.5〜4.9(1H,m)、 5.0〜5.6(6H,m)、 7.3〜7.8(6H,m)、 8.
20(6H,d)

【００８５】2)前段で得た化合物 477 mgをテトラヒド
ロフラン 10 ml、リン酸緩衝液 10 mlに懸濁し、酸化白
金 150 mgを加えて５気圧の水素雰囲気下、２時間水素
添加した。触媒を濾去し、トラヒドロフランを減圧留去
した残渣をダイヤイオンHP-20を用いたカラムクロマト
グラフィに付し、目的物の画分を更にHPLCで精製し、標
題化合物 50.7 mgを得た。 NMR(D₂O)δ:1.21(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.6 〜1.7(1H,
m)、 1.8〜1.9(2H,m)、 2.5〜2.6(2H,m)、 2.6〜2.8(1H,m)、 2.9〜3.0(3H,m)、 3.
0〜3.1(1H,m)、 3.3〜3.4(2H,m)、 3.5〜3.7(6H,m)、 3.7〜3.8(1H,m)、 4.
1〜4.3(3H,m)

【００８６】［実施例４］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((1-((2S)-4-アミノ-2-
ヒドロキシブチリル) ピペラジン-4- イル) カルボニ
ル) ピロリジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチ
ル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボン酸 1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチル-2- オキソカルバペナム-3- カルボキ
シレート 204 mgをアセトニトリルに溶解し、アルゴン
気流下にジイソプロピルエチルアミン 80 mgを、次いで
ジフェニルホスホリルクロライド 166 mgを０℃で加え
て同温度で１時間反応させた。反応物を-35℃に冷却し、
ジイソプロピルエチルアミン 80 mg及び(2S,4S)-4-メ
ルカプト-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-
((1-((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン-4- イル) カ
ルボニル) ピロリジン 418 mgを加え、同温度で５時間
反応させた。溶媒を濃縮後、クロロホルム溶液とし、水
洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
し、468 mgのp-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)
-2-((1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((1-
((2S)-4-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル) アミノ
-2- ヒドロキシブチリル) ピペラジン-4- イル) カルボ
ニル) ピロリジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエ
チル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボキシレートを得
た。 NMR(CDCl₃)δ:1.0〜1.4(6H,m)、 1.4〜2.2(3H,m)、 2.4〜
2.9(1H,m)、 3.0〜4.5(18H,m)、 4.5〜4.9(1H,m)、 5.20(4H,s)、 5.38(2H,q)、 7.50(4H,
d)、 7.63(2H,d)、 8.20(6H,d)

【００８７】2) 前段で得た化合物 468 mgをテトラヒド
ロフラン 7 ml、リン酸緩衝液 7 mlに懸濁し、10%パラジ
ウムー炭素 300 mg を加えて４気圧の水素雰囲気下、４
時間水素添加した。触媒を濾去し、テトラヒドロフラン
を減圧留去した残渣をダイヤイオン HP-20を用いたカラ
ムクロマトグラフィに付し、目的物の画分を更にHPLCで
精製し、標題化合物 11 mgを得た。 NMR(D₂O)δ: 1.24(3H,d)、 1.33(3H,d)、 1.6〜1.7(1H,m)、 1.90〜2.05
(1H,m)、 2.05〜2.15(1H,m)、 2.70〜2.85(1H,m)、 3.05〜3.15(1H,
m)、 3.15〜3.25(3H,m)、 3.40〜3.50(2H,m)、 3.6 〜3.9(9H,
m)、 4.15〜4.30(3H,m)、 4.75〜4.85(1H,m)

【００８８】以上の実施例で得た化合物Ｉの化７で示さ
れる置換基および、同様にして得た化合物Ｉの化７で示
される置換基とＮＭＲデータを以下に示す。R¹は全て1-
ヒドロキシエチル(6S,8R)であり、R²は全てメチル(1R)
である。

【００８９】化合物I-1、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H、化合物I-2、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=R¹⁰=CH₃、化合物I-3、Z=単結合、 m=0、 n=2、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H、化合物I-4、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=n=1、 R⁷=R⁸=R⁹=R
¹⁰=H、 2S、化合物I-5、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=CH₃、 R⁸=R⁹=R¹⁰=H、 2
R、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.44(3H,dd)、 1.63〜1.69(1
H,m)、 2.75〜2 .82(1H,m)、 3.11(1H,m)、3.21(1H,dd)、 3.37〜
3.45(2H,m)、 3.61〜3.75(8H,m)、 3.81 〜3.88(1H,m)、 4.17〜4.29(3
H,m)、 4.35〜4.44(1H,m)

【００９０】化合物I-6、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=CH₃、 R⁸=R⁹=R¹⁰=H、 2
S、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.47(3H,dd)、 1.68〜1.72(1
H,m)、 2.76〜2 .85(1H,m)、 3.15(1H,m)、 3.28(1H,dd)、 3.35〜
3.45(2H,m)、 3.60〜3.78(8H,m)、 3.83〜3.91(1H,m)、 4.21〜4.31(3H,
m)、 4.45(1H,m) 化合物I-7、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=CH₃、 R¹⁰=H、 1.21(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.6〜1.7(1H,m)、 2.7〜2.8(4
H,m)、 3.10(1H,d)、 3.21(1H,dd)、 3.4〜3.5(2H,m)、 3.5〜3.6
(2H,m)、 3.6〜3.7(6H,m)、 3.8〜3.9(1H,m)、 4.10(2H,d)、 4.1〜
4.3(3H,m) 化合物I-8、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=CH₃、 R⁹=R¹⁰=H、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.63〜1.74(1H,m)、 1.70(6H,
s)、 2.73〜2.80(1H,m)、 3.12(1H,dd)、 3.22(1H,dd)、 3.36〜
3.45(2H,m)、 3.63〜3.88(9H,m)、 4.18〜4.28(3H,m) 化合物I-9、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷+R⁸=-(CH₂)₂-、 R⁹=R¹⁰=
H、 0.87〜1.07(4H,m)、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.59〜1.
66(1H,m)、 2.70〜2.79(1H,m)、 3.04〜3.08(1H,m)、 3.12〜3.17(1H,
m)、 3.36〜3.45(2H,m)、 3.47〜3.87(9H,m)、 4.10〜4.15(1H,
m)、化合物I-10、Z=単結合、 m=0、 n=1、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=R¹⁰=H、 1.21(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.6〜1.7(1H,m)、 2.7〜2.8(1
H,m)、 2.8〜2.9(2H,m)、 3.09(1H,d)、 3.19(1H,dd)、 3.2〜3.3
(2H,m)、 3.3〜3.4(2H,m)、 3.5〜3.7(8H,m)、 3.8 〜3.9(1H,m)、
4.1〜4.3(3H,m)

【００９１】化合物I-11、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹=R¹⁰
=H、 2R、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.75〜1.84(1H,m)、 2.83〜2.
94(1H,m)、 3.25(1H,dt)、 3.36〜3.44(2H,m)、 3.46(1H,dd)、 3.63〜
3.80(8H,m)、 3.80〜3.95(3H,m)、 4.21〜4.29(2H,m)、 4.40〜4.47(2H,
m) 化合物I-12、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹=R¹⁰
=H、 2S、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.75〜1.84(1H,m)、 2.83〜2.
93(1H,m)、 3.25(1H,m)、 3.36〜3.44(2H,m)、 3.45(1H,dd)、 3.63〜
3.78(8H,m)、 3.78〜3.95(3H,m)、 4.21〜4.29(2H,m)、 4.40〜4.47(2H,
m) 化合物I-13、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸=
R⁹=R¹⁰=H、 2S、 1.23(3H,d)、 1.32(3H,d)、 1.6〜1.7(1H,m)、 2.65〜2.85
(1H,m)、 3.05〜4.90(15H,m)、 4.15〜4.30(3H,m)、 4.75〜4.85(1
H,m) 化合物I-14、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=F、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸=R
⁹=R¹⁰=H、 2R、 1.22(3H,d)、 1.31(3H,d)、 1.72〜1.90(1H,m)、 2.81〜2.
89(1H,m)、 3.19〜3.22(1H,m)、 3.32〜3.48(5H,m)、 3.60〜3.82(8H,
m)、 3.85〜3.92(1H,m)、 4.21〜4.29(2H,m)、 4.32〜4.40(1H,
m)、 5.63〜5.68(0.5H,m)、 5.75〜5.80(0.5H,m) 化合物I-15、Z=単結合、 m=0、 n=2、 R⁷=H、 R⁸=CH₂OH、 R⁹=
R¹⁰=H、 4S、 1.22(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.58〜1.64(1H,m)、 1.77〜1.
92(2H,m)、 2.56〜2 .77(3H,m)、 3.02〜3.07(1H,m)、 3.07〜3.27(1
H,m)、 3.37〜3.45(2H,m)、 3.45〜3.82(12H,m)、 4.03〜4.14(1
H,m)、 4.20〜4.30(2H,m)

【００９２】化合物I-16、 Z=CR¹¹R¹²、 R⁵=R⁶=H、 m=2、 n=0、 R⁷=R⁸=R⁹
=R¹⁰=R¹¹=H、 R¹²=CH₃ 1.20(3H,d)、 1.29(3H,d)、 1.31(3H,d)、 1.59〜1.66(1H,
m)、 1.78〜1.88(1H,m)、 1.93〜2.02(1H,m)、 2.53〜2.68(2H,
m)、 2.69〜2.79(1H,m)、 3.04〜3.09(1H,m)、 3.14〜3.19(1H,
m)、 3.37〜3.47(3H,m)、 3.60〜3.71(8H,m)、 3.78〜3.82(1H,
m)、 4.12〜4.28(3H,m) 化合物IV -17、 Z=CR¹¹R¹²、 R⁵=R⁶=H、 m=1、 n=0、 R⁷=R⁸=
R⁹=R¹⁰=R¹¹=H、 R¹²=OH 1.22(3H,d)、 1.31(3H,d)、 1.64〜1.74(1H,m)、 2.64〜2.
71(1H,m)、 2.71〜2.85(2H,m)、 3.02(1H,dd)、 3.14(1H,m)、 3,22(1
H,dd)、 3.26(1H,dd)、 3.40(1H,m)、 3.45(1H,dd)、 3.57〜3.82(8
H,m)、 3.86(1H,m)、 4.20〜4.36(4H,m) 化合物I-18、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=OH、 m=1、 n=2、 R⁷=R⁸=
R⁹=R¹⁰=H、 2S、 1.21(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.5〜1.8(5H,m)、 2.5〜2.6(2
H,m)、 2.7〜2.8(1H,m)、 3.01(2H,t)、 3.0〜3.1(1H,m)、 3.16(1
H,dd)、 3.5〜3.7(8H,m)、 3.8〜3.9(1H,m)、 4.1〜4.3(3H,m) 化合物I-19、Z=単結合、 m=0、 n=3、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H、 1.21(3H,d)、 1.30(3H,d)、 1.5〜1.8(5H,m)、 2.5〜2.6(2
H,m)、 2.7〜2.8(1H,m)、 3.01(2H,t)、 3.0〜3.1(1H,m)、 3.16(1
H,dd)、 3.5〜3.7(8H,m)、 3.8〜3.9(1H,m)、 4.1 〜4.3(3H,m) 化合物I-20、Z=単結合、 m=0、 n=4、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H、 1.20(3H,d)、 1.29(3H,d)、 1.35〜1.45(2H,m)、 1.55〜1.
75(5H,m)、 2.50(2H,t)、 2.65〜2.80(1H,m)、 2.99(2H,t)、 3.00〜3.
10(1H,m)、 3.16(1H,dd)、 3.35 〜3.45(2H,m)、 3.55〜3.75(8H,m)、
3.75〜3.85(1H,m)、 4.10〜4.30(3H,m)

【００９３】上記の化合物 I-4、 I-5、 I-6、 I-11、 I-1
2、 I-13、 I-14、 I-15、 I-18において化７の部分構造内
の立体配置を数字と共に示してあるが、この数字は化７
の部分構造において、カルボニル炭素を１としたときの
原子の位置番号を示す。

【００９４】［実施例５］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-(2-アミノエトキ
シ) アセチル) ピペラジン-1-イル)カルボニルピロリジ
ン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカル
バペネム-3- カルボン酸

【００９５】

【化８】

【００９６】1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-
(1- ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソカルバペナ
ム-3-カルボキシレート 181 mgをアセトニトリルに溶解
し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン 0.131 mlおよ
びジフェニルホスホリルクロライド0.155 mlを滴下、同
温度で３時間撹拌した。これに(2S,4S)-1-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-(4-(2-(2-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)エトキシ)アセチル)ピペラ
ジン-1-イル)カルボニル-4-メルカプトピロリジン272 m
gをー35℃に冷却下加え、次いでジイソプロピルエチル
アミン 0.087 mlを加え同温度で16時間反応させた。

【００９７】溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製し、p- ニトロベンジル (1R,5
S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-(2-(4-(2-(2-p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)カ
ルボニルピロリジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチ
ル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレート 546 mg
を得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.10-1.60(6H,m)、 1.70-2.20(1H,m)、
2.50-2.90(1H,m)、2.90-3.95(15H,m)、 3.95-4.40(6H,
m)、 4.55-4.90(1H,m)、5.19(4H,s)、 5.20(1H,d)、 5.51
(1H,d)、 5.92-6.23(1H,m)、7.50(4H,d)、 7.60(4H,d)、
8.19(6H,d)

【００９８】2) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'
S,4'S)-2-(1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-
(2-(4-(2-(2-p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル
ピロリジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メ
チルカルバペネム-3-カルボキシレートを 546 mgをテト
ラヒドロフラン 30 mlとリン酸緩衝液 40 mlの混合液に
溶解し、酸化白金 180 mgを加え４気圧の水素圧で３時
間接触還元に付した。

【００９９】触媒を濾去し、濾液を濃縮後ダイヤイオン
HP-20 のカラムクロマトグラフィに付し溶出液を更にHP
LCで精製して標題の目的物 21 mgを得た。 NMR(D₂O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.62-1.69(1H,
m) 2.71-2.81(1H,m)3.08-3.12(3H,m) 3.19-3.26(3H,
m) 3.38-3.44(2H,m)3.50-3.55(2H,m) 3.63-3.73(6H,
m) 3.80-3.83(3H,m)4.18-4.28(3H,m) 4.29(2H,d)

【０１００】［実施例６］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-((2S)-2-カルボキ
シ-2-アミノエチルチオ)アセチル)ピペラジン-1-イル)
カルボニルピロリジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン酸

【０１０１】

【化９】 1) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-(1-ヒドロキ
シエチル)-1-メチル-2-オキソカルバペナム-3-カルボキ
シレート 272 mgのアセトニトリル溶液に、0 ℃でジフ
ェニルホスホリルクロライド 0.222 mlおよびジイソプ
ロピルエチルアミン0.194 mlを加え同温度で２時間反応
させた。

【０１０２】−30℃に反応液を冷却し、(2S,4S)-1-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-(2-((2S)-2-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ)アセチル)ピペ
ラジン-1-イル)カルボニル-4-メルカプトピロリジン 68
0 mg及びジイソプロピルエチルアミン 0.196 mlを加え
同温度で2.5時間反応させた。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィで精製し 630 mgのp-ニトロベンジル(1R,5S,
6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-2-(4-(2-((2S)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エ
チルチオ)アセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル)ピロ
リジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル
カルバペネム-3-カルボキシレートを得た。 NMR(CDCl₃)δ;1.1-1.4(6H,m) 1.6-2.1(1H,m) 2.4-2.9
(1H,m) 2.9-4.4(19H,m) 4.5-4.9(2H,m) 5.22(4H,s) 5.29(2H,s) 5.1-5.3(1H,
m) 5.51(1H,d) 7.4-7.7(8H,m) 8.1-8.3(8H,m)

【０１０３】2) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'
S,4'S)-2-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-(4-
(2-((2S)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p
-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ)
アセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-4-
イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペ
ネム-3-カルボキシレート 630 mgをテトラヒドロフラン
とリン酸緩衝液の混合液に溶解し、酸化白金 270 mgを加
え4.5気圧の水素気流下2時間接触還元した。反応終了後
触媒を濾去し、濾液を濃縮後ダイヤイオンHP-20を用い
たカラムクロマトグラフィに付し、目的物を含む画分を
HPLCで精製し標題化合物 118.5 mgを得た。 NMR(D₂O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.75-1.85(1H,
m) 2.80-2.95(1H,m) 3.05-3.15(1H,m) 3.15-3.20(1H,m) 3.20-3.30(1H,m) 3.35-3.50(3H,m) 3.60-3.75(10H,m) 3.90-3.95(2H,m) 4.20-4.30(2H,m) 4.40-4.50(1H,m) 同様にして下記化合物を得た。

【０１０４】［実施例７］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-((2R)-2-カルボキ
シ-2-アミノエチルチオ)アセチル)ピペラジン-1-イル)
カルボニルピロリジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン酸

【０１０５】

【化１０】 NMR(D₂O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.75-1.85(1H,
m) 2.85-2.95(1H,m) 3.05-3.15(1H,m) 3.15-3.20(1H,m) 3.20-3.30(1H,m) 3.35-3.50(3H,m) 3.60-3.75(10H,m) 3.90-3.95(2H,m) 4.20-4.30(2H,m) 4.47(1H,t)

【０１０６】［実施例８］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-(2-アミノエチルチ
オ)アセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニルピロリジン
-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバ
ペネム-3-カルボン酸

【０１０７】

【化１１】 NMR(D₂O)δ；1.22(3H,d) 1.30(3H,d) 1.64-1.70(1H,
m) 2.74-2.85(1H,m) 2.92-2.95(2H,m) 3.13(1H,d) 3.17-3.26(3H,m) 3.39-3.45(2H,m) 3.58-3.72(10H,m) 3.84-3.86(1H,m) 4.21-4.31(3H,m) 4.76-4.85(1H,m)

【０１０８】［実施例９］ (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-(2-アミノアセチ
ル)アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニルピロ
リジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル
カルバペネム-3-カルボン酸

【０１０９】

【化１２】 NMR(D₂O)δ；1.23(3H,d) 1.31(3H,d) 1.57-1.65(1H,
m) 2.69-2.78(1H,m) 3.02-3.08(1H,m) 3.11-3.16(1H,m) 3.38-3.45(1H,m) 3.43(2H,s) 3.54-3.91(9H,m) 4.08-4.14(1H,m) 4.16-4.
30(4H,m)

【０１１０】［参考例５］ (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(2-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エト
キシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-メル
カプトピロリジン

【０１１１】

【化１３】

【０１１２】1) エタノールアミン 6.11 gと無水フタ
ール酸 14.81 gをトルエン 100 ml中で３時間加熱撹拌
した。反応液を濃縮後、クロロホルムから結晶化し、濾
取、乾燥し白色の2-フタールイミドエタノールを 17.2g
を得た。 NMR(CDCl₃)δ； 3.84(4H,s) 7.6-8.0(4H,m)

【０１１３】2) 2-フタールイミドエタノール 9.65 g
をテトラヒドロフラン 200 mlに溶解し、水素化ナトリ
ウム 3.00 gをすこしづつ加えた後、２時間還流し、反応
物にブロム酢酸メチル 7.65 gを滴下し、室温に戻して１
晩撹拌した。不溶物を除き、濾液を濃縮後クロロホルム
を加え抽出、有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィで精製し、黄色オイルのメチル 2-(2-フタールイ
ミドエトキシ)アセテート 4.81 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ；3.63(3H,s) 3.7-4.0(4H,m) 4.10(2H,
s) 7.6-8.0(4H,m)

【０１１４】3) メチル 2-(2-フタールイミドエトキ
シ)アセテートを6N塩酸 50 mlに懸濁し17時間加熱還流
した。析出した結晶を濾去し、1N塩酸で洗浄後、母液を濃
縮した。残渣を1N塩酸に溶解しカチオン性イオン交換樹
脂IR-120にかけ、水で洗浄後2Nアンモニア水で溶出した
画分を減圧濃縮し、2-(2-アミノエトキシ)酢酸 873 mgを
得た。 NMR(D₂O)δ；3.20(2H,t) 3.76(2H,t) 3.97(2H,s)

【０１１５】4) 2-(2-アミノエトキシ)酢酸 596 mgを
水 10 mlに溶解し、氷冷下 882 mgの炭酸水素ナトリウ
ム、p-ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド 1.29 g
のエーテル溶液を滴下した。反応液を室温に戻し17時間
撹拌後、水層をとり、濃塩酸で酸性とし酢酸エチルエステ
ルと分液し、有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して2-(2-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エトキシ)酢酸 1.48 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ；3.26-3.80(4H,m) 4.12(2H,s) 5.20(2
H,s) 5.65-5.93(1H,m) 7.50(2H,d) 8.18(2H,d)

【０１１６】5) (2S,4R)-1-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-4-ヒドロキシプロリン 14.9 g、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド 12.4 g、N-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール 6.75 gをテトラヒドロフラン 100 ml 中
に加え室温下１時間反応させて(2S,4R)-1-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシプロリンN-ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルを得た。これに1-(p
-メトキシベンジルオキシカルボニル)ピペラジン 16.5
gを加え、更に室温で２時間撹拌反応させた。反応終了
後、析出したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減
圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%クエン酸
水で分液して有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して油状残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムおよ
びクロロホルムーメタノール混液で展開し、目的とする
(2S,4R)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)ピペラジン-1-
イル) カルボニル-4-ヒドロキシピロリジン 16.5 gを得
た。 NMR(CDCl₃)δ; 0.90-1.40(2H,m) 3.00-3.90(11H,m)
3.80(3H,s) 4.40-4.70(1H,m) 4.90-5.44(4H,m) 6.75-7.02(2H,m) 7.20-7.60(4H,m) 8.08-8.30(2H,m)

【０１１７】6) トリフェニルホスフィン 11.8 gをテ
トラヒドロフラン 200 mlに溶解し、ジエチルアゾジカ
ルボキシレ- ト 7.06 mlをー20℃に冷却しつつ滴下し
た。40分後(2S,4R)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-2-(4-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)ピ
ペラジン-1-イル)カルボニル-4-ヒドロキシピロリジン
15.9 g及びチオ安息香酸 5.2 mlのテトラヒドロフラン
溶液(200 ml)を徐々に滴下した。室温下終夜撹拌反応後
テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣を酢酸エチル 5
00 mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後有
機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減
圧留去した。得られた(2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-2-(4-(p-メトキシベンジルオキシカル
ボニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-ベンゾイルチ
オピロリジンを精製することなく次反応に付した。

【０１１８】7) 上記粗生成物を氷冷下トリフルオロ酢
酸 200 mlおよびアニソール 50 mlに加え室温下1時間反
応させた。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸
エチルに溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
酢酸エチル層をとり、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィに付し、クロロホルムーメタノール混液の画分
から(2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2
-(ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-ベンゾイルチオピ
ロリジン 12 g を得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.8-2.3(1H,m) 2.6-3.3(5H,m) 3.3-
4.0(5H,m) 4.0-4.4(2H,m) 4.6-5.0(1H,m) 5.23(2H,s) 7.3-7.7
(5H,m) １7.8-8.0(2H,m) 8.23(2H,d)

【０１１９】8) 2-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)酢酸209mgをテトラヒドロフラン
10 mlに溶解し、氷冷下撹拌した。1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール 161 mg 、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 433 mgを加え同温度で１時間撹拌後、(2S,4S)-1-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(ピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-ベンゾイルチオピロリジン 523 mgお
よびトリエチルアミン 0.146 mlを加え１時間撹拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的の(2
S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-(2
-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エトキ
シ)アセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-ベンゾ
イルチオピロリジン 402 mgを得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.80-2.30(1H,m) 2.60-3.00(1H,m)
3.20-4.00(13H,m) 4.00-4.40(4H,m) 4.60-5.00(1H,m) 5.00-5.35(5H,m) 7.35-7.65(7H,m) 7.83-8.00(2H,m) 8.00-8.33(4H,m)

【０１２０】9) (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-(4-(2-(2-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)
カルボニル-4-ベンゾイルチオピロリジン 402 mgを 5 m
lのテトラヒドロフランに溶解後5mlのメタノールを加え
氷冷下撹拌した。69 mgのナトリウムメトキサイドを加
え30分撹拌した。濃塩酸で反応液を中和したのち溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
に付し、標題化合物を 272 mg得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.70-2.16(1H,m) 2.50-2.95(1H,m)
2.95-3.93(13H,m) 3.93-4.30(4H,m) 4.50-4.85(1H,m) 5.00-5.32(5H,m) 7.51(4H, d) 8.20(4H, d)

【０１２１】［参考例６］ (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(2-((2S)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p
-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ)
アセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-メルカプト
ピロリジン

【０１２２】

【化１４】

【０１２３】1) D-システイン塩酸塩 5.05 gを4N水酸
化ナトリウム溶液に溶解しp-メトキシベンジルクロリド
9.39 mlを氷冷下滴下し、室温で２時間撹拌した。反応
液をエーテルで洗浄後濃塩酸で酸性とし析出した結晶を
濾取してS-p-メトキシベンジル-D-システインの淡黄色
結晶 7.78 gを得た。

【０１２４】このS-p-メトキシベンジル体 7.025 gを水
ーアセトニトリル混合液に溶解し、炭酸水素ナトリウム
12.75 g、p-ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
7.09 gを氷冷下加え、室温下1.5時間撹拌した。反応液
をエーテルで洗浄後濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルエス
テルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を減圧留去し、S-p-メトキシベンジル-N-p-ニ
トロベンジルオキシカルボニルシステインの油状物 6.4
7 gを得た。

【０１２５】このp-ニトロベンジルオキシカルボニル体
5.81 gおよびp-ニトロベンジルブロミド 3.28 gのジメ
チルホルムアミド溶液にトリエチルアミン 2.31 mlを氷
冷下加え、同温で１時間、室温で３時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチルエステルに溶解して水
洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、S-p-メトキシベンジル-N-p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル-D-システイン-p-ニトロベンジルエステル 7.3
1 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ； 2.89(2H,d) 3.66(2H,s) 3.77(3H,s)
4.5-4.6(1H,m) 5.21(2H,s) 5.26(2H,s) 5.5-5.7(1H,m) 6.80(2H,d) 7.16(2H,d) 7.4-7.6(4H,m) 8.18(4H,d)

【０１２６】2) S-p-メトキシベンジル-N-p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル-D-システイン-p-ニトロベンジ
ルエステル 766 mgをトリフルオロ酢酸ーアニソール混
合液に溶解し、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸
0.183 mlを加え室温下５時間撹拌した。溶媒を減圧留去
後酢酸エチルエステルを加え炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を減圧留去してN-p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル-D-システイン-p-ニトロベンジルエステル 920 mg
を得た。

【０１２７】このものの 319 mg及び1-p-メトキシベン
ジルオキシカルボニル-4-(2-クロルアセチル)ピペラジ
ン 217 mgのジクロルメタンにトリエチルアミン 0.186
mlを加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、1-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-4-(2-((2S)
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ) アセチル)
ピペラジン 453 mgを淡黄色油状物として得た。 NMR(CDCl₃)δ；3.11(2H,d) 3.3-3.7(10H,m) 3.80(3H,
s) 4.5-4.9(1H,m) 5.08(2H,s) 5.22(2H,s) 5.28(2H,s) 5.5-5.7(1H,m) 6.89(2H,d) 7.29(2H,d) 7.52(4H,d) 8.17(2H,d) 8.19(2H,d)

【０１２８】3) (2S,4R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2
-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン 193 gを
ピリジン 500 mlに溶解し、氷冷下p-トルエンスルホニ
ルクロリド 213 gを加え室温に戻して20時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、
10% クエン酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で順次洗浄後溶媒を減圧留去して(2S,4R)-1-(t- ブトキ
シカルボニル)-2-エトキシカルボニル-4-(p-トルエンス
ルホニルオキシピロリジン 289 gを得た。

【０１２９】次いでチオ安息香酸 36.4 gをジメチルホ
ルムアミド 300 mlに溶解し、水素化ナトリウム 10.5 g
を氷冷下加えた。ジメチルホルムアミド 200 mlに溶解
した(2S,4R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-エトキシカ
ルボニル-4-(p-トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン
102 gとヨウ化ナトリウム 37.5 gを加えて80℃で3時間
加熱反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をベンゼン
に溶解し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%
クエン酸水溶液、水で順次洗浄して乾燥後溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し(2S,4S)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-エトキシカ
ルボニル-4-ベンゾイルチオピロリジン 66g を得た。

【０１３０】このもの 66 gを、エタノール 300 mlとナ
トリウム 4.4 gから調製したナトリウムエトキサイドに
氷冷下加えて同温度で30分反応させた。反応液にp-メト
キシベンジルクロリド 27.4 gを氷冷下加えて同温度で
２時間、室温で15時間攪拌して反応させた。反応物を濃
縮後、酢酸エチルを加えて有機層を水洗した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィで精製して、(2S,4S)-1-(t-ブトキ
シカルボニル)-2-エトキシカルボニル-4-(p-メトキシベ
ンジル）チオピロリジン 56 gを得た。

【０１３１】このもの 3.95 gをトリフルオロ酢酸 20 m
lに溶解し、室温で１時間反応させた後溶媒を減圧留去
し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して(2S,4S)-2-エトキ
シカルボニル-4-(p-メトキシベンジル）チオピロリジン
2.8 gを得た。

【０１３２】これをテトラヒドロフラン 20 mlに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン 1.4 mlとp-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルクロリド 2.2 gを加えて3時間反応
させた。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、
有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル
-2-エトキシカルボニル-4-(p-メトキシベンジル）チオ
ピロリジン 4.5 gを得た。これをエタノール 50 mlに溶
解し、1N水酸化ナトリウム 24 mlを加え15時間攪拌反応
後、溶媒を減圧留去し、濃縮液を水で希釈後、酢酸エチ
ルで洗浄した。水層をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して(2S,4S)-1-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-4-(p-メトキシベンジル）チオプ
ロリン 2.9 gを得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.8-2.8(2H,m) 2.9-3.6(3H,m) 3.73
(2H,s) 3.80(3H,s) 4.34(1H,t) 5.24(2H,s) 6.21(1H,s) 6.86(2H,d) 7.23(2H,d) 7.4-7.6(2H,m) 8.1-8.3(2H,m)

【０１３３】4) (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-4-(p-メトキシベンジルチオ)プロリン 278
mgをジクロルメタン 5 mlに溶解し、これにオキザリル
クロリド 0.109 ml及びジメチルホルムアミド１滴を加
え1.5時間反応させ、次いで溶媒を減圧留去し(2S,4S)-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-(p-メトキシ
ベンジル）チオプロリンクロリドを得た。

【０１３４】上記2)で得た1-(p-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-4-(2-((2S)-2-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ)アセチル)ピペラジン 453 mgをトリフ
ルオロ酢酸 3 mlと30分反応させ、次いで溶媒を減圧留
去した。これをジクロルメタンに溶解後トリエチルアミ
ン 2.18 mlを加え更に先の酸クロリドと加熱反応し、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して(2
S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-(2
-((2S)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ)ア
セチル)ピペラジン-1-イルカルボニル)-4-(p-メトキシ
ベンジル)チオピロリジンを 494 mg得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.6-2.1(1H,m) 2.3-2.7(1H,m) 2.8-
3.8(15H,m) 3.73(2H,s) 3.78(3H,s) 4.4-4.8(2H,m) 5.18(2H,s) 5.23(2Hs) 5.29(2H,s) 6.85(2H,d) 7.23(2H,d) 7.4-7.6(6H,m) 8.1-8.3(6H,m)

【０１３５】5) 上記4)で得た(2S,4S)-1-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-(4-(2-((2S)-2-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ)アセチル)ピペラジン-
1-イルカルボニル)-4-(p-メトキシベンジル)チオピロリ
ジン 774 mgをトリフルオロ酢酸ーアニソール混液に溶
解し、室温下トリフルオロメタンスルホン酸 0.021 ml
を加え４時間反応した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標題の目的物を
得た。 NMR(CDCl₃)δ； 1.6-2.1(2H,m) 2.5-2.8(1H,m) 2.8-
4.2(15H,m) 4.4-4.8(2H,m) 5.23(4H,s) 5.29(2H,s) 7.4-7.6(6H,
m) 8.1-8.3(6H,m)

【０１３６】［参考例７］ (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(2-((2R)-2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(p
-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ)
アセチル)ピペラジン-1-イル）カルボニル-4-メルカプ
トピロリジン NMR(CDCl₃)δ； 1.6-2.2(2H,m) 2.5-2.9(1H,m) 2.9-
4.2(15H,m) 4.5-4.8(2H,m) 5.23(4H,s) 5.29(2H,s) 7.4-7.6(6H,
m) 8.1-8.3(6H,m)

【０１３７】［参考例８］ (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(2-(2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチ
ルチオ)アセチル)ピペラジン-1-イル）カルボニル-4-メ
ルカプトピロリジン NMR(CDCl₃)δ； 1.81-1.92(1H,m) 2.45-2.82(4H,m)
3.13-3.64(14H,m) 4.00-4.20(1H,m) 4.59-4.78(1H,m) 5.19(4H,s) 5.31-5.59(1H,m) 7.51(4H,d) 8.21(4H,d)

【０１３８】［参考例９］ (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(4-
(2-(2-p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノアセチ
ル)アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル-4-
メルカプトピロリジン NMR(CDCl₃)δ； 1.70-2.13(1H,m) 2.50-2.95(1H,m)
3.10-4.30(15H,m) 4.50-4.90(1H,m) 5.00-5.40(4H,m) 5.64-5.93(1H,m) 6.92-7.25(1H,s) 7.50(4H,d) 8.20(4H,d)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者石田洋平東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センタ −内 (72)発明者竹村真東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センタ −内 (72)発明者早野健東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センタ −内審査官吉住和之 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/20 A61K 31/496 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（R¹は低級アルキル基をまたは保護基を有することもあ
るヒドロキシ低級アルキル基を意味する。R²は水素原子
または低級アルキル基を意味する。R³はエステル化され
ていることもあるカルボキシル基を意味する。R⁴はアミ
ノ基の保護基、水素原子または低級アルキル基を意味す
る。R⁵およびR⁶は各々同一または異なって水素原子、水
酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
はハロゲン原子を意味し、さらにR⁵およびR⁶が一緒にな
って炭素数２から６のアルキレン基を形成してもよい。
R⁷は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、保護基を有することもあるカルボキシル基
または部分構造 −CONR⁷¹R⁷² を意味する。ここで R⁷¹および R⁷²は、各々同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。R⁸
は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
キル基を意味する。ここで、R⁷およびR⁸は一緒になって
炭素数２から６のアルキレン基を形成してもよい。R⁹お
よび R¹⁰は各々同一または異なってアミノ基の保護基、
水素原子または低級アルキル基を意味する。Ｚは単結
合、酸素原子、硫黄原子、あるいは部分構造 −CR¹¹R¹²−、 −NR¹³CO−、 −CONR¹⁴−、または
−NR¹⁵− を意味する。ここで、R¹¹および R¹²は各々同一または
異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらに
R¹¹および R¹²が一緒になって炭素数２から６のアルキ
レン基を形成してもよい。R¹³および R¹⁴は各々同一ま
たは異なって水素原子または低級アルキル基を意味す
る。R¹⁵はアミノ基の保護基、水素原子または低級アル
キル基を意味する。m および nはそれぞれが０から６
の整数を意味する。）で表される化合物およびその塩
【請求項２】 R¹が1-ヒドロキシエチル基である請求項
１記載の化合物およびその塩
【請求項３】 6S,8R-6-(1-ヒドロキシエチル)カルバペ
ネム誘導体である請求項１または請求項２の化合物およ
びその塩
【請求項４】 1R,5S,6S,8R-6-(1-ヒドロキシエチル)-1
-メチルカルバペネム誘導体である請求項１または請求
項２記載の化合物およびその塩
【請求項５】 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((4-((2
S)-5-アミノ-2- ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン-
1- イル）カルボニル）ピロリジン-4- イル）チオ）-6-
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カル
ボン酸である請求項１または請求項２記載の化合物およ
びその塩
【請求項６】 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-(2-
アミノエトキシ)アセチル)ピペラジン-1- イル)カルボ
ニルピロリジン-4-イル)チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-
1-メチルカルバペネム-3- カルボン酸である請求項１ま
たは請求項２記載の化合物およびその塩