JPH06263761A - 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents

二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物

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JPH06263761A
JPH06263761A JP6006020A JP602094A JPH06263761A JP H06263761 A JPH06263761 A JP H06263761A JP 6006020 A JP6006020 A JP 6006020A JP 602094 A JP602094 A JP 602094A JP H06263761 A JPH06263761 A JP H06263761A
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JP
Japan
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group
allyloxycarbonyl
alkyl group
ethyl
compound
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Withdrawn
Application number
JP6006020A
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English (en)
Inventor
Toshiyuki Chiba
敏行 千葉
Keiji Matsuda
啓二 松田
Fumiyuki Shirai
文幸 白井
Satoshi Aoki
敏 青木
Minoru Sakurai
稔 桜井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物、その製造法
ならびに当該化合物を含む医薬組成物。 ［式中、Ｒ1は例えばカルボキシ基、Ｒ2は例えばヒドロ
キシ（低級）アルキル基、Ｒ3は例えば低級アルキル
基、Ｒ4は例えば低級アルキル基、Ｒ5は例えば低級アル
キル基Ｒ6は例えばイミノ保護基、Ａは低級アルキレン
基である］ 【効果】 式（Ｉ）の化合物は抗菌活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な二環式化合物
および医薬として許容されるその塩類に関するものであ
る。詳細には、この発明は、新規な３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそ
の塩類に関するものである。
【０００２】さらに詳細には、この発明は、抗菌活性を
有する新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類、それらの製造
方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。
【０００３】
【発明の目的】従って、この発明の一つの目的は、多く
の病原菌に対して非常に有効であり、且つ抗菌剤として
有用な、新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類を提供するこ
とである。
【０００４】この発明のもう一つの目的は、新規な３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその塩類
の製造方法を提供することである。この発明のさらにも
う一つの目的は、有効成分として上記３−ピロリジニル
チオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸誘導体および医薬として許容される
その塩類を含有する医薬組成物を提供することである。
【０００５】
【発明の構成】目的とする３−ピロリジニルチオ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１６】
【０００７】［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ2はヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
3は水素または低級アルキル基、Ｒ4とＲ5は、Ｒ4が低級
アルキル基で、Ｒ5が低級アルキル基またはヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味するか、またはＲ4が低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、２−ヒドロキシエチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、２−トリ（低級）アル
キルシリルオキシエチル基、３−トリ（低級）アルキル
シリルオキシプロピル基、シアノ（低級）アルキル基、
ハロゲンとヒドロキシで置換された（低級）アルキル
基、ハロ（低級）アルキル基、カルバモイルオキシ（低
級）アルキル基、カルバモイルメチル基または１−カル
バモイルエチル基で、Ｒ5が水素またはイミノ保護基を
意味し、Ｒ6は水素またはイミノ保護基、Ａは低級アル
キレン基、但し、Ｒ4がカルバモイルメチル基または１
−カルバモイルエチル基の場合は、Ａはエチレンであ
る］で示される化合物または医薬として許容されるその
塩類で示すことができる。
【０００８】
【発明の構成の説明】目的化合物(I)の医薬として許容
される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、無機塩
基塩等の塩基との塩、その例として、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩、有機塩基塩等の塩基との塩、その例とし
て、有機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等）；無機酸付加塩（例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機
酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等）等のような酸との塩；塩基性ア
ミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等）；分子間第四級塩ま
たは分子内第四級塩等が挙げられる。
【０００９】上記分子間第四級塩は、隣接する”Ａ”に
結合する上記第四級窒素原子がさらに、低級アルキル基
（例えばメチル等）、カルバモイル（低級）アルキル基
（例えばカルバモイルメチル等）のような適当な置換基
で置換されている場合にはすべてのアニオンと共に形成
される。
【００１０】好ましい分子間第四級塩としては例えば、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル−Ｎ−［カルバモイル（低
級）アルキル］アンモニオハライド（例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−カルバモイルメチルアンモニオの沃化物
または塩化物）等が挙げられる。
【００１１】目的化合物(I)および後記中間化合物に
は、不斉炭素原子に起因する光学異性体等の立体異性体
対１個以上が存在することがあるが、そのような異性体
もこの発明の範囲内に包含されるものとする。この発明
によれば、目的化合物(I)または医薬として許容される
その塩類は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。製造法１
【００１２】
【化１７】 製造法２
【００１３】
【化１８】 製造法３
【００１４】
【化１９】 製造法４
【００１５】
【化２０】 製造法５
【００１６】
【化２１】 製造法６
【００１７】
【化２２】
【００１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＡはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ1 a保護された
カルボキシ基、Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ(低級)アル
キル基、Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ4 aと
Ｒ5 aは、Ｒ4 aが２−トリ（低級）アルキルシリルオキシ
エチル基または３−トリ（低級）アルキルシリルオキシ
プロピル基で、Ｒ5 aが水素またはイミノ保護基を意味す
るか、またはＲ4 aが低級アルキル基、低級アルケニル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−トリ（低級）アルキルシリルオキシエチル基、
３−トリ（低級）アルキルシリルオキシプロピル基、シ
アノ（低級）アルキル基、ハロゲンとヒドロキシで置換
された（低級）アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、
カルバモイルオキシ（低級）アルキル基、カルバモイル
メチル基または１−カルバモイルエチル基で、Ｒ5 aがイ
ミノ保護基を意味し、Ｒ4 bとＲ5 bは、Ｒ4 bが２−ヒドロ
キシエチル基または３−ヒドロキシプロピル基で、Ｒ5 b
が水素またはイミノ保護基を意味するか、またはＲ4 bが
低級アルキル基、低級アルケニル基、２−ヒドロキシエ
チル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−トリ（低級）
アルキルシリルオキシエチル基、３−トリ（低級）アル
キルシリルオキシプロピル基、シアノ（低級）アルキル
基、ハロゲンとヒドロキシで置換された（低級）アルキ
ル基、ハロ（低級）アルキル基、カルバモイルオキシ
（低級）アルキル基、カルバモイルメチル基または１−
カルバモイルエチル基で、Ｒ5 bが水素を意味し、Ｒ7は
低級アルキル基またはカルバモイル（低級）アルキル
基、Ｘはハロゲンである］上記製造法で使用される化合
物(III)は新規であり、例えば以下に示す製造法もしく
は常用の方法によって製造することができる。製造法Ａ ：
【００１９】
【化２３】 製造法Ｂ：
【００２０】
【化２４】
【００２１】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞ
れ前と同じ意味であり、Ｒ8はメルカプト保護基であ
る］上記及び以下のこの明細書の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
【００２２】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１個ないし６個（もしくは低級アルケニル基の場合
には２個ないし６個）、好ましくは炭素原子１個ないし
４個（もしくは低級アルケニル基の場合には２個ないし
４個）を意味するものとする。好適な「保護されたカル
ボキシ基」としてはエステル化されたカルボキシ基が挙
げられ、「エステル化されたカルボキシ基」については
下記のものを参照すればよい。
【００２３】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等）が挙げられ、それらは適当な
置換基少なくとも１個を有していてもよく、その例とし
ては、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル）；１
−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（ま
たは２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１
−（または２−または３−または４−）アセトキシブチ
ルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエ
チルエステル、１−（または２−または３−）プロピオ
ニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチ
リルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブ
チリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバ
ロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキ
サノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、
１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル
等］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル（例えば２−メシルエチルエステル等）、モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（例え
ば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロ
ロエチルエステル等）；低級アルコキシカルボニルオキ
シ（低級）アルキルエステル［例えば、メトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル等］、フタリジリデ
ン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステル］；低級アルケニルエステル（例えばビニルエス
テル、アリルエステル等）；低級アルキニルエステル
（例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等）；
ハロゲンまたは低級アルコキシ基（例えばベンジルエス
テル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等）を有していてもよいモノまたはジまたは
トリフェニル（低級）アルキルエステル等のような適当
な置換基少なくとも１個を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル；適当な置換基少なくとも１個を
有していてもよいアリールエステル（例えば、フェニル
エステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステ
ル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等）；フタリ
ジルエステル；等が挙げられる。
【００２４】このようにして定義された保護されたカル
ボキシ基のさらに好ましい例としては、（Ｃ2−Ｃ4）ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル(またはニ
トロフェニル)（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基が
挙げられ、最も好ましい例としてアリルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。
【００２５】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、
ヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてヒド
ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはＲ2が１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ4が２−ヒ
ドロキシエチル基および／またはが３−ヒドロキシプロ
ピル基である。
【００２６】好適な２−トリ（低級）アルキルシリルオ
キシエチル基としては、２−トリメチルシリルオキシエ
チル基、２−トリエチルシリルオキシエチル基、２−イ
ソプロピルジメチルシリルオキシエチル基、２−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ジイ
ソプロピルメチルシリルオキシ）エチル基等が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としては、２−｛ト
リ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシリルオキシ｝エチル基が挙げ
られ、最も好ましくは２−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル基である。
【００２７】好適な３−トリ（低級）アルキルシリルオ
キシプロピル基としては、３−トリメチルシリルオキシ
プロピル基、３−トリエチルシリルオキシプロピル基、
３−イソプロピルジメチルシリルオキシプロピル基、３
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル基、
３−（ジイソプロピルメチルシリルオキシ）プロピル基
等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は、３−｛トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシリルオキシ｝プ
ロピル基が挙げられ、最も好ましくは３−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）プロピル基である。
【００２８】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
ては（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましく
はメチル基である。
【００２９】好適な「イミノ保護基」としては、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基ならびに
カルボキシカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸
から誘導される芳香族基または複素環式基によって置換
された脂肪族アシル基が挙げられる。
【００３０】脂肪族アシル基としては、飽和または不飽
和の脂環式または環式のもの、例えば低級アルカノイル
基のようなアルカノイル基（例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基
（例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等）、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイ
ル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等）、低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシ
カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル等）、低級アルケニルオ
キシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル
基（例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル等）、低級アルケノイル基のようなアルケノイル
基（例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル等）、シクロ（低級）アルカンカルボニル基のような
シクロアルカンカルボニル基（例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル等）等が挙げられる。芳香族基によって置換
された脂肪族アシル基としては、フェニル（低級）アル
コキシカルボニル基のようなアル（低級）アルコキシカ
ルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等）等が挙げられる。
【００３１】これらのアシル基はさらに、ニトロ基等の
ような適当な置換基１個以上で置換されていてもよく、
そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、
ニトロアル（低級）アルコキシカルボニル基（例えばニ
トロベンジルオキシカルボニル等）等が挙げられる。
【００３２】従って、定義された「イミノ保護基」の好
ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基
およびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アル
コキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくは（Ｃ2
−Ｃ4）アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカル
ボニル基が挙げられ、最も好ましくはアリルオキシカル
ボニル基である。
【００３３】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチ
ルエチレン、プロピレン等の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基が挙げられ、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキレ
ン基が挙げられ、最も好ましくはメチレンおよびエチレ
ンである。
【００３４】好適な「メルカプト保護基」としては、上
述したアシル基、モノまたはジまたはトリフェニル（低
級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基（例え
ば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等）等が挙げられ、より好ましい例としては、
（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基、アロイル基およびトリフ
ェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはアセチル基、ベンゾイル基およびトリチル基であ
る。好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ素お
よびフッ素が挙げられ、より好ましい例としてはヨウ素
が挙げられる。
【００３５】好適な「カルバモイル（低級）アルキル
基」としては、例えばカルバモイルメチル基、カルバモ
イルエチル基、カルバモイルプロピル基、１−（カルバ
モイルメチル）エチル基、１−カルバモイル−１−メチ
ルエチル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペン
チル基、カルバモイルヘキシル基等のようなカルバモイ
ル基を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げ
られ、より好ましい例としては、カルバモイル（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルメチル基が挙げられる。
【００３６】好適な「低級アルケニル基」としては、ビ
ニル基、アリル基等のような直鎖または分枝鎖のアルケ
ニル基が挙げられ、より好ましい例としては（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニル基が挙げられ、最も好ましくはアリル
基である。好適なシアノ（低級）アルキル基としては、
例えばシアノメチル基、１−（または２−シアノ）エチ
ル基、１−（または２−または３−シアノ）プロピル
基、シアノ−２−メチルエチル基、シアノブチル基、シ
アノ第三級ブチル基、シアノペンチル基、シアノヘキシ
ル基等の直鎖または分枝鎖シアノアルキル基が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としてはシアノ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましくはシアノ
メチル基である。
【００３７】好適なハロゲンとヒドロキシで置換された
（低級）アルキル基としては、例えば上記ハロゲンとヒ
ドロキシで置換された（低級）アルキル基が挙げられ、
最も好ましくは３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル基
である。好適なハロ（低級）アルキル基としては、例え
ば上記ハロゲンで置換された上記低級アルキル基が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としては、トリク
ロロ（低級）アルキル基、トリフルオロ（低級）アルキ
ル基等が挙げられ、最も好ましくは２，２，２−トリフ
ルオロエチル基である。
【００３８】好適なカルバモイルオキシ（低級）アルキ
ル基としては、例えばカルバモイルオキシメチル基、１
−（または２−カルバモイルオキシ）エチル基、１−
（または２−カルバモイルオキシ）プロピル基、１−
（カルバモイルオキシメチル）エチル基、１−カルバモ
イルオキシ−１−メチルエチル基、カルバモイルオキシ
ブチル基、カルバモイルオキシペンチル基、カルバモイ
ルオキシヘキシル基等のようなカルバモイルオキシ基を
有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げられ、
より好ましい例としては、カルバモイルオキシ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルオキシエチル基である。式：
【００３９】
【化２５】 の好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【００４０】−Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低
級）アルキル基、−Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−ヒドロ
キシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、−
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、−（低
級）アルケニルアミノ（低級）アルキル基、−２−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基−３−ヒドロキシ
プロピルアミノメチル基、−２−［２−トリ（低級）ア
ルキルシリルオキシエチルアミノ］エチル基、−３−ト
リ（低級）アルキルシリルオキシプロピルアミノメチル
基、−シアノ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
基、−ハロゲンとヒドロキシで置換された（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル基、−トリハロ（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、−２−カルバモイル
メチルアミノエチル基、−２−（１−カルバモイルエチ
ルアミノ）エチル基、−カルバモイルオキシ（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、−Ｎ−イミノ保護基
−Ｎ−（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、−
Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−（低級）アルケニルアミノ（低
級）アルキル基、−２−［Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）］エチル基、−Ｎ−イミノ
保護基−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチル
基、−２−［Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−｛２−トリ（低
級）アルキルシリルオキシエチル｝アミノ］エチル基、
−Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−［３−トリ（低級）アルキル
シリルオキシプロピル］アミノメチル基、−Ｎ−イミノ
保護基−Ｎ−シアノ（低級）アルキルアミノ（低級）ア
ルキル基、−Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−｛ハロゲンおよび
ヒドロキシ置換（低級）アルキル｝アミノ（低級）アル
キル基、−Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−トリハロ（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、−２−（Ｎ−イミノ
保護基−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル基、−
２−［Ｎ−イミノ保護基−Ｎ−（１−カルバモイルエチ
ルアミノ）］エチル基、またはそれらの酸付加塩、−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルバモイルメチルアンモニオ
メチル・沃化物（または塩化物）、または−２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルバモイルメチルアンモニオ）エ
チル・沃化物（または塩化物）
【００４１】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡの
好適な例としては、以下のものが挙げられる：Ｒ1はカ
ルボキシ基、低級アルケニルオキシカルボニル基または
フェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシ
カルボニル基、Ｒ2はヒドロキシ（低級）アルキル基、
［フェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキ
シ］カルボニルオキシ（低級）アルキル基、低級アルケ
ニルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキル基または
［トリ（低級）アルキルシリル］オキシ（低級）アルキ
ル基、Ｒ3は水素または低級アルキル基、Ｒ4は低級アル
キル基、低級アルケニル基、２−ヒドロキシエチル基、
２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、
３−ヒドロキシプロピル基、３−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）プロピル基、シアノ（低級）アルキル
基、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル基、２，２，
２−トリフルオロエチル基、カルバモイルオキシ（低
級）アルキル基、カルバモイルメチル基または１−カル
バモイルエチル基、Ｒ5は水素、低級アルキル基、ヒド
ロキシ（低級）アルキル基またはアリルオキシカルボニ
ル基、Ｒ6は水素、低級アルケニルオキシカルボニル基
またはフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アル
コキシカルボニル基、Ａは低級アルキレン基である。こ
の発明の目的化合物（I）の製造法を以下詳細に説明す
る。
【００４２】（１）製造法１：化合物（I）またはその
塩類は、化合物（II）またはそのオキソ基における反応
性誘導体を化合物（III）またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。化合物（II）の好適
な塩類としては、化合物（I）の塩類と同じものが挙げ
られる。化合物（II）のオキソ基における反応性誘導体
は、下式（II'）で表すことができる。これはこの反応
に好適に用いられるものであり、化合物（II）またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることによって製造する
ことができる。
【００４３】
【化２６】
【００４４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ9はイミノ保護基用のアシル基、
および後述する有機リン酸等から誘導されるＯ，Ｏ−置
換ホスホノである］ 好適なアシル化剤としては、化合物（II）中に上記アシ
ル基を導入することができる常用のアシル化剤が挙げら
れ、このうち好適なアシル化剤としては、有機スルホン
酸または有機リン酸または例えば酸ハライド、酸無水物
等のようなそれらの反応性誘導体等、例えばアレンスル
ホニルハライド（例えばベンゼンスルホニル塩化物、ｐ
−トルエンスルホニル塩化物、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニル塩化物、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル塩化物
等）、アレンスルホン酸無水物（例えばベンゼンスルホ
ン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸無水物等）、さらにハロゲンを有
していてもよい低級アルカンスルホニルハライド（例え
ばメタンスルホニル塩化物、エタンスルホニル塩化物、
トリフルオロメタンスルホニル塩化物等）、ハロゲンを
有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物（例え
ばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）、ジ（低級）
アルキルホスフィン酸ハライド（例えばジエチルホスフ
ィン酸塩化物等）、ジアリールホスフィン酸ハライド
（例えばジフェニルホスフィン酸塩化物等）等が挙げら
れる。
【００４５】このアシル化反応は、通常アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中で行われる。
【００４６】上記アシル化剤を反応中遊離酸型またはそ
の塩型で用いる場合には、この反応は、好適には、カル
ボジイミド化合物［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等］；Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合
物（例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピ
ル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チオニル；塩化
オキサリル；四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩
とトリフェニルホスフィンとの組合わせ；２−エチル−
７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウムヒドロ
キシドの分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化リン等との反応によって製造されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の通常用いられる濃縮剤の存
在下に行われる。
【００４７】このアシル化反応は、アルカリ金属炭酸水
素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等）、トリ（低級）アル
キルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等）、
ピリジン化合物［例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルアミノピリジン等］、キノリン、Ｎ−
低級アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン
等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン（例
えばＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等）、アルカリ金
属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムブトキシド等）等の無機塩基
または有機塩基の存在下に行われる。このアシル化反応
の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
【００４８】化合物（II）に関して、下式（IIA）で表
される３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプタン環系は、下式（IIB）で表される３−ヒド
ロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン環系と互変異性の関係にあることは周
知である。従って、これらの環系は両方とも、実質的に
同じものである。
【００４９】
【化２７】
【００５０】この化合物（II'）またはその塩類は、い
ったん単離してもよく、または単離しないでそのまま引
続き化合物（III）またはその塩類と反応させてもよ
い。化合物（III）の好適な塩類としては、化合物（I）
の塩類と同じもの並びに銀塩が挙げられる。化合物（I
I）またはその反応性誘導体またはそれらの塩類と、化
合物（III）またはその塩類の反応は、上記アシル化反
応で説明したような有機塩基または無機塩基の存在下に
行われる。この反応は、アシル化反応で説明したように
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。上
記反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
【００５１】(2)製造法２：化合物(I-b)またはその塩類
は、化合物(I-a)またはその塩類をＲ1 aのカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-a)および(I-b)の好適な塩類としては化合
物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【００５２】(i)加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下で行うことが好まし
い。好適な塩基としてはアルカリ金属水酸化物（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類
金属水酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム等）、アルカリ土類金属水素化
物（例えば水素化カルシウム等）、アルカリ金属アルコ
キシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第三級ブトキシド等）、アルカリ金属
炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、ア
ルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等が挙げられ
る。
【００５３】好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）および無機酸（例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）が挙げられ
る。トリフルオロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、
陽イオン捕捉剤（例えばフェノール、アニソール等）の
添加によって促進される。
【００５４】ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキル
シリル基の場合には、加水分解はトリ（低級）アルキル
アンモニウムハロゲン化物（例えばフッ化トリブチルア
ンモニウム等）の存在下に行なわれる。
【００５５】この反応は通常、水、塩化メチレン、アル
コール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物
中で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却〜加温下に行なわれる。
【００５６】(ii)還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、金属（例
えば亜鉛、亜鉛アマルガム等）またはクロム化合物塩
（例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等）と、有機
酸または無機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫
酸等）との組合わせによる還元；およびパラジウム触媒
（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム−炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム−炭等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、白金触媒（例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等）等のような慣用の金属触媒の存在下にお
ける常法の触媒還元が挙げられる。
【００５７】触媒還元を適用する場合には、中性付近の
条件で反応を行うことが好ましい。この反応は通常、
水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢
酸、緩衝溶液（例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等）等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特
に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。
【００５８】カルボキシ保護基がアリル基である場合に
は、アリル基はパラジウム化合物を使用する水素化分解
によって脱保護される。この反応に使用される好適なパ
ラジウム化合物としては、パラジウム−炭、水酸化パラ
ジウム−炭、塩化パラジウム、例えばテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウム（０）、ジ[１,２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウム（０）、
テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム（０）、
テトラキス（亜リン酸トリエチル）パラジウム（０）等
のようなパラジウム−配位子錯体が挙げられる。
【００５９】この反応は、アミン（例えばモルホリン、
Ｎ−メチルアニリン等）、活性メチレン化合物（例えば
ジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−３−オキソ吉
草酸等）、シアノヒドリン化合物（例えばシアン化α−
テトラヒドロピラニルオキシベンジル等）、アルカン酸
またはその塩（例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム、
酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
等）、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド等のような、反応
中発生するアリル基の捕集剤の存在下に行うことが好ま
しい。
【００６０】この反応は低級アルキルアミン（例えばブ
チルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジン等のよう
な塩基の存在下に行なわれる。この反応にパラジウム−
配位子錯体を使用する場合には、対応する配位子（例え
ばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル、亜
リン酸トリエチル等）の存在下に反応を行うことが好ま
しい。
【００６１】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
塩化メチレン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基の種類
によって選択することができる。Ｒ2のヒドロキシ保護
基、Ｒ5のイミノ保護基、および／またはＲ6のイミノ保
護基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲
内に包含される。
【００６２】(3)製造法３：化合物(I-d)またはその塩類
は、化合物(I-c)またはその塩類をＲ6 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-c)および(I-d)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【００６３】加水分解法および還元法ならびに反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、製造法２の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。Ｒ1のカルボキシ保護基、および／またはＲ2
のヒドロキシ保護基、および／またはＲ5のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲内
に包含される。
【００６４】(4)製造法４：化合物(I-f)またはその塩類
は、化合物(I-e)またはその塩類をＲ2 aのヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-e)および(I-f)の好適な塩類としては、化
合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
加水分解法および還元法ならびに反応条件（例えば反応
温度、溶媒等）は、製造法２の化合物(I-a)のカルボキ
シ保護基の脱離反応で説明した方法ならびに条件と実質
的に同じであり、従って上記説明を参照すればよい。
【００６５】ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキル
シリル基である場合には、この保護基の脱離はまた、フ
ッ化テトラ（低級）アルキルアンモニウム（例えばフッ
化テトラブチルアンモニウム）の存在下に行われる。Ｒ
1のカルボキシ保護基、および／またはＲ1のヒドロキシ
保護基、および／またはＲ6のイミノ保護基が反応中同
時に脱離される場合も、この製造法の範囲内に包含され
る。
【００６６】(5)製造法５：化合物(I-h)またはその塩類
は、化合物(I-g)またはその塩類をＲ5 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-g)および(I-h)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【００６７】加水分解法および還元法ならびに反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、製造法２の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。Ｒ1のカルボキシ保護基、および／またはＲ2
のヒドロキシ保護基、および／またはＲ6のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合も、この製造法の範囲
内に包含される。
【００６８】（6)製造法６：化合物(I-j)またはその塩
類は、化合物(I-j)またはその塩類を化合物（Ｎ）と反
応させることにより製造することができる。化合物(I-
i)および(I-j)の好適な塩類としては、化合物(I)の塩類
と同じものが挙げられる。
【００６９】この反応は通常、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等のような反応に悪影響を及ぼさないような溶媒または
それらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤が液体であ
る場合には、これも溶媒として用いられる。この反応温
度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行わ
れる。
【００７０】上記製造法に従って得られる目的化合物
は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法によって単離、精製することができ
る。新しい出発化合物(III)またはその塩類を製造する
方法を下記に詳述する。
【００７１】製造法Ａ 化合物(III-a)またはその塩類は、化合物(V)またはその
ヒドロキシ保護基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を、化合物(VI)またはその塩類と反応させることに
よって製造することができる。化合物(III-a)、(V)およ
び(VI)の好適な塩類は、化合物(III)の塩類と同じもの
が挙げられる。
【００７２】化合物(V)のヒドロキシ基における好適な
反応性誘導体は、ハロゲン化物（例えば塩化物、フッ化
物、沃化物等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等の
常用の反応性誘導体が挙げられ、より好ましくはスルホ
ン酸塩である。この方法に用いられる上記出発化合物
(V)またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体は新
規であり、下記製造法で詳述する方法または常用の製造
法によって製造することができる。
【００７３】化合物(VI)の好適な例としては、モノまた
はジまたはトリフェニル（低級）アルカンチオール等の
アル（低級）アルカンチオール（例えばフェニルメタン
チオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメ
タンチオール等）、Ｓ−チオ（低級）アルカン酸（例え
ばＳ−チオ酢酸等）、Ｓ−チオアレン酸（例えばＳ−チ
オ安息香酸等）等が挙げられ、より好ましい例として
は、トリフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルカンチオール、Ｓ−
チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルカン酸およびＳ−チオ（Ｃ6−Ｃ
10）アレン酸が挙げられ、最も好ましくはＳ−チオ酢酸
である。
【００７４】化合物(VI)がアル（低級）アルカンチオー
ルまたはＳ−チオ（低級）アルカン酸の場合には、この
反応の出発化合物(V)は好ましくは、そのヒドロキシ基
における反応性誘導体の形で用いられる。そのような場
合には、この反応は通常、製造法１で説明したような有
機塩基または無機塩基の存在下に行われる。化合物(VI)
の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸またはＳ−チ
オアレン酸である場合には、この反応は好ましくは、ト
リアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン
等）およびアゾジカルボン酸ジ（低級）アルキル（例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等）のような慣用の濃縮剤
の存在下に行われる。
【００７５】この反応は通常、塩化メチレン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テ
トラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。この反
応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に
行われる。この方法では、化合物(V)のヒドロキシ基で
置換される炭素原子の立体配置は化合物(III-a)に反転
する。
【００７６】製造法Ｂ 化合物(III)またはその塩類は、化合物(III-a)またはそ
の塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物(III-a)の好適な塩類と
しては、化合物(III)の塩類と同じものが挙げられる。
この脱離反応は、以下に記載する慣用の方法によって行
われ、脱離すべきメルカプト保護基の種類に従って選択
することができる。
【００７７】この保護基がアル（低級）アルキル基の場
合には、例えば酸（例えばトリフルオロ酢酸等）の存在
下に銀化合物（例えば硝酸銀、炭酸銀等）で処理するこ
とによって、またはメルカプト化合物（たとえは２−メ
ルカプトエタノール等）と反応させることによって通常
脱離することができる。上記銀化合物との反応は好まし
くは、有機塩基（例えばピリジン等）の存在下に行われ
る。
【００７８】必要ならば、生成した化合物(III)の銀塩
は、アルカリ金属のハロゲン化物（例えばヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム等）と反応させることによって、
そのアルカリ金属塩中に導入することができる。さら
に、この保護基がアシル基である場合には、該保護基は
通常、酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用す
るアルコール分解等のような加溶媒分解によって脱離す
ることができる。
【００７９】これらの反応に用いられる好適な酸または
塩基としては、製造法２の加水分解で説明した酸または
塩基と同じものが挙げられる。この反応は通常、水、ア
ルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、アリルアルコール等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。さらに、
用いられる塩基または酸が液体である場合には、溶媒と
しても用いられる。
【００８０】アルコール分解は通常、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、アリルアルコール等の慣用のア
ルコール中で行われる。この反応温度は特に限定され
ず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類は
新規であり、強い抗菌活性を発揮してグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止するの
で抗菌剤として有用である。この発明において、より強
力な抗菌活性を有する目的化合物(I)は下式で表すこと
ができる化合物および医薬として許容されるその塩類で
ある：
【００８１】
【化２８】
【００８２】［式中、Ｒ2 bおよびＡは前と同じ意味であ
り、Ｒ3 bは低級アルキル基、Ｒ4 cとＲ5 cは、Ｒ4 cが低級
アルキル基で、Ｒ5 cが低級アルキル基またはヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味するか、またはＲ4 cが低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、２−ヒドロキシエチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、シアノ（低級）アルキ
ル基、ハロゲンとヒドロキシで置換された（低級）アル
キル基、ハロ（低級）アルキル基、カルバモイルオキシ
（低級）アルキル基、カルバモイルメチル基または１−
カルバモイルエチル基で、Ｒ5 cが水素を意味する］特
に、最も強い抗菌活性を有する化合物(I)は下式で表す
ことができる化合物および医薬として許容されるその塩
類である：
【００８３】
【化２９】
【００８４】［式中、Ｒ3 a、Ｒ4 c、Ｒ5 cおよびＡは前と
同じ意味である］ ここに、目的化合物(I)の有用性を示すために、この発
明の目的化合物(I)の代表的化合物における抗菌活性の
試験結果を以下に示す。
【００８５】イン・ビトロ抗菌活性 試験法 ：イン・ビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈
法により測定した。試験菌株をトリプトケース・ソイ・
ブロス中一晩培養してその１白金耳(生菌数106個／ml)
を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュー
ジョン寒天（HI寒天）上に画線し、37℃で20時間インキ
ュベート後に最小発育阻止濃度（MIC）をμｇ／mlで表
わした。試験化合物 ：実施例１−２）の化合物試験結果 ：
【００８６】
【表１】
【００８７】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のよ
うな医薬として許容される担体と混合して、上記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ
れる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のよ
うな固形状であっても、液剤、懸濁液、シロップ剤、乳
剤、リモネーデ剤等のような液状であってもよい。
【００８８】必要に応じて上記製剤中に溶解補助剤、安
定剤、湿潤剤およびその他乳糖、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が含まれ
ていてもよい。
【００８９】化合物(I)の投与量は患者の年齢および状
態、疾患の種類、適用する化合物(I)の種類等によって
変化する。一般的には１日当り１mgと約4000mgとの間の
量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明
の目的化合物(I)は、平均１回投与量約１mg、10mg、50m
g、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染
症の治療に使用すればよい。以下製造例および実施例に
従ってこの発明をさらに詳細に説明する。
【００９０】製造例１−１） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシピロリジン
（１９６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
Ｌ）溶液に、第三級ブチルジメチルクロロシラン（１６
６ｇ）とイミダゾール（８１．７ｇ）を約１０℃で加え
た。３時間撹拌した後、この混合物を水（２Ｌ）中に注
ぎ、酢酸エチルとヘキサン（２：１；３Ｌ）の混液で２
回抽出した。有機層を合わせて水（１Ｌ）で５回、およ
びブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去すると、（２Ｒ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ヒドロキシピ
ロリジン（３００．５ｇ）が得られた。
【００９１】
【表２】
【００９２】製造例１−２） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−ヒドロキシピロリジン（３００．５ｇ）の塩化メ
チレン（３Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９５ｍ
ｌ）とメタンスルホニル塩化物（８５ｍｌ）を氷水で冷
却しながら加えた。１時間撹拌した後、この混合物を水
（１Ｌ）中に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨを３．０に調整し
た。有機層を分離して、水（１Ｌ）で２回、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液（１Ｌ）で３回、およびブライン
（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカ
ゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液（１：１，Ｖ／Ｖ）で溶出する
と、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（２０
３．１ｇ）が得られた。
【００９３】
【表３】
【００９４】製造例１−３） カリウム第三級ブトキシド（６９．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３５０ｍｌ）溶液に、Ｓ−チオ酢
酸（４７ｍｌ）を氷水中で冷却しながら加えた。３０分
間撹拌した後、この混合物中に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−［２−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン（２０３．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１．５Ｌ）溶液を氷水中で冷却しながら
加えた。この混合物を９０℃で５時間加温した後、水
（５Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５Ｌ）で抽出した。有
機層を水（１Ｌ）で５回、およびブライン（１Ｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−アセチルチオピロリジン（１５７．
５ｇ）が得られた。
【００９５】
【表４】
【００９６】製造例１−４） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−アセチルチオピロリジン（１５７．５ｇ）の、メ
タノール（７５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７５０
ｍｌ）の混液に、５．２Ｍナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、この
混合物中にトリフェニルメチル塩化物（１１４ｇ）を加
えた。１時間撹拌した後、沈殿物を濾過して除去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル
（２．５Ｌ）と水（１Ｌ）の混液中に注ぎ、有機層を分
離した。水層を酢酸エチル（１Ｌ）で２回抽出し、有機
層を合わせて水（５００ｍｌ）で２回、およびブライン
（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で留去すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−［２−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−トリフェニルメチ
ルチオピロリジン（２４９．４ｇ）が得られた。
【００９７】
【表５】
【００９８】製造例１−５） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（４９．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、１Ｍ
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）溶液を室温で加えた。１時間撹拌した
後、この混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（１００
ｍｌ）で１０回、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
（１：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（２８．
２ｇ）が得られた。
【００９９】
【表６】
【０１００】製造例１−６） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（２４９．４
ｇ）のアセトニトリル（２．０Ｌ）溶液に、１Ｎ塩酸
（４５ｍｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）
と水（１．５Ｌ）の混液中に注いだ。この混液中に少量
の塩化ナトリウムを加え、有機層を分離した。有機層を
水（１Ｌ）で３回、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグ
ラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：
１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−
４−トリフェニルメチルチオピロリジン（８４．３ｇ）
が得られた。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】製造例１−７） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オピロリジン（８３．８ｇ）の酢酸エチル（８００ｍ
ｌ）溶液に、トリエチルアミン（３６．２ｍｌ）とメタ
ンスルホニル塩化物（１６．３ｍｌ）を氷水中で冷却し
ながら加えた。１時間撹拌した後、この混合物を水（２
００ｍｌ）中に注いで有機層を分離した。有機層を水
（２００ｍｌ）で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（２００ｍｌ）で３回、およびブライン（２００ｍｌ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶
媒を留去すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（６６．２
ｇ）が得られた。
【０１０３】
【表８】
【０１０４】製造例１−８） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン（１６．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウ
ム（１６．０ｇ）を室温で加えた。この混合物を６０℃
で１日加温した後、水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ
て、水（１００ｍｌ）で４回、およびブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液（１０：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（２
Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−トリフェニ
ルメチルチオピロリジン（６．２３ｇ）が得られた。
【０１０５】
【表９】
【０１０６】製造例２−１） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン（２３．８ｇ）とＮ−メチル
エタノールアミン（１１．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１
９．１ｇ）を室温で加えた。この混合物を６０℃で１０
時間加温した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０
０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽
出した。有機層を合わせて、水（１００ｍｌ）で４回、
およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、得られた残
渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、クロロホルムとメタノールの混液（４：１，Ｖ／
Ｖ）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］−４−トリフェニル
メチルチオピロリジン（１１．３ｇ）が得られた。
【０１０７】
【表１０】
【０１０８】製造例２−２） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ｝エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン（１１．３ｇ）の、塩化メチレン（４０ｍｌ）とトリ
フルオロ酢酸（４０ｍｌ）の混液に、トリエチルシラン
（４．４４ｍｌ）を氷冷下で滴下しながら加えた。この
混合物を常温で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃
縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで３回洗浄し、減
圧下で溶媒を蒸発乾固した後、シリカゲル（２００ｇ）
充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホル
ムとメタノールの混液（４：１，Ｖ／Ｖ）で溶出した。
所望の化合物を含む画分を集めて、減圧下で溶媒を蒸発
乾固すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチルアミノ｝エチル］−４−メルカプトピロリジン
・トリフルオロ酢酸塩（３．６２ｇ）が得られた。この
化合物を直ちに、次の工程用の出発化合物として用い
た。
【０１０９】製造例３−１） （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタンスルホ
ニルオキシメチルピロリジン（１１．６４ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、トリエチ
ルアミン（２５．６ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩（１
２．８４ｇ）を常温で撹拌しながら加えた。この反応混
合物を９０℃で２時間撹拌した後、該混合物を水中に注
いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液（２０：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）メチルピロリジン（７．１６ｇ）が得られ
た。
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】製造例３−２） （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）メチルピロリジン（７．１６ｇ）のメタ
ノール（７２ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３．０ｍｌ）を常
温で撹拌しながら加えた。この溶液を同温度で３時間撹
拌した。得られた反応混合物を氷水浴で冷却し、２８％
ナトリウムメトキシド（７．０ｍｌ）を撹拌しながら加
えた。得られた沈殿物を濾過して除去し、その濾液を減
圧下で蒸発乾固して得られた残渣に酢酸エチルを加え
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で溶媒を蒸発乾固すると、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジンが得られた。
粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−ヒドロ
キシピロリジンの酢酸エチル（７０ｍｌ）溶液に、トリ
エチルアミン（３．３０ｍｌ）とメタンスルホニルクロ
リド（１．６９ｍｌ）を氷冷下で撹拌しながら加えた。
この反応混合物を、同温度で１．５時間撹拌した後、こ
の混液を１Ｎ水酸化ナトリウム中に注いで、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。
このようにして得られた残渣をシリカゲル充填のカラム
クロマトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノー
ル、アセトンの混液（４：１：２，Ｖ／Ｖ／Ｖ）で溶出
すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン・酢酸塩（３．１４ｇ）
が得られた。
【０１１２】
【表１２】
【０１１３】製造例３−３） 水素雰囲気の常温常圧下で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジンの酢
酸塩（３．１ｇ）、１０％パラジウム−炭（５０重量
％、０．６ｇ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）のメタノー
ル（３１ｍｌ）混液を１．５時間撹拌した。触媒を濾去
した後、濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）と水（９ｍｌ）の混液
中に溶解した。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．５〜
９．５に保ちながら、この溶液に、クロロギ酸アリル
（０．８７ｍｌ）を撹拌しながら、氷冷下で滴下した。
この反応混合物を同一条件で０．５時間撹拌し、６Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液で該混合物のｐＨを１０〜１１に
調整し、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣に
エタノールを加え、この混合物を６０℃で０．５時間撹
拌した。この混合物を濾去し、得られた濾液を減圧下で
蒸発乾固すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４
−メタンスルホニルオキシピロリジン（１．７６ｇ）が
得られた。
【０１１４】
【表１３】
【０１１５】製造例３−４） （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（１．７６ｇ）のアセトニトリル
（３５ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム（０．９８ｇ）
を撹拌しながら常温で加えた。この混液を２時間還流し
た後、氷水で冷却した。それに、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液とブライン（１：１，Ｖ／Ｖ）を加え、この溶液
をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混液（１：１，Ｖ
／Ｖ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで蒸
発させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、
クロロホルムとメタノールの混液（５０：１，Ｖ／Ｖ）
で溶出すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−４−アセチルチオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチル）ピロリジン（１．４０ｇ）が得られた。
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】製造例４−１） シアン化ナトリウム（１１．６４ｇ）のジメチルスルホ
キシド（４００ｍｌ）懸濁液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−
アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチルピロリ
ジン（６２．３４ｇ）のジメチルスルホキシド（１００
ｍｌ）溶液を９０℃で加えた。この混液を９０℃で５時
間撹拌した後、室温に冷却し、水と酢酸エチルで希釈し
た。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水（２
回）、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると、（２Ｒ，４Ｒ）−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−シアノメチ
ル−１−アリルオキシカルボニルピロリジン（４２．２
ｇ）が得られた。
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】製造例４−２） （２Ｒ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−シアノメチル−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン（２０ｇ）と塩化カルシウムの６水和物（２
９．３ｇ）のメタノール溶液に、テトラヒドロホウ酸ナ
トリウム（水素化ホウ素ナトリウム）（８．１６ｇ）を
室温で少しずつ加えた。添加後、この反応混液を１時間
撹拌した後、濾過した。得られた濾液を蒸発乾固し、残
渣をテトラヒドロフランと水で希釈した。氷冷下で溶液
のｐＨを９．０に調整した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨを９．０に保ちながら、２０℃で、クロロギ酸
アリル（１３．１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、
この反応混液を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得
られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィ
ーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出する
と、（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
（８．９１ｇ）が得られた。
【０１２０】
【表１６】
【０１２１】製造例４−３） （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル｝−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
（６．８ｇ）とヨウ化メチル（５．１３ｍｌ）のジメチ
ルホルムアミド（１８０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウ
ム（５９３ｍｇ）を少しずつ加えた。１時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離し
た後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わ
せて、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキ
サンと酢酸エチルの混液で溶出すると、（２Ｒ，４Ｒ）
−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル｝−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン（６．
９０ｇ）が得られた。
【０１２２】
【表１７】
【０１２３】製造例４−４） （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン（７．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍ
ｌ）溶液に、１２Ｎ塩酸を室温で滴下しながら加えた。
２時間撹拌した後、この反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合
わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を
蒸発乾固すると、（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−
４−ヒドロキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン（５．３ｇ）が得られた。
【０１２４】
【表１８】
【０１２５】製造例４−５） （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−４−ヒドロキシ−
１−アリルオキシカルボニルピロリジン（５．３ｇ）と
トリエチルアミン（３．０７ｍｌ）の塩化メチレン（１
０６ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．５
８ｍｌ）を０℃で滴下しながら加えた。１時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離
し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わ
せて１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下で溶媒を蒸発乾固すると、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−１−アリル
オキシカルボニルピロリジン（５．２１ｇ）が得られ
た。
【０１２６】
【表１９】
【０１２７】製造例４−６） 窒素雰囲気下、室温で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−１−アリルオキシ
カルボニルピロリジン（５．２０ｇ）のジメチルホルム
アミド（５２ｍｌ）溶液にチオ酢酸カリウム（２．１９
ｇ）を加えた。８０℃で６時間撹拌した後、チオ酢酸カ
リウム（１．０９ｇ）とジメチルホルムアミド（５２ｍ
ｌ）を加えた。この反応混液を同温度で５時間撹拌し、
室温で冷却した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層を
分離した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチ
ルの混液で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル｝−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン（４．４８ｇ）が得られた。
【０１２８】
【表２０】
【０１２９】製造例５−１） ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを用いて、（２Ｒ，
４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−アリルアミノ）エチル｝−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
を製造例４−３）と実質的に同じ方法で得た。得られた
粗製の生成物をそのまま次の反応に供した。製造例５−２） （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−アリルアミノ）エチル｝−４−ヒドロキシ−
１−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例４−
４）と実質的に同じ方法で得た。
【０１３０】
【表２１】
【０１３１】製造例５−３） （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−アリルアミノ）エチル｝−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
を、製造例４−５）と実質的に同じ方法で得た。
【０１３２】
【表２２】
【０１３３】製造例５−４） （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−｛２−（Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−アリルアミノ）エチル｝
−１−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例４
−６）と実質的に同じ方法で得た。
【０１３４】
【表２３】
【０１３５】製造例６−１） −２０℃、窒素（Ｎ2）雰囲気下で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
カルボキシピロリジンとトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）
（８．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０
０ｍｌ）撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（ＣｌＣＯＯＥ
ｔ）（６．０ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を２
０分間撹拌した後、温度を−１０℃に保ちながら、３０
％メチルアミンのエタノール溶液（８．７ｍｌ）を滴下
して加えた。この混合物を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）と
水の混液中に注ぎ、６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）でｐＨを２．
５に調整し、有機層を分離した。得られた生成物をＡｃ
ＯＥｔで再度抽出し、有機層を合わせて炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（ＮａＨＣＯ3）、およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させた。
溶媒を蒸発乾固すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−第三級ブ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルカルバ
モイルピロリジン（７．５２ｇ）が得られた。
【０１３６】
【表２４】
【０１３７】製造例６−２） −２０℃、Ｎ2雰囲気下で、温度を５℃に保ちながら、
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（３．１１ｇ）
の乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）撹拌懸濁溶液に、三フッ化ホ
ウ素・エーテル付加物（ＢＦ3・ＯＥｔ2）（１０．１ｍ
ｌ）を滴下しながら加えた。この混合物を０℃で０．５
時間撹拌した後、この混合物に（２Ｓ，４Ｒ）−１−第
三級ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチル
カルバモイルピロリジン（７．５２ｇ）のＴＨＦ（４０
ｍｌ）溶液を滴下しながら加えた。この混合物を室温で
４時間撹拌した後、得られた反応混合物を０℃に冷却
し、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍｌ）でクエンチし
た。この混合物に、３ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、
室温で８時間撹拌した。この混合物を冷却し、ｐＨを
８．５と１０の間に、かつ温度を１５℃に保ちながら、
これにクロロギ酸アリル（７ｍｌ）を滴下しながら加え
た。得られた生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を
留去した後、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ）に展開すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノメチル｝−４−ヒドロキシピロリジン
（２．０ｇ）が得られた。
【０１３８】
【表２５】
【０１３９】製造例６−３） ０℃、Ｎ2雰囲気下で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−｛（Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノメチル｝−４−ヒドロキシピロリ
ジン（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、ト
リフェニルホスフィン（２．６３ｇ）およびアゾジカル
ボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．６ｍｌ）を順次加え
た。この混合物を１時間撹拌した後、Ｓ−チオ安息香酸
（ＰｈＣＯＳＨ）（１．４ｍｌ）を滴下しながら加え
た。この混合物をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ3飽和水溶液
の混液中に注いだ後、有機層を分離し、ブラインで洗浄
してＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）に展開すると、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
メチル｝−４−ベンゾイルチオピロリジン（２．０ｇ）
が得られた。
【０１４０】
【表２６】
【０１４１】製造例７−１） Ｎ2雰囲気下で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−ホルミル−４−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（４０．０ｇ）と３−ヒドロキシ
プロピルアミンのＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）撹拌混液に、
モレキュラーシーブ３Ａ（２０ｇ）を加え、この混合物
を５時間撹拌した。酢酸（ＡｃＯＨ）（４０ｍｌ）を２
０分間にわたって滴下しながら加え、連続してシアン化
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）（４．８１
ｇ）を少しずつ加えた。この混合物を１時間撹拌した
後、不溶性物質を濾去して得られた濾液をＡｃＯＥｔ／
Ｈ2Ｏ（ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ＝１／１，１Ｌ）中に注ぎ、
１ＮのＨＣｌでこの混合物のｐＨを２．０に調整しなが
ら、１０分間撹拌した。３０％水酸化ナトリウム（Ｎａ
ＯＨ）水溶液でｐＨを１１．６に調整し、有機層を分離
して、ＡｃＯＥｔで再度抽出した。有機層を合わせて蒸
発乾固し、得られた粗製の油状物を５０％ＴＨＦ水溶液
（５００ｍｌ）で希釈した。３０％ＮａＯＨ水溶液でこ
の溶液のｐＨを８．５〜１０．０に調整し、かつ温度を
１５℃に維持しながら、クロロギ酸アリル（１３．５ｍ
ｌ）を滴下しながら加えた。この溶液をＡｃＯＥｔで抽
出し、希ＨＣｌとブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で
乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ
−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）に展開すると、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−｛Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチル｝
ピロリジン（４１．４３ｇ）が得られた。
【０１４２】
【表２７】
【０１４３】製造例７−２） （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノメチル｝ピロリジン（４１．４３ｇ）のＴＨＦ（４０
０ｍｌ）撹拌溶液に、７０％フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（３３．９ｇ）水溶液を室温で加えた。この混合
物を８時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈した。
ＴＨＦを蒸発乾固した後、水層をＡｃＯＥｔで３回抽出
した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏとブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）に展開すると、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノメチル｝−４−ヒドロキシピロリジン
（１９．２６ｇ）が得られた。
【０１４４】
【表２８】
【０１４５】製造例７−３） ０℃、Ｎ2雰囲気下で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチル｝−４−
ヒドロキシピロリジン（１９．２６ｇ）の塩化メチレン
（ＣＨ2Ｃｌ2）（２００ｍｌ）撹拌溶液に、塩化第三級
ブチルジメチルシリル（８．４ｇ）、トリエチルアミン
（Ｅｔ3Ｎ）（８．０ｍｌ）および１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
（２．５ｍｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２時
間撹拌し、得られた反応混合物をエタノール（ＥｔＯ
Ｈ）（１ｍｌ）でクエンチした。この混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2／Ｈ2Ｏ中に注いだ後、有機層を希ＨＣｌ、ＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−
ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）に展開すると、（２Ｓ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−｛Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−Ｎ−（３−第三級ブチルジメチルシリル
オキシプロピル）アミノメチル｝−４−ヒドロキシピロ
リジン（１８．８ｇ）が得られた。
【０１４６】
【表２９】
【０１４７】製造例７−４） （２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（３−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル）アミノメチル｝−４
−ベンゾイルチオピロリジンを、製造例６−３）と実質
的に同じ方法で得た。
【０１４８】
【表３０】
【０１４９】製造例８−１） 塩化オキサリル（３８４ｍｌ，４．４ｍｏｌ）の塩化メ
チレン（４Ｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（４２６
ｍｌ，６ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を−６０℃で滴下
した。同温度で５０分間攪拌した後、この反応混合物に
（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（１３１８．０ｇ，４ｍｏｌ）
の塩化メチレン（１．５Ｌ）溶液をゆっくり滴下した。
約１時間攪拌した後、この反応溶液にトリエチルアミン
（１．７Ｌ，１２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
氷冷下で約１時間攪拌した後、飽和食塩水（５Ｌ）中に
注ぎ、濃塩酸でｐＨを３．５に調整した。有機層を分離
して飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去すると、［（２Ｒ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］アセト
アルデヒド（１４５０．８ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８１（９Ｈ，ｓ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．０−２．３（２Ｈ，ｍ）， ３．２−３．５（２
Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．４−４．
７（２Ｈ，ｍ），５．０−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８
７（１Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ）
【０１５０】製造例８−２） ２−アミノエタノール（２３９ｇ，３．９２ｍｏｌ）の
メタノール（２．５Ｌ）溶液に、酢酸（２２４．４ｍ
ｌ）を室温で加え、これにシアン化水素化ホウ素ナトリ
ウム（２４６．３ｇ，３．９２ｍｏｌ）をゆっくり加
え、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。この反応混
合物に、［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
−２−イル］アセトアルデヒド（１２８５ｇ，３．９２
ｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液を室温下で滴下
した。室温下で約１５時間放置した後、溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣を、飽和食塩水（３Ｌ）と酢酸エ
チル（５Ｌ）の混液中に注いだ。有機層を分離して飽和
食塩水（１Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧濃縮すると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジン（１４４７．３ｇ）が得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８２（９Ｈ，ｓ），１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），
３．２−４．０（７Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），
４．５５（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），５．０
−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｍ）
【０１５１】製造例８−３） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチ
ル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン（１５７８．３ｇ，４．２４ｍｏｌ）の、テトラヒド
ロフラン（７．５Ｌ）と水（７．５Ｌ）の混液に、氷冷
下で３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを９付
近に保ちながら、クロロギ酸アリル（５４０ｍｌ，５．
１ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。約１時間攪拌した後、
有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５Ｌ）で抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
（１：１）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチ
ル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン（７０１．７ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．７９（９Ｈ，ｓ），１．４−１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９−２．２（２Ｈ，ｍ）， ３．０−４．０（９
Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５３（４Ｈ，
ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，ｍ），５．７−６．０
（２Ｈ，ｍ）
【０１５２】製造例８−４） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（７０１．７ｇ，１，５
４ｍｏｌ）のアセトニトリル（７Ｌ）溶液に、濃塩酸
（１３４ｍｌ，１．５４ｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。
１時間攪拌した後、この反応混合物に５．２Ｍナトリウ
ムメトキシド（０．３Ｌ）を加えて中和し、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル（３．５
Ｌ）を加え、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃
縮した。これにアセトニトリル（０．７Ｌ）を加え、ヘ
キサン（３Ｌ×２回）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去
すると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチル］−４−ヒドロキ
シピロリジン（４６２．４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４−２．５（６Ｈ，
ｍ），３．０−３．８（６Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ）， ４．４２（１Ｈ，
ｍ），４．５８（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）
【０１５３】製造例８−５） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ｝エチル］−４−ヒドロキシピロ
リジン（４６２．４ｇ，１．３５ｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（４．０Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（２２６ｍ
ｌ，１．６２ｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）
アミノピリジン（１０ｇ）を加えた。３０分間攪拌した
後、この反応混合物に第三級ブチルジメチルクロロシラ
ン（２２３．８ｇ，１．４９ｍｏｌ）を加えた。約５時
間攪拌した後、この反応混合物を約５％食塩水（４００
ｍｌ）および飽和食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去する
と、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）アミノ｝エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジン（５７５．６ｇ）が得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４−２．４（５Ｈ，ｍ），
３．１−３．８（８Ｈ，ｍ）， ３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｍ），
５．０−５．４（４Ｈ， ｍ），５．７−６．１（２
Ｈ，ｍ）
【０１５４】製造例８−６） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル）アミノ｝エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジン（５７５．６ｇ，１．
２６ｍｏｌ）の酢酸エチル（５Ｌ）溶液に、トリエチル
アミン（２１１ｍｌ，１．５１ｍｏｌ）およびメタンス
ルホニルクロリド（１０８ｍｌ，１．３９ｍｏｌ）を氷
冷下で加えた。１．５時間攪拌した後、この反応混合物
を約５％食塩水（２Ｌ×３回）および飽和食塩水（２
Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減
圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）アミノ｝エチル］−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（６７３．８９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４−２．４（４Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１−３．８（８Ｈ，ｍ），
３．８−４．１（１Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｍ），
５．０−５．４（５Ｈ，ｍ），５．７−６．１（２Ｈ，
ｍ）
【０１５５】製造例８−７） カリウム第三級ブトキシド（１８４ｇ，１．６４ｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）溶液に、
チオ酢酸（１２６ｍｌ）を−２０℃で滴下し、０℃で約
１時間攪拌した。この反応混合物に、（２Ｒ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）アミノ｝エチル］−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン（６７３．８９ｇ，１．２６ｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５Ｌ）溶
液を加え、９０℃に加熱した。１．５時間攪拌した後、
この反応混合物を水（６．０Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル
（６Ｌ）で抽出した。水層をさらに酢酸エチル（２Ｌ）
で抽出し、有機層を合わせて水（２Ｌ×３回）および飽
和食塩水（２Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸
エチルの混液（２：１）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル）アミノ｝エチル」−４−アセチル
チオピロリジン（３６５．７３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４−１．８（２Ｈ，ｍ），
２．０−２．７（２Ｈ，ｍ）， ２．２９（３Ｈ，
ｓ），３．０−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−４．０
（４Ｈ，ｍ），４．５３（４Ｈ，ｍ），５．０−５．４
（４Ｈ，ｍ），５．７−６．１（２Ｈ，ｍ）
【０１５６】製造例９−１） 製造例８−２）と実質的に同じ方法で、［（２Ｒ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］アセトア
ルデヒド（１３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）と２，２，２−
トリフルオロエチルアミン（３．１８ｍｌ，４０ｍｍｏ
ｌ）から、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−［２−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン（１２．７ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９４０，１７３５，１６９５ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８１（９Ｈ，ｓ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），
１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，
ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），
４．５４（２Ｈ，ｍ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），
５．７−６．０（１Ｈ，ｍ）
【０１５７】製造例９−２） 製造例８−３）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝エチル］
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（１２．７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（１３．３７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８０（９Ｈ，ｓ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（４Ｈ，
ｍ），３．６−４．０（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，
ｍ），４．５５（４Ｈ，ｍ），５．０−５．５ （４
Ｈ，ｍ），５．７−６．０（２Ｈ，ｍ）
【０１５８】製造例９−３） 製造例８−４）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（１３．３７ｇ，２７．１ｍｍ
ｏｌ）から、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝エチル］
−４−ヒドロキシピロリジン（９．２７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５−２．４（５Ｈ，
ｍ），３．２−３．８（４Ｈ，ｍ），３．７−４．１
（３Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６０（４
Ｈ，ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，ｍ），５．８−６．
１（２Ｈ，ｍ）
【０１５９】製造例９−４） 製造例８−６）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ｝エチル」−４−ヒドロキシピロリジン
（９．２７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフル
オロエチル）アミノ｝エチル］−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン（１１．１６ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９４０，１７００ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６０（１Ｈ，ｍ），
２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４
−２．７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２
−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−４．２（４Ｈ，ｍ），
４．６１（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４ （５Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）
【０１６０】製造例９−５） 製造例８−７）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ｝エチル］−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（１１．１６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）か
ら、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝エチル］−４−
アセチルチオピロリジン（８．４２ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９４０，１７１５，１６９５ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．７１（２Ｈ，ｍ），
２．１−２．５（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．５７（１Ｈ， ｍ），３．０−３．７（３Ｈ，ｍ），
３．７−４．２（５Ｈ，ｍ），４．４−４．８（４Ｈ，
ｍ），５．１−５．５（４Ｈ，ｍ），５．７−６．１
（２Ｈ，ｍ）
【０１６１】製造例１０−１） 製造例８−２）と実質的に同じ方法で、［（２Ｒ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］アセトア
ルデヒド（１６．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）とグリシンアミ
ド・塩酸塩（５．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ
−カルバモイルメチルアミノ）エチル］−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン（８．９８ｇ）を
得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９４０，２３００，１７００，１
６８５，１６５０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．７９（９Ｈ，ｓ），１．５−２．２（４Ｈ，ｍ），
２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６
２（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３３（１
Ｈ，ｍ），４．４−４．７（４Ｈ，ｍ），５．１−５．
４（２Ｈ，ｍ）， ５．８５（１Ｈ，ｍ），６．３１
（１Ｈ，ｍ）
【０１６２】製造例１０−２） 製造例８−３）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−カル
バモイルメチルアミノ）エチル］−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（８．９８ｇ，２３，３
ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−
Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル］−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１０．４１
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８０（９Ｈ，ｓ），１．４−２．３（４Ｈ，ｍ），
３．１−３．６（４Ｈ，ｍ）， ３．８７（３Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．４−４．６（４Ｈ，
ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，
ｍ），５．７−６．０（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，
ｍ）
【０１６３】製造例１０−３） 製造例８−４）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）
エチル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（１０．４１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）から、（２
Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチ
ルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（７．
０３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４−２．７（５Ｈ，
ｍ），３．１−３．８（４Ｈ，ｍ），３．８−４．１
（３Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．４−４．７
（４Ｈ，ｍ），５．０−５．４（４Ｈ，ｍ），５．６−
６．１（３Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｍ）
【０１６４】製造例１０−４） 製造例８−６）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）
エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（７．０３ｇ，１
９．８ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル］−４−
メタンスルホニルオキシピロリジン（７．３４ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６８（１Ｈ，ｍ），
２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５
１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ）３．２−３．６
（４Ｈ，ｍ），３．８−４．２（３Ｈ，ｍ），４．６０
（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４（５Ｈ，ｍ），５．５３
（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｍ），６．１５（１
Ｈ，ｍ）
【０１６５】製造例１０−５） 製造例８−７）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）
エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（７．３４ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミ
ノ）エチル］−４−アセチルチオピロリジン（５．５２
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６７（２Ｈ，ｍ），
２．１−２．４（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．４−２．７（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ），３．２−３．７（２Ｈ，
ｍ），３．７−４．０（４Ｈ，ｍ）， ３．９−４．２
（１Ｈ，ｍ），４．４−４．７（４Ｈ，ｍ），５．１−
５．４（４Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），５．７−
６．０（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ）
【０１６６】製造例１１−１） 製造例８−１）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（９
４．７ｇ，０．２ｍｏｌ）から、［（２Ｒ，４Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチ
オピロリジン−２−イル］アセトアルデヒド（７４．３
４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３−１．６（１Ｈ，
ｍ），２．０−２．５（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７
（１Ｈ，ｍ），２．６−３．４（４Ｈ，ｍ），３．９８
（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ），５．１−５．４
（２Ｈ，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），７．１−
７．４（９Ｈ，ｍ），７．４−７．５（６Ｈ，ｍ），
９．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【０１６７】製造例１１−２） 製造例８−２）と実質的に同じ方法で、［（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフェニル
メチルチオピロリジン−２−イル］アセトアルデヒド
（１４．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）とアミノアセトニトリル
・塩酸塩（２．７８ｇ，３０ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，
４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ
−シアノメチルアミノ）エチル］−４−トリフェニルメ
チルチオピロリジン（６．７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３−１．８（３Ｈ，
ｍ），１．８−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−３．１
（５Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．６−
３．９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），５．１−
５．４（２Ｈ，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．４（９Ｈ，ｍ），７．４−７．６（６Ｈ，
ｍ）
【０１６８】製造例１１−３） 製造例８−３）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−シア
ノメチルアミノ）エチル］−４−トリフェニルメチルチ
オピロリジン（６．７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）から、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−シアノメチ
ルアミノ）エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン（６．４５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３−１．９（２Ｈ，
ｍ），１．９−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−３．１
（３Ｈ，ｍ），３．１−３．７（３Ｈ，ｍ），４．０−
４．４（２Ｈ，ｍ），４．３−４．６（２Ｈ，ｍ），
４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，
ｍ），５．７−６．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４
（９Ｈ，ｍ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ）
【０１６９】製造例１２−１） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン（４５．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶解した後、塩化
アンモニウム（６．１９ｇ）とアジ化ナトリウム（７．
５２ｇ）を加えた。この混液を８０〜９０℃に加熱して
２時間攪拌した。この反応液を氷水（５００ｍｌ）中に
投入し、酢酸エチル（２００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１
００ｍｌ）の混液で２回抽出した。得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（３００
ｇ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルの混液（２：１）で溶出すると、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−アジドエチル）−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（３５．８５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３０−１．８０（２
Ｈ，ｍ），１．９０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６５
−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，
ｍ），４．３５−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．１０−
５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７５−６．００（１Ｈ，
ｍ），７．１５−７．５５（１５Ｈ，ｍ）
【０１７０】製造例１２−２） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−アジドエチル）−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（３５．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（２
８．３ｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。この反
応液に濃アンモニア水（９．６ｍｌ）を加え、その混液
を室温で一晩攪拌させた。この反応液を減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲル（３００ｇ）充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノール、
濃アンモニア水の混液（９：１：０．１）で溶出した
後、所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮する
と、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−
アリルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオ
ピロリジン（３５．５６ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３５−１．６５（４
Ｈ，ｍ），１．８５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５０
−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（１Ｈ，
ｍ），４．３５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−
５．３５（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，
ｍ），７．１０−７．５５（１５Ｈ，ｍ）
【０１７１】製造例１２−３） （２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、（±）２−ブロ
ムプロピオン酸アミド（３８６ｍｇ）と炭酸水素カリウ
ム（２５４ｍｇ）を室温で加えて１０分間攪拌した後、
５０℃に加温して６時間攪拌した。この反応液に水５０
ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。
得られた抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲル（１００ｇ）充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液（９：１）で溶出した後、所望の化合物を
含む画分を合わせて減圧濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−（１−
カルバモイルエチル）アミノ｝エチル］−４−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン（１．２８ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２０−１．３５（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．３５−
２．３０（８Ｈ，ｍ），２．４０−３．２０（５Ｈ，
ｍ），３．６０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３５−
４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．３０（２Ｈ，
ｍ），５．６０−６．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．５０（１５Ｈ，ｍ）
【０１７２】製造例１２−４） 製造例８−３）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−（１
−カルバモイルエチル）アミノ｝エチル］−４−トリフ
ェニルメチルチオピロリジン（１３．５５８ｇ，２４．
９ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−（１−カルバモイルエチル）アミノ｝エチル］−
４−トリフェニルメチルチオピロリジン（１１．１９
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３−１．５（３Ｈ，
ｍ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．１−
３．５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｍ），
４．３−４．７（５Ｈ，ｍ），５．１−５．４（６Ｈ，
ｍ），５．７−６．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５
（１５Ｈ，ｍ）
【０１７３】製造例１３−１） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン（５．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５６ｍｌ）攪拌溶液に、室温で３
−ヒドロキシアゼチジン（２．３７ｇ）を加えた。この
溶液を５５℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、この
反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの
混液で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（３−ヒドロキシアゼチジン−
１−イル）エチル｝−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン（３．１３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３５−１．６５（２
Ｈ，ｍ），１．９０−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．５５
−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．４４（３Ｈ，
ｍ），５．１７−５．２６（２Ｈ，ｍ），５．７６−
５．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４６（１５Ｈ，
ｍ）
【０１７４】製造例１３−２） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチ
ル｝−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（３．１
３ｇ）のテトラヒドロフラン（６２ｍｌ）攪拌溶液に、
氷冷下でクロロギ酸アリル（０．７５ｍｌ）とピリジン
（０．５７ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で１．５時
間攪拌した。反応終了後、この反応液を水に加えて酢酸
エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると、（２
Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−
［Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−
クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ］エチル］−
４−トリフェニルメチルチオピロリジンと（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−［Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−クロロ
−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ］エチル］−４−ト
リフェニルメチルチオピロリジンの混合物（３．１２
ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．３７−１．７０（２
Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６５
−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０（７Ｈ，
ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２０−
４．６５（４Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（４Ｈ，
ｍ），５．７５−６．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−
７．４７（１５Ｈ，ｍ）
【０１７５】製造例１４−１） ２−アミノエタノール（４７２ｇ，７．７ｍｏｌ）とベ
ンズアルデヒド（７１４ｍｌ，７ｍｏｌ）のトルエン
（２．５Ｌ）溶液を、生成する水を除去しながら加熱還
流した。この反応混合物を酢酸エチル（２Ｌ）中に注
ぎ、有機層を分離した後、飽和食塩水（１Ｌ×２回）で
洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を留去すると、Ｎ−ベンジリデンエタ
ノールアミン（１０３８．２ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．７８（１Ｈ，ｂｒ，
ｓ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．５（３Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２Ｈ，
ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
【０１７６】製造例１４−２） Ｎ−ベンジリデンエタノールアミン（４５０．２ｇ，３
ｍｏｌ）の塩化メチレン（４．５Ｌ）溶液に、トリクロ
ロアセチルイソシアネート（３６０ｍｌ，３ｍｏｌ）を
氷冷下で滴下した。この混合物を約１．５時間攪拌した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノー
ル（３Ｌ）を加え、濃塩酸（５２２ｍｌ）を氷冷下で滴
下した。この溶液を室温に加温し、約４時間攪拌した
後、濃塩酸（２６０ｍｌ）を加えて、更に１．５時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を水
（２Ｌ）中に注ぎ、ヘキサンと酢酸エチルの混液（１：
１）で洗浄（１Ｌ×２回）した。水を減圧下で留去して
得られた残渣をトルエンを加えて共沸した。残った溶媒
を傾斜法によって除去して得られた残渣をエタノールで
洗浄すると、Ｏ−カルバモイルエタノールアミン・塩酸
塩（１５１．３３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．８６（２Ｈ，
ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ）
【０１７７】製造例１４−３） Ｏ−カルバモイルエタノールアミン・塩酸塩（１５１．
３３ｇ，１．０８ｍｏｌ）にメタノール（１．５Ｌ）を
加え、この混合物にシアン化水素化ホウ素ナトリウム
（６７．８７ｇ，１．０８ｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり
加え、メタノール（５０ｍｌ×２回）で洗浄した。この
反応混合物に、［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン−２−イル］アセトアルデヒド（３５３．７ｇ，
１．０８ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液を滴
下し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。この溶液
を約６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、１０％メタノールと塩化メチレンの混液で溶出
すると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［２−｛Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチル）
アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジン（１８３．３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（３Ｈ，ｓ），
０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．６
−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），
２．７−３．６（６Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），
４．３２（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｍ），５．１
−５．３（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ）
【０１７８】製造例１４−４） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチル）アミ
ノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン（１８３．３ｇ，４０５．５ｍｍｏｌ）の、
テトラヒドロフラン（２Ｌ）と水（２Ｌ）の混液に、氷
冷下で３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを
８．５付近に保ちながら、クロロギ酸アリル（４７．３
ｍｌ，４４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この溶液
を約１時間攪拌した後、酢酸エチル（１Ｌ）中に注ぎ、
有機層を分離して水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し
た。有機層を合わせて、飽和食塩水（５００ｍｌ）、塩
化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍｌ）および飽和食
塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチ
ル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン（２０５．１２ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．００（６Ｈ，ｓ），
０．８０（９Ｈ，ｓ），１．４−２．１（３Ｈ，ｍ），
２．１−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−４．０（９Ｈ，
ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｍ），
５．０−５．４（４Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｍ）
【０１７９】製造例１４−５） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−カル
バモイルエチル）アミノ｝エチル］−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（２０５．１２ｇ，３
８２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に、
氷冷下で濃塩酸（３３．３ｍｌ，３８３ｍｍｏｌ）を滴
下し、徐々に室温に加温した。この反応混合物に５．２
Ｍナトリウムメトキシド（７４ｍｌ，３８５ｍｍｏｌ）
を加えて中和し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣にアセトニトリル（１Ｌ）を加えた後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。これにアセトニトリル
（２００ｍｌ）を加え、ヘキサン（５００ｍｌ×２回）
で洗浄した。減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−カルバモイルエチ
ル）アミノ｝エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（１
４９．９３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５−２．６（７Ｈ，
ｍ），３．０−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８−４．５
（４Ｈ，ｍ），４．５７（４Ｈ，ｍ），５．０−５．４
（４Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｍ）
【０１８０】製造例１４−６） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−カル
バモイルエチル）アミノ｝エチル］−４−ヒドロキシピ
ロリジン（１４９．９３ｇ，０．３５５ｍｏｌ）の塩化
メチレン（１．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（７
４．３ｍｌ，０．５３ｍｏｌ）およびメタンスルホニル
クロリド（３３．０ｍｌ，０．４３ｍｏｌ）を氷冷下で
加えた。この溶液を約１．５時間攪拌した後、水（７５
０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、水（５００ｍｌ）お
よび飽和食塩水（５００ｌ）で洗浄した。この溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去す
ると、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−
カルバモイルオキシエチル）アミノ｝エチル］−４−メ
タンスルホニルオキシピロリジン（１７５．８ｇ）が得
られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５−１．８（２Ｈ，
ｍ），１．８−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．７
（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０−３．８
（５Ｈ，ｍ），３．８−４．４（４Ｈ，ｍ），４．５９
（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４（５Ｈ，ｍ），５．９２
（２Ｈ，ｍ）
【０１８１】製造例１４−７） カリウム第三級ブトキシド（６６．０ｇ，０．５４ｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０ｍｌ）溶
液に、チオ安息香酸（８０ｍｌ，０．６７５ｍｏｌ）を
滴下し、約１．５時間攪拌した。この反応混合物に、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−カル
バモイルオキシエチル）アミノ｝エチル］−４−メタン
スルホニルオキシピロリジン（２２５．２ｇ，０．４５
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍ
ｌ）溶液を加え、８５℃に加熱した。約３．５時間後、
上記の要領でチオ安息香酸カリウム（０．２７ｍｏｌス
ケール）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｏ
ｌ）溶液を調製した後、上記反応混合物に加えた。この
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出
し、有機層を水（５００ｍｌ×３回）および飽和食塩水
（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチル
の混液（２：１）で溶出すると、（２Ｒ，４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチル）
アミノ｝エチル］−４−ベンゾイルチオピロリジン（１
６３．３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６−２．０（２Ｈ，
ｍ），２．３−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−４．４
（１０Ｈ，ｍ），４．５８（４Ｈ，ｍ），５．１−５．
４（４Ｈ，ｍ），５．９１（２Ｈ，ｍ），７．３−７．
７（３Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｍ）
【０１８２】実施例１−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（６．６８ｇ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）溶液に、オク
タン酸ロジウム（II）（８０ｍｇ）を窒素気流中で加え
た。この混合物を２０分間還流した後、溶媒を減圧下で
留去した。得られた残渣をアセトニトリル（７０ｍｌ）
に溶解し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下で、この溶液
にクロロリン酸ジフェニル（４．９ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（４．４ｍｌ）および
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１４ｍｇ）
を同温度で加え、中間体のリン酸エステルを製造した。
（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−トリ
フェニルメチルチオピロリジン（２２．７５ｇ）の塩化
メチレン（８０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８０
ｍｌ）を氷水で冷却しながら加えた。次に、この混合物
にトリエチルシラン（８．７ｍｌ）を同温度で加えた。
この混合物を室温に加温して、１時間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン（５０ｍｌ）
で３回洗浄した。この残渣にＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（６０ｍｌ）を加え、残留溶媒を減圧下で再度留去
し、中間体のチオールを製造した。このチオールのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を、上述のようにして得
られたリン酸エステルのアセトニトリル溶液中に０℃で
注いだ。同温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（３９ｍｌ）を用いてこの混合物のｐＨを８に
調整した。２８時間後、この混合物を５％塩化ナトリウ
ム溶液（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍ
ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍ
ｌ）で７回、およびブライン（１００ｍｌ）洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの混液
（１０：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（４．９ｇ）が得られた。
【０１８３】
【表３１】
【０１８４】実施例１−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−メ
チル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（４．８６ｇ）のアセトン
（２４ｍｌ）溶液に、２−ヨードアセトアミド（５．３
１ｇ）を室温で加えた。３０時間後、減圧下で溶媒を留
去すると、中間体のアンモニウム化合物が得られた。こ
のアンモニウム化合物の、テトラヒドロフラン（９０ｍ
ｌ）とエタノール（３０ｍｌ）の混液に、トリフェニル
ホスフィン（４０１．６ｍｇ）を室温で加えた。次に、
この混合物に酢酸（３．３ｍｌ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0）（３３１．８ｍ
ｇ）、および水素化トリブチルスズ（１０．３ｍｌ）を
室温で加えた。３０分後、沈殿物を濾過して分離し、テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧下で
乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−
２０」（商標、三菱化成工業製）（５００ｍｌ）充填の
カラムクロマトグラフィーに展開し、水とアセトニトリ
ルの混液（８５：１５，Ｖ／Ｖ）で溶出した後、凍結乾
燥すると、粗製の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩酸塩が
得られた。この生成物を、逆相シリカゲル「クロマトレ
ックスＯＤＳ」（商標、富士デヴィソン化学製）（１５
０ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ｐ
Ｈ標準緩衝溶液（ｐＨ６．８６）とアセトニトリルの混
液（８５：１５，Ｖ／Ｖ）で溶出した後、さらに「ダイ
ヤイオンＨＰ−２０」充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、水とアセトニトリルの混液（８５：１５，Ｖ
／Ｖ）で溶出した。得られた画分をイオン交換樹脂「ア
ンバーリストＡ−２６」（Ｃｌ-型）（商標、ローム＆
ハース社製）（２０ｍｌ）に通し、水で溶出した後、得
られた溶出液に少量の活性炭を加えた。濾過後、この溶
液を凍結乾燥すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（Ｎ−カルバモイルメチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）エチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物（０．６１
ｇ）の純品が得られた。
【０１８５】
【表３２】
【０１８６】実施例２−１） 窒素気流中、還流下で、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸アリル（２．０５ｇ）の酢酸エチル（２０
ｍｌ）溶液にオクタン酸ロジウム（II）（２７ｍｇ）を
加えた。この混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣をアセトニ
トリル（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０〜５℃
に冷却した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸塩化
物（１．５９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミン（１．４５ｍｌ）を順次加え、この混合
物を同一条件で３時間撹拌した。上記溶液に、（２Ｒ，
４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−４−メルカプトピロリジン（３．６２ｇ）の、ア
セトニトリル（２０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（３，１４ｍｌ）の混液を−１０℃で撹拌しな
がら加えた。この混合物を氷冷下で２時間撹拌した。得
られた反応混合物に、酢酸エチル（８０ｍｌ）、水（４
０ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和溶液（４０ｍｌ）を
撹拌しながら加えた。有機層を分離し、塩化ナトリウム
飽和溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲル（１５０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、クロロホルムとメタノールの混液（４：１，Ｖ
／Ｖ）で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて、
減圧下で溶媒を留去すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３
−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリル（０．６５３ｇ）が得ら
れた。
【０１８７】
【表３３】
【０１８８】実施例２−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（６５３ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）と
エタノール（３ｍｌ）の混液に、トリフェニルホスフィ
ン（５０．８ｍｇ）を室温で加えた。次に、この混合物
に、酢酸（０．４２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0）（４１．６ｍｇ）、およ
び水素化トリブチルスズ（１．３ｍｌ）を室温で加え
た。３０分間撹拌した後、この混合物中に酢酸エチル
（２０ｍｌ）を注ぎ、得られた沈殿物を濾過して分離
し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した後、減
圧下で溶媒を乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤ
イオンＨＰ−２０」充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、水とアセトニトリルの混液（８５：１５，Ｖ／
Ｖ）（６０ｍｌ）で溶出した後、所望の化合物を含む画
分をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２６」（Ｃｌ
-型）（５ｍｌ）に通し、水で溶出した。溶出液に少量
の活性炭を加えて濾過後、濾液を凍結乾燥すると、（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ｝
エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸・塩酸塩（９０ｍｇ）が得られた。
【０１８９】
【表３４】
【０１９０】実施例３−１） 窒素気流中、常温で、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸アリル（１．１１ｇ）の酢酸エチル（１１
ｍｌ）溶液に、オクタン酸ロジウム（II）（１５ｍｇ）
を撹拌しながら加えた。この混合物を３０分間還流し
た。この溶液を常温に冷却し、減圧下で溶媒を留去して
残渣を得た。得られた残渣をアセトニトリル（１１ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸
クロリド（０．８２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミン（０．７２ｍｌ）を順次０〜５℃
で加え、この溶液を同温度で３．５時間撹拌した。他
方、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−アセチルチオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ピロリジン（１．４０ｇ）の、メタノール（１４ｍ
ｌ）とテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）の混液に、２８
％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０３ｍ
ｌ）を氷冷下で撹拌しながら滴下して加えた。この溶液
を同温度で３０分間撹拌した。得られた反応溶液に酢酸
（０．３１ｍｌ）を加え、減圧下でこの溶液を蒸発乾固
した。得られた残渣を、酢酸エチルとブラインの混液に
溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で溶媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し
た。上記溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（０．９２ｍｌ）を氷冷下で撹拌しながら加え、
冷蔵庫に１２時間放置した。得られた溶液を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノ
ールの混液（２０：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（０．７７ｇ）が得られた。
【０１９１】
【表３５】
【０１９２】実施例３−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（０．７７ｇ）のアセトン（４ｍ
ｌ）溶液に、ヨードアセトアミド（０．８７ｇ）を常温
で撹拌しながら加えた後、同温度で２日間放置した。こ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアンモニオメチル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル・沃化物が得ら
れた。この化合物を次の工程用の出発化合物として直ち
に用いた。
【０１９３】実施例３−３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオメチル）ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル・沃化物、トリフェニルホスフィン（８２ｍｇ）、酢
酸（０．５４ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（0）（７２ｍｇ）の、テトラヒ
ドロフラン（８ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）の混液
に、水素化トリブチルスズ（１．６８ｍｌ）を常温で撹
拌しながら加え、この混合物を同温度で３０分間撹拌し
た。得られた沈殿物を濾過して集め、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を水
（４ｍｌ）に溶解した。この溶液のｐＨを６に調整し、
非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」（４０
ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、水お
よび５％アセトン水溶液で順次溶出させた。所望の化合
物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた残渣
をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２６」（Ｃｌ-
型）（３ｍｌ）に通し、水で溶出した。溶出液を凍結乾
燥すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアンモニオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・塩化物（１９６ｍｇ）が得
られた。
【０１９４】
【表３６】
【０１９５】実施例４−１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−アリル
オキシカルボニル−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を実施例３
−１）と実質的に同じ方法で得た。
【０１９６】
【表３７】
【０１９７】実施例４−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
｛２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・酢酸塩
を、「アンバーリストＡ−２６」（Ｃｌ-型）で精製し
たこと以外は実施例２−２）と実質的に同じ方法で得
た。
【０１９８】
【表３８】
【０１９９】実施例５−１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−アリルアミノ）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ルを実施例４−１）と実質的に同じ方法で得た。
【０２００】
【表３９】
【０２０１】実施例５−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
｛２−（Ｎ−アリルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・酢酸塩
を、実施例４−２）と実質的に同じ方法で得た。
【０２０２】
【表４０】
【０２０３】実施例６−１） （２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
メチル｝−４−ベンゾイルチオピロリジンから、（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−｛（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．１
６ｇ）を、実施例３−１）と実質的に同じ方法で得た。
【０２０４】
【表４１】
【０２０５】実施例６−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−｛（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（メチルアミノ）メチルピロリジン−４−
イル］チオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸を、実施例３−２）と実質的
に同じ方法で得た。
【０２０６】
【表４２】
【０２０７】実施例７−１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル）アミノメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリルを、実施例６−１）
と実質的に同じ方法で得た。
【０２０８】
【表４３】
【０２０９】実施例７−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル）アミノメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（７．０ｇ）と酢酸
（１．７ｍｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）撹拌溶液に、７０
％フッ化テトラブチルアンモニウム（５．４ｇ）水溶液
を０℃でゆっくり加えた。室温で８時間撹拌した後、こ
の混合物をＨ2Ｏ／ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン中に注い
だ。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（５回）、ＮａＨＣＯ3飽和
水溶液、およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ
2Ｃｌ2／アセトン）に展開すると、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）アミノメチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルが得
られた。
【０２１０】
【表４４】
【０２１１】実施例７−３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−｛（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を、
実施例６−２）と実質的に同じ方法で得た。
【０２１２】
【表４５】
【０２１３】実施例８−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１
１８．１ｇ，０．４ｍｏｌ）の酢酸エチル（１Ｌ）溶液
に、オクタン酸ロジウム（II）（１．５６ｇ，２ｍｍｏ
ｌ）を加えて３５分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留
去して得られた残渣にアセトニトリル（１Ｌ）を加え
た。この溶液に氷冷下で、ジフェニルリン酸クロリド
（９１．２ｍｌ，０．４４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン（８３，６ｍｌ，０．４８ｍ
ｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えて活性リン酸エステ
ルを調製した。一方、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）アミノ｝エチル］−４−アセチルチオピロリジン
（２８８．２ｇ，０．５６ｍｏｌ）のアセトニトリル
（３．０Ｌ）溶液に、５．２Ｍナトリウムメトキシドの
メタノール（１０７．７ｍｌ，０．５６ｍｏｌ）溶液を
氷冷下で滴下した後、約１．５時間攪拌した。この溶液
を−４０℃に冷却した上記活性リン酸エステルに滴下
し、約５℃で約１４時間放置した。この反応混合物を酢
酸エチル（２Ｌ）と水（０．５Ｌ）の混液中に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を水（０．５Ｌ×４回）および
飽和食塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、塩化メチレンとアセトンの混液（４：１）で溶出す
ると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１
６５．４ｇ）が得られた。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３４２５，２９４０，１６８０ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．０４（６Ｈ，ｓ），
０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
１．５−２．９（４Ｈ，ｍ），３．０−４．５（１２
Ｈ，ｍ），４．５７（４Ｈ，ｍ），４．６−４．９（２
Ｈ，ｍ），５．１−５．６（６Ｈ，ｍ），５．９６（３
Ｈ，ｍ）
【０２１４】実施例８−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−（２−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］
チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１６５．４
ｇ，０．２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５
Ｌ）溶液に、酢酸（６６ｍｌ，１．１５ｍｏｌ）を室温
下で滴下した。この反応混合物に７０％フッ化テトラブ
チルアンモニウム水溶液（２５８ｇ，０．６９ｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加え、テト
ラヒドロフラン（３００ｍｌ）で洗浄した。この反応混
合物を酢酸エチル（４Ｌ）と水（２Ｌ）の混液中に注い
で有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機
層を合わせて、水（１Ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（１Ｌ）および飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去す
ると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（４８．５３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．５−２．９（４Ｈ，ｍ），３．０−４．４
（１２Ｈ，ｍ），４．６２（４Ｈ，ｍ），４．７６（２
Ｈ，ｍ），５．１−５．６（６Ｈ，ｍ），５．８−６．
１（３Ｈ，ｍ）
【０２１５】実施例８−３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エ
チル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アリル（４８．５３ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）
の、テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）とエタノール
（２００ｍｌ）混液に、室温下でトリフェニルホスフィ
ン（３．３５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１．２
ｍｌ，０．７２ｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ
（１３０ｍｌ，０．４８ｍｏｌ）を順次加えた。この反
応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（３．７ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（２００ｍｌ）溶液を加えて３０分間攪拌した
後、得られた沈殿物を濾取した。この沈殿物を、テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）、塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄した後、減圧
下で溶媒を乾燥させた。これを水（１００ｍｌ）中に溶
解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨを６に調整
し、非イオン系吸着樹脂ＨＰ−２０（溶出液：２０％ア
セトニトリル水溶液）およびイオン交換樹脂アンバーリ
ストＡ−２６（溶出液：水）にて精製した。得られた溶
出液に少量の活性炭を加えて濾過した後、凍結乾燥を行
うと、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−
２−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エ
チル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・塩酸塩（１５．８ｇ）が得られた。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７５０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，
ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（７Ｈ，
ｍ），３．６−４．０（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，
ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）
【０２１６】実施例９−１） 実施例８−１）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ｝エチル］−４−アセチルチオピロリジ
ン（８．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−２−ジアゾ
−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３
−オキソペンタン酸アリル（３．８４ｇ，１３ｍｍｏ
ｌ）から、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２，２，２−トリフル
オロエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］
チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（８．８３
ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３４２５，２４９０，１７７５，１
７６５，１７２５，１７０５，１６８５，１６７５ｃｍ
-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．５−２．０ （２Ｈ，ｍ），２．０−２．５
（１Ｈ，ｍ），２．３−２．７（１Ｈ，ｍ），３．１−
３．７（６Ｈ，ｍ），３．７−４．４（７Ｈ，ｍ），
４．５−４．７（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｍ），
５．１−５．５（６Ｈ，ｍ），５．７−６．１（３Ｈ，
ｍ）
【０２１７】実施例９−２） 実施例８−３）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝エチ
ル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アリル（８．８３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）か
ら、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ア
ミノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチ
ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・塩酸塩（２．０３ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１７５０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），
２．６−３．０（３Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝９．８Ｈｚ），３．２−３．６（３Ｈ，ｍ），３．５
−３．９（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），
４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）
【０２１８】実施例１０−１） 実施例８−１）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）
エチル］−４−アセチルチオピロリジン（５．５２ｇ，
１３．３ｍｍｏｌ）と、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸アリル（２．６６ｇ，９ｍｍｏｌ）から、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル］
ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（２．５８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７５（３Ｈ，ｍ），２．１−２．４（１Ｈ，
ｍ），２．４−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．８
（６Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｍ），４．１−４．４
（２Ｈ，ｍ），４．４−４．８（４Ｈ，ｍ），４．７６
（２Ｈ，ｍ），５．１−５．６（６Ｈ，ｍ），５．７−
６．１（４Ｈ，ｍ），６．１−６．４（１Ｈ，ｍ）
【０２１９】実施例１０−２） 実施例８−３）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−カルバモイルメチルアミノ）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（２．５８ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）から、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（Ｎ−
カルバモイルメチルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩酸塩
（２８０ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ＥｔＯＨ ｆｉｌｍ）：１７５０，１６８５ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．７６（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８
１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（４Ｈ，ｍ），３．５
−４．０（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．９
−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）
【０２２０】実施例１１−１） 実施例１−１）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−シアノメチルアミノ）エチ
ル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジン（６．４
５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−２−ジアゾ−４
−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オ
キソペンタン酸アリル（２．１２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）
から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（Ｎ−アリル
オキシカルボニル−Ｎ−シアノメチルアミノ）エチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（３．８９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．５
（１Ｈ，ｍ），２．４−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−
３．５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．８（２Ｈ，ｍ），
３．７−４．５（６Ｈ，ｍ），４．４−５．０（６Ｈ，
ｍ），５．１−５．６（６Ｈ，ｍ），５．７−６．１
（３Ｈ，ｍ）
【０２２１】実施例１１−２） 実施例８−３）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−｛２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−シアノメチルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２．２
６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（Ｎ−シアノメチ
ルアミノ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−
メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・塩酸塩（０．４２ｇ）を得
た。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７４５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．６−１．８（１Ｈ，ｍ）， １．９−２．２（２
Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．３−３．
６（３Ｈ，ｍ），３．５−３．９（２Ｈ，ｍ），３．７
１（２Ｈ，ｓ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１
−４．４（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／Ｚ，ＦＡＢ）：３９５（Ｍ−Ｃｌ）
【０２２２】実施例１２−１） 実施例１−１）と実質的に同じ方法で、（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（１−カルバモイルエチル）
アミノ｝エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリ
ジン（１１．１９ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−
２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−
イル］−３−オキソペンタン酸アリル（３．５ｇ，１
１．９ｍｍｏｌ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（１−カル
バモイルエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３．５
２ｇ）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４７５，３３７５，２４３０，
１７６５，１７００，１６８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．３−１．５（３Ｈ，ｍ），１．５−２．０
（２Ｈ，ｍ），２．１−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−
２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．４−３．８（１Ｈ，ｍ），３．８−４．２（２Ｈ，
ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．４−４．７
（５Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｍ），５．１−５．６
（８Ｈ，ｍ），５．８−６．１（３Ｈ，ｍ）
【０２２３】実施例１２−２） 実施例８−３）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−（１−カルバモイルエチル）アミノ｝エチル］ピロリ
ジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（３．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）から、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−｛Ｎ−
（１−カルバモイルエチル）アミノ｝エチル］ピロリジ
ン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩
酸塩（０．２７ｇ）を得た。 ＩＲ（ＥｔＯＨ ｆｉｌｍ）：１７４５，１６８５ｃｍ
-1 ＮＭＲ（Ｄ2０，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６−１．
９（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，ｍ），２．６
−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．５（３Ｈ，ｍ），
３．５−３．９（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，
ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）
【０２２４】実施例１３−１） 実施例１−１）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−
アリルオキシカルボニルオキシエチル｝−４−オキソア
ゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（１．４９ｇ）と、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル｝アミノ］エチル］−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジンと（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−［２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
｛（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝ア
ミノ］エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ンの混合物（３．１２ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
｛（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝ア
ミノ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ルと（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−［Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル｝アミノ］エチル］ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルの混合物（０．６３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．６０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１５−
２．６５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０（１０Ｈ，
ｍ），３．８０−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５５−
４．９０（８Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（８Ｈ，
ｍ），５．９５−６．１０（４Ｈ，ｍ）
【０２２５】実施例１３−２） 実施例８−３）と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−［２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−｛（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝
アミノ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ルと（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−［Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル｝アミノ］エチル］ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルの混合物（０．３３ｇ）から、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−［Ｎ−
｛（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝ア
ミノ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・塩酸塩と（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−［Ｎ−｛（２
Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ］
エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸・塩酸塩の混合物（６９ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．６９−１．８３（１Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．４
５（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（１Ｈ，ｍ），
３．１３−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．５９−３．８４
（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．
１５−４．３０（３Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７５０ｃｍ-1 ＦＡＢ−ＭＡＳＳ：４４８（Ｍ）
【０２２６】実施例１４−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（９
７．４３ｇ，０．３３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０
Ｌ）溶液に、オクタン酸ロジウム（II）（１．３２ｇ，
１．７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間加熱還流した。減圧
下で溶媒を留去して得られた残渣にアセトニトリル
（１．０Ｌ）を加え、この溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロリド（７４．８ｍｌ，０．３６ｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（７０．０ｍ
ｌ，０．４ｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えて活性
リン酸エステルを調製した。一方、（２Ｒ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチ
ル）アミノ｝エチル］−４−ベンゾイルチオピロリジン
（１６３．３ｇ，０．３ｍｏｌ）のアセトニトリル
（１．５Ｌ）溶液に、５．２Ｍナトリウムメトキシドの
メタノール（５８ｍｌ，０．３ｍｏｌ）溶液を氷冷下で
滴下した。この溶液を約５０分間攪拌した後、酢酸（１
７．２ｍｌ，０．３ｍｏｌ）を加えた反応混合物を酢酸
エチル（２Ｌ）と水（０．５Ｌ）の混液中に注ぎ、有機
層を分離した。有機層を水（０．５Ｌ×２回）および飽
和食塩水（０．５Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去すると、チオール中
間体が得られた。このチオール中間体をアセトニトリル
（５００ｍｌ）に溶解し、この溶液を上記活性リン酸エ
ステルに氷冷下で加えた。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（７０ｍｌ，０．４
ｍｏｌ）を加え、約５℃で約１４時間放置した。この反
応混合物を酢酸エチル（２Ｌ）と水（０．５Ｌ）の混液
中に注ぎ、有機層を分離した。この有機層を水（０．５
Ｌ×４回）と飽和食塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフ
ィーに展開し、塩化メチレンとアセトンの混液（１：
１）で溶出すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２
Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−
｛Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−カルバモイ
ルオキシエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（８３．
３３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈ
ｚ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．０−２．３
（１Ｈ，ｍ），２．３−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−
３．７（７Ｈ，ｍ），３．７−４．４（５Ｈ，ｍ），
４．５８（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１
−５．６（６Ｈ，ｍ），５．７−６．１（３Ｈ，ｍ）
【０２２７】実施例１４−２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−｛Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−（２−カルバモイルオキシエチル）ア
ミノ｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチ
ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル（２９．７ｇ，４５．８ｍｍ
ｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）とエタノ
ール（１５０ｍｌ）混液に、室温下でトリフェニルホス
フィン（１．９２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、酢酸（２３．
６ｍｌ，４１２．２ｍｏｌ）および水素化トリブチルス
ズ（７３．９ｍｌ，２７４．８ｍｍｏｌ）を順次加え
た。この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（２．１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、得られた
沈殿物を濾取した。この沈殿物をテトラヒドロフラン
（８０ｍｌ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）およびヘキサ
ン（５０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し
た。これに食塩水を加えて遊離した有機層を除去し、ヘ
キサン（２０ｍｌ）で洗浄して約１００ｍｌにまで減圧
濃縮した後、非イオン系吸着樹脂「ＨＰ−２０」｛溶出
液：水とアセトニトリルの混液（９５：５）｝およびイ
オン交換樹脂「アンバーリストＡ−２６」（溶出液：
水）にて精製した。この溶出液に少量の活性炭を加えて
濾過した後、凍結乾燥を行うと、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−｛Ｎ−（２−カル
バモイルオキシエチル）アミノ｝エチル］ピロリジン−
４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩
酸塩（８．３７ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３
４００，１７５４，１７２４ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．７６（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，ｍ），
２．８２（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（７Ｈ，ｍ），
３．６−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），
４．１−４．４（４Ｈ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 桜井 稔 池田市緑丘２−２−10

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基、 Ｒ2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
    ヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3は水素または低級アルキル基、 Ｒ4とＲ5は、 Ｒ4が低級アルキル基で、Ｒ5が低級アルキル基またはヒ
    ドロキシ（低級）アルキル基を意味するか、またはＲ4
    が低級アルキル基、低級アルケニル基、２−ヒドロキシ
    エチル基、 ３−ヒドロキシプロピル基、２−トリ（低級）アルキル
    シリルオキシエチル基、３−トリ（低級）アルキルシリ
    ルオキシプロピル基、シアノ（低級）アルキル基、ハロ
    ゲンとヒドロキシで置換された（低級）アルキル基、ハ
    ロ（低級）アルキル基、カルバモイルオキシ（低級）ア
    ルキル基、カルバモイルメチル基または１−カルバモイ
    ルエチル基で、Ｒ5が水素またはイミノ保護基を意味
    し、 Ｒ6は水素またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン基、 但し、Ｒ4がカルバモイルメチル基または１−カルバモ
    イルエチル基の場合は、Ａはエチレンである］で示され
    る化合物または医薬として許容されるその塩類。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれ
    ぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を
    下記（ａ）〜（ｆ）のいずれかの方法で製造する方法。 （ａ）式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはそのオキソ基における反応性誘
    導体またはその塩類を式： 【化４】 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩類と反応させて、
    式： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれ
    ぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を
    得るか； （ｂ）式： 【化６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞれ
    前と同じ意味であり、 Ｒ1 aは保護されたカルボキシ基である）で示される化合
    物またはその塩類を、Ｒ1 aのカルボキシ保護基の脱離反
    応に付して、式： 【化７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞれ
    前と同じ意味）で示される化合物はたその塩類を得る
    か； （ｃ）式： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡはそれぞれ
    前と同じ意味であり、 Ｒ6 aはイミノ保護基である）で示される化合物またはそ
    の塩類を、Ｒ6 aのイミノ保護基の脱離反応に付して、
    式： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡはそれぞれ前と同
    じ意味）で示される化合物はたその塩類を得るか； （ｄ）式： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞれ
    前と同じ意味であり、 Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基であ
    る）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ2 aのヒドロ
    キシ保護基の脱離反応に付して、式： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれぞれ
    前と同じ意味であり、 Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）アルキル基である）で示され
    る化合物はたその塩類を得るか； （ｅ）式： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＡはそれぞれ前と同
    じ意味であり、 Ｒ4 aとＲ5 aは、 Ｒ4 aが２−トリ（低級）アルキルシリルオキシエチル基
    または３−トリ（低級）アルキルシリルオキシプロピル
    基で、Ｒ5 aが水素またはイミノ保護基を意味するか、ま
    たはＲ4 aが低級アルキル基、低級アルケニル基、２−ヒ
    ドロキシエチル基、 ３−ヒドロキシプロピル基、２−トリ（低級）アルキル
    シリルオキシエチル基、３−トリ（低級）アルキルシリ
    ルオキシプロピル基、シアノ（低級）アルキル基、ハロ
    ゲンとヒドロキシで置換された（低級）アルキル基、ハ
    ロ（低級）アルキル基、カルバモイルオキシ（低級）ア
    ルキル基、カルバモイルメチル基または１−カルバモイ
    ルエチル基で、Ｒ5 aがイミノ保護基を意味する）で示さ
    れる化合物またはその塩類を、ヒドロキシ保護基および
    ／またはイミノ保護基の脱離反応に付して、式： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＡはそれぞれ前と同
    じ意味であり、 Ｒ4 bとＲ5 bは、 Ｒ4 bが２−ヒドロキシエチル基または３−ヒドロキシプ
    ロピル基２−で、Ｒ5 bが水素またはイミノ保護基を意味
    するか、またはＲ4 bが低級アルキル基、低級アルケニル
    基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
    基、２−トリ（低級）アルキルシリルオキシエチル基、
    ３−トリ（低級）アルキルシリルオキシプロピル基、シ
    アノ（低級）アルキル基、ハロゲンとヒドロキシで置換
    された（低級）アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、
    カルバモイルオキシ（低級）アルキル基、カルバモイル
    メチル基または１−カルバモイルエチル基で、Ｒ5 bが水
    素を意味する）で示される化合物またはその塩類を得る
    か； （ｆ）式： 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡはそれ
    ぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を
    式：Ｒ7−Ｘ （式中、Ｒ7は低級アルキル基またはカルバモイル（低
    級）アルキル基であり、 Ｘはハロゲンである）で示される化合物はたその塩類と
    反応させて、式： 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａおよ
    びＸはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または
    その塩類を得る。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１に記載の化合物
    を、医薬として許容される担体または賦形剤と混合して
    なる医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の医薬組成物が抗菌剤で
    ある医薬組成物。
JP6006020A 1993-01-22 1994-01-24 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 Withdrawn JPH06263761A (ja)

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GB9301276/3 1993-01-22
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2002008185A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
CN102603746A (zh) * 2010-12-28 2012-07-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008185A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
CN102603746A (zh) * 2010-12-28 2012-07-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物

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