JPH06263761A - 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents
二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物Info
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- JPH06263761A JPH06263761A JP6006020A JP602094A JPH06263761A JP H06263761 A JPH06263761 A JP H06263761A JP 6006020 A JP6006020 A JP 6006020A JP 602094 A JP602094 A JP 602094A JP H06263761 A JPH06263761 A JP H06263761A
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- allyloxycarbonyl
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- ethyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 新規な3−ピロリジニルチオ−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
化合物を提供する。 【構成】 一般式(I)で示される化合物、その製造法
ならびに当該化合物を含む医薬組成物。 [式中、R1は例えばカルボキシ基、R2は例えばヒドロ
キシ(低級)アルキル基、R3は例えば低級アルキル
基、R4は例えば低級アルキル基、R5は例えば低級アル
キル基R6は例えばイミノ保護基、Aは低級アルキレン
基である] 【効果】 式(I)の化合物は抗菌活性を有する。
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
化合物を提供する。 【構成】 一般式(I)で示される化合物、その製造法
ならびに当該化合物を含む医薬組成物。 [式中、R1は例えばカルボキシ基、R2は例えばヒドロ
キシ(低級)アルキル基、R3は例えば低級アルキル
基、R4は例えば低級アルキル基、R5は例えば低級アル
キル基R6は例えばイミノ保護基、Aは低級アルキレン
基である] 【効果】 式(I)の化合物は抗菌活性を有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な二環式化合物
および医薬として許容されるその塩類に関するものであ
る。詳細には、この発明は、新規な3−ピロリジニルチ
オ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそ
の塩類に関するものである。
および医薬として許容されるその塩類に関するものであ
る。詳細には、この発明は、新規な3−ピロリジニルチ
オ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそ
の塩類に関するものである。
【0002】さらに詳細には、この発明は、抗菌活性を
有する新規な3−ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類、それらの製造
方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。
有する新規な3−ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類、それらの製造
方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。
【0003】
【発明の目的】従って、この発明の一つの目的は、多く
の病原菌に対して非常に有効であり、且つ抗菌剤として
有用な、新規な3−ピロリジニルチオ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類を提供するこ
とである。
の病原菌に対して非常に有効であり、且つ抗菌剤として
有用な、新規な3−ピロリジニルチオ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類を提供するこ
とである。
【0004】この発明のもう一つの目的は、新規な3−
ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸誘導体およびその塩類
の製造方法を提供することである。この発明のさらにも
う一つの目的は、有効成分として上記3−ピロリジニル
チオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸誘導体および医薬として許容される
その塩類を含有する医薬組成物を提供することである。
ピロリジニルチオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸誘導体およびその塩類
の製造方法を提供することである。この発明のさらにも
う一つの目的は、有効成分として上記3−ピロリジニル
チオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸誘導体および医薬として許容される
その塩類を含有する医薬組成物を提供することである。
【0005】
【発明の構成】目的とする3−ピロリジニルチオ−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式(I):
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式(I):
【0006】
【化16】
【0007】[式中、R1はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル
基または保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R
3は水素または低級アルキル基、R4とR5は、R4が低級
アルキル基で、R5が低級アルキル基またはヒドロキシ
(低級)アルキル基を意味するか、またはR4が低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル
基、3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)アル
キルシリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アルキル
シリルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル基、
ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキル
基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ(低
級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−カル
バモイルエチル基で、R5が水素またはイミノ保護基を
意味し、R6は水素またはイミノ保護基、Aは低級アル
キレン基、但し、R4がカルバモイルメチル基または1
−カルバモイルエチル基の場合は、Aはエチレンであ
る]で示される化合物または医薬として許容されるその
塩類で示すことができる。
れたカルボキシ基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル
基または保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、R
3は水素または低級アルキル基、R4とR5は、R4が低級
アルキル基で、R5が低級アルキル基またはヒドロキシ
(低級)アルキル基を意味するか、またはR4が低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル
基、3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)アル
キルシリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アルキル
シリルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル基、
ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキル
基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ(低
級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−カル
バモイルエチル基で、R5が水素またはイミノ保護基を
意味し、R6は水素またはイミノ保護基、Aは低級アル
キレン基、但し、R4がカルバモイルメチル基または1
−カルバモイルエチル基の場合は、Aはエチレンであ
る]で示される化合物または医薬として許容されるその
塩類で示すことができる。
【0008】
【発明の構成の説明】目的化合物(I)の医薬として許容
される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、無機塩
基塩等の塩基との塩、その例として、アルカリ金属塩
(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類
金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等)、ア
ンモニウム塩、有機塩基塩等の塩基との塩、その例とし
て、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等);無機酸付加塩(例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機
酸付加塩(例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等)等のような酸との塩;塩基性ア
ミノ酸または酸性アミノ酸との塩(例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等);分子間第四級塩ま
たは分子内第四級塩等が挙げられる。
される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、無機塩
基塩等の塩基との塩、その例として、アルカリ金属塩
(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類
金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等)、ア
ンモニウム塩、有機塩基塩等の塩基との塩、その例とし
て、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等);無機酸付加塩(例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機
酸付加塩(例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等)等のような酸との塩;塩基性ア
ミノ酸または酸性アミノ酸との塩(例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等);分子間第四級塩ま
たは分子内第四級塩等が挙げられる。
【0009】上記分子間第四級塩は、隣接する”A”に
結合する上記第四級窒素原子がさらに、低級アルキル基
(例えばメチル等)、カルバモイル(低級)アルキル基
(例えばカルバモイルメチル等)のような適当な置換基
で置換されている場合にはすべてのアニオンと共に形成
される。
結合する上記第四級窒素原子がさらに、低級アルキル基
(例えばメチル等)、カルバモイル(低級)アルキル基
(例えばカルバモイルメチル等)のような適当な置換基
で置換されている場合にはすべてのアニオンと共に形成
される。
【0010】好ましい分子間第四級塩としては例えば、
N,N−ジ(低級)アルキル−N−[カルバモイル(低
級)アルキル]アンモニオハライド(例えば、N,N−
ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオの沃化物
または塩化物)等が挙げられる。
N,N−ジ(低級)アルキル−N−[カルバモイル(低
級)アルキル]アンモニオハライド(例えば、N,N−
ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオの沃化物
または塩化物)等が挙げられる。
【0011】目的化合物(I)および後記中間化合物に
は、不斉炭素原子に起因する光学異性体等の立体異性体
対1個以上が存在することがあるが、そのような異性体
もこの発明の範囲内に包含されるものとする。この発明
によれば、目的化合物(I)または医薬として許容される
その塩類は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。製造法1
は、不斉炭素原子に起因する光学異性体等の立体異性体
対1個以上が存在することがあるが、そのような異性体
もこの発明の範囲内に包含されるものとする。この発明
によれば、目的化合物(I)または医薬として許容される
その塩類は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。製造法1
【0012】
【化17】 製造法2
【0013】
【化18】 製造法3
【0014】
【化19】 製造法4
【0015】
【化20】 製造法5
【0016】
【化21】 製造法6
【0017】
【化22】
【0018】[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびAはそれぞれ前と同じ意味であり、R1 a保護された
カルボキシ基、R2 aは保護されたヒドロキシ(低級)アル
キル基、R2 bはヒドロキシ(低級)アルキル基、R4 aと
R5 aは、R4 aが2−トリ(低級)アルキルシリルオキシ
エチル基または3−トリ(低級)アルキルシリルオキシ
プロピル基で、R5 aが水素またはイミノ保護基を意味す
るか、またはR4 aが低級アルキル基、低級アルケニル
基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル
基、2−トリ(低級)アルキルシリルオキシエチル基、
3−トリ(低級)アルキルシリルオキシプロピル基、シ
アノ(低級)アルキル基、ハロゲンとヒドロキシで置換
された(低級)アルキル基、ハロ(低級)アルキル基、
カルバモイルオキシ(低級)アルキル基、カルバモイル
メチル基または1−カルバモイルエチル基で、R5 aがイ
ミノ保護基を意味し、R4 bとR5 bは、R4 bが2−ヒドロ
キシエチル基または3−ヒドロキシプロピル基で、R5 b
が水素またはイミノ保護基を意味するか、またはR4 bが
低級アルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエ
チル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)
アルキルシリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アル
キルシリルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル
基、ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキ
ル基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ
(低級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−
カルバモイルエチル基で、R5 bが水素を意味し、R7は
低級アルキル基またはカルバモイル(低級)アルキル
基、Xはハロゲンである]上記製造法で使用される化合
物(III)は新規であり、例えば以下に示す製造法もしく
は常用の方法によって製造することができる。製造法A :
よびAはそれぞれ前と同じ意味であり、R1 a保護された
カルボキシ基、R2 aは保護されたヒドロキシ(低級)アル
キル基、R2 bはヒドロキシ(低級)アルキル基、R4 aと
R5 aは、R4 aが2−トリ(低級)アルキルシリルオキシ
エチル基または3−トリ(低級)アルキルシリルオキシ
プロピル基で、R5 aが水素またはイミノ保護基を意味す
るか、またはR4 aが低級アルキル基、低級アルケニル
基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル
基、2−トリ(低級)アルキルシリルオキシエチル基、
3−トリ(低級)アルキルシリルオキシプロピル基、シ
アノ(低級)アルキル基、ハロゲンとヒドロキシで置換
された(低級)アルキル基、ハロ(低級)アルキル基、
カルバモイルオキシ(低級)アルキル基、カルバモイル
メチル基または1−カルバモイルエチル基で、R5 aがイ
ミノ保護基を意味し、R4 bとR5 bは、R4 bが2−ヒドロ
キシエチル基または3−ヒドロキシプロピル基で、R5 b
が水素またはイミノ保護基を意味するか、またはR4 bが
低級アルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエ
チル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)
アルキルシリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アル
キルシリルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル
基、ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキ
ル基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ
(低級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−
カルバモイルエチル基で、R5 bが水素を意味し、R7は
低級アルキル基またはカルバモイル(低級)アルキル
基、Xはハロゲンである]上記製造法で使用される化合
物(III)は新規であり、例えば以下に示す製造法もしく
は常用の方法によって製造することができる。製造法A :
【0019】
【化23】 製造法B:
【0020】
【化24】
【0021】[式中、R4、R5、R6およびAはそれぞ
れ前と同じ意味であり、R8はメルカプト保護基であ
る]上記及び以下のこの明細書の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
れ前と同じ意味であり、R8はメルカプト保護基であ
る]上記及び以下のこの明細書の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
【0022】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子1個ないし6個(もしくは低級アルケニル基の場合
には2個ないし6個)、好ましくは炭素原子1個ないし
4個(もしくは低級アルケニル基の場合には2個ないし
4個)を意味するものとする。好適な「保護されたカル
ボキシ基」としてはエステル化されたカルボキシ基が挙
げられ、「エステル化されたカルボキシ基」については
下記のものを参照すればよい。
原子1個ないし6個(もしくは低級アルケニル基の場合
には2個ないし6個)、好ましくは炭素原子1個ないし
4個(もしくは低級アルケニル基の場合には2個ないし
4個)を意味するものとする。好適な「保護されたカル
ボキシ基」としてはエステル化されたカルボキシ基が挙
げられ、「エステル化されたカルボキシ基」については
下記のものを参照すればよい。
【0023】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、低級アルキルエステル(例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等)が挙げられ、それらは適当な
置換基少なくとも1個を有していてもよく、その例とし
ては、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステ
ル(例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル);1
−(または2−)アセトキシエチルエステル、1−(ま
たは2−または3−)アセトキシプロピルエステル、1
−(または2−または3−または4−)アセトキシブチ
ルエステル、1−(または2−)プロピオニルオキシエ
チルエステル、1−(または2−または3−)プロピオ
ニルオキシプロピルエステル、1−(または2−)ブチ
リルオキシエチルエステル、1−(または2−)イソブ
チリルオキシエチルエステル、1−(または2−)ピバ
ロイルオキシエチルエステル、1−(または2−)ヘキ
サノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、2−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、3,3−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、
1−(または2−)ペンタノイルオキシエチルエステル
等]、低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエステ
ル(例えば2−メシルエチルエステル等)、モノ(また
はジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルエステル(例え
ば、2−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロ
ロエチルエステル等);低級アルコキシカルボニルオキ
シ(低級)アルキルエステル[例えば、メトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、1−(または2−)メトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、1−(または2−)エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、1−(または2−)イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル等]、フタリジリデ
ン(低級)アルキルエステル、または(5−低級アルキ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)
(低級)アルキルエステル[例えば、(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエ
ステル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−4−イル)メチルエステル、(5−プロピル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)エチルエ
ステル];低級アルケニルエステル(例えばビニルエス
テル、アリルエステル等);低級アルキニルエステル
(例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等);
ハロゲンまたは低級アルコキシ基(例えばベンジルエス
テル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニ
ル)メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエス
テル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等)を有していてもよいモノまたはジまたは
トリフェニル(低級)アルキルエステル等のような適当
な置換基少なくとも1個を有していてもよいアル(低
級)アルキルエステル;適当な置換基少なくとも1個を
有していてもよいアリールエステル(例えば、フェニル
エステル、4−クロロフェニルエステル、トリルエステ
ル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等);フタリ
ジルエステル;等が挙げられる。
部分の好適な例としては、低級アルキルエステル(例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等)が挙げられ、それらは適当な
置換基少なくとも1個を有していてもよく、その例とし
ては、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステ
ル(例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル);1
−(または2−)アセトキシエチルエステル、1−(ま
たは2−または3−)アセトキシプロピルエステル、1
−(または2−または3−または4−)アセトキシブチ
ルエステル、1−(または2−)プロピオニルオキシエ
チルエステル、1−(または2−または3−)プロピオ
ニルオキシプロピルエステル、1−(または2−)ブチ
リルオキシエチルエステル、1−(または2−)イソブ
チリルオキシエチルエステル、1−(または2−)ピバ
ロイルオキシエチルエステル、1−(または2−)ヘキ
サノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、2−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、3,3−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、
1−(または2−)ペンタノイルオキシエチルエステル
等]、低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエステ
ル(例えば2−メシルエチルエステル等)、モノ(また
はジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルエステル(例え
ば、2−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロ
ロエチルエステル等);低級アルコキシカルボニルオキ
シ(低級)アルキルエステル[例えば、メトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、1−(または2−)メトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、1−(または2−)エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、1−(または2−)イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル等]、フタリジリデ
ン(低級)アルキルエステル、または(5−低級アルキ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)
(低級)アルキルエステル[例えば、(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエ
ステル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−4−イル)メチルエステル、(5−プロピル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)エチルエ
ステル];低級アルケニルエステル(例えばビニルエス
テル、アリルエステル等);低級アルキニルエステル
(例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等);
ハロゲンまたは低級アルコキシ基(例えばベンジルエス
テル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニ
ル)メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエス
テル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等)を有していてもよいモノまたはジまたは
トリフェニル(低級)アルキルエステル等のような適当
な置換基少なくとも1個を有していてもよいアル(低
級)アルキルエステル;適当な置換基少なくとも1個を
有していてもよいアリールエステル(例えば、フェニル
エステル、4−クロロフェニルエステル、トリルエステ
ル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等);フタリ
ジルエステル;等が挙げられる。
【0024】このようにして定義された保護されたカル
ボキシ基のさらに好ましい例としては、(C2−C4)ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル(またはニ
トロフェニル)(C1−C4)アルコキシカルボニル基が
挙げられ、最も好ましい例としてアリルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。
ボキシ基のさらに好ましい例としては、(C2−C4)ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル(またはニ
トロフェニル)(C1−C4)アルコキシカルボニル基が
挙げられ、最も好ましい例としてアリルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。
【0025】好適な「ヒドロキシ(低級)アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)エチル、1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、
ヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてヒド
ロキシ(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはR2が1−ヒドロキシエチル基であり、R4が2−ヒ
ドロキシエチル基および/またはが3−ヒドロキシプロ
ピル基である。
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)エチル、1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、
ヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてヒド
ロキシ(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはR2が1−ヒドロキシエチル基であり、R4が2−ヒ
ドロキシエチル基および/またはが3−ヒドロキシプロ
ピル基である。
【0026】好適な2−トリ(低級)アルキルシリルオ
キシエチル基としては、2−トリメチルシリルオキシエ
チル基、2−トリエチルシリルオキシエチル基、2−イ
ソプロピルジメチルシリルオキシエチル基、2−(第三
級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル基、2−(ジイ
ソプロピルメチルシリルオキシ)エチル基等が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としては、2−{ト
リ(C1−C4)アルキルシリルオキシ}エチル基が挙げ
られ、最も好ましくは2−(第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル基である。
キシエチル基としては、2−トリメチルシリルオキシエ
チル基、2−トリエチルシリルオキシエチル基、2−イ
ソプロピルジメチルシリルオキシエチル基、2−(第三
級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル基、2−(ジイ
ソプロピルメチルシリルオキシ)エチル基等が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としては、2−{ト
リ(C1−C4)アルキルシリルオキシ}エチル基が挙げ
られ、最も好ましくは2−(第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル基である。
【0027】好適な3−トリ(低級)アルキルシリルオ
キシプロピル基としては、3−トリメチルシリルオキシ
プロピル基、3−トリエチルシリルオキシプロピル基、
3−イソプロピルジメチルシリルオキシプロピル基、3
−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル基、
3−(ジイソプロピルメチルシリルオキシ)プロピル基
等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は、3−{トリ(C1−C4)アルキルシリルオキシ}プ
ロピル基が挙げられ、最も好ましくは3−(第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ)プロピル基である。
キシプロピル基としては、3−トリメチルシリルオキシ
プロピル基、3−トリエチルシリルオキシプロピル基、
3−イソプロピルジメチルシリルオキシプロピル基、3
−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル基、
3−(ジイソプロピルメチルシリルオキシ)プロピル基
等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は、3−{トリ(C1−C4)アルキルシリルオキシ}プ
ロピル基が挙げられ、最も好ましくは3−(第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ)プロピル基である。
【0028】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
ては(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましく
はメチル基である。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
ては(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましく
はメチル基である。
【0029】好適な「イミノ保護基」としては、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基ならびに
カルボキシカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸
から誘導される芳香族基または複素環式基によって置換
された脂肪族アシル基が挙げられる。
アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基ならびに
カルボキシカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸
から誘導される芳香族基または複素環式基によって置換
された脂肪族アシル基が挙げられる。
【0030】脂肪族アシル基としては、飽和または不飽
和の脂環式または環式のもの、例えば低級アルカノイル
基のようなアルカノイル基(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等)、低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基
(例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等)、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイ
ル基(例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等)、低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシ
カルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル等)、低級アルケニルオ
キシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル
基(例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル等)、低級アルケノイル基のようなアルケノイル
基(例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル等)、シクロ(低級)アルカンカルボニル基のような
シクロアルカンカルボニル基(例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル等)等が挙げられる。芳香族基によって置換
された脂肪族アシル基としては、フェニル(低級)アル
コキシカルボニル基のようなアル(低級)アルコキシカ
ルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等)等が挙げられる。
和の脂環式または環式のもの、例えば低級アルカノイル
基のようなアルカノイル基(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等)、低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基
(例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等)、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイ
ル基(例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等)、低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシ
カルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル等)、低級アルケニルオ
キシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル
基(例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル等)、低級アルケノイル基のようなアルケノイル
基(例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル等)、シクロ(低級)アルカンカルボニル基のような
シクロアルカンカルボニル基(例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル等)等が挙げられる。芳香族基によって置換
された脂肪族アシル基としては、フェニル(低級)アル
コキシカルボニル基のようなアル(低級)アルコキシカ
ルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等)等が挙げられる。
【0031】これらのアシル基はさらに、ニトロ基等の
ような適当な置換基1個以上で置換されていてもよく、
そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、
ニトロアル(低級)アルコキシカルボニル基(例えばニ
トロベンジルオキシカルボニル等)等が挙げられる。
ような適当な置換基1個以上で置換されていてもよく、
そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、
ニトロアル(低級)アルコキシカルボニル基(例えばニ
トロベンジルオキシカルボニル等)等が挙げられる。
【0032】従って、定義された「イミノ保護基」の好
ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基
およびフェニル(またはニトロフェニル)(低級)アル
コキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくは(C2
−C4)アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
(またはニトロフェニル)(C1−C4)アルコキシカル
ボニル基が挙げられ、最も好ましくはアリルオキシカル
ボニル基である。
ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基
およびフェニル(またはニトロフェニル)(低級)アル
コキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくは(C2
−C4)アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
(またはニトロフェニル)(C1−C4)アルコキシカル
ボニル基が挙げられ、最も好ましくはアリルオキシカル
ボニル基である。
【0033】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチ
ルエチレン、プロピレン等の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基が挙げられ、より好ましくは(C1−C4)アルキレ
ン基が挙げられ、最も好ましくはメチレンおよびエチレ
ンである。
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチ
ルエチレン、プロピレン等の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基が挙げられ、より好ましくは(C1−C4)アルキレ
ン基が挙げられ、最も好ましくはメチレンおよびエチレ
ンである。
【0034】好適な「メルカプト保護基」としては、上
述したアシル基、モノまたはジまたはトリフェニル(低
級)アルキル基のようなアル(低級)アルキル基(例え
ば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等)等が挙げられ、より好ましい例としては、
(C1−C4)アルカノイル基、アロイル基およびトリフ
ェニル(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはアセチル基、ベンゾイル基およびトリチル基であ
る。好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ素お
よびフッ素が挙げられ、より好ましい例としてはヨウ素
が挙げられる。
述したアシル基、モノまたはジまたはトリフェニル(低
級)アルキル基のようなアル(低級)アルキル基(例え
ば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等)等が挙げられ、より好ましい例としては、
(C1−C4)アルカノイル基、アロイル基およびトリフ
ェニル(C1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはアセチル基、ベンゾイル基およびトリチル基であ
る。好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ素お
よびフッ素が挙げられ、より好ましい例としてはヨウ素
が挙げられる。
【0035】好適な「カルバモイル(低級)アルキル
基」としては、例えばカルバモイルメチル基、カルバモ
イルエチル基、カルバモイルプロピル基、1−(カルバ
モイルメチル)エチル基、1−カルバモイル−1−メチ
ルエチル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペン
チル基、カルバモイルヘキシル基等のようなカルバモイ
ル基を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げ
られ、より好ましい例としては、カルバモイル(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルメチル基が挙げられる。
基」としては、例えばカルバモイルメチル基、カルバモ
イルエチル基、カルバモイルプロピル基、1−(カルバ
モイルメチル)エチル基、1−カルバモイル−1−メチ
ルエチル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペン
チル基、カルバモイルヘキシル基等のようなカルバモイ
ル基を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げ
られ、より好ましい例としては、カルバモイル(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルメチル基が挙げられる。
【0036】好適な「低級アルケニル基」としては、ビ
ニル基、アリル基等のような直鎖または分枝鎖のアルケ
ニル基が挙げられ、より好ましい例としては(C2−
C4)アルケニル基が挙げられ、最も好ましくはアリル
基である。好適なシアノ(低級)アルキル基としては、
例えばシアノメチル基、1−(または2−シアノ)エチ
ル基、1−(または2−または3−シアノ)プロピル
基、シアノ−2−メチルエチル基、シアノブチル基、シ
アノ第三級ブチル基、シアノペンチル基、シアノヘキシ
ル基等の直鎖または分枝鎖シアノアルキル基が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としてはシアノ(C
1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはシアノ
メチル基である。
ニル基、アリル基等のような直鎖または分枝鎖のアルケ
ニル基が挙げられ、より好ましい例としては(C2−
C4)アルケニル基が挙げられ、最も好ましくはアリル
基である。好適なシアノ(低級)アルキル基としては、
例えばシアノメチル基、1−(または2−シアノ)エチ
ル基、1−(または2−または3−シアノ)プロピル
基、シアノ−2−メチルエチル基、シアノブチル基、シ
アノ第三級ブチル基、シアノペンチル基、シアノヘキシ
ル基等の直鎖または分枝鎖シアノアルキル基が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としてはシアノ(C
1−C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはシアノ
メチル基である。
【0037】好適なハロゲンとヒドロキシで置換された
(低級)アルキル基としては、例えば上記ハロゲンとヒ
ドロキシで置換された(低級)アルキル基が挙げられ、
最も好ましくは3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル基
である。好適なハロ(低級)アルキル基としては、例え
ば上記ハロゲンで置換された上記低級アルキル基が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としては、トリク
ロロ(低級)アルキル基、トリフルオロ(低級)アルキ
ル基等が挙げられ、最も好ましくは2,2,2−トリフ
ルオロエチル基である。
(低級)アルキル基としては、例えば上記ハロゲンとヒ
ドロキシで置換された(低級)アルキル基が挙げられ、
最も好ましくは3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル基
である。好適なハロ(低級)アルキル基としては、例え
ば上記ハロゲンで置換された上記低級アルキル基が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としては、トリク
ロロ(低級)アルキル基、トリフルオロ(低級)アルキ
ル基等が挙げられ、最も好ましくは2,2,2−トリフ
ルオロエチル基である。
【0038】好適なカルバモイルオキシ(低級)アルキ
ル基としては、例えばカルバモイルオキシメチル基、1
−(または2−カルバモイルオキシ)エチル基、1−
(または2−カルバモイルオキシ)プロピル基、1−
(カルバモイルオキシメチル)エチル基、1−カルバモ
イルオキシ−1−メチルエチル基、カルバモイルオキシ
ブチル基、カルバモイルオキシペンチル基、カルバモイ
ルオキシヘキシル基等のようなカルバモイルオキシ基を
有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げられ、
より好ましい例としては、カルバモイルオキシ(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルオキシエチル基である。式:
ル基としては、例えばカルバモイルオキシメチル基、1
−(または2−カルバモイルオキシ)エチル基、1−
(または2−カルバモイルオキシ)プロピル基、1−
(カルバモイルオキシメチル)エチル基、1−カルバモ
イルオキシ−1−メチルエチル基、カルバモイルオキシ
ブチル基、カルバモイルオキシペンチル基、カルバモイ
ルオキシヘキシル基等のようなカルバモイルオキシ基を
有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げられ、
より好ましい例としては、カルバモイルオキシ(C1−
C4)アルキル基が挙げられ、最も好ましくはカルバモ
イルオキシエチル基である。式:
【0039】
【化25】 の好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【0040】−N,N−ジ(低級)アルキルアミノ(低
級)アルキル基、−N−(低級)アルキル−N−ヒドロ
キシ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−
(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−(低
級)アルケニルアミノ(低級)アルキル基、−2−(2
−ヒドロキシエチルアミノ)エチル基−3−ヒドロキシ
プロピルアミノメチル基、−2−[2−トリ(低級)ア
ルキルシリルオキシエチルアミノ]エチル基、−3−ト
リ(低級)アルキルシリルオキシプロピルアミノメチル
基、−シアノ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル
基、−ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アル
キルアミノ(低級)アルキル基、−トリハロ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−2−カルバモイル
メチルアミノエチル基、−2−(1−カルバモイルエチ
ルアミノ)エチル基、−カルバモイルオキシ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−N−イミノ保護基
−N−(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−
N−イミノ保護基−N−(低級)アルケニルアミノ(低
級)アルキル基、−2−[N−イミノ保護基−N−(2
−ヒドロキシエチルアミノ)]エチル基、−N−イミノ
保護基−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル
基、−2−[N−イミノ保護基−N−{2−トリ(低
級)アルキルシリルオキシエチル}アミノ]エチル基、
−N−イミノ保護基−N−[3−トリ(低級)アルキル
シリルオキシプロピル]アミノメチル基、−N−イミノ
保護基−N−シアノ(低級)アルキルアミノ(低級)ア
ルキル基、−N−イミノ保護基−N−{ハロゲンおよび
ヒドロキシ置換(低級)アルキル}アミノ(低級)アル
キル基、−N−イミノ保護基−N−トリハロ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−2−(N−イミノ
保護基−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル基、−
2−[N−イミノ保護基−N−(1−カルバモイルエチ
ルアミノ)]エチル基、またはそれらの酸付加塩、−
N,N−ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオ
メチル・沃化物(または塩化物)、または−2−(N,
N−ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオ)エ
チル・沃化物(または塩化物)
級)アルキル基、−N−(低級)アルキル−N−ヒドロ
キシ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−
(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−(低
級)アルケニルアミノ(低級)アルキル基、−2−(2
−ヒドロキシエチルアミノ)エチル基−3−ヒドロキシ
プロピルアミノメチル基、−2−[2−トリ(低級)ア
ルキルシリルオキシエチルアミノ]エチル基、−3−ト
リ(低級)アルキルシリルオキシプロピルアミノメチル
基、−シアノ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル
基、−ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アル
キルアミノ(低級)アルキル基、−トリハロ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−2−カルバモイル
メチルアミノエチル基、−2−(1−カルバモイルエチ
ルアミノ)エチル基、−カルバモイルオキシ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−N−イミノ保護基
−N−(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル基、−
N−イミノ保護基−N−(低級)アルケニルアミノ(低
級)アルキル基、−2−[N−イミノ保護基−N−(2
−ヒドロキシエチルアミノ)]エチル基、−N−イミノ
保護基−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル
基、−2−[N−イミノ保護基−N−{2−トリ(低
級)アルキルシリルオキシエチル}アミノ]エチル基、
−N−イミノ保護基−N−[3−トリ(低級)アルキル
シリルオキシプロピル]アミノメチル基、−N−イミノ
保護基−N−シアノ(低級)アルキルアミノ(低級)ア
ルキル基、−N−イミノ保護基−N−{ハロゲンおよび
ヒドロキシ置換(低級)アルキル}アミノ(低級)アル
キル基、−N−イミノ保護基−N−トリハロ(低級)ア
ルキルアミノ(低級)アルキル基、−2−(N−イミノ
保護基−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル基、−
2−[N−イミノ保護基−N−(1−カルバモイルエチ
ルアミノ)]エチル基、またはそれらの酸付加塩、−
N,N−ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオ
メチル・沃化物(または塩化物)、または−2−(N,
N−ジメチル−N−カルバモイルメチルアンモニオ)エ
チル・沃化物(または塩化物)
【0041】R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAの
好適な例としては、以下のものが挙げられる:R1はカ
ルボキシ基、低級アルケニルオキシカルボニル基または
フェニル(またはニトロフェニル)(低級)アルコキシ
カルボニル基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル基、
[フェニル(またはニトロフェニル)(低級)アルコキ
シ]カルボニルオキシ(低級)アルキル基、低級アルケ
ニルオキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基または
[トリ(低級)アルキルシリル]オキシ(低級)アルキ
ル基、R3は水素または低級アルキル基、R4は低級アル
キル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル基、
2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル基、
3−ヒドロキシプロピル基、3−(第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ)プロピル基、シアノ(低級)アルキル
基、3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル基、2,2,
2−トリフルオロエチル基、カルバモイルオキシ(低
級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−カル
バモイルエチル基、R5は水素、低級アルキル基、ヒド
ロキシ(低級)アルキル基またはアリルオキシカルボニ
ル基、R6は水素、低級アルケニルオキシカルボニル基
またはフェニル(またはニトロフェニル)(低級)アル
コキシカルボニル基、Aは低級アルキレン基である。こ
の発明の目的化合物(I)の製造法を以下詳細に説明す
る。
好適な例としては、以下のものが挙げられる:R1はカ
ルボキシ基、低級アルケニルオキシカルボニル基または
フェニル(またはニトロフェニル)(低級)アルコキシ
カルボニル基、R2はヒドロキシ(低級)アルキル基、
[フェニル(またはニトロフェニル)(低級)アルコキ
シ]カルボニルオキシ(低級)アルキル基、低級アルケ
ニルオキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基または
[トリ(低級)アルキルシリル]オキシ(低級)アルキ
ル基、R3は水素または低級アルキル基、R4は低級アル
キル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル基、
2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル基、
3−ヒドロキシプロピル基、3−(第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ)プロピル基、シアノ(低級)アルキル
基、3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル基、2,2,
2−トリフルオロエチル基、カルバモイルオキシ(低
級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−カル
バモイルエチル基、R5は水素、低級アルキル基、ヒド
ロキシ(低級)アルキル基またはアリルオキシカルボニ
ル基、R6は水素、低級アルケニルオキシカルボニル基
またはフェニル(またはニトロフェニル)(低級)アル
コキシカルボニル基、Aは低級アルキレン基である。こ
の発明の目的化合物(I)の製造法を以下詳細に説明す
る。
【0042】(1)製造法1:化合物(I)またはその
塩類は、化合物(II)またはそのオキソ基における反応
性誘導体を化合物(III)またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。化合物(II)の好適
な塩類としては、化合物(I)の塩類と同じものが挙げ
られる。化合物(II)のオキソ基における反応性誘導体
は、下式(II')で表すことができる。これはこの反応
に好適に用いられるものであり、化合物(II)またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることによって製造する
ことができる。
塩類は、化合物(II)またはそのオキソ基における反応
性誘導体を化合物(III)またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。化合物(II)の好適
な塩類としては、化合物(I)の塩類と同じものが挙げ
られる。化合物(II)のオキソ基における反応性誘導体
は、下式(II')で表すことができる。これはこの反応
に好適に用いられるものであり、化合物(II)またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることによって製造する
ことができる。
【0043】
【化26】
【0044】[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前
と同じ意味であり、R9はイミノ保護基用のアシル基、
および後述する有機リン酸等から誘導されるO,O−置
換ホスホノである] 好適なアシル化剤としては、化合物(II)中に上記アシ
ル基を導入することができる常用のアシル化剤が挙げら
れ、このうち好適なアシル化剤としては、有機スルホン
酸または有機リン酸または例えば酸ハライド、酸無水物
等のようなそれらの反応性誘導体等、例えばアレンスル
ホニルハライド(例えばベンゼンスルホニル塩化物、p
−トルエンスルホニル塩化物、p−ニトロベンゼンスル
ホニル塩化物、p−ブロモベンゼンスルホニル塩化物
等)、アレンスルホン酸無水物(例えばベンゼンスルホ
ン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物、p−ニト
ロベンゼンスルホン酸無水物等)、さらにハロゲンを有
していてもよい低級アルカンスルホニルハライド(例え
ばメタンスルホニル塩化物、エタンスルホニル塩化物、
トリフルオロメタンスルホニル塩化物等)、ハロゲンを
有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物(例え
ばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物等)、ジ(低級)
アルキルホスフィン酸ハライド(例えばジエチルホスフ
ィン酸塩化物等)、ジアリールホスフィン酸ハライド
(例えばジフェニルホスフィン酸塩化物等)等が挙げら
れる。
と同じ意味であり、R9はイミノ保護基用のアシル基、
および後述する有機リン酸等から誘導されるO,O−置
換ホスホノである] 好適なアシル化剤としては、化合物(II)中に上記アシ
ル基を導入することができる常用のアシル化剤が挙げら
れ、このうち好適なアシル化剤としては、有機スルホン
酸または有機リン酸または例えば酸ハライド、酸無水物
等のようなそれらの反応性誘導体等、例えばアレンスル
ホニルハライド(例えばベンゼンスルホニル塩化物、p
−トルエンスルホニル塩化物、p−ニトロベンゼンスル
ホニル塩化物、p−ブロモベンゼンスルホニル塩化物
等)、アレンスルホン酸無水物(例えばベンゼンスルホ
ン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物、p−ニト
ロベンゼンスルホン酸無水物等)、さらにハロゲンを有
していてもよい低級アルカンスルホニルハライド(例え
ばメタンスルホニル塩化物、エタンスルホニル塩化物、
トリフルオロメタンスルホニル塩化物等)、ハロゲンを
有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物(例え
ばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物等)、ジ(低級)
アルキルホスフィン酸ハライド(例えばジエチルホスフ
ィン酸塩化物等)、ジアリールホスフィン酸ハライド
(例えばジフェニルホスフィン酸塩化物等)等が挙げら
れる。
【0045】このアシル化反応は、通常アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中で行われる。
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中で行われる。
【0046】上記アシル化剤を反応中遊離酸型またはそ
の塩型で用いる場合には、この反応は、好適には、カル
ボジイミド化合物[例えば、N,N’−ジエチルカルボ
ジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シク
ロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N−エチル−N’−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等];N,
N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−カルボニ
ルビス(2−メチルイミダゾール);ケテンイミン化合
物(例えばペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン
等);エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロ
ロエチレン;ポリリン酸エチル;ポリリン酸イソプロピ
ル;オキシ塩化リン;三塩化リン;塩化チオニル;塩化
オキサリル;四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩
とトリフェニルホスフィンとの組合わせ;2−エチル−
7−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩;2−エチル
−5−(m−スルホフェニル)イソキサゾリウムヒドロ
キシドの分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;
N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化リン等との反応によって製造されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の通常用いられる濃縮剤の存
在下に行われる。
の塩型で用いる場合には、この反応は、好適には、カル
ボジイミド化合物[例えば、N,N’−ジエチルカルボ
ジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シク
ロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N−エチル−N’−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等];N,
N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−カルボニ
ルビス(2−メチルイミダゾール);ケテンイミン化合
物(例えばペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン
等);エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロ
ロエチレン;ポリリン酸エチル;ポリリン酸イソプロピ
ル;オキシ塩化リン;三塩化リン;塩化チオニル;塩化
オキサリル;四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩
とトリフェニルホスフィンとの組合わせ;2−エチル−
7−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩;2−エチル
−5−(m−スルホフェニル)イソキサゾリウムヒドロ
キシドの分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;
N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化リン等との反応によって製造されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の通常用いられる濃縮剤の存
在下に行われる。
【0047】このアシル化反応は、アルカリ金属炭酸水
素塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等)、トリ(低級)アル
キルアミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン等)、
ピリジン化合物[例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、N,N−ジメチルアミノピリジン等のN,N−ジ
(低級)アルキルアミノピリジン等]、キノリン、N−
低級アルキルモルホリン(例えばN−メチルモルホリン
等)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン(例
えばN,N−ジメチルベンジルアミン等)、アルカリ金
属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムブトキシド等)等の無機塩基
または有機塩基の存在下に行われる。このアシル化反応
の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
素塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等)、トリ(低級)アル
キルアミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン等)、
ピリジン化合物[例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、N,N−ジメチルアミノピリジン等のN,N−ジ
(低級)アルキルアミノピリジン等]、キノリン、N−
低級アルキルモルホリン(例えばN−メチルモルホリン
等)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン(例
えばN,N−ジメチルベンジルアミン等)、アルカリ金
属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムブトキシド等)等の無機塩基
または有機塩基の存在下に行われる。このアシル化反応
の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
【0048】化合物(II)に関して、下式(IIA)で表
される3,7−ジオキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン環系は、下式(IIB)で表される3−ヒド
ロキシ−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン環系と互変異性の関係にあることは周
知である。従って、これらの環系は両方とも、実質的に
同じものである。
される3,7−ジオキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン環系は、下式(IIB)で表される3−ヒド
ロキシ−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン環系と互変異性の関係にあることは周
知である。従って、これらの環系は両方とも、実質的に
同じものである。
【0049】
【化27】
【0050】この化合物(II')またはその塩類は、い
ったん単離してもよく、または単離しないでそのまま引
続き化合物(III)またはその塩類と反応させてもよ
い。化合物(III)の好適な塩類としては、化合物(I)
の塩類と同じもの並びに銀塩が挙げられる。化合物(I
I)またはその反応性誘導体またはそれらの塩類と、化
合物(III)またはその塩類の反応は、上記アシル化反
応で説明したような有機塩基または無機塩基の存在下に
行われる。この反応は、アシル化反応で説明したように
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。上
記反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
ったん単離してもよく、または単離しないでそのまま引
続き化合物(III)またはその塩類と反応させてもよ
い。化合物(III)の好適な塩類としては、化合物(I)
の塩類と同じもの並びに銀塩が挙げられる。化合物(I
I)またはその反応性誘導体またはそれらの塩類と、化
合物(III)またはその塩類の反応は、上記アシル化反
応で説明したような有機塩基または無機塩基の存在下に
行われる。この反応は、アシル化反応で説明したように
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。上
記反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。
【0051】(2)製造法2:化合物(I-b)またはその塩類
は、化合物(I-a)またはその塩類をR1 aのカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-a)および(I-b)の好適な塩類としては化合
物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
は、化合物(I-a)またはその塩類をR1 aのカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-a)および(I-b)の好適な塩類としては化合
物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【0052】(i)加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下で行うことが好まし
い。好適な塩基としてはアルカリ金属水酸化物(例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、アルカリ土類
金属水酸化物(例えば水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム等)、アルカリ土類金属水素化
物(例えば水素化カルシウム等)、アルカリ金属アルコ
キシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第三級ブトキシド等)、アルカリ金属
炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、ア
ルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)等が挙げられ
る。
い。好適な塩基としてはアルカリ金属水酸化物(例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、アルカリ土類
金属水酸化物(例えば水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム等)、アルカリ土類金属水素化
物(例えば水素化カルシウム等)、アルカリ金属アルコ
キシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第三級ブトキシド等)、アルカリ金属
炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、ア
ルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)等が挙げられ
る。
【0053】好適な酸としては、有機酸(例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸等)および無機酸(例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)が挙げられ
る。トリフルオロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、
陽イオン捕捉剤(例えばフェノール、アニソール等)の
添加によって促進される。
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸等)および無機酸(例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)が挙げられ
る。トリフルオロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、
陽イオン捕捉剤(例えばフェノール、アニソール等)の
添加によって促進される。
【0054】ヒドロキシ保護基がトリ(低級)アルキル
シリル基の場合には、加水分解はトリ(低級)アルキル
アンモニウムハロゲン化物(例えばフッ化トリブチルア
ンモニウム等)の存在下に行なわれる。
シリル基の場合には、加水分解はトリ(低級)アルキル
アンモニウムハロゲン化物(例えばフッ化トリブチルア
ンモニウム等)の存在下に行なわれる。
【0055】この反応は通常、水、塩化メチレン、アル
コール(例えばメタノール、エタノール等)、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物
中で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却〜加温下に行なわれる。
コール(例えばメタノール、エタノール等)、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物
中で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却〜加温下に行なわれる。
【0056】(ii)還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、金属(例
えば亜鉛、亜鉛アマルガム等)またはクロム化合物塩
(例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等)と、有機
酸または無機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫
酸等)との組合わせによる還元;およびパラジウム触媒
(例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム−炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム−炭等)、ニッケル触媒(例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等)、白金触媒(例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等)等のような慣用の金属触媒の存在下にお
ける常法の触媒還元が挙げられる。
えば亜鉛、亜鉛アマルガム等)またはクロム化合物塩
(例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等)と、有機
酸または無機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫
酸等)との組合わせによる還元;およびパラジウム触媒
(例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム−炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム−炭等)、ニッケル触媒(例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等)、白金触媒(例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等)等のような慣用の金属触媒の存在下にお
ける常法の触媒還元が挙げられる。
【0057】触媒還元を適用する場合には、中性付近の
条件で反応を行うことが好ましい。この反応は通常、
水、アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等)、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢
酸、緩衝溶液(例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等)等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特
に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。
条件で反応を行うことが好ましい。この反応は通常、
水、アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等)、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢
酸、緩衝溶液(例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等)等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特
に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。
【0058】カルボキシ保護基がアリル基である場合に
は、アリル基はパラジウム化合物を使用する水素化分解
によって脱保護される。この反応に使用される好適なパ
ラジウム化合物としては、パラジウム−炭、水酸化パラ
ジウム−炭、塩化パラジウム、例えばテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベン
ジリデンアセトン)パラジウム(0)、ジ[1,2−ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)、
テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム(0)、
テトラキス(亜リン酸トリエチル)パラジウム(0)等
のようなパラジウム−配位子錯体が挙げられる。
は、アリル基はパラジウム化合物を使用する水素化分解
によって脱保護される。この反応に使用される好適なパ
ラジウム化合物としては、パラジウム−炭、水酸化パラ
ジウム−炭、塩化パラジウム、例えばテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベン
ジリデンアセトン)パラジウム(0)、ジ[1,2−ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)、
テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム(0)、
テトラキス(亜リン酸トリエチル)パラジウム(0)等
のようなパラジウム−配位子錯体が挙げられる。
【0059】この反応は、アミン(例えばモルホリン、
N−メチルアニリン等)、活性メチレン化合物(例えば
ジメドン、酢酸ベンゾイル、2−メチル−3−オキソ吉
草酸等)、シアノヒドリン化合物(例えばシアン化α−
テトラヒドロピラニルオキシベンジル等)、アルカン酸
またはその塩(例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム、
酢酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム
等)、N−ヒドロキシこはく酸イミド等のような、反応
中発生するアリル基の捕集剤の存在下に行うことが好ま
しい。
N−メチルアニリン等)、活性メチレン化合物(例えば
ジメドン、酢酸ベンゾイル、2−メチル−3−オキソ吉
草酸等)、シアノヒドリン化合物(例えばシアン化α−
テトラヒドロピラニルオキシベンジル等)、アルカン酸
またはその塩(例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム、
酢酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム
等)、N−ヒドロキシこはく酸イミド等のような、反応
中発生するアリル基の捕集剤の存在下に行うことが好ま
しい。
【0060】この反応は低級アルキルアミン(例えばブ
チルアミン、トリエチルアミン等)、ピリジン等のよう
な塩基の存在下に行なわれる。この反応にパラジウム−
配位子錯体を使用する場合には、対応する配位子(例え
ばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル、亜
リン酸トリエチル等)の存在下に反応を行うことが好ま
しい。
チルアミン、トリエチルアミン等)、ピリジン等のよう
な塩基の存在下に行なわれる。この反応にパラジウム−
配位子錯体を使用する場合には、対応する配位子(例え
ばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル、亜
リン酸トリエチル等)の存在下に反応を行うことが好ま
しい。
【0061】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
塩化メチレン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基の種類
によって選択することができる。R2のヒドロキシ保護
基、R5のイミノ保護基、および/またはR6のイミノ保
護基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲
内に包含される。
ール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
塩化メチレン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基の種類
によって選択することができる。R2のヒドロキシ保護
基、R5のイミノ保護基、および/またはR6のイミノ保
護基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲
内に包含される。
【0062】(3)製造法3:化合物(I-d)またはその塩類
は、化合物(I-c)またはその塩類をR6 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-c)および(I-d)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
は、化合物(I-c)またはその塩類をR6 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-c)および(I-d)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【0063】加水分解法および還元法ならびに反応条件
(例えば反応温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。R1のカルボキシ保護基、および/またはR2
のヒドロキシ保護基、および/またはR5のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲内
に包含される。
(例えば反応温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。R1のカルボキシ保護基、および/またはR2
のヒドロキシ保護基、および/またはR5のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合もこの製造法の範囲内
に包含される。
【0064】(4)製造法4:化合物(I-f)またはその塩類
は、化合物(I-e)またはその塩類をR2 aのヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-e)および(I-f)の好適な塩類としては、化
合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
加水分解法および還元法ならびに反応条件(例えば反応
温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-a)のカルボキ
シ保護基の脱離反応で説明した方法ならびに条件と実質
的に同じであり、従って上記説明を参照すればよい。
は、化合物(I-e)またはその塩類をR2 aのヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。化合物(I-e)および(I-f)の好適な塩類としては、化
合物(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通
常、加水分解、還元等のような常法によって行われる。
加水分解法および還元法ならびに反応条件(例えば反応
温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-a)のカルボキ
シ保護基の脱離反応で説明した方法ならびに条件と実質
的に同じであり、従って上記説明を参照すればよい。
【0065】ヒドロキシ保護基がトリ(低級)アルキル
シリル基である場合には、この保護基の脱離はまた、フ
ッ化テトラ(低級)アルキルアンモニウム(例えばフッ
化テトラブチルアンモニウム)の存在下に行われる。R
1のカルボキシ保護基、および/またはR1のヒドロキシ
保護基、および/またはR6のイミノ保護基が反応中同
時に脱離される場合も、この製造法の範囲内に包含され
る。
シリル基である場合には、この保護基の脱離はまた、フ
ッ化テトラ(低級)アルキルアンモニウム(例えばフッ
化テトラブチルアンモニウム)の存在下に行われる。R
1のカルボキシ保護基、および/またはR1のヒドロキシ
保護基、および/またはR6のイミノ保護基が反応中同
時に脱離される場合も、この製造法の範囲内に包含され
る。
【0066】(5)製造法5:化合物(I-h)またはその塩類
は、化合物(I-g)またはその塩類をR5 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-g)および(I-h)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
は、化合物(I-g)またはその塩類をR5 aのイミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。化
合物(I-g)および(I-h)の好適な塩類としては、化合物
(I)の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、
加水分解、還元等のような常法によって行われる。
【0067】加水分解法および還元法ならびに反応条件
(例えば反応温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。R1のカルボキシ保護基、および/またはR2
のヒドロキシ保護基、および/またはR6のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合も、この製造法の範囲
内に包含される。
(例えば反応温度、溶媒等)は、製造法2の化合物(I-
a)のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならび
に条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照す
ればよい。R1のカルボキシ保護基、および/またはR2
のヒドロキシ保護基、および/またはR6のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合も、この製造法の範囲
内に包含される。
【0068】(6)製造法6:化合物(I-j)またはその塩
類は、化合物(I-j)またはその塩類を化合物(N)と反
応させることにより製造することができる。化合物(I-
i)および(I-j)の好適な塩類としては、化合物(I)の塩類
と同じものが挙げられる。
類は、化合物(I-j)またはその塩類を化合物(N)と反
応させることにより製造することができる。化合物(I-
i)および(I-j)の好適な塩類としては、化合物(I)の塩類
と同じものが挙げられる。
【0069】この反応は通常、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等のような反応に悪影響を及ぼさないような溶媒または
それらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤が液体であ
る場合には、これも溶媒として用いられる。この反応温
度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行わ
れる。
ルム、四塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等のような反応に悪影響を及ぼさないような溶媒または
それらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤が液体であ
る場合には、これも溶媒として用いられる。この反応温
度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行わ
れる。
【0070】上記製造法に従って得られる目的化合物
は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法によって単離、精製することができ
る。新しい出発化合物(III)またはその塩類を製造する
方法を下記に詳述する。
は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法によって単離、精製することができ
る。新しい出発化合物(III)またはその塩類を製造する
方法を下記に詳述する。
【0071】製造法A 化合物(III-a)またはその塩類は、化合物(V)またはその
ヒドロキシ保護基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を、化合物(VI)またはその塩類と反応させることに
よって製造することができる。化合物(III-a)、(V)およ
び(VI)の好適な塩類は、化合物(III)の塩類と同じもの
が挙げられる。
ヒドロキシ保護基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を、化合物(VI)またはその塩類と反応させることに
よって製造することができる。化合物(III-a)、(V)およ
び(VI)の好適な塩類は、化合物(III)の塩類と同じもの
が挙げられる。
【0072】化合物(V)のヒドロキシ基における好適な
反応性誘導体は、ハロゲン化物(例えば塩化物、フッ化
物、沃化物等)、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)等の
常用の反応性誘導体が挙げられ、より好ましくはスルホ
ン酸塩である。この方法に用いられる上記出発化合物
(V)またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体は新
規であり、下記製造法で詳述する方法または常用の製造
法によって製造することができる。
反応性誘導体は、ハロゲン化物(例えば塩化物、フッ化
物、沃化物等)、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)等の
常用の反応性誘導体が挙げられ、より好ましくはスルホ
ン酸塩である。この方法に用いられる上記出発化合物
(V)またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体は新
規であり、下記製造法で詳述する方法または常用の製造
法によって製造することができる。
【0073】化合物(VI)の好適な例としては、モノまた
はジまたはトリフェニル(低級)アルカンチオール等の
アル(低級)アルカンチオール(例えばフェニルメタン
チオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメ
タンチオール等)、S−チオ(低級)アルカン酸(例え
ばS−チオ酢酸等)、S−チオアレン酸(例えばS−チ
オ安息香酸等)等が挙げられ、より好ましい例として
は、トリフェニル(C1−C4)アルカンチオール、S−
チオ(C1−C4)アルカン酸およびS−チオ(C6−C
10)アレン酸が挙げられ、最も好ましくはS−チオ酢酸
である。
はジまたはトリフェニル(低級)アルカンチオール等の
アル(低級)アルカンチオール(例えばフェニルメタン
チオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメ
タンチオール等)、S−チオ(低級)アルカン酸(例え
ばS−チオ酢酸等)、S−チオアレン酸(例えばS−チ
オ安息香酸等)等が挙げられ、より好ましい例として
は、トリフェニル(C1−C4)アルカンチオール、S−
チオ(C1−C4)アルカン酸およびS−チオ(C6−C
10)アレン酸が挙げられ、最も好ましくはS−チオ酢酸
である。
【0074】化合物(VI)がアル(低級)アルカンチオー
ルまたはS−チオ(低級)アルカン酸の場合には、この
反応の出発化合物(V)は好ましくは、そのヒドロキシ基
における反応性誘導体の形で用いられる。そのような場
合には、この反応は通常、製造法1で説明したような有
機塩基または無機塩基の存在下に行われる。化合物(VI)
の好適な例がS−チオ(低級)アルカン酸またはS−チ
オアレン酸である場合には、この反応は好ましくは、ト
リアリールホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン
等)およびアゾジカルボン酸ジ(低級)アルキル(例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等)のような慣用の濃縮剤
の存在下に行われる。
ルまたはS−チオ(低級)アルカン酸の場合には、この
反応の出発化合物(V)は好ましくは、そのヒドロキシ基
における反応性誘導体の形で用いられる。そのような場
合には、この反応は通常、製造法1で説明したような有
機塩基または無機塩基の存在下に行われる。化合物(VI)
の好適な例がS−チオ(低級)アルカン酸またはS−チ
オアレン酸である場合には、この反応は好ましくは、ト
リアリールホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン
等)およびアゾジカルボン酸ジ(低級)アルキル(例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等)のような慣用の濃縮剤
の存在下に行われる。
【0075】この反応は通常、塩化メチレン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、4−メチル−2−ペンタノン、テ
トラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。この反
応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に
行われる。この方法では、化合物(V)のヒドロキシ基で
置換される炭素原子の立体配置は化合物(III-a)に反転
する。
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、4−メチル−2−ペンタノン、テ
トラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。この反
応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に
行われる。この方法では、化合物(V)のヒドロキシ基で
置換される炭素原子の立体配置は化合物(III-a)に反転
する。
【0076】製造法B 化合物(III)またはその塩類は、化合物(III-a)またはそ
の塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物(III-a)の好適な塩類と
しては、化合物(III)の塩類と同じものが挙げられる。
この脱離反応は、以下に記載する慣用の方法によって行
われ、脱離すべきメルカプト保護基の種類に従って選択
することができる。
の塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物(III-a)の好適な塩類と
しては、化合物(III)の塩類と同じものが挙げられる。
この脱離反応は、以下に記載する慣用の方法によって行
われ、脱離すべきメルカプト保護基の種類に従って選択
することができる。
【0077】この保護基がアル(低級)アルキル基の場
合には、例えば酸(例えばトリフルオロ酢酸等)の存在
下に銀化合物(例えば硝酸銀、炭酸銀等)で処理するこ
とによって、またはメルカプト化合物(たとえは2−メ
ルカプトエタノール等)と反応させることによって通常
脱離することができる。上記銀化合物との反応は好まし
くは、有機塩基(例えばピリジン等)の存在下に行われ
る。
合には、例えば酸(例えばトリフルオロ酢酸等)の存在
下に銀化合物(例えば硝酸銀、炭酸銀等)で処理するこ
とによって、またはメルカプト化合物(たとえは2−メ
ルカプトエタノール等)と反応させることによって通常
脱離することができる。上記銀化合物との反応は好まし
くは、有機塩基(例えばピリジン等)の存在下に行われ
る。
【0078】必要ならば、生成した化合物(III)の銀塩
は、アルカリ金属のハロゲン化物(例えばヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム等)と反応させることによって、
そのアルカリ金属塩中に導入することができる。さら
に、この保護基がアシル基である場合には、該保護基は
通常、酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用す
るアルコール分解等のような加溶媒分解によって脱離す
ることができる。
は、アルカリ金属のハロゲン化物(例えばヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム等)と反応させることによって、
そのアルカリ金属塩中に導入することができる。さら
に、この保護基がアシル基である場合には、該保護基は
通常、酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用す
るアルコール分解等のような加溶媒分解によって脱離す
ることができる。
【0079】これらの反応に用いられる好適な酸または
塩基としては、製造法2の加水分解で説明した酸または
塩基と同じものが挙げられる。この反応は通常、水、ア
ルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、アリルアルコール等)、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。さらに、
用いられる塩基または酸が液体である場合には、溶媒と
しても用いられる。
塩基としては、製造法2の加水分解で説明した酸または
塩基と同じものが挙げられる。この反応は通常、水、ア
ルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、アリルアルコール等)、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。さらに、
用いられる塩基または酸が液体である場合には、溶媒と
しても用いられる。
【0080】アルコール分解は通常、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、アリルアルコール等の慣用のア
ルコール中で行われる。この反応温度は特に限定され
ず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類は
新規であり、強い抗菌活性を発揮してグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止するの
で抗菌剤として有用である。この発明において、より強
力な抗菌活性を有する目的化合物(I)は下式で表すこと
ができる化合物および医薬として許容されるその塩類で
ある:
ノール、プロパノール、アリルアルコール等の慣用のア
ルコール中で行われる。この反応温度は特に限定され
ず、反応は通常、冷却〜加温下に行われる。この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類は
新規であり、強い抗菌活性を発揮してグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止するの
で抗菌剤として有用である。この発明において、より強
力な抗菌活性を有する目的化合物(I)は下式で表すこと
ができる化合物および医薬として許容されるその塩類で
ある:
【0081】
【化28】
【0082】[式中、R2 bおよびAは前と同じ意味であ
り、R3 bは低級アルキル基、R4 cとR5 cは、R4 cが低級
アルキル基で、R5 cが低級アルキル基またはヒドロキシ
(低級)アルキル基を意味するか、またはR4 cが低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル
基、3−ヒドロキシプロピル基、シアノ(低級)アルキ
ル基、ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アル
キル基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ
(低級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−
カルバモイルエチル基で、R5 cが水素を意味する]特
に、最も強い抗菌活性を有する化合物(I)は下式で表す
ことができる化合物および医薬として許容されるその塩
類である:
り、R3 bは低級アルキル基、R4 cとR5 cは、R4 cが低級
アルキル基で、R5 cが低級アルキル基またはヒドロキシ
(低級)アルキル基を意味するか、またはR4 cが低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシエチル
基、3−ヒドロキシプロピル基、シアノ(低級)アルキ
ル基、ハロゲンとヒドロキシで置換された(低級)アル
キル基、ハロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ
(低級)アルキル基、カルバモイルメチル基または1−
カルバモイルエチル基で、R5 cが水素を意味する]特
に、最も強い抗菌活性を有する化合物(I)は下式で表す
ことができる化合物および医薬として許容されるその塩
類である:
【0083】
【化29】
【0084】[式中、R3 a、R4 c、R5 cおよびAは前と
同じ意味である] ここに、目的化合物(I)の有用性を示すために、この発
明の目的化合物(I)の代表的化合物における抗菌活性の
試験結果を以下に示す。
同じ意味である] ここに、目的化合物(I)の有用性を示すために、この発
明の目的化合物(I)の代表的化合物における抗菌活性の
試験結果を以下に示す。
【0085】イン・ビトロ抗菌活性 試験法 :イン・ビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈
法により測定した。試験菌株をトリプトケース・ソイ・
ブロス中一晩培養してその1白金耳(生菌数106個/ml)
を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュー
ジョン寒天(HI寒天)上に画線し、37℃で20時間インキ
ュベート後に最小発育阻止濃度(MIC)をμg/mlで表
わした。試験化合物 :実施例1−2)の化合物試験結果 :
法により測定した。試験菌株をトリプトケース・ソイ・
ブロス中一晩培養してその1白金耳(生菌数106個/ml)
を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュー
ジョン寒天(HI寒天)上に画線し、37℃で20時間インキ
ュベート後に最小発育阻止濃度(MIC)をμg/mlで表
わした。試験化合物 :実施例1−2)の化合物試験結果 :
【0086】
【表1】
【0087】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のよ
うな医薬として許容される担体と混合して、上記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ
れる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のよ
うな固形状であっても、液剤、懸濁液、シロップ剤、乳
剤、リモネーデ剤等のような液状であってもよい。
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のよ
うな医薬として許容される担体と混合して、上記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ
れる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のよ
うな固形状であっても、液剤、懸濁液、シロップ剤、乳
剤、リモネーデ剤等のような液状であってもよい。
【0088】必要に応じて上記製剤中に溶解補助剤、安
定剤、湿潤剤およびその他乳糖、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が含まれ
ていてもよい。
定剤、湿潤剤およびその他乳糖、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が含まれ
ていてもよい。
【0089】化合物(I)の投与量は患者の年齢および状
態、疾患の種類、適用する化合物(I)の種類等によって
変化する。一般的には1日当り1mgと約4000mgとの間の
量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明
の目的化合物(I)は、平均1回投与量約1mg、10mg、50m
g、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染
症の治療に使用すればよい。以下製造例および実施例に
従ってこの発明をさらに詳細に説明する。
態、疾患の種類、適用する化合物(I)の種類等によって
変化する。一般的には1日当り1mgと約4000mgとの間の
量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明
の目的化合物(I)は、平均1回投与量約1mg、10mg、50m
g、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染
症の治療に使用すればよい。以下製造例および実施例に
従ってこの発明をさらに詳細に説明する。
【0090】製造例1−1) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシピロリジン
(196.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1
L)溶液に、第三級ブチルジメチルクロロシラン(16
6g)とイミダゾール(81.7g)を約10℃で加え
た。3時間撹拌した後、この混合物を水(2L)中に注
ぎ、酢酸エチルとヘキサン(2:1;3L)の混液で2
回抽出した。有機層を合わせて水(1L)で5回、およ
びブライン(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去すると、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−ヒドロキシピ
ロリジン(300.5g)が得られた。
(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシピロリジン
(196.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1
L)溶液に、第三級ブチルジメチルクロロシラン(16
6g)とイミダゾール(81.7g)を約10℃で加え
た。3時間撹拌した後、この混合物を水(2L)中に注
ぎ、酢酸エチルとヘキサン(2:1;3L)の混液で2
回抽出した。有機層を合わせて水(1L)で5回、およ
びブライン(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去すると、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−ヒドロキシピ
ロリジン(300.5g)が得られた。
【0091】
【表2】
【0092】製造例1−2) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−ヒドロキシピロリジン(300.5g)の塩化メ
チレン(3L)溶液に、トリエチルアミン(195m
l)とメタンスルホニル塩化物(85ml)を氷水で冷
却しながら加えた。1時間撹拌した後、この混合物を水
(1L)中に注ぎ、1N塩酸でpHを3.0に調整し
た。有機層を分離して、水(1L)で2回、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液(1L)で3回、およびブライン
(1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカ
ゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液(1:1,V/V)で溶出する
と、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−メタンスルホニルオキシピロリジン(20
3.1g)が得られた。
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−ヒドロキシピロリジン(300.5g)の塩化メ
チレン(3L)溶液に、トリエチルアミン(195m
l)とメタンスルホニル塩化物(85ml)を氷水で冷
却しながら加えた。1時間撹拌した後、この混合物を水
(1L)中に注ぎ、1N塩酸でpHを3.0に調整し
た。有機層を分離して、水(1L)で2回、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液(1L)で3回、およびブライン
(1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカ
ゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液(1:1,V/V)で溶出する
と、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−メタンスルホニルオキシピロリジン(20
3.1g)が得られた。
【0093】
【表3】
【0094】製造例1−3) カリウム第三級ブトキシド(69.6g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(350ml)溶液に、S−チオ酢
酸(47ml)を氷水中で冷却しながら加えた。30分
間撹拌した後、この混合物中に、(2R,4R)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ)エチル]−4−メタンスルホニル
オキシピロリジン(203.1g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(1.5L)溶液を氷水中で冷却しながら
加えた。この混合物を90℃で5時間加温した後、水
(5L)中に注ぎ、酢酸エチル(5L)で抽出した。有
機層を水(1L)で5回、およびブライン(1L)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]−4−アセチルチオピロリジン(157.
5g)が得られた。
メチルホルムアミド(350ml)溶液に、S−チオ酢
酸(47ml)を氷水中で冷却しながら加えた。30分
間撹拌した後、この混合物中に、(2R,4R)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ)エチル]−4−メタンスルホニル
オキシピロリジン(203.1g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(1.5L)溶液を氷水中で冷却しながら
加えた。この混合物を90℃で5時間加温した後、水
(5L)中に注ぎ、酢酸エチル(5L)で抽出した。有
機層を水(1L)で5回、およびブライン(1L)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]−4−アセチルチオピロリジン(157.
5g)が得られた。
【0095】
【表4】
【0096】製造例1−4) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−アセチルチオピロリジン(157.5g)の、メ
タノール(750ml)とテトラヒドロフラン(750
ml)の混液に、5.2Mナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液を0℃で加えた。30分間撹拌した後、この
混合物中にトリフェニルメチル塩化物(114g)を加
えた。1時間撹拌した後、沈殿物を濾過して除去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル
(2.5L)と水(1L)の混液中に注ぎ、有機層を分
離した。水層を酢酸エチル(1L)で2回抽出し、有機
層を合わせて水(500ml)で2回、およびブライン
(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で留去すると、(2R,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ)エチル]−4−トリフェニルメチ
ルチオピロリジン(249.4g)が得られた。
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−アセチルチオピロリジン(157.5g)の、メ
タノール(750ml)とテトラヒドロフラン(750
ml)の混液に、5.2Mナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液を0℃で加えた。30分間撹拌した後、この
混合物中にトリフェニルメチル塩化物(114g)を加
えた。1時間撹拌した後、沈殿物を濾過して除去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル
(2.5L)と水(1L)の混液中に注ぎ、有機層を分
離した。水層を酢酸エチル(1L)で2回抽出し、有機
層を合わせて水(500ml)で2回、およびブライン
(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で留去すると、(2R,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−(第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ)エチル]−4−トリフェニルメチ
ルチオピロリジン(249.4g)が得られた。
【0097】
【表5】
【0098】製造例1−5) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(49.0
g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に、1M
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
(100ml)溶液を室温で加えた。1時間撹拌した
後、この混合物を水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチ
ル(500ml)で2回抽出した。有機層を水(100
ml)で10回、およびブライン(100ml)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
(1:1,V/V)で溶出すると、(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエチ
ル)−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(28.
2g)が得られた。
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(49.0
g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に、1M
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
(100ml)溶液を室温で加えた。1時間撹拌した
後、この混合物を水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチ
ル(500ml)で2回抽出した。有機層を水(100
ml)で10回、およびブライン(100ml)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
(1:1,V/V)で溶出すると、(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエチ
ル)−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(28.
2g)が得られた。
【0099】
【表6】
【0100】製造例1−6) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(249.4
g)のアセトニトリル(2.0L)溶液に、1N塩酸
(45ml)を室温で加えた。1時間撹拌した後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル(1L)
と水(1.5L)の混液中に注いだ。この混液中に少量
の塩化ナトリウムを加え、有機層を分離した。有機層を
水(1L)で3回、およびブライン(1L)で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグ
ラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液(2:
1,V/V)で溶出すると、(2R,4S)−1−アリ
ルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエチル)−
4−トリフェニルメチルチオピロリジン(84.3g)
が得られた。
[2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(249.4
g)のアセトニトリル(2.0L)溶液に、1N塩酸
(45ml)を室温で加えた。1時間撹拌した後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル(1L)
と水(1.5L)の混液中に注いだ。この混液中に少量
の塩化ナトリウムを加え、有機層を分離した。有機層を
水(1L)で3回、およびブライン(1L)で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグ
ラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液(2:
1,V/V)で溶出すると、(2R,4S)−1−アリ
ルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエチル)−
4−トリフェニルメチルチオピロリジン(84.3g)
が得られた。
【0101】
【表7】
【0102】製造例1−7) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−ヒドロキシエチル)−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン(83.8g)の酢酸エチル(800m
l)溶液に、トリエチルアミン(36.2ml)とメタ
ンスルホニル塩化物(16.3ml)を氷水中で冷却し
ながら加えた。1時間撹拌した後、この混合物を水(2
00ml)中に注いで有機層を分離した。有機層を水
(200ml)で2回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
(200ml)で3回、およびブライン(200ml)
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶
媒を留去すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(66.2
g)が得られた。
(2−ヒドロキシエチル)−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン(83.8g)の酢酸エチル(800m
l)溶液に、トリエチルアミン(36.2ml)とメタ
ンスルホニル塩化物(16.3ml)を氷水中で冷却し
ながら加えた。1時間撹拌した後、この混合物を水(2
00ml)中に注いで有機層を分離した。有機層を水
(200ml)で2回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
(200ml)で3回、およびブライン(200ml)
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶
媒を留去すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)
−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(66.2
g)が得られた。
【0103】
【表8】
【0104】製造例1−8) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(16.4g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(150ml)溶液に、炭酸カリウ
ム(16.0g)を室温で加えた。この混合物を60℃
で1日加温した後、水(400ml)中に注ぎ、酢酸エ
チル(500ml)で2回抽出した。有機層を合わせ
て、水(100ml)で4回、およびブライン(100
ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(10:1,V/V)で溶出すると、(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニ
ルメチルチオピロリジン(6.23g)が得られた。
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(16.4g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(150ml)溶液に、炭酸カリウ
ム(16.0g)を室温で加えた。この混合物を60℃
で1日加温した後、水(400ml)中に注ぎ、酢酸エ
チル(500ml)で2回抽出した。有機層を合わせ
て、水(100ml)で4回、およびブライン(100
ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(10:1,V/V)で溶出すると、(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニ
ルメチルチオピロリジン(6.23g)が得られた。
【0105】
【表9】
【0106】製造例2−1) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(23.8g)とN−メチル
エタノールアミン(11.1ml)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(240ml)溶液に、炭酸カリウム(1
9.1g)を室温で加えた。この混合物を60℃で10
時間加温した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30
0ml)中に注ぎ、酢酸エチル(500ml)で2回抽
出した。有機層を合わせて、水(100ml)で4回、
およびブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、得られた残
渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、クロロホルムとメタノールの混液(4:1,V/
V)で溶出すると、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−メチルアミノ}エチル]−4−トリフェニル
メチルチオピロリジン(11.3g)が得られた。
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(23.8g)とN−メチル
エタノールアミン(11.1ml)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(240ml)溶液に、炭酸カリウム(1
9.1g)を室温で加えた。この混合物を60℃で10
時間加温した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30
0ml)中に注ぎ、酢酸エチル(500ml)で2回抽
出した。有機層を合わせて、水(100ml)で4回、
およびブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、得られた残
渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、クロロホルムとメタノールの混液(4:1,V/
V)で溶出すると、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−メチルアミノ}エチル]−4−トリフェニル
メチルチオピロリジン(11.3g)が得られた。
【0107】
【表10】
【0108】製造例2−2) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルア
ミノ}エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン(11.3g)の、塩化メチレン(40ml)とトリ
フルオロ酢酸(40ml)の混液に、トリエチルシラン
(4.44ml)を氷冷下で滴下しながら加えた。この
混合物を常温で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃
縮した。得られた残渣をn−ヘキサンで3回洗浄し、減
圧下で溶媒を蒸発乾固した後、シリカゲル(200g)
充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホル
ムとメタノールの混液(4:1,V/V)で溶出した。
所望の化合物を含む画分を集めて、減圧下で溶媒を蒸発
乾固すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N
−メチルアミノ}エチル]−4−メルカプトピロリジン
・トリフルオロ酢酸塩(3.62g)が得られた。この
化合物を直ちに、次の工程用の出発化合物として用い
た。
[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルア
ミノ}エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン(11.3g)の、塩化メチレン(40ml)とトリ
フルオロ酢酸(40ml)の混液に、トリエチルシラン
(4.44ml)を氷冷下で滴下しながら加えた。この
混合物を常温で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃
縮した。得られた残渣をn−ヘキサンで3回洗浄し、減
圧下で溶媒を蒸発乾固した後、シリカゲル(200g)
充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホル
ムとメタノールの混液(4:1,V/V)で溶出した。
所望の化合物を含む画分を集めて、減圧下で溶媒を蒸発
乾固すると、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N
−メチルアミノ}エチル]−4−メルカプトピロリジン
・トリフルオロ酢酸塩(3.62g)が得られた。この
化合物を直ちに、次の工程用の出発化合物として用い
た。
【0109】製造例3−1) (2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−メタンスルホ
ニルオキシメチルピロリジン(11.64g)のN,N
−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、トリエチ
ルアミン(25.6ml)とジメチルアミン塩酸塩(1
2.84g)を常温で撹拌しながら加えた。この反応混
合物を90℃で2時間撹拌した後、該混合物を水中に注
いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(20:1,V/V)で溶出すると、(2
S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−2−(N,N−ジメチ
ルアミノ)メチルピロリジン(7.16g)が得られ
た。
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−メタンスルホ
ニルオキシメチルピロリジン(11.64g)のN,N
−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、トリエチ
ルアミン(25.6ml)とジメチルアミン塩酸塩(1
2.84g)を常温で撹拌しながら加えた。この反応混
合物を90℃で2時間撹拌した後、該混合物を水中に注
いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(20:1,V/V)で溶出すると、(2
S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−2−(N,N−ジメチ
ルアミノ)メチルピロリジン(7.16g)が得られ
た。
【0110】
【表11】
【0111】製造例3−2) (2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−(N,N−ジ
メチルアミノ)メチルピロリジン(7.16g)のメタ
ノール(72ml)溶液に、濃塩酸(3.0ml)を常
温で撹拌しながら加えた。この溶液を同温度で3時間撹
拌した。得られた反応混合物を氷水浴で冷却し、28%
ナトリウムメトキシド(7.0ml)を撹拌しながら加
えた。得られた沈殿物を濾過して除去し、その濾液を減
圧下で蒸発乾固して得られた残渣に酢酸エチルを加え
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で溶媒を蒸発乾固すると、粗製の(2S,4R)−1−
ベンジルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルア
ミノメチル)−4−ヒドロキシピロリジンが得られた。
粗製の(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル
−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−ヒドロ
キシピロリジンの酢酸エチル(70ml)溶液に、トリ
エチルアミン(3.30ml)とメタンスルホニルクロ
リド(1.69ml)を氷冷下で撹拌しながら加えた。
この反応混合物を、同温度で1.5時間撹拌した後、こ
の混液を1N水酸化ナトリウム中に注いで、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。
このようにして得られた残渣をシリカゲル充填のカラム
クロマトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノー
ル、アセトンの混液(4:1:2,V/V/V)で溶出
すると、(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン・酢酸塩(3.14g)
が得られた。
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−(N,N−ジ
メチルアミノ)メチルピロリジン(7.16g)のメタ
ノール(72ml)溶液に、濃塩酸(3.0ml)を常
温で撹拌しながら加えた。この溶液を同温度で3時間撹
拌した。得られた反応混合物を氷水浴で冷却し、28%
ナトリウムメトキシド(7.0ml)を撹拌しながら加
えた。得られた沈殿物を濾過して除去し、その濾液を減
圧下で蒸発乾固して得られた残渣に酢酸エチルを加え
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で溶媒を蒸発乾固すると、粗製の(2S,4R)−1−
ベンジルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルア
ミノメチル)−4−ヒドロキシピロリジンが得られた。
粗製の(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル
−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−ヒドロ
キシピロリジンの酢酸エチル(70ml)溶液に、トリ
エチルアミン(3.30ml)とメタンスルホニルクロ
リド(1.69ml)を氷冷下で撹拌しながら加えた。
この反応混合物を、同温度で1.5時間撹拌した後、こ
の混液を1N水酸化ナトリウム中に注いで、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。
このようにして得られた残渣をシリカゲル充填のカラム
クロマトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノー
ル、アセトンの混液(4:1:2,V/V/V)で溶出
すると、(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン・酢酸塩(3.14g)
が得られた。
【0112】
【表12】
【0113】製造例3−3) 水素雰囲気の常温常圧下で、(2S,4R)−1−ベン
ジルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノ
メチル)−4−メタンスルホニルオキシピロリジンの酢
酸塩(3.1g)、10%パラジウム−炭(50重量
%、0.6g)および濃塩酸(1.5ml)のメタノー
ル(31ml)混液を1.5時間撹拌した。触媒を濾去
した後、濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
テトラヒドロフラン(15ml)と水(9ml)の混液
中に溶解した。6N水酸化ナトリウムでpHを8.5〜
9.5に保ちながら、この溶液に、クロロギ酸アリル
(0.87ml)を撹拌しながら、氷冷下で滴下した。
この反応混合物を同一条件で0.5時間撹拌し、6N水
酸化ナトリウム水溶液で該混合物のpHを10〜11に
調整し、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣に
エタノールを加え、この混合物を60℃で0.5時間撹
拌した。この混合物を濾去し、得られた濾液を減圧下で
蒸発乾固すると、(2S,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4
−メタンスルホニルオキシピロリジン(1.76g)が
得られた。
ジルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノ
メチル)−4−メタンスルホニルオキシピロリジンの酢
酸塩(3.1g)、10%パラジウム−炭(50重量
%、0.6g)および濃塩酸(1.5ml)のメタノー
ル(31ml)混液を1.5時間撹拌した。触媒を濾去
した後、濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
テトラヒドロフラン(15ml)と水(9ml)の混液
中に溶解した。6N水酸化ナトリウムでpHを8.5〜
9.5に保ちながら、この溶液に、クロロギ酸アリル
(0.87ml)を撹拌しながら、氷冷下で滴下した。
この反応混合物を同一条件で0.5時間撹拌し、6N水
酸化ナトリウム水溶液で該混合物のpHを10〜11に
調整し、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣に
エタノールを加え、この混合物を60℃で0.5時間撹
拌した。この混合物を濾去し、得られた濾液を減圧下で
蒸発乾固すると、(2S,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4
−メタンスルホニルオキシピロリジン(1.76g)が
得られた。
【0114】
【表13】
【0115】製造例3−4) (2S,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン(1.76g)のアセトニトリル
(35ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(0.98g)
を撹拌しながら常温で加えた。この混液を2時間還流し
た後、氷水で冷却した。それに、1N水酸化ナトリウム
水溶液とブライン(1:1,V/V)を加え、この溶液
をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混液(1:1,V
/V)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで蒸
発させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、
クロロホルムとメタノールの混液(50:1,V/V)
で溶出すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−4−アセチルチオ−2−(N,N−ジメチルア
ミノメチル)ピロリジン(1.40g)が得られた。
(N,N−ジメチルアミノメチル)−4−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン(1.76g)のアセトニトリル
(35ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(0.98g)
を撹拌しながら常温で加えた。この混液を2時間還流し
た後、氷水で冷却した。それに、1N水酸化ナトリウム
水溶液とブライン(1:1,V/V)を加え、この溶液
をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混液(1:1,V
/V)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで蒸
発させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、
クロロホルムとメタノールの混液(50:1,V/V)
で溶出すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−4−アセチルチオ−2−(N,N−ジメチルア
ミノメチル)ピロリジン(1.40g)が得られた。
【0116】
【表14】
【0117】製造例4−1) シアン化ナトリウム(11.64g)のジメチルスルホ
キシド(400ml)懸濁液に、(2S,4R)−1−
アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−2−メタンスルホニルオキシメチルピロリ
ジン(62.34g)のジメチルスルホキシド(100
ml)溶液を90℃で加えた。この混液を90℃で5時
間撹拌した後、室温に冷却し、水と酢酸エチルで希釈し
た。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水(2
回)、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると、(2R,4R)−4
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−シアノメチ
ル−1−アリルオキシカルボニルピロリジン(42.2
g)が得られた。
キシド(400ml)懸濁液に、(2S,4R)−1−
アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−2−メタンスルホニルオキシメチルピロリ
ジン(62.34g)のジメチルスルホキシド(100
ml)溶液を90℃で加えた。この混液を90℃で5時
間撹拌した後、室温に冷却し、水と酢酸エチルで希釈し
た。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水(2
回)、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると、(2R,4R)−4
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−シアノメチ
ル−1−アリルオキシカルボニルピロリジン(42.2
g)が得られた。
【0118】
【表15】
【0119】製造例4−2) (2R,4R)−4−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−2−シアノメチル−1−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン(20g)と塩化カルシウムの6水和物(2
9.3g)のメタノール溶液に、テトラヒドロホウ酸ナ
トリウム(水素化ホウ素ナトリウム)(8.16g)を
室温で少しずつ加えた。添加後、この反応混液を1時間
撹拌した後、濾過した。得られた濾液を蒸発乾固し、残
渣をテトラヒドロフランと水で希釈した。氷冷下で溶液
のpHを9.0に調整した。4N水酸化ナトリウム水溶
液でpHを9.0に保ちながら、20℃で、クロロギ酸
アリル(13.1ml)を加えた。1時間撹拌した後、
この反応混液を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチ
ルで2回抽出し、有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得
られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィ
ーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出する
と、(2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカ
ルボニルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
(8.91g)が得られた。
シ−2−シアノメチル−1−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン(20g)と塩化カルシウムの6水和物(2
9.3g)のメタノール溶液に、テトラヒドロホウ酸ナ
トリウム(水素化ホウ素ナトリウム)(8.16g)を
室温で少しずつ加えた。添加後、この反応混液を1時間
撹拌した後、濾過した。得られた濾液を蒸発乾固し、残
渣をテトラヒドロフランと水で希釈した。氷冷下で溶液
のpHを9.0に調整した。4N水酸化ナトリウム水溶
液でpHを9.0に保ちながら、20℃で、クロロギ酸
アリル(13.1ml)を加えた。1時間撹拌した後、
この反応混液を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチ
ルで2回抽出し、有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得
られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィ
ーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出する
と、(2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカ
ルボニルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
(8.91g)が得られた。
【0120】
【表16】
【0121】製造例4−3) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
(6.8g)とヨウ化メチル(5.13ml)のジメチ
ルホルムアミド(180ml)溶液に、水素化ナトリウ
ム(593mg)を少しずつ加えた。1時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離し
た後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わ
せて、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキ
サンと酢酸エチルの混液で溶出すると、(2R,4R)
−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N−メチ
ルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン(6.
90g)が得られた。
ニルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
(6.8g)とヨウ化メチル(5.13ml)のジメチ
ルホルムアミド(180ml)溶液に、水素化ナトリウ
ム(593mg)を少しずつ加えた。1時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離し
た後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わ
せて、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキ
サンと酢酸エチルの混液で溶出すると、(2R,4R)
−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N−メチ
ルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン(6.
90g)が得られた。
【0122】
【表17】
【0123】製造例4−4) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン(7.0g)のテトラヒドロフラン(70m
l)溶液に、12N塩酸を室温で滴下しながら加えた。
2時間撹拌した後、この反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合
わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を
蒸発乾固すると、(2R,4R)−2−{2−(N−ア
リルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル}−
4−ヒドロキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン(5.3g)が得られた。
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン(7.0g)のテトラヒドロフラン(70m
l)溶液に、12N塩酸を室温で滴下しながら加えた。
2時間撹拌した後、この反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合
わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を
蒸発乾固すると、(2R,4R)−2−{2−(N−ア
リルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル}−
4−ヒドロキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン(5.3g)が得られた。
【0124】
【表18】
【0125】製造例4−5) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−4−ヒドロキシ−
1−アリルオキシカルボニルピロリジン(5.3g)と
トリエチルアミン(3.07ml)の塩化メチレン(1
06ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.5
8ml)を0℃で滴下しながら加えた。1時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離
し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合わ
せて1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下で溶媒を蒸発乾固すると、(2R,4R)−4−メ
タンスルホニルオキシ−2−{2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−メチルアミノ)エチル}−1−アリル
オキシカルボニルピロリジン(5.21g)が得られ
た。
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−4−ヒドロキシ−
1−アリルオキシカルボニルピロリジン(5.3g)と
トリエチルアミン(3.07ml)の塩化メチレン(1
06ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.5
8ml)を0℃で滴下しながら加えた。1時間撹拌した
後、この反応混液を水でクエンチした。有機層を分離
し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合わ
せて1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下で溶媒を蒸発乾固すると、(2R,4R)−4−メ
タンスルホニルオキシ−2−{2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−メチルアミノ)エチル}−1−アリル
オキシカルボニルピロリジン(5.21g)が得られ
た。
【0126】
【表19】
【0127】製造例4−6) 窒素雰囲気下、室温で、(2R,4R)−4−メタンス
ルホニルオキシ−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−1−アリルオキシ
カルボニルピロリジン(5.20g)のジメチルホルム
アミド(52ml)溶液にチオ酢酸カリウム(2.19
g)を加えた。80℃で6時間撹拌した後、チオ酢酸カ
リウム(1.09g)とジメチルホルムアミド(52m
l)を加えた。この反応混液を同温度で5時間撹拌し、
室温で冷却した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層を
分離した後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチ
ルの混液で溶出すると、(2R,4S)−4−アセチル
チオ−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N−
メチルアミノ)エチル}−1−アリルオキシカルボニル
ピロリジン(4.48g)が得られた。
ルホニルオキシ−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−メチルアミノ)エチル}−1−アリルオキシ
カルボニルピロリジン(5.20g)のジメチルホルム
アミド(52ml)溶液にチオ酢酸カリウム(2.19
g)を加えた。80℃で6時間撹拌した後、チオ酢酸カ
リウム(1.09g)とジメチルホルムアミド(52m
l)を加えた。この反応混液を同温度で5時間撹拌し、
室温で冷却した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層を
分離した後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチ
ルの混液で溶出すると、(2R,4S)−4−アセチル
チオ−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N−
メチルアミノ)エチル}−1−アリルオキシカルボニル
ピロリジン(4.48g)が得られた。
【0128】
【表20】
【0129】製造例5−1) ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを用いて、(2R,
4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−アリルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
を製造例4−3)と実質的に同じ方法で得た。得られた
粗製の生成物をそのまま次の反応に供した。製造例5−2) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−アリルアミノ)エチル}−4−ヒドロキシ−
1−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例4−
4)と実質的に同じ方法で得た。
4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−アリルアミノ)エチル}−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
を製造例4−3)と実質的に同じ方法で得た。得られた
粗製の生成物をそのまま次の反応に供した。製造例5−2) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−アリルアミノ)エチル}−4−ヒドロキシ−
1−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例4−
4)と実質的に同じ方法で得た。
【0130】
【表21】
【0131】製造例5−3) (2R,4R)−2−{2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−アリルアミノ)エチル}−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
を、製造例4−5)と実質的に同じ方法で得た。
ニル−N−アリルアミノ)エチル}−4−メタンスルホ
ニルオキシ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン
を、製造例4−5)と実質的に同じ方法で得た。
【0132】
【表22】
【0133】製造例5−4) (2R,4S)−4−アセチルチオ−2−{2−(N−
アリルオキシカルボニル−N−アリルアミノ)エチル}
−1−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例4
−6)と実質的に同じ方法で得た。
アリルオキシカルボニル−N−アリルアミノ)エチル}
−1−アリルオキシカルボニルピロリジンを、製造例4
−6)と実質的に同じ方法で得た。
【0134】
【表23】
【0135】製造例6−1) −20℃、窒素(N2)雰囲気下で、(2S,4R)−
1−第三級ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−
カルボキシピロリジンとトリエチルアミン(Et3N)
(8.5ml)のテトラヒドロフラン(THF)(10
0ml)撹拌溶液に、クロロギ酸エチル(ClCOOE
t)(6.0ml)をゆっくり加えた。この混合物を2
0分間撹拌した後、温度を−10℃に保ちながら、30
%メチルアミンのエタノール溶液(8.7ml)を滴下
して加えた。この混合物を酢酸エチル(AcOEt)と
水の混液中に注ぎ、6Nの塩酸(HCl)でpHを2.
5に調整し、有機層を分離した。得られた生成物をAc
OEtで再度抽出し、有機層を合わせて炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液(NaHCO3)、およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。
溶媒を蒸発乾固すると、(2S,4R)−1−第三級ブ
トキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−メチルカルバ
モイルピロリジン(7.52g)が得られた。
1−第三級ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−
カルボキシピロリジンとトリエチルアミン(Et3N)
(8.5ml)のテトラヒドロフラン(THF)(10
0ml)撹拌溶液に、クロロギ酸エチル(ClCOOE
t)(6.0ml)をゆっくり加えた。この混合物を2
0分間撹拌した後、温度を−10℃に保ちながら、30
%メチルアミンのエタノール溶液(8.7ml)を滴下
して加えた。この混合物を酢酸エチル(AcOEt)と
水の混液中に注ぎ、6Nの塩酸(HCl)でpHを2.
5に調整し、有機層を分離した。得られた生成物をAc
OEtで再度抽出し、有機層を合わせて炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液(NaHCO3)、およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。
溶媒を蒸発乾固すると、(2S,4R)−1−第三級ブ
トキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−メチルカルバ
モイルピロリジン(7.52g)が得られた。
【0136】
【表24】
【0137】製造例6−2) −20℃、N2雰囲気下で、温度を5℃に保ちながら、
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(3.11g)
の乾燥THF(35ml)撹拌懸濁溶液に、三フッ化ホ
ウ素・エーテル付加物(BF3・OEt2)(10.1m
l)を滴下しながら加えた。この混合物を0℃で0.5
時間撹拌した後、この混合物に(2S,4R)−1−第
三級ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−メチル
カルバモイルピロリジン(7.52g)のTHF(40
ml)溶液を滴下しながら加えた。この混合物を室温で
4時間撹拌した後、得られた反応混合物を0℃に冷却
し、メタノール(MeOH)(6ml)でクエンチし
た。この混合物に、3NのHCl(50ml)を加え、
室温で8時間撹拌した。この混合物を冷却し、pHを
8.5と10の間に、かつ温度を15℃に保ちながら、
これにクロロギ酸アリル(7ml)を滴下しながら加え
た。得られた生成物をAcOEtで抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を
留去した後、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムク
ロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/AcOE
t)に展開すると、(2S,4R)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニル−N
−メチル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリジン
(2.0g)が得られた。
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(3.11g)
の乾燥THF(35ml)撹拌懸濁溶液に、三フッ化ホ
ウ素・エーテル付加物(BF3・OEt2)(10.1m
l)を滴下しながら加えた。この混合物を0℃で0.5
時間撹拌した後、この混合物に(2S,4R)−1−第
三級ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−メチル
カルバモイルピロリジン(7.52g)のTHF(40
ml)溶液を滴下しながら加えた。この混合物を室温で
4時間撹拌した後、得られた反応混合物を0℃に冷却
し、メタノール(MeOH)(6ml)でクエンチし
た。この混合物に、3NのHCl(50ml)を加え、
室温で8時間撹拌した。この混合物を冷却し、pHを
8.5と10の間に、かつ温度を15℃に保ちながら、
これにクロロギ酸アリル(7ml)を滴下しながら加え
た。得られた生成物をAcOEtで抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を
留去した後、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムク
ロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/AcOE
t)に展開すると、(2S,4R)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニル−N
−メチル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリジン
(2.0g)が得られた。
【0138】
【表25】
【0139】製造例6−3) 0℃、N2雰囲気下で、(2S,4R)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニル
−N−メチル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリ
ジン(2.0g)のTHF(20ml)撹拌溶液に、ト
リフェニルホスフィン(2.63g)およびアゾジカル
ボン酸ジエチル(DEAD)(1.6ml)を順次加え
た。この混合物を1時間撹拌した後、S−チオ安息香酸
(PhCOSH)(1.4ml)を滴下しながら加え
た。この混合物をAcOEtとNaHCO3飽和水溶液
の混液中に注いだ後、有機層を分離し、ブラインで洗浄
してMgSO4で乾燥させた。溶媒を留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:n−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノ
メチル}−4−ベンゾイルチオピロリジン(2.0g)
が得られた。
キシカルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニル
−N−メチル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリ
ジン(2.0g)のTHF(20ml)撹拌溶液に、ト
リフェニルホスフィン(2.63g)およびアゾジカル
ボン酸ジエチル(DEAD)(1.6ml)を順次加え
た。この混合物を1時間撹拌した後、S−チオ安息香酸
(PhCOSH)(1.4ml)を滴下しながら加え
た。この混合物をAcOEtとNaHCO3飽和水溶液
の混液中に注いだ後、有機層を分離し、ブラインで洗浄
してMgSO4で乾燥させた。溶媒を留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:n−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノ
メチル}−4−ベンゾイルチオピロリジン(2.0g)
が得られた。
【0140】
【表26】
【0141】製造例7−1) N2雰囲気下で、(2S,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−ホルミル−4−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン(40.0g)と3−ヒドロキシ
プロピルアミンのMeOH(320ml)撹拌混液に、
モレキュラーシーブ3A(20g)を加え、この混合物
を5時間撹拌した。酢酸(AcOH)(40ml)を2
0分間にわたって滴下しながら加え、連続してシアン化
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(4.81
g)を少しずつ加えた。この混合物を1時間撹拌した
後、不溶性物質を濾去して得られた濾液をAcOEt/
H2O(AcOEt/H2O=1/1,1L)中に注ぎ、
1NのHClでこの混合物のpHを2.0に調整しなが
ら、10分間撹拌した。30%水酸化ナトリウム(Na
OH)水溶液でpHを11.6に調整し、有機層を分離
して、AcOEtで再度抽出した。有機層を合わせて蒸
発乾固し、得られた粗製の油状物を50%THF水溶液
(500ml)で希釈した。30%NaOH水溶液でこ
の溶液のpHを8.5〜10.0に調整し、かつ温度を
15℃に維持しながら、クロロギ酸アリル(13.5m
l)を滴下しながら加えた。この溶液をAcOEtで抽
出し、希HClとブラインで洗浄した後、MgSO4で
乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:n
−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、(2S,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル}
ピロリジン(41.43g)が得られた。
ルボニル−2−ホルミル−4−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン(40.0g)と3−ヒドロキシ
プロピルアミンのMeOH(320ml)撹拌混液に、
モレキュラーシーブ3A(20g)を加え、この混合物
を5時間撹拌した。酢酸(AcOH)(40ml)を2
0分間にわたって滴下しながら加え、連続してシアン化
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(4.81
g)を少しずつ加えた。この混合物を1時間撹拌した
後、不溶性物質を濾去して得られた濾液をAcOEt/
H2O(AcOEt/H2O=1/1,1L)中に注ぎ、
1NのHClでこの混合物のpHを2.0に調整しなが
ら、10分間撹拌した。30%水酸化ナトリウム(Na
OH)水溶液でpHを11.6に調整し、有機層を分離
して、AcOEtで再度抽出した。有機層を合わせて蒸
発乾固し、得られた粗製の油状物を50%THF水溶液
(500ml)で希釈した。30%NaOH水溶液でこ
の溶液のpHを8.5〜10.0に調整し、かつ温度を
15℃に維持しながら、クロロギ酸アリル(13.5m
l)を滴下しながら加えた。この溶液をAcOEtで抽
出し、希HClとブラインで洗浄した後、MgSO4で
乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:n
−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、(2S,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル}
ピロリジン(41.43g)が得られた。
【0142】
【表27】
【0143】製造例7−2) (2S,4R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−{N−アリルオ
キシカルボニル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミ
ノメチル}ピロリジン(41.43g)のTHF(40
0ml)撹拌溶液に、70%フッ化テトラブチルアンモ
ニウム(33.9g)水溶液を室温で加えた。この混合
物を8時間撹拌し、H2O(200ml)で希釈した。
THFを蒸発乾固した後、水層をAcOEtで3回抽出
した。有機層を合わせて、H2Oとブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:n−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、
(2S,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−ヒドロキシ
プロピル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリジン
(19.26g)が得られた。
三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−{N−アリルオ
キシカルボニル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミ
ノメチル}ピロリジン(41.43g)のTHF(40
0ml)撹拌溶液に、70%フッ化テトラブチルアンモ
ニウム(33.9g)水溶液を室温で加えた。この混合
物を8時間撹拌し、H2O(200ml)で希釈した。
THFを蒸発乾固した後、水層をAcOEtで3回抽出
した。有機層を合わせて、H2Oとブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得ら
れた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:n−ヘキサン/AcOEt)に展開すると、
(2S,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−ヒドロキシ
プロピル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロリジン
(19.26g)が得られた。
【0144】
【表28】
【0145】製造例7−3) 0℃、N2雰囲気下で、(2S,4R)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボニル−
N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル}−4−
ヒドロキシピロリジン(19.26g)の塩化メチレン
(CH2Cl2)(200ml)撹拌溶液に、塩化第三級
ブチルジメチルシリル(8.4g)、トリエチルアミン
(Et3N)(8.0ml)および1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)
(2.5ml)を順次加えた。この混合物を室温で2時
間撹拌し、得られた反応混合物をエタノール(EtO
H)(1ml)でクエンチした。この混合物をCH2C
l2/H2O中に注いだ後、有機層を希HCl、NaHC
O3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−
ヘキサン/AcOEt)に展開すると、(2S,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキ
シカルボニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリル
オキシプロピル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロ
リジン(18.8g)が得られた。
キシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボニル−
N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル}−4−
ヒドロキシピロリジン(19.26g)の塩化メチレン
(CH2Cl2)(200ml)撹拌溶液に、塩化第三級
ブチルジメチルシリル(8.4g)、トリエチルアミン
(Et3N)(8.0ml)および1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)
(2.5ml)を順次加えた。この混合物を室温で2時
間撹拌し、得られた反応混合物をエタノール(EtO
H)(1ml)でクエンチした。この混合物をCH2C
l2/H2O中に注いだ後、有機層を希HCl、NaHC
O3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−
ヘキサン/AcOEt)に展開すると、(2S,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキ
シカルボニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリル
オキシプロピル)アミノメチル}−4−ヒドロキシピロ
リジン(18.8g)が得られた。
【0146】
【表29】
【0147】製造例7−4) (2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル)アミノメチル}−4
−ベンゾイルチオピロリジンを、製造例6−3)と実質
的に同じ方法で得た。
{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル)アミノメチル}−4
−ベンゾイルチオピロリジンを、製造例6−3)と実質
的に同じ方法で得た。
【0148】
【表30】
【0149】製造例8−1) 塩化オキサリル(384ml,4.4mol)の塩化メ
チレン(4L)溶液に、ジメチルスルホキシド(426
ml,6mol)の塩化メチレン溶液を−60℃で滴下
した。同温度で50分間攪拌した後、この反応混合物に
(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−ヒドロキシエチル)−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(1318.0g,4mol)
の塩化メチレン(1.5L)溶液をゆっくり滴下した。
約1時間攪拌した後、この反応溶液にトリエチルアミン
(1.7L,12mol)を加えた。この反応混合物を
氷冷下で約1時間攪拌した後、飽和食塩水(5L)中に
注ぎ、濃塩酸でpHを3.5に調整した。有機層を分離
して飽和食塩水(2L)で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去すると、[(2R,
4R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセト
アルデヒド(1450.8g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.81(9H,s),1.6−1.9(2H,m),
2.0−2.3(2H,m), 3.2−3.5(2
H,m),4.2−4.4(2H,m),4.4−4.
7(2H,m),5.0−5.4(2H,m),5.8
7(1H,m),9.73(1H,s)
チレン(4L)溶液に、ジメチルスルホキシド(426
ml,6mol)の塩化メチレン溶液を−60℃で滴下
した。同温度で50分間攪拌した後、この反応混合物に
(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−ヒドロキシエチル)−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(1318.0g,4mol)
の塩化メチレン(1.5L)溶液をゆっくり滴下した。
約1時間攪拌した後、この反応溶液にトリエチルアミン
(1.7L,12mol)を加えた。この反応混合物を
氷冷下で約1時間攪拌した後、飽和食塩水(5L)中に
注ぎ、濃塩酸でpHを3.5に調整した。有機層を分離
して飽和食塩水(2L)で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去すると、[(2R,
4R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセト
アルデヒド(1450.8g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.81(9H,s),1.6−1.9(2H,m),
2.0−2.3(2H,m), 3.2−3.5(2
H,m),4.2−4.4(2H,m),4.4−4.
7(2H,m),5.0−5.4(2H,m),5.8
7(1H,m),9.73(1H,s)
【0150】製造例8−2) 2−アミノエタノール(239g,3.92mol)の
メタノール(2.5L)溶液に、酢酸(224.4m
l)を室温で加え、これにシアン化水素化ホウ素ナトリ
ウム(246.3g,3.92mol)をゆっくり加
え、メタノール(500ml)で洗浄した。この反応混
合物に、[(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニ
ル−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
−2−イル]アセトアルデヒド(1285g,3.92
mol)のメタノール(1.5L)溶液を室温下で滴下
した。室温下で約15時間放置した後、溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣を、飽和食塩水(3L)と酢酸エ
チル(5L)の混液中に注いだ。有機層を分離して飽和
食塩水(1L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧濃縮すると、(2R,4R)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロ
キシエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジン(1447.3g)が得ら
れた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.82(9H,s),1.5−1.9(2H,m),
1.9−2.2(2H,m),3.04(2H,m),
3.2−4.0(7H,m),4.33(1H,m),
4.55(2H,m),4.67(2H,m),5.0
−5.4(2H,m),5.84(1H,m)
メタノール(2.5L)溶液に、酢酸(224.4m
l)を室温で加え、これにシアン化水素化ホウ素ナトリ
ウム(246.3g,3.92mol)をゆっくり加
え、メタノール(500ml)で洗浄した。この反応混
合物に、[(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニ
ル−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
−2−イル]アセトアルデヒド(1285g,3.92
mol)のメタノール(1.5L)溶液を室温下で滴下
した。室温下で約15時間放置した後、溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣を、飽和食塩水(3L)と酢酸エ
チル(5L)の混液中に注いだ。有機層を分離して飽和
食塩水(1L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧濃縮すると、(2R,4R)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロ
キシエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジン(1447.3g)が得ら
れた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.82(9H,s),1.5−1.9(2H,m),
1.9−2.2(2H,m),3.04(2H,m),
3.2−4.0(7H,m),4.33(1H,m),
4.55(2H,m),4.67(2H,m),5.0
−5.4(2H,m),5.84(1H,m)
【0151】製造例8−3) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン(1578.3g,4.24mol)の、テトラヒド
ロフラン(7.5L)と水(7.5L)の混液に、氷冷
下で30%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを9付
近に保ちながら、クロロギ酸アリル(540ml,5.
1mol)をゆっくり滴下した。約1時間攪拌した後、
有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5L)で抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水(2L)で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
(1:1)で溶出すると、(2R,4R)−1−アリル
オキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカル
ボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン(701.7g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.79(9H,s),1.4−1.9(2H,m),
1.9−2.2(2H,m), 3.0−4.0(9
H,m),4.30(1H,m),4.53(4H,
m),5.1−5.4(4H,m),5.7−6.0
(2H,m)
[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン(1578.3g,4.24mol)の、テトラヒド
ロフラン(7.5L)と水(7.5L)の混液に、氷冷
下で30%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを9付
近に保ちながら、クロロギ酸アリル(540ml,5.
1mol)をゆっくり滴下した。約1時間攪拌した後、
有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5L)で抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水(2L)で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
(1:1)で溶出すると、(2R,4R)−1−アリル
オキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカル
ボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン(701.7g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.79(9H,s),1.4−1.9(2H,m),
1.9−2.2(2H,m), 3.0−4.0(9
H,m),4.30(1H,m),4.53(4H,
m),5.1−5.4(4H,m),5.7−6.0
(2H,m)
【0152】製造例8−4) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン(701.7g,1,5
4mol)のアセトニトリル(7L)溶液に、濃塩酸
(134ml,1.54mol)を氷冷下で滴下した。
1時間攪拌した後、この反応混合物に5.2Mナトリウ
ムメトキシド(0.3L)を加えて中和し、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル(3.5
L)を加え、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃
縮した。これにアセトニトリル(0.7L)を加え、ヘ
キサン(3L×2回)で洗浄した。減圧下で溶媒を留去
すると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2
−ヒドロキシエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキ
シピロリジン(462.4g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.4−2.5(6H,
m),3.0−3.8(6H,m),3.76(2H,
m),4.00(1H,m), 4.42(1H,
m),4.58(4H,m),5.1−5.4(4H,
m),5.8−6.1(2H,m)
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン(701.7g,1,5
4mol)のアセトニトリル(7L)溶液に、濃塩酸
(134ml,1.54mol)を氷冷下で滴下した。
1時間攪拌した後、この反応混合物に5.2Mナトリウ
ムメトキシド(0.3L)を加えて中和し、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル(3.5
L)を加え、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃
縮した。これにアセトニトリル(0.7L)を加え、ヘ
キサン(3L×2回)で洗浄した。減圧下で溶媒を留去
すると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2
−ヒドロキシエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキ
シピロリジン(462.4g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.4−2.5(6H,
m),3.0−3.8(6H,m),3.76(2H,
m),4.00(1H,m), 4.42(1H,
m),4.58(4H,m),5.1−5.4(4H,
m),5.8−6.1(2H,m)
【0153】製造例8−5) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピロ
リジン(462.4g,1.35mol)の塩化メチレ
ン(4.0L)溶液に、トリエチルアミン(226m
l,1.62mol)および4−(N,N−ジメチル)
アミノピリジン(10g)を加えた。30分間攪拌した
後、この反応混合物に第三級ブチルジメチルクロロシラ
ン(223.8g,1.49mol)を加えた。約5時
間攪拌した後、この反応混合物を約5%食塩水(400
ml)および飽和食塩水(400ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去する
と、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−ヒドロキシピロリジン(575.6g)が得
られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−2.4(5H,m),
3.1−3.8(8H,m), 3.95(1H,
m),4.38(1H,m),4.54(4H,m),
5.0−5.4(4H, m),5.7−6.1(2
H,m)
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピロ
リジン(462.4g,1.35mol)の塩化メチレ
ン(4.0L)溶液に、トリエチルアミン(226m
l,1.62mol)および4−(N,N−ジメチル)
アミノピリジン(10g)を加えた。30分間攪拌した
後、この反応混合物に第三級ブチルジメチルクロロシラ
ン(223.8g,1.49mol)を加えた。約5時
間攪拌した後、この反応混合物を約5%食塩水(400
ml)および飽和食塩水(400ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去する
と、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−ヒドロキシピロリジン(575.6g)が得
られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−2.4(5H,m),
3.1−3.8(8H,m), 3.95(1H,
m),4.38(1H,m),4.54(4H,m),
5.0−5.4(4H, m),5.7−6.1(2
H,m)
【0154】製造例8−6) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−ヒドロキシピロリジン(575.6g,1.
26mol)の酢酸エチル(5L)溶液に、トリエチル
アミン(211ml,1.51mol)およびメタンス
ルホニルクロリド(108ml,1.39mol)を氷
冷下で加えた。1.5時間攪拌した後、この反応混合物
を約5%食塩水(2L×3回)および飽和食塩水(2
L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減
圧下で溶媒を留去すると、(2R,4R)−1−アリル
オキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカル
ボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニルオキ
シピロリジン(673.89g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−2.4(4H,m),
2.99(3H,s),3.1−3.8(8H,m),
3.8−4.1(1H,m),4.54(4H,m),
5.0−5.4(5H,m),5.7−6.1(2H,
m)
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ}エチ
ル]−4−ヒドロキシピロリジン(575.6g,1.
26mol)の酢酸エチル(5L)溶液に、トリエチル
アミン(211ml,1.51mol)およびメタンス
ルホニルクロリド(108ml,1.39mol)を氷
冷下で加えた。1.5時間攪拌した後、この反応混合物
を約5%食塩水(2L×3回)および飽和食塩水(2
L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減
圧下で溶媒を留去すると、(2R,4R)−1−アリル
オキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカル
ボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニルオキ
シピロリジン(673.89g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−2.4(4H,m),
2.99(3H,s),3.1−3.8(8H,m),
3.8−4.1(1H,m),4.54(4H,m),
5.0−5.4(5H,m),5.7−6.1(2H,
m)
【0155】製造例8−7) カリウム第三級ブトキシド(184g,1.64mo
l)のN,N−ジメチルホルムアミド(2L)溶液に、
チオ酢酸(126ml)を−20℃で滴下し、0℃で約
1時間攪拌した。この反応混合物に、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メタンスル
ホニルオキシピロリジン(673.89g,1.26m
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5L)溶
液を加え、90℃に加熱した。1.5時間攪拌した後、
この反応混合物を水(6.0L)中に注ぎ、酢酸エチル
(6L)で抽出した。水層をさらに酢酸エチル(2L)
で抽出し、有機層を合わせて水(2L×3回)および飽
和食塩水(2L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸
エチルの混液(2:1)で溶出すると、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル)アミノ}エチル」−4−アセチル
チオピロリジン(365.73g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−1.8(2H,m),
2.0−2.7(2H,m), 2.29(3H,
s),3.0−3.5(4H,m),3.5−4.0
(4H,m),4.53(4H,m),5.0−5.4
(4H,m),5.7−6.1(2H,m)
l)のN,N−ジメチルホルムアミド(2L)溶液に、
チオ酢酸(126ml)を−20℃で滴下し、0℃で約
1時間攪拌した。この反応混合物に、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メタンスル
ホニルオキシピロリジン(673.89g,1.26m
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5L)溶
液を加え、90℃に加熱した。1.5時間攪拌した後、
この反応混合物を水(6.0L)中に注ぎ、酢酸エチル
(6L)で抽出した。水層をさらに酢酸エチル(2L)
で抽出し、有機層を合わせて水(2L×3回)および飽
和食塩水(2L)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸
エチルの混液(2:1)で溶出すると、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル)アミノ}エチル」−4−アセチル
チオピロリジン(365.73g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.84(9H,s),1.4−1.8(2H,m),
2.0−2.7(2H,m), 2.29(3H,
s),3.0−3.5(4H,m),3.5−4.0
(4H,m),4.53(4H,m),5.0−5.4
(4H,m),5.7−6.1(2H,m)
【0156】製造例9−1) 製造例8−2)と実質的に同じ方法で、[(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセトア
ルデヒド(13.1g,40mmol)と2,2,2−
トリフルオロエチルアミン(3.18ml,40mmo
l)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−[2−{N−(2,2,2−トリフルオロエチ
ル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン(12.7g)を得た。 IR(Neat):2940,1735,1695 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.81(9H,s),1.5−1.9(3H,m),
1.92(2H,m),2.67(2H,m),3.1
1(2H,q,J=9.5Hz),3.36(2H,
m),4.01(1H,m),4.31(1H,m),
4.54(2H,m),5.1−5.3(2H,m),
5.7−6.0(1H,m)
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセトア
ルデヒド(13.1g,40mmol)と2,2,2−
トリフルオロエチルアミン(3.18ml,40mmo
l)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−[2−{N−(2,2,2−トリフルオロエチ
ル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン(12.7g)を得た。 IR(Neat):2940,1735,1695 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.81(9H,s),1.5−1.9(3H,m),
1.92(2H,m),2.67(2H,m),3.1
1(2H,q,J=9.5Hz),3.36(2H,
m),4.01(1H,m),4.31(1H,m),
4.54(2H,m),5.1−5.3(2H,m),
5.7−6.0(1H,m)
【0157】製造例9−2) 製造例8−3)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]
−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
(12.7g,3.1mmol)から、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(13.37g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.5−1.8(2H,m),
1.8−2.2(2H,m),3.2−3.5(4H,
m),3.6−4.0(3H,m),4.29(1H,
m),4.55(4H,m),5.0−5.5 (4
H,m),5.7−6.0(2H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]
−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
(12.7g,3.1mmol)から、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(13.37g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.5−1.8(2H,m),
1.8−2.2(2H,m),3.2−3.5(4H,
m),3.6−4.0(3H,m),4.29(1H,
m),4.55(4H,m),5.0−5.5 (4
H,m),5.7−6.0(2H,m)
【0158】製造例9−3) 製造例8−4)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(13.37g,27.1mm
ol)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−
(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]
−4−ヒドロキシピロリジン(9.27g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.5−2.4(5H,
m),3.2−3.8(4H,m),3.7−4.1
(3H,m),4.43(1H,m),4.60(4
H,m),5.1−5.4(4H,m),5.8−6.
1(2H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン(13.37g,27.1mm
ol)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−
(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]
−4−ヒドロキシピロリジン(9.27g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.5−2.4(5H,
m),3.2−3.8(4H,m),3.7−4.1
(3H,m),4.43(1H,m),4.60(4
H,m),5.1−5.4(4H,m),5.8−6.
1(2H,m)
【0159】製造例9−4) 製造例8−6)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル」−4−ヒドロキシピロリジン
(9.27g,24.4mmol)から、(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフル
オロエチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニル
オキシピロリジン(11.16g)を得た。 IR(Neat):2940,1700 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.60(1H,m),
2.04(1H,m),2.24(1H,m),2.4
−2.7(1H,m),3.03(3H,s),3.2
−3.7(3H,m),3.7−4.2(4H,m),
4.61(4H,m),5.1−5.4 (5H,
m),5.8−6.1(2H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル」−4−ヒドロキシピロリジン
(9.27g,24.4mmol)から、(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフル
オロエチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニル
オキシピロリジン(11.16g)を得た。 IR(Neat):2940,1700 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.60(1H,m),
2.04(1H,m),2.24(1H,m),2.4
−2.7(1H,m),3.03(3H,s),3.2
−3.7(3H,m),3.7−4.2(4H,m),
4.61(4H,m),5.1−5.4 (5H,
m),5.8−6.1(2H,m)
【0160】製造例9−5) 製造例8−7)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニルオキ
シピロリジン(11.16g,24.3mmol)か
ら、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2,
2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]−4−
アセチルチオピロリジン(8.42g)を得た。 IR(Neat):2940,1715,1695 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):1.71(2H,m),
2.1−2.5(1H,m),2.34(3H,s),
2.57(1H, m),3.0−3.7(3H,m),
3.7−4.2(5H,m),4.4−4.8(4H,
m),5.1−5.5(4H,m),5.7−6.1
(2H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−メタンスルホニルオキ
シピロリジン(11.16g,24.3mmol)か
ら、(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2,
2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチル]−4−
アセチルチオピロリジン(8.42g)を得た。 IR(Neat):2940,1715,1695 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):1.71(2H,m),
2.1−2.5(1H,m),2.34(3H,s),
2.57(1H, m),3.0−3.7(3H,m),
3.7−4.2(5H,m),4.4−4.8(4H,
m),5.1−5.5(4H,m),5.7−6.1
(2H,m)
【0161】製造例10−1) 製造例8−2)と実質的に同じ方法で、[(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセトア
ルデヒド(16.4g,50mmol)とグリシンアミ
ド・塩酸塩(5.5g,50mmol)から、(2R,
4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N
−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン(8.98g)を
得た。 IR(Neat):2940,2300,1700,1
685,1650cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.79(9H,s),1.5−2.2(4H,m),
2.90(2H,m),3.39(2H,m),3.6
2(2H,m),4.05(1H,m),4.33(1
H,m),4.4−4.7(4H,m),5.1−5.
4(2H,m), 5.85(1H,m),6.31
(1H,m)
R)−1−アリルオキシカルボニル−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン−2−イル]アセトア
ルデヒド(16.4g,50mmol)とグリシンアミ
ド・塩酸塩(5.5g,50mmol)から、(2R,
4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N
−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン(8.98g)を
得た。 IR(Neat):2940,2300,1700,1
685,1650cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.79(9H,s),1.5−2.2(4H,m),
2.90(2H,m),3.39(2H,m),3.6
2(2H,m),4.05(1H,m),4.33(1
H,m),4.4−4.7(4H,m),5.1−5.
4(2H,m), 5.85(1H,m),6.31
(1H,m)
【0162】製造例10−2) 製造例8−3)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−カル
バモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン(8.98g,23,3
mmol)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−[2−(N−アリルオキシカルボニル−
N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン(10.41
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.4−2.3(4H,m),
3.1−3.6(4H,m), 3.87(3H,
m),4.29(1H,m),4.4−4.6(4H,
m),5.1−5.4(4H,m),5.58(1H,
m),5.7−6.0(2H,m),6.17(1H,
m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−カル
バモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン(8.98g,23,3
mmol)から、(2R,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−2−[2−(N−アリルオキシカルボニル−
N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−第三級
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン(10.41
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.4−2.3(4H,m),
3.1−3.6(4H,m), 3.87(3H,
m),4.29(1H,m),4.4−4.6(4H,
m),5.1−5.4(4H,m),5.58(1H,
m),5.7−6.0(2H,m),6.17(1H,
m)
【0163】製造例10−3) 製造例8−4)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン(10.41g,22.2mmol)から、(2
R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
(N−アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチ
ルアミノ)エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(7.
03g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.4−2.7(5H,
m),3.1−3.8(4H,m),3.8−4.1
(3H,m),4.41(1H,m),4.4−4.7
(4H,m),5.0−5.4(4H,m),5.6−
6.1(3H,m),6.36(1H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン(10.41g,22.2mmol)から、(2
R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
(N−アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチ
ルアミノ)エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(7.
03g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.4−2.7(5H,
m),3.1−3.8(4H,m),3.8−4.1
(3H,m),4.41(1H,m),4.4−4.7
(4H,m),5.0−5.4(4H,m),5.6−
6.1(3H,m),6.36(1H,m)
【0164】製造例10−4) 製造例8−6)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(7.03g,1
9.8mmol)から、(2R,4R)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−[2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−
メタンスルホニルオキシピロリジン(7.34g)を得
た。 NMR(CDCl3,δ):1.68(1H,m),
2.01(1H,m),2.25(1H,m),2.5
1(1H,m),3.04(3H,s)3.2−3.6
(4H,m),3.8−4.2(3H,m),4.60
(4H,m),5.1−5.4(5H,m),5.53
(1H,m),5.92(1H,m),6.15(1
H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(7.03g,1
9.8mmol)から、(2R,4R)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−[2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−4−
メタンスルホニルオキシピロリジン(7.34g)を得
た。 NMR(CDCl3,δ):1.68(1H,m),
2.01(1H,m),2.25(1H,m),2.5
1(1H,m),3.04(3H,s)3.2−3.6
(4H,m),3.8−4.2(3H,m),4.60
(4H,m),5.1−5.4(5H,m),5.53
(1H,m),5.92(1H,m),6.15(1
H,m)
【0165】製造例10−5) 製造例8−7)と実質的に同じ方法で、(2R,4R)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−メタンスルホニルオキシピロリジン
(7.34g,16.9mmol)から、(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−
アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミ
ノ)エチル]−4−アセチルチオピロリジン(5.52
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.67(2H,m),
2.1−2.4(1H,m),2.34(3H,s),
2.4−2.7(1H,m),3.18(1H,dd,
J=7.4,11.3Hz),3.2−3.7(2H,
m),3.7−4.0(4H,m), 3.9−4.2
(1H,m),4.4−4.7(4H,m),5.1−
5.4(4H,m),5.47(1H,m),5.7−
6.0(2H,m),6.19(1H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−メタンスルホニルオキシピロリジン
(7.34g,16.9mmol)から、(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−
アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミ
ノ)エチル]−4−アセチルチオピロリジン(5.52
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.67(2H,m),
2.1−2.4(1H,m),2.34(3H,s),
2.4−2.7(1H,m),3.18(1H,dd,
J=7.4,11.3Hz),3.2−3.7(2H,
m),3.7−4.0(4H,m), 3.9−4.2
(1H,m),4.4−4.7(4H,m),5.1−
5.4(4H,m),5.47(1H,m),5.7−
6.0(2H,m),6.19(1H,m)
【0166】製造例11−1) 製造例8−1)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシ
エチル)−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(9
4.7g,0.2mol)から、[(2R,4R)−1
−アリルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン−2−イル]アセトアルデヒド(74.3
4g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.6(1H,
m),2.0−2.5(1H,m),2.4−2.7
(1H,m),2.6−3.4(4H,m),3.98
(1H,m),4.46(2H,m),5.1−5.4
(2H,m),5.7−6.0(1H,m),7.1−
7.4(9H,m),7.4−7.5(6H,m),
9.70(1H,br,s)
−1−アリルオキシカルボニル−2−(2−ヒドロキシ
エチル)−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(9
4.7g,0.2mol)から、[(2R,4R)−1
−アリルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン−2−イル]アセトアルデヒド(74.3
4g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.6(1H,
m),2.0−2.5(1H,m),2.4−2.7
(1H,m),2.6−3.4(4H,m),3.98
(1H,m),4.46(2H,m),5.1−5.4
(2H,m),5.7−6.0(1H,m),7.1−
7.4(9H,m),7.4−7.5(6H,m),
9.70(1H,br,s)
【0167】製造例11−2) 製造例8−2)と実質的に同じ方法で、[(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−4−トリフェニル
メチルチオピロリジン−2−イル]アセトアルデヒド
(14.1g,30mmol)とアミノアセトニトリル
・塩酸塩(2.78g,30mmol)から、(2R,
4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N
−シアノメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメ
チルチオピロリジン(6.7g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.8(3H,
m),1.8−2.4(2H,m),2.6−3.1
(5H,m),3.55(2H,br,s),3.6−
3.9(1H,m),4.47(2H,m),5.1−
5.4(2H,m),5.7−6.0(1H,m),
7.1−7.4(9H,m),7.4−7.6(6H,
m)
S)−1−アリルオキシカルボニル−4−トリフェニル
メチルチオピロリジン−2−イル]アセトアルデヒド
(14.1g,30mmol)とアミノアセトニトリル
・塩酸塩(2.78g,30mmol)から、(2R,
4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N
−シアノメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメ
チルチオピロリジン(6.7g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.8(3H,
m),1.8−2.4(2H,m),2.6−3.1
(5H,m),3.55(2H,br,s),3.6−
3.9(1H,m),4.47(2H,m),5.1−
5.4(2H,m),5.7−6.0(1H,m),
7.1−7.4(9H,m),7.4−7.6(6H,
m)
【0168】製造例11−3) 製造例8−3)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−シア
ノメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン(6.7g,13.1mmol)から、
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(N−アリルオキシカルボニル−N−シアノメチ
ルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(6.45g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.9(2H,
m),1.9−2.4(2H,m),2.6−3.1
(3H,m),3.1−3.7(3H,m),4.0−
4.4(2H,m),4.3−4.6(2H,m),
4.5−4.7(2H,m),5.1−5.4(4H,
m),5.7−6.1(2H,m),7.1−7.4
(9H,m),7.3−7.5(6H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−シア
ノメチルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメチルチ
オピロリジン(6.7g,13.1mmol)から、
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(N−アリルオキシカルボニル−N−シアノメチ
ルアミノ)エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(6.45g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.9(2H,
m),1.9−2.4(2H,m),2.6−3.1
(3H,m),3.1−3.7(3H,m),4.0−
4.4(2H,m),4.3−4.6(2H,m),
4.5−4.7(2H,m),5.1−5.4(4H,
m),5.7−6.1(2H,m),7.1−7.4
(9H,m),7.3−7.5(6H,m)
【0169】製造例12−1) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(45.6g)をN,N−ジ
メチルホルムアミド(250ml)に溶解した後、塩化
アンモニウム(6.19g)とアジ化ナトリウム(7.
52g)を加えた。この混液を80〜90℃に加熱して
2時間攪拌した。この反応液を氷水(500ml)中に
投入し、酢酸エチル(200ml)とn−ヘキサン(1
00ml)の混液で2回抽出した。得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(300
g)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、n−ヘ
キサンと酢酸エチルの混液(2:1)で溶出すると、
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−アジドエチル)−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(35.85g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.30−1.80(2
H,m),1.90−2.35(2H,m),2.65
−3.50(5H,m),3.60−3.80(1H,
m),4.35−4.65(2H,m),5.10−
5.40(2H,m),5.75−6.00(1H,
m),7.15−7.55(15H,m)
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(45.6g)をN,N−ジ
メチルホルムアミド(250ml)に溶解した後、塩化
アンモニウム(6.19g)とアジ化ナトリウム(7.
52g)を加えた。この混液を80〜90℃に加熱して
2時間攪拌した。この反応液を氷水(500ml)中に
投入し、酢酸エチル(200ml)とn−ヘキサン(1
00ml)の混液で2回抽出した。得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(300
g)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、n−ヘ
キサンと酢酸エチルの混液(2:1)で溶出すると、
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−アジドエチル)−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(35.85g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.30−1.80(2
H,m),1.90−2.35(2H,m),2.65
−3.50(5H,m),3.60−3.80(1H,
m),4.35−4.65(2H,m),5.10−
5.40(2H,m),5.75−6.00(1H,
m),7.15−7.55(15H,m)
【0170】製造例12−2) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−アジドエチル)−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(35.84g)をテトラヒドロフラン(15
0ml)に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン(2
8.3g)を加えた後、室温で1時間攪拌した。この反
応液に濃アンモニア水(9.6ml)を加え、その混液
を室温で一晩攪拌させた。この反応液を減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲル(300g)充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノール、
濃アンモニア水の混液(9:1:0.1)で溶出した
後、所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮する
と、(2R,4S)−2−(2−アミノエチル)−1−
アリルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオ
ピロリジン(35.56g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.35−1.65(4
H,m),1.85−2.35(2H,m),2.50
−3.10(5H,m),3.60−3.85(1H,
m),4.35−4.60(2H,m),5.10−
5.35(2H,m),5.70−6.00(1H,
m),7.10−7.55(15H,m)
(2−アジドエチル)−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(35.84g)をテトラヒドロフラン(15
0ml)に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン(2
8.3g)を加えた後、室温で1時間攪拌した。この反
応液に濃アンモニア水(9.6ml)を加え、その混液
を室温で一晩攪拌させた。この反応液を減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲル(300g)充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルム、メタノール、
濃アンモニア水の混液(9:1:0.1)で溶出した
後、所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮する
と、(2R,4S)−2−(2−アミノエチル)−1−
アリルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオ
ピロリジン(35.56g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.35−1.65(4
H,m),1.85−2.35(2H,m),2.50
−3.10(5H,m),3.60−3.85(1H,
m),4.35−4.60(2H,m),5.10−
5.35(2H,m),5.70−6.00(1H,
m),7.10−7.55(15H,m)
【0171】製造例12−3) (2R,4S)−2−(2−アミノエチル)−1−アリ
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド
(10ml)に溶解させ、この溶液に、(±)2−ブロ
ムプロピオン酸アミド(386mg)と炭酸水素カリウ
ム(254mg)を室温で加えて10分間攪拌した後、
50℃に加温して6時間攪拌した。この反応液に水50
mlを加え、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。
得られた抽出液を合わせて飽和食塩水(30ml)で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲル(100g)充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(9:1)で溶出した後、所望の化合物を
含む画分を合わせて減圧濃縮すると、(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−(1−
カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(1.28g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.20−1.35(3
H,each d,J=7.04Hz),1.35−
2.30(8H,m),2.40−3.20(5H,
m),3.60−3.85(1H,m),4.35−
4.60(2H,m),5.10−5.30(2H,
m),5.60−6.00(2H,m),7.20−
7.50(15H,m)
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド
(10ml)に溶解させ、この溶液に、(±)2−ブロ
ムプロピオン酸アミド(386mg)と炭酸水素カリウ
ム(254mg)を室温で加えて10分間攪拌した後、
50℃に加温して6時間攪拌した。この反応液に水50
mlを加え、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。
得られた抽出液を合わせて飽和食塩水(30ml)で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲル(100g)充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液(9:1)で溶出した後、所望の化合物を
含む画分を合わせて減圧濃縮すると、(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−(1−
カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(1.28g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.20−1.35(3
H,each d,J=7.04Hz),1.35−
2.30(8H,m),2.40−3.20(5H,
m),3.60−3.85(1H,m),4.35−
4.60(2H,m),5.10−5.30(2H,
m),5.60−6.00(2H,m),7.20−
7.50(15H,m)
【0172】製造例12−4) 製造例8−3)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−(1
−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−4−トリフ
ェニルメチルチオピロリジン(13.558g,24.
9mmol)から、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル
−N−(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−
4−トリフェニルメチルチオピロリジン(11.19
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.5(3H,
m),1.6−1.9(2H,m),1.8−2.4
(2H,m),2.5−3.2(4H,m),3.1−
3.5(1H,m),3.4−3.8(1H,m),
4.3−4.7(5H,m),5.1−5.4(6H,
m),5.7−6.0(2H,m),7.1−7.5
(15H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−(1
−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−4−トリフ
ェニルメチルチオピロリジン(13.558g,24.
9mmol)から、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル
−N−(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]−
4−トリフェニルメチルチオピロリジン(11.19
g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.3−1.5(3H,
m),1.6−1.9(2H,m),1.8−2.4
(2H,m),2.5−3.2(4H,m),3.1−
3.5(1H,m),3.4−3.8(1H,m),
4.3−4.7(5H,m),5.1−5.4(6H,
m),5.7−6.0(2H,m),7.1−7.5
(15H,m)
【0173】製造例13−1) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(5.62g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(56ml)攪拌溶液に、室温で3
−ヒドロキシアゼチジン(2.37g)を加えた。この
溶液を55℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、この
反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの
混液で溶出すると、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−{2−(3−ヒドロキシアゼチジン−
1−イル)エチル}−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(3.13g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.35−1.65(2
H,m),1.90−2.95(8H,m),3.55
−3.75(3H,m),4.33−4.44(3H,
m),5.17−5.26(2H,m),5.76−
5.96(1H,m),7.17−7.46(15H,
m)
(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−トリフェ
ニルメチルチオピロリジン(5.62g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(56ml)攪拌溶液に、室温で3
−ヒドロキシアゼチジン(2.37g)を加えた。この
溶液を55℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、この
反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの
混液で溶出すると、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−{2−(3−ヒドロキシアゼチジン−
1−イル)エチル}−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(3.13g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.35−1.65(2
H,m),1.90−2.95(8H,m),3.55
−3.75(3H,m),4.33−4.44(3H,
m),5.17−5.26(2H,m),5.76−
5.96(1H,m),7.17−7.46(15H,
m)
【0174】製造例13−2) (2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチ
ル}−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(3.1
3g)のテトラヒドロフラン(62ml)攪拌溶液に、
氷冷下でクロロギ酸アリル(0.75ml)とピリジン
(0.57ml)を加えた。この溶液を室温で1.5時
間攪拌した。反応終了後、この反応液を水に加えて酢酸
エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると、(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
[N−アリルオキシカルボニル−N−{(2R)−3−
クロロ−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]エチル]−
4−トリフェニルメチルチオピロリジンと(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−
アリルオキシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ
−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]エチル]−4−ト
リフェニルメチルチオピロリジンの混合物(3.12
g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.37−1.70(2
H,m),2.05−2.30(2H,m),2.65
−2.95(3H,m),3.10−3.70(7H,
m),3.95−4.10(1H,m),4.20−
4.65(4H,m),5.15−5.35(4H,
m),5.75−6.05(2H,m),7.18−
7.47(15H,m)
{2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチ
ル}−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(3.1
3g)のテトラヒドロフラン(62ml)攪拌溶液に、
氷冷下でクロロギ酸アリル(0.75ml)とピリジン
(0.57ml)を加えた。この溶液を室温で1.5時
間攪拌した。反応終了後、この反応液を水に加えて酢酸
エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると、(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
[N−アリルオキシカルボニル−N−{(2R)−3−
クロロ−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]エチル]−
4−トリフェニルメチルチオピロリジンと(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−
アリルオキシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ
−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]エチル]−4−ト
リフェニルメチルチオピロリジンの混合物(3.12
g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.37−1.70(2
H,m),2.05−2.30(2H,m),2.65
−2.95(3H,m),3.10−3.70(7H,
m),3.95−4.10(1H,m),4.20−
4.65(4H,m),5.15−5.35(4H,
m),5.75−6.05(2H,m),7.18−
7.47(15H,m)
【0175】製造例14−1) 2−アミノエタノール(472g,7.7mol)とベ
ンズアルデヒド(714ml,7mol)のトルエン
(2.5L)溶液を、生成する水を除去しながら加熱還
流した。この反応混合物を酢酸エチル(2L)中に注
ぎ、有機層を分離した後、飽和食塩水(1L×2回)で
洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を留去すると、N−ベンジリデンエタ
ノールアミン(1038.2g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.78(1H,br,
s),3.77(2H,m),3.86(2H,m),
7.2−7.5(3H,m),7.6−7.8(2H,
m),8.34(1H,s)
ンズアルデヒド(714ml,7mol)のトルエン
(2.5L)溶液を、生成する水を除去しながら加熱還
流した。この反応混合物を酢酸エチル(2L)中に注
ぎ、有機層を分離した後、飽和食塩水(1L×2回)で
洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下で溶媒を留去すると、N−ベンジリデンエタ
ノールアミン(1038.2g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.78(1H,br,
s),3.77(2H,m),3.86(2H,m),
7.2−7.5(3H,m),7.6−7.8(2H,
m),8.34(1H,s)
【0176】製造例14−2) N−ベンジリデンエタノールアミン(450.2g,3
mol)の塩化メチレン(4.5L)溶液に、トリクロ
ロアセチルイソシアネート(360ml,3mol)を
氷冷下で滴下した。この混合物を約1.5時間攪拌した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノー
ル(3L)を加え、濃塩酸(522ml)を氷冷下で滴
下した。この溶液を室温に加温し、約4時間攪拌した
後、濃塩酸(260ml)を加えて、更に1.5時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を水
(2L)中に注ぎ、ヘキサンと酢酸エチルの混液(1:
1)で洗浄(1L×2回)した。水を減圧下で留去して
得られた残渣をトルエンを加えて共沸した。残った溶媒
を傾斜法によって除去して得られた残渣をエタノールで
洗浄すると、O−カルバモイルエタノールアミン・塩酸
塩(151.33g)が得られた。 NMR(DMSO−d6,δ):2.86(2H,
m),3.88(2H,m)
mol)の塩化メチレン(4.5L)溶液に、トリクロ
ロアセチルイソシアネート(360ml,3mol)を
氷冷下で滴下した。この混合物を約1.5時間攪拌した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノー
ル(3L)を加え、濃塩酸(522ml)を氷冷下で滴
下した。この溶液を室温に加温し、約4時間攪拌した
後、濃塩酸(260ml)を加えて、更に1.5時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を水
(2L)中に注ぎ、ヘキサンと酢酸エチルの混液(1:
1)で洗浄(1L×2回)した。水を減圧下で留去して
得られた残渣をトルエンを加えて共沸した。残った溶媒
を傾斜法によって除去して得られた残渣をエタノールで
洗浄すると、O−カルバモイルエタノールアミン・塩酸
塩(151.33g)が得られた。 NMR(DMSO−d6,δ):2.86(2H,
m),3.88(2H,m)
【0177】製造例14−3) O−カルバモイルエタノールアミン・塩酸塩(151.
33g,1.08mol)にメタノール(1.5L)を
加え、この混合物にシアン化水素化ホウ素ナトリウム
(67.87g,1.08mol)を氷冷下でゆっくり
加え、メタノール(50ml×2回)で洗浄した。この
反応混合物に、[(2R,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン−2−イル]アセトアルデヒド(353.7g,
1.08mol)のメタノール(500ml)溶液を滴
下し、メタノール(500ml)で洗浄した。この溶液
を約6時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、10%メタノールと塩化メチレンの混液で溶出
すると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−{N−(2−カルバモイルオキシエチル)
アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジン(183.3g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(3H,s),
0.02(3H,s),0.80(9H,s),1.6
−1.8(2H,m),2.0−2.3(2H,m),
2.7−3.6(6H,m),4.04(1H,m),
4.32(3H,m),4.53(2H,m),5.1
−5.3(2H,m),5.82(1H,m)
33g,1.08mol)にメタノール(1.5L)を
加え、この混合物にシアン化水素化ホウ素ナトリウム
(67.87g,1.08mol)を氷冷下でゆっくり
加え、メタノール(50ml×2回)で洗浄した。この
反応混合物に、[(2R,4R)−1−アリルオキシカ
ルボニル−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン−2−イル]アセトアルデヒド(353.7g,
1.08mol)のメタノール(500ml)溶液を滴
下し、メタノール(500ml)で洗浄した。この溶液
を約6時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、10%メタノールと塩化メチレンの混液で溶出
すると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−{N−(2−カルバモイルオキシエチル)
アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジン(183.3g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(3H,s),
0.02(3H,s),0.80(9H,s),1.6
−1.8(2H,m),2.0−2.3(2H,m),
2.7−3.6(6H,m),4.04(1H,m),
4.32(3H,m),4.53(2H,m),5.1
−5.3(2H,m),5.82(1H,m)
【0178】製造例14−4) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−(2−カルバモイルオキシエチル)アミ
ノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン(183.3g,405.5mmol)の、
テトラヒドロフラン(2L)と水(2L)の混液に、氷
冷下で30%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを
8.5付近に保ちながら、クロロギ酸アリル(47.3
ml,446mmol)をゆっくり滴下した。この溶液
を約1時間攪拌した後、酢酸エチル(1L)中に注ぎ、
有機層を分離して水層を酢酸エチル(1L)で抽出し
た。有機層を合わせて、飽和食塩水(500ml)、塩
化アンモニウム飽和水溶液(500ml)および飽和食
塩水(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去すると、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン(205.12g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.4−2.1(3H,m),
2.1−2.5(1H,m),2.9−4.0(9H,
m),4.28(1H,m),4.50(4H,m),
5.0−5.4(4H,m),5.86(2H,m)
[2−{N−(2−カルバモイルオキシエチル)アミ
ノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン(183.3g,405.5mmol)の、
テトラヒドロフラン(2L)と水(2L)の混液に、氷
冷下で30%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを
8.5付近に保ちながら、クロロギ酸アリル(47.3
ml,446mmol)をゆっくり滴下した。この溶液
を約1時間攪拌した後、酢酸エチル(1L)中に注ぎ、
有機層を分離して水層を酢酸エチル(1L)で抽出し
た。有機層を合わせて、飽和食塩水(500ml)、塩
化アンモニウム飽和水溶液(500ml)および飽和食
塩水(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去すると、(2R,4R)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジン(205.12g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):0.00(6H,s),
0.80(9H,s),1.4−2.1(3H,m),
2.1−2.5(1H,m),2.9−4.0(9H,
m),4.28(1H,m),4.50(4H,m),
5.0−5.4(4H,m),5.86(2H,m)
【0179】製造例14−5) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン(205.12g,3
82.6mmol)のアセトニトリル(2L)溶液に、
氷冷下で濃塩酸(33.3ml,383mmol)を滴
下し、徐々に室温に加温した。この反応混合物に5.2
Mナトリウムメトキシド(74ml,385mmol)
を加えて中和し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣にアセトニトリル(1L)を加えた後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。これにアセトニトリル
(200ml)を加え、ヘキサン(500ml×2回)
で洗浄した。減圧下で溶媒を留去すると、(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2−カルバモイルエチ
ル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(1
49.93g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.5−2.6(7H,
m),3.0−3.8(6H,m),3.8−4.5
(4H,m),4.57(4H,m),5.0−5.4
(4H,m),5.90(2H,m)
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]−4−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン(205.12g,3
82.6mmol)のアセトニトリル(2L)溶液に、
氷冷下で濃塩酸(33.3ml,383mmol)を滴
下し、徐々に室温に加温した。この反応混合物に5.2
Mナトリウムメトキシド(74ml,385mmol)
を加えて中和し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣にアセトニトリル(1L)を加えた後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。これにアセトニトリル
(200ml)を加え、ヘキサン(500ml×2回)
で洗浄した。減圧下で溶媒を留去すると、(2R,4
R)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2−カルバモイルエチ
ル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピロリジン(1
49.93g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.5−2.6(7H,
m),3.0−3.8(6H,m),3.8−4.5
(4H,m),4.57(4H,m),5.0−5.4
(4H,m),5.90(2H,m)
【0180】製造例14−6) (2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピ
ロリジン(149.93g,0.355mol)の塩化
メチレン(1.5L)溶液に、トリエチルアミン(7
4.3ml,0.53mol)およびメタンスルホニル
クロリド(33.0ml,0.43mol)を氷冷下で
加えた。この溶液を約1.5時間攪拌した後、水(75
0ml)を加えて有機層を分離し、水(500ml)お
よび飽和食塩水(500l)で洗浄した。この溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去す
ると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−
2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−
カルバモイルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メ
タンスルホニルオキシピロリジン(175.8g)が得
られた。 NMR(CDCl3,δ):1.5−1.8(2H,
m),1.8−2.2(1H,m),2.3−2.7
(1H,m),3.04(3H,s),3.0−3.8
(5H,m),3.8−4.4(4H,m),4.59
(4H,m),5.1−5.4(5H,m),5.92
(2H,m)
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]−4−ヒドロキシピ
ロリジン(149.93g,0.355mol)の塩化
メチレン(1.5L)溶液に、トリエチルアミン(7
4.3ml,0.53mol)およびメタンスルホニル
クロリド(33.0ml,0.43mol)を氷冷下で
加えた。この溶液を約1.5時間攪拌した後、水(75
0ml)を加えて有機層を分離し、水(500ml)お
よび飽和食塩水(500l)で洗浄した。この溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去す
ると、(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−
2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−
カルバモイルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メ
タンスルホニルオキシピロリジン(175.8g)が得
られた。 NMR(CDCl3,δ):1.5−1.8(2H,
m),1.8−2.2(1H,m),2.3−2.7
(1H,m),3.04(3H,s),3.0−3.8
(5H,m),3.8−4.4(4H,m),4.59
(4H,m),5.1−5.4(5H,m),5.92
(2H,m)
【0181】製造例14−7) カリウム第三級ブトキシド(66.0g,0.54mo
l)のN,N−ジメチルホルムアミド(750ml)溶
液に、チオ安息香酸(80ml,0.675mol)を
滴下し、約1.5時間攪拌した。この反応混合物に、
(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メタン
スルホニルオキシピロリジン(225.2g,0.45
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300m
l)溶液を加え、85℃に加熱した。約3.5時間後、
上記の要領でチオ安息香酸カリウム(0.27molス
ケール)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mo
l)溶液を調製した後、上記反応混合物に加えた。この
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(2L)で抽出
し、有機層を水(500ml×3回)および飽和食塩水
(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチル
の混液(2:1)で溶出すると、(2R,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキ
シカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチル)
アミノ}エチル]−4−ベンゾイルチオピロリジン(1
63.3g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.6−2.0(2H,
m),2.3−2.9(2H,m),2.9−4.4
(10H,m),4.58(4H,m),5.1−5.
4(4H,m),5.91(2H,m),7.3−7.
7(3H,m),7.94(2H,m)
l)のN,N−ジメチルホルムアミド(750ml)溶
液に、チオ安息香酸(80ml,0.675mol)を
滴下し、約1.5時間攪拌した。この反応混合物に、
(2R,4R)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カル
バモイルオキシエチル)アミノ}エチル]−4−メタン
スルホニルオキシピロリジン(225.2g,0.45
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300m
l)溶液を加え、85℃に加熱した。約3.5時間後、
上記の要領でチオ安息香酸カリウム(0.27molス
ケール)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mo
l)溶液を調製した後、上記反応混合物に加えた。この
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(2L)で抽出
し、有機層を水(500ml×3回)および飽和食塩水
(500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと酢酸エチル
の混液(2:1)で溶出すると、(2R,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキ
シカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチル)
アミノ}エチル]−4−ベンゾイルチオピロリジン(1
63.3g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.6−2.0(2H,
m),2.3−2.9(2H,m),2.9−4.4
(10H,m),4.58(4H,m),5.1−5.
4(4H,m),5.91(2H,m),7.3−7.
7(3H,m),7.94(2H,m)
【0182】実施例1−1) (4R)−2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル
(6.68g)の酢酸エチル(70ml)溶液に、オク
タン酸ロジウム(II)(80mg)を窒素気流中で加え
た。この混合物を20分間還流した後、溶媒を減圧下で
留去した。得られた残渣をアセトニトリル(70ml)
に溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下で、この溶液
にクロロリン酸ジフェニル(4.9ml)、N,N−ジ
イソプロピル−N−エチルアミン(4.4ml)および
4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(14mg)
を同温度で加え、中間体のリン酸エステルを製造した。
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−トリ
フェニルメチルチオピロリジン(22.75g)の塩化
メチレン(80ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(80
ml)を氷水で冷却しながら加えた。次に、この混合物
にトリエチルシラン(8.7ml)を同温度で加えた。
この混合物を室温に加温して、1時間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン(50ml)
で3回洗浄した。この残渣にN,N−ジメチルアセトア
ミド(60ml)を加え、残留溶媒を減圧下で再度留去
し、中間体のチオールを製造した。このチオールのN,
N−ジメチルアセトアミド溶液を、上述のようにして得
られたリン酸エステルのアセトニトリル溶液中に0℃で
注いだ。同温度で、N,N−ジイソプロピル−N−エチ
ルアミン(39ml)を用いてこの混合物のpHを8に
調整した。28時間後、この混合物を5%塩化ナトリウ
ム溶液(500ml)中に注ぎ、酢酸エチル(500m
l)で2回抽出した。有機層を合わせて水(100m
l)で7回、およびブライン(100ml)洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの混液
(10:1,V/V)で溶出すると、(4R,5S,6
S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−{2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル}
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(4.9g)が得られた。
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル
(6.68g)の酢酸エチル(70ml)溶液に、オク
タン酸ロジウム(II)(80mg)を窒素気流中で加え
た。この混合物を20分間還流した後、溶媒を減圧下で
留去した。得られた残渣をアセトニトリル(70ml)
に溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下で、この溶液
にクロロリン酸ジフェニル(4.9ml)、N,N−ジ
イソプロピル−N−エチルアミン(4.4ml)および
4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(14mg)
を同温度で加え、中間体のリン酸エステルを製造した。
(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−トリ
フェニルメチルチオピロリジン(22.75g)の塩化
メチレン(80ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(80
ml)を氷水で冷却しながら加えた。次に、この混合物
にトリエチルシラン(8.7ml)を同温度で加えた。
この混合物を室温に加温して、1時間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン(50ml)
で3回洗浄した。この残渣にN,N−ジメチルアセトア
ミド(60ml)を加え、残留溶媒を減圧下で再度留去
し、中間体のチオールを製造した。このチオールのN,
N−ジメチルアセトアミド溶液を、上述のようにして得
られたリン酸エステルのアセトニトリル溶液中に0℃で
注いだ。同温度で、N,N−ジイソプロピル−N−エチ
ルアミン(39ml)を用いてこの混合物のpHを8に
調整した。28時間後、この混合物を5%塩化ナトリウ
ム溶液(500ml)中に注ぎ、酢酸エチル(500m
l)で2回抽出した。有機層を合わせて水(100m
l)で7回、およびブライン(100ml)洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの混液
(10:1,V/V)で溶出すると、(4R,5S,6
S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−{2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル}
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(4.9g)が得られた。
【0183】
【表31】
【0184】実施例1−2) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−{2−(N,N−ジメチル
アミノ)エチル}ピロリジン−4−イル]チオ−4−メ
チル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−
オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸アリル(4.86g)のアセトン
(24ml)溶液に、2−ヨードアセトアミド(5.3
1g)を室温で加えた。30時間後、減圧下で溶媒を留
去すると、中間体のアンモニウム化合物が得られた。こ
のアンモニウム化合物の、テトラヒドロフラン(90m
l)とエタノール(30ml)の混液に、トリフェニル
ホスフィン(401.6mg)を室温で加えた。次に、
この混合物に酢酸(3.3ml)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0)(331.8m
g)、および水素化トリブチルスズ(10.3ml)を
室温で加えた。30分後、沈殿物を濾過して分離し、テ
トラヒドロフラン(15ml)で2回洗浄し、減圧下で
乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンHP−
20」(商標、三菱化成工業製)(500ml)充填の
カラムクロマトグラフィーに展開し、水とアセトニトリ
ルの混液(85:15,V/V)で溶出した後、凍結乾
燥すると、粗製の(4R,5S,6S)−3−[(2
R,4S)−2−{2−(N−カルバモイルメチル−
N,N−ジメチルアンモニオ)エチル}ピロリジン−4
−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩酸塩が
得られた。この生成物を、逆相シリカゲル「クロマトレ
ックスODS」(商標、富士デヴィソン化学製)(15
0ml)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、p
H標準緩衝溶液(pH6.86)とアセトニトリルの混
液(85:15,V/V)で溶出した後、さらに「ダイ
ヤイオンHP−20」充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、水とアセトニトリルの混液(85:15,V
/V)で溶出した。得られた画分をイオン交換樹脂「ア
ンバーリストA−26」(Cl-型)(商標、ローム&
ハース社製)(20ml)に通し、水で溶出した後、得
られた溶出液に少量の活性炭を加えた。濾過後、この溶
液を凍結乾燥すると、(4R,5S,6S)−3−
[(2R,4S)−2−{2−(N−カルバモイルメチ
ル−N,N−ジメチルアンモニオ)エチル}ピロリジン
−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩化物(0.61
g)の純品が得られた。
リルオキシカルボニル−2−{2−(N,N−ジメチル
アミノ)エチル}ピロリジン−4−イル]チオ−4−メ
チル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−
オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸アリル(4.86g)のアセトン
(24ml)溶液に、2−ヨードアセトアミド(5.3
1g)を室温で加えた。30時間後、減圧下で溶媒を留
去すると、中間体のアンモニウム化合物が得られた。こ
のアンモニウム化合物の、テトラヒドロフラン(90m
l)とエタノール(30ml)の混液に、トリフェニル
ホスフィン(401.6mg)を室温で加えた。次に、
この混合物に酢酸(3.3ml)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0)(331.8m
g)、および水素化トリブチルスズ(10.3ml)を
室温で加えた。30分後、沈殿物を濾過して分離し、テ
トラヒドロフラン(15ml)で2回洗浄し、減圧下で
乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンHP−
20」(商標、三菱化成工業製)(500ml)充填の
カラムクロマトグラフィーに展開し、水とアセトニトリ
ルの混液(85:15,V/V)で溶出した後、凍結乾
燥すると、粗製の(4R,5S,6S)−3−[(2
R,4S)−2−{2−(N−カルバモイルメチル−
N,N−ジメチルアンモニオ)エチル}ピロリジン−4
−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩酸塩が
得られた。この生成物を、逆相シリカゲル「クロマトレ
ックスODS」(商標、富士デヴィソン化学製)(15
0ml)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、p
H標準緩衝溶液(pH6.86)とアセトニトリルの混
液(85:15,V/V)で溶出した後、さらに「ダイ
ヤイオンHP−20」充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、水とアセトニトリルの混液(85:15,V
/V)で溶出した。得られた画分をイオン交換樹脂「ア
ンバーリストA−26」(Cl-型)(商標、ローム&
ハース社製)(20ml)に通し、水で溶出した後、得
られた溶出液に少量の活性炭を加えた。濾過後、この溶
液を凍結乾燥すると、(4R,5S,6S)−3−
[(2R,4S)−2−{2−(N−カルバモイルメチ
ル−N,N−ジメチルアンモニオ)エチル}ピロリジン
−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩化物(0.61
g)の純品が得られた。
【0185】
【表32】
【0186】実施例2−1) 窒素気流中、還流下で、(4R)−2−ジアゾ−4−
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(2.05g)の酢酸エチル(20
ml)溶液にオクタン酸ロジウム(II)(27mg)を
加えた。この混合物を30分間還流した後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣をアセトニ
トリル(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下で0〜5℃
に冷却した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸塩化
物(1.59ml)およびN,N−ジイソプロピル−N
−エチルアミン(1.45ml)を順次加え、この混合
物を同一条件で3時間撹拌した。上記溶液に、(2R,
4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ)エチ
ル]−4−メルカプトピロリジン(3.62g)の、ア
セトニトリル(20ml)とN,N−ジメチルアセトア
ミド(10ml)とN,N−ジイソプロピル−N−エチ
ルアミン(3,14ml)の混液を−10℃で撹拌しな
がら加えた。この混合物を氷冷下で2時間撹拌した。得
られた反応混合物に、酢酸エチル(80ml)、水(4
0ml)および塩化ナトリウム飽和溶液(40ml)を
撹拌しながら加えた。有機層を分離し、塩化ナトリウム
飽和溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲル(150g)充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、クロロホルムとメタノールの混液(4:1,V
/V)で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて、
減圧下で溶媒を留去すると、(4R,5S,6S)−3
−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル
アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸アリル(0.653g)が得ら
れた。
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(2.05g)の酢酸エチル(20
ml)溶液にオクタン酸ロジウム(II)(27mg)を
加えた。この混合物を30分間還流した後、減圧下で溶
媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣をアセトニ
トリル(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下で0〜5℃
に冷却した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸塩化
物(1.59ml)およびN,N−ジイソプロピル−N
−エチルアミン(1.45ml)を順次加え、この混合
物を同一条件で3時間撹拌した。上記溶液に、(2R,
4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ)エチ
ル]−4−メルカプトピロリジン(3.62g)の、ア
セトニトリル(20ml)とN,N−ジメチルアセトア
ミド(10ml)とN,N−ジイソプロピル−N−エチ
ルアミン(3,14ml)の混液を−10℃で撹拌しな
がら加えた。この混合物を氷冷下で2時間撹拌した。得
られた反応混合物に、酢酸エチル(80ml)、水(4
0ml)および塩化ナトリウム飽和溶液(40ml)を
撹拌しながら加えた。有機層を分離し、塩化ナトリウム
飽和溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲル(150g)充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、クロロホルムとメタノールの混液(4:1,V
/V)で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて、
減圧下で溶媒を留去すると、(4R,5S,6S)−3
−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル
アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸アリル(0.653g)が得ら
れた。
【0187】
【表33】
【0188】実施例2−2) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロ
キシエチル)−N−メチルアミノ}エチル]ピロリジン
−4−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ル(653mg)の、テトラヒドロフラン(9ml)と
エタノール(3ml)の混液に、トリフェニルホスフィ
ン(50.8mg)を室温で加えた。次に、この混合物
に、酢酸(0.42ml)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(41.6mg)、およ
び水素化トリブチルスズ(1.3ml)を室温で加え
た。30分間撹拌した後、この混合物中に酢酸エチル
(20ml)を注ぎ、得られた沈殿物を濾過して分離
し、テトラヒドロフラン(10ml)で洗浄した後、減
圧下で溶媒を乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、水とアセトニトリルの混液(85:15,V/
V)(60ml)で溶出した後、所望の化合物を含む画
分をイオン交換樹脂「アンバーリストA−26」(Cl
-型)(5ml)に通し、水で溶出した。溶出液に少量
の活性炭を加えて濾過後、濾液を凍結乾燥すると、(4
R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−
{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ}
エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸・塩酸塩(90mg)が得られた。
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−(2−ヒドロ
キシエチル)−N−メチルアミノ}エチル]ピロリジン
−4−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ル(653mg)の、テトラヒドロフラン(9ml)と
エタノール(3ml)の混液に、トリフェニルホスフィ
ン(50.8mg)を室温で加えた。次に、この混合物
に、酢酸(0.42ml)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(41.6mg)、およ
び水素化トリブチルスズ(1.3ml)を室温で加え
た。30分間撹拌した後、この混合物中に酢酸エチル
(20ml)を注ぎ、得られた沈殿物を濾過して分離
し、テトラヒドロフラン(10ml)で洗浄した後、減
圧下で溶媒を乾燥させた。非イオン系吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、水とアセトニトリルの混液(85:15,V/
V)(60ml)で溶出した後、所望の化合物を含む画
分をイオン交換樹脂「アンバーリストA−26」(Cl
-型)(5ml)に通し、水で溶出した。溶出液に少量
の活性炭を加えて濾過後、濾液を凍結乾燥すると、(4
R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−
{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ}
エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸・塩酸塩(90mg)が得られた。
【0189】
【表34】
【0190】実施例3−1) 窒素気流中、常温で、(4R)−2−ジアゾ−4−
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(1.11g)の酢酸エチル(11
ml)溶液に、オクタン酸ロジウム(II)(15mg)
を撹拌しながら加えた。この混合物を30分間還流し
た。この溶液を常温に冷却し、減圧下で溶媒を留去して
残渣を得た。得られた残渣をアセトニトリル(11m
l)に溶解した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸
クロリド(0.82ml)およびN,N−ジイソプロピ
ル−N−エチルアミン(0.72ml)を順次0〜5℃
で加え、この溶液を同温度で3.5時間撹拌した。他
方、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−4
−アセチルチオ−2−(N,N−ジメチルアミノメチ
ル)ピロリジン(1.40g)の、メタノール(14m
l)とテトラヒドロフラン(14ml)の混液に、28
%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.03m
l)を氷冷下で撹拌しながら滴下して加えた。この溶液
を同温度で30分間撹拌した。得られた反応溶液に酢酸
(0.31ml)を加え、減圧下でこの溶液を蒸発乾固
した。得られた残渣を、酢酸エチルとブラインの混液に
溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で溶媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣
をN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し
た。上記溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチル
アミン(0.92ml)を氷冷下で撹拌しながら加え、
冷蔵庫に12時間放置した。得られた溶液を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノ
ールの混液(20:1,V/V)で溶出すると、(4
R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリル
オキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノメチ
ル)ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸アリル(0.77g)が得られた。
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(1.11g)の酢酸エチル(11
ml)溶液に、オクタン酸ロジウム(II)(15mg)
を撹拌しながら加えた。この混合物を30分間還流し
た。この溶液を常温に冷却し、減圧下で溶媒を留去して
残渣を得た。得られた残渣をアセトニトリル(11m
l)に溶解した。この溶液に、ジフェニルホスフィン酸
クロリド(0.82ml)およびN,N−ジイソプロピ
ル−N−エチルアミン(0.72ml)を順次0〜5℃
で加え、この溶液を同温度で3.5時間撹拌した。他
方、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−4
−アセチルチオ−2−(N,N−ジメチルアミノメチ
ル)ピロリジン(1.40g)の、メタノール(14m
l)とテトラヒドロフラン(14ml)の混液に、28
%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.03m
l)を氷冷下で撹拌しながら滴下して加えた。この溶液
を同温度で30分間撹拌した。得られた反応溶液に酢酸
(0.31ml)を加え、減圧下でこの溶液を蒸発乾固
した。得られた残渣を、酢酸エチルとブラインの混液に
溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で溶媒を蒸発乾固して残渣を得た。得られた残渣
をN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し
た。上記溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチル
アミン(0.92ml)を氷冷下で撹拌しながら加え、
冷蔵庫に12時間放置した。得られた溶液を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノ
ールの混液(20:1,V/V)で溶出すると、(4
R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリル
オキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノメチ
ル)ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸アリル(0.77g)が得られた。
【0191】
【表35】
【0192】実施例3−2) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノ
メチル)ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸アリル(0.77g)のアセトン(4m
l)溶液に、ヨードアセトアミド(0.87g)を常温
で撹拌しながら加えた後、同温度で2日間放置した。こ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、(4R,5
S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−(N−カルバモイルメチル−N,N−
ジメチルアンモニオメチル)ピロリジン−4−イル]チ
オ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メ
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸アリル・沃化物が得ら
れた。この化合物を次の工程用の出発化合物として直ち
に用いた。
リルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルアミノ
メチル)ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸アリル(0.77g)のアセトン(4m
l)溶液に、ヨードアセトアミド(0.87g)を常温
で撹拌しながら加えた後、同温度で2日間放置した。こ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、(4R,5
S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−(N−カルバモイルメチル−N,N−
ジメチルアンモニオメチル)ピロリジン−4−イル]チ
オ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メ
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸アリル・沃化物が得ら
れた。この化合物を次の工程用の出発化合物として直ち
に用いた。
【0193】実施例3−3) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−(N−カルバモイルメチル
−N,N−ジメチルアンモニオメチル)ピロリジン−4
−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ル・沃化物、トリフェニルホスフィン(82mg)、酢
酸(0.54ml)およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(72mg)の、テトラヒ
ドロフラン(8ml)とエタノール(8ml)の混液
に、水素化トリブチルスズ(1.68ml)を常温で撹
拌しながら加え、この混合物を同温度で30分間撹拌し
た。得られた沈殿物を濾過して集め、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を水
(4ml)に溶解した。この溶液のpHを6に調整し、
非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」(40
ml)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、水お
よび5%アセトン水溶液で順次溶出させた。所望の化合
物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた残渣
をイオン交換樹脂「アンバーリストA−26」(Cl-
型)(3ml)に通し、水で溶出した。溶出液を凍結乾
燥すると、(4R,5S,6S)−3−[(2S,4
S)−2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチ
ルアンモニオメチル)ピロリジン−4−イル]チオ−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸・塩化物(196mg)が得
られた。
リルオキシカルボニル−2−(N−カルバモイルメチル
−N,N−ジメチルアンモニオメチル)ピロリジン−4
−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ル・沃化物、トリフェニルホスフィン(82mg)、酢
酸(0.54ml)およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(72mg)の、テトラヒ
ドロフラン(8ml)とエタノール(8ml)の混液
に、水素化トリブチルスズ(1.68ml)を常温で撹
拌しながら加え、この混合物を同温度で30分間撹拌し
た。得られた沈殿物を濾過して集め、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を水
(4ml)に溶解した。この溶液のpHを6に調整し、
非イオン系吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」(40
ml)充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、水お
よび5%アセトン水溶液で順次溶出させた。所望の化合
物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた残渣
をイオン交換樹脂「アンバーリストA−26」(Cl-
型)(3ml)に通し、水で溶出した。溶出液を凍結乾
燥すると、(4R,5S,6S)−3−[(2S,4
S)−2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチ
ルアンモニオメチル)ピロリジン−4−イル]チオ−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸・塩化物(196mg)が得
られた。
【0194】
【表36】
【0195】実施例4−1) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−アリル
オキシカルボニル−2−{2−(N−アリルオキシカル
ボニル−N−メチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を実施例3
−1)と実質的に同じ方法で得た。
オキシカルボニル−2−{2−(N−アリルオキシカル
ボニル−N−メチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を実施例3
−1)と実質的に同じ方法で得た。
【0196】
【表37】
【0197】実施例4−2) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−2−
{2−(N−メチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・酢酸塩
を、「アンバーリストA−26」(Cl-型)で精製し
たこと以外は実施例2−2)と実質的に同じ方法で得
た。
{2−(N−メチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・酢酸塩
を、「アンバーリストA−26」(Cl-型)で精製し
たこと以外は実施例2−2)と実質的に同じ方法で得
た。
【0198】
【表38】
【0199】実施例5−1) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−{2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−アリルアミノ)エチル}ピロリジン−
4−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルを実施例4−1)と実質的に同じ方法で得た。
リルオキシカルボニル−2−{2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−アリルアミノ)エチル}ピロリジン−
4−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルを実施例4−1)と実質的に同じ方法で得た。
【0200】
【表39】
【0201】実施例5−2) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−2−
{2−(N−アリルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・酢酸塩
を、実施例4−2)と実質的に同じ方法で得た。
{2−(N−アリルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・酢酸塩
を、実施例4−2)と実質的に同じ方法で得た。
【0202】
【表40】
【0203】実施例6−1) (2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
{(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノ
メチル}−4−ベンゾイルチオピロリジンから、(4
R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリル
オキシカルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニ
ル−N−メチル)アミノメチル}ピロリジン−4−イ
ル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(1.1
6g)を、実施例3−1)と実質的に同じ方法で得た。
{(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノ
メチル}−4−ベンゾイルチオピロリジンから、(4
R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−アリル
オキシカルボニル−2−{(N−アリルオキシカルボニ
ル−N−メチル)アミノメチル}ピロリジン−4−イ
ル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(1.1
6g)を、実施例3−1)と実質的に同じ方法で得た。
【0204】
【表41】
【0205】実施例6−2) (4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−7−オキソ−3−{(2S,
4S)−2−(メチルアミノ)メチルピロリジン−4−
イル]チオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸を、実施例3−2)と実質的
に同じ方法で得た。
シエチル]−4−メチル−7−オキソ−3−{(2S,
4S)−2−(メチルアミノ)メチルピロリジン−4−
イル]チオ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸を、実施例3−2)と実質的
に同じ方法で得た。
【0206】
【表42】
【0207】実施例7−1) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−イル]チオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸アリルを、実施例6−1)
と実質的に同じ方法で得た。
リルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−イル]チオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸アリルを、実施例6−1)
と実質的に同じ方法で得た。
【0208】
【表43】
【0209】実施例7−2) (4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−イル]チオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸アリル(7.0g)と酢酸
(1.7ml)のTHF(70ml)撹拌溶液に、70
%フッ化テトラブチルアンモニウム(5.4g)水溶液
を0℃でゆっくり加えた。室温で8時間撹拌した後、こ
の混合物をH2O/AcOEt/n−ヘキサン中に注い
だ。有機層を分離し、H2O(5回)、NaHCO3飽和
水溶液、およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH
2Cl2/アセトン)に展開すると、(4R,5S,6
S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−
ヒドロキシプロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルが得
られた。
リルオキシカルボニル−2−{N−アリルオキシカルボ
ニル−N−(3−第三級ブチルジメチルシリルオキシプ
ロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−イル]チオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸アリル(7.0g)と酢酸
(1.7ml)のTHF(70ml)撹拌溶液に、70
%フッ化テトラブチルアンモニウム(5.4g)水溶液
を0℃でゆっくり加えた。室温で8時間撹拌した後、こ
の混合物をH2O/AcOEt/n−ヘキサン中に注い
だ。有機層を分離し、H2O(5回)、NaHCO3飽和
水溶液、およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾
燥させた。溶媒を蒸発乾固した後、得られた残渣をシリ
カゲル充填のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH
2Cl2/アセトン)に展開すると、(4R,5S,6
S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(3−
ヒドロキシプロピル)アミノメチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルが得
られた。
【0210】
【表44】
【0211】実施例7−3) (4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−メチル−7−オキソ−3−[(2S,
4S)−2−{(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチ
ル}ピロリジン−4−イル]チオ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を、
実施例6−2)と実質的に同じ方法で得た。
シエチル]−4−メチル−7−オキソ−3−[(2S,
4S)−2−{(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチ
ル}ピロリジン−4−イル]チオ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を、
実施例6−2)と実質的に同じ方法で得た。
【0212】
【表45】
【0213】実施例8−1) (4R)−2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル(1
18.1g,0.4mol)の酢酸エチル(1L)溶液
に、オクタン酸ロジウム(II)(1.56g,2mmo
l)を加えて35分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留
去して得られた残渣にアセトニトリル(1L)を加え
た。この溶液に氷冷下で、ジフェニルリン酸クロリド
(91.2ml,0.44mol)、N,N−ジイソプ
ロピル−N−エチルアミン(83,6ml,0.48m
ol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
(2.4g,20mmol)を加えて活性リン酸エステ
ルを調製した。一方、(2R,4S)−1−アリルオキ
シカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニ
ル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−アセチルチオピロリジン
(288.2g,0.56mol)のアセトニトリル
(3.0L)溶液に、5.2Mナトリウムメトキシドの
メタノール(107.7ml,0.56mol)溶液を
氷冷下で滴下した後、約1.5時間攪拌した。この溶液
を−40℃に冷却した上記活性リン酸エステルに滴下
し、約5℃で約14時間放置した。この反応混合物を酢
酸エチル(2L)と水(0.5L)の混液中に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を水(0.5L×4回)および
飽和食塩水(0.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、塩化メチレンとアセトンの混液(4:1)で溶出す
ると、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(1
65.4g)が得られた。 IR(Neat):3425,2940,1680 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):0.04(6H,s),
0.88(9H,s),1.26(3H,d,J=7.
2Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),
1.5−2.9(4H,m),3.0−4.5(12
H,m),4.57(4H,m),4.6−4.9(2
H,m),5.1−5.6(6H,m),5.96(3
H,m)
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル(1
18.1g,0.4mol)の酢酸エチル(1L)溶液
に、オクタン酸ロジウム(II)(1.56g,2mmo
l)を加えて35分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留
去して得られた残渣にアセトニトリル(1L)を加え
た。この溶液に氷冷下で、ジフェニルリン酸クロリド
(91.2ml,0.44mol)、N,N−ジイソプ
ロピル−N−エチルアミン(83,6ml,0.48m
ol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
(2.4g,20mmol)を加えて活性リン酸エステ
ルを調製した。一方、(2R,4S)−1−アリルオキ
シカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニ
ル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−アセチルチオピロリジン
(288.2g,0.56mol)のアセトニトリル
(3.0L)溶液に、5.2Mナトリウムメトキシドの
メタノール(107.7ml,0.56mol)溶液を
氷冷下で滴下した後、約1.5時間攪拌した。この溶液
を−40℃に冷却した上記活性リン酸エステルに滴下
し、約5℃で約14時間放置した。この反応混合物を酢
酸エチル(2L)と水(0.5L)の混液中に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を水(0.5L×4回)および
飽和食塩水(0.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィーに展開
し、塩化メチレンとアセトンの混液(4:1)で溶出す
ると、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(1
65.4g)が得られた。 IR(Neat):3425,2940,1680 c
m-1 NMR(CDCl3,δ):0.04(6H,s),
0.88(9H,s),1.26(3H,d,J=7.
2Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),
1.5−2.9(4H,m),3.0−4.5(12
H,m),4.57(4H,m),4.6−4.9(2
H,m),5.1−5.6(6H,m),5.96(3
H,m)
【0214】実施例8−2) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]
チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(165.4
g,0.23mol)のテトラヒドロフラン(1.5
L)溶液に、酢酸(66ml,1.15mol)を室温
下で滴下した。この反応混合物に70%フッ化テトラブ
チルアンモニウム水溶液(258g,0.69mol)
のテトラヒドロフラン(200ml)溶液を加え、テト
ラヒドロフラン(300ml)で洗浄した。この反応混
合物を酢酸エチル(4L)と水(2L)の混液中に注い
で有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機
層を合わせて、水(1L)、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液(1L)および飽和食塩水(1L)で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去す
ると、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸アリル(48.53g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.5−2.9(4H,m),3.0−4.4
(12H,m),4.62(4H,m),4.76(2
H,m),5.1−5.6(6H,m),5.8−6.
1(3H,m)
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]
チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(165.4
g,0.23mol)のテトラヒドロフラン(1.5
L)溶液に、酢酸(66ml,1.15mol)を室温
下で滴下した。この反応混合物に70%フッ化テトラブ
チルアンモニウム水溶液(258g,0.69mol)
のテトラヒドロフラン(200ml)溶液を加え、テト
ラヒドロフラン(300ml)で洗浄した。この反応混
合物を酢酸エチル(4L)と水(2L)の混液中に注い
で有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機
層を合わせて、水(1L)、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液(1L)および飽和食塩水(1L)で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去す
ると、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリル
オキシカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸アリル(48.53g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.5−2.9(4H,m),3.0−4.4
(12H,m),4.62(4H,m),4.76(2
H,m),5.1−5.6(6H,m),5.8−6.
1(3H,m)
【0215】実施例8−3) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エ
チル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸アリル(48.53g,79.9mmol)
の、テトラヒドロフラン(600ml)とエタノール
(200ml)混液に、室温下でトリフェニルホスフィ
ン(3.35g,12.8mmol)、酢酸(41.2
ml,0.72mol)および水素化トリブチルスズ
(130ml,0.48mol)を順次加えた。この反
応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(3.7g,3.17mmol)のテトラヒド
ロフラン(200ml)溶液を加えて30分間攪拌した
後、得られた沈殿物を濾取した。この沈殿物を、テトラ
ヒドロフラン(100ml)、塩化メチレン(100m
l)およびヘキサン(100ml)で洗浄した後、減圧
下で溶媒を乾燥させた。これを水(100ml)中に溶
解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを6に調整
し、非イオン系吸着樹脂HP−20(溶出液:20%ア
セトニトリル水溶液)およびイオン交換樹脂アンバーリ
ストA−26(溶出液:水)にて精製した。得られた溶
出液に少量の活性炭を加えて濾過した後、凍結乾燥を行
うと、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エ
チル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸・塩酸塩(15.8g)が得られた。 IR(Nujol):3250,1750 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.24(3H,d,J=
7.2Hz),1.29(3H,d,J=6.2H
z),1.75(1H,m),2.1−2.5(2H,
m),2.82(1H,m),3.1−3.6(7H,
m),3.6−4.0(4H,m),4.04(1H,
m),4.1−4.4(2H,m)
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エ
チル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸アリル(48.53g,79.9mmol)
の、テトラヒドロフラン(600ml)とエタノール
(200ml)混液に、室温下でトリフェニルホスフィ
ン(3.35g,12.8mmol)、酢酸(41.2
ml,0.72mol)および水素化トリブチルスズ
(130ml,0.48mol)を順次加えた。この反
応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(3.7g,3.17mmol)のテトラヒド
ロフラン(200ml)溶液を加えて30分間攪拌した
後、得られた沈殿物を濾取した。この沈殿物を、テトラ
ヒドロフラン(100ml)、塩化メチレン(100m
l)およびヘキサン(100ml)で洗浄した後、減圧
下で溶媒を乾燥させた。これを水(100ml)中に溶
解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを6に調整
し、非イオン系吸着樹脂HP−20(溶出液:20%ア
セトニトリル水溶液)およびイオン交換樹脂アンバーリ
ストA−26(溶出液:水)にて精製した。得られた溶
出液に少量の活性炭を加えて濾過した後、凍結乾燥を行
うと、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
2−[2−{N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ}エ
チル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸・塩酸塩(15.8g)が得られた。 IR(Nujol):3250,1750 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.24(3H,d,J=
7.2Hz),1.29(3H,d,J=6.2H
z),1.75(1H,m),2.1−2.5(2H,
m),2.82(1H,m),3.1−3.6(7H,
m),3.6−4.0(4H,m),4.04(1H,
m),4.1−4.4(2H,m)
【0216】実施例9−1) 実施例8−1)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−アセチルチオピロリジ
ン(8.4g,19mmol)と(4R)−2−ジアゾ
−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロ
キシエチル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3
−オキソペンタン酸アリル(3.84g,13mmo
l)から、(4R,5R,6S)−3−[(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフル
オロエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]
チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(8.83
g)を得た。 IR(Neat):3425,2490,1775,1
765,1725,1705,1685,1675cm
-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.4H
z),1.5−2.0 (2H,m),2.0−2.5
(1H,m),2.3−2.7(1H,m),3.1−
3.7(6H,m),3.7−4.4(7H,m),
4.5−4.7(4H,m),4.76(2H,m),
5.1−5.5(6H,m),5.7−6.1(3H,
m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフルオロ
エチル)アミノ}エチル]−4−アセチルチオピロリジ
ン(8.4g,19mmol)と(4R)−2−ジアゾ
−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロ
キシエチル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3
−オキソペンタン酸アリル(3.84g,13mmo
l)から、(4R,5R,6S)−3−[(2R,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−
アリルオキシカルボニル−N−(2,2,2−トリフル
オロエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]
チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(8.83
g)を得た。 IR(Neat):3425,2490,1775,1
765,1725,1705,1685,1675cm
-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.4H
z),1.5−2.0 (2H,m),2.0−2.5
(1H,m),2.3−2.7(1H,m),3.1−
3.7(6H,m),3.7−4.4(7H,m),
4.5−4.7(4H,m),4.76(2H,m),
5.1−5.5(6H,m),5.7−6.1(3H,
m)
【0217】実施例9−2) 実施例8−3)と実質的に同じ方法で、(4R,5R,
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチ
ル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸アリル(8.83g,13.7mmol)か
ら、(4R,5R,6S)−3−[(2R,4S)−2
−[2−{N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ア
ミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチ
ル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・塩酸塩(2.03g)を得た。 IR(Nujol):3300,1750 cm-1 NMR(D2O,δ):1.23(3H,d,J=7.
2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),
1.73(1H,m),1.8−2.2(2H,m),
2.6−3.0(3H,m),3.31(2H,q,J
=9.8Hz),3.2−3.6(3H,m),3.5
−3.9(2H,m),3.9−4.2(1H,m),
4.1−4.4(2H,m)
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}エチ
ル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸アリル(8.83g,13.7mmol)か
ら、(4R,5R,6S)−3−[(2R,4S)−2
−[2−{N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ア
ミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチ
ル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・塩酸塩(2.03g)を得た。 IR(Nujol):3300,1750 cm-1 NMR(D2O,δ):1.23(3H,d,J=7.
2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),
1.73(1H,m),1.8−2.2(2H,m),
2.6−3.0(3H,m),3.31(2H,q,J
=9.8Hz),3.2−3.6(3H,m),3.5
−3.9(2H,m),3.9−4.2(1H,m),
4.1−4.4(2H,m)
【0218】実施例10−1) 実施例8−1)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−アセチルチオピロリジン(5.52g,
13.3mmol)と、(4R)−2−ジアゾ−4−
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(2.66g,9mmol)から、
(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(2.58g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.75(3H,m),2.1−2.4(1H,
m),2.4−2.8(1H,m),3.1−3.8
(6H,m),3.94(4H,m),4.1−4.4
(2H,m),4.4−4.8(4H,m),4.76
(2H,m),5.1−5.6(6H,m),5.7−
6.1(4H,m),6.1−6.4(1H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)
エチル]−4−アセチルチオピロリジン(5.52g,
13.3mmol)と、(4R)−2−ジアゾ−4−
[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシエ
チル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オキ
ソペンタン酸アリル(2.66g,9mmol)から、
(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリルオキシ
カルボニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(2.58g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.75(3H,m),2.1−2.4(1H,
m),2.4−2.8(1H,m),3.1−3.8
(6H,m),3.94(4H,m),4.1−4.4
(2H,m),4.4−4.8(4H,m),4.76
(2H,m),5.1−5.6(6H,m),5.7−
6.1(4H,m),6.1−6.4(1H,m)
【0219】実施例10−2) 実施例8−3)と実質的に同じ方法で、(4R,5S,
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−カルバモイルメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4
−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル
(2.58g,4.16mmol)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−{2−(N−
カルバモイルメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩酸塩
(280mg)を得た。 IR(EtOH film):1750,1685 c
m-1 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),
1.76(1H,m),2.30(2H,m),2.8
1(1H,m),3.1−3.6(4H,m),3.5
−4.0(2H,m),3.96(2H,s),3.9
−4.2(1H,m),4.1−4.4(2H,m)
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−カルバモイルメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4
−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル
(2.58g,4.16mmol)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−{2−(N−
カルバモイルメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−
イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩酸塩
(280mg)を得た。 IR(EtOH film):1750,1685 c
m-1 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),
1.76(1H,m),2.30(2H,m),2.8
1(1H,m),3.1−3.6(4H,m),3.5
−4.0(2H,m),3.96(2H,s),3.9
−4.2(1H,m),4.1−4.4(2H,m)
【0220】実施例11−1) 実施例1−1)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−シアノメチルアミノ)エチ
ル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(6.4
5g,10.8mmol)と(4R)−2−ジアゾ−4
−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシ
エチル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オ
キソペンタン酸アリル(2.12g,7.2mmol)
から、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−{2−(N−アリル
オキシカルボニル−N−シアノメチルアミノ)エチル}
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(3.89g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.3H
z),1.5−1.9(2H,m),2.1−2.5
(1H,m),2.4−2.8(1H,m),3.1−
3.5(4H,m),3.4−3.8(2H,m),
3.7−4.5(6H,m),4.4−5.0(6H,
m),5.1−5.6(6H,m),5.7−6.1
(3H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−(N−アリ
ルオキシカルボニル−N−シアノメチルアミノ)エチ
ル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジン(6.4
5g,10.8mmol)と(4R)−2−ジアゾ−4
−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−ヒドロキシ
エチル}−4−オキソアゼチジン−2−イル]−3−オ
キソペンタン酸アリル(2.12g,7.2mmol)
から、(4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−
1−アリルオキシカルボニル−2−{2−(N−アリル
オキシカルボニル−N−シアノメチルアミノ)エチル}
ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸アリル(3.89g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.3H
z),1.5−1.9(2H,m),2.1−2.5
(1H,m),2.4−2.8(1H,m),3.1−
3.5(4H,m),3.4−3.8(2H,m),
3.7−4.5(6H,m),4.4−5.0(6H,
m),5.1−5.6(6H,m),5.7−6.1
(3H,m)
【0221】実施例11−2) 実施例8−3)と実質的に同じ方法で、(4R,5S,
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−シアノメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(2.2
6g,3.75mmol)から、(4R,5S,6S)
−3−[(2R,4S)−2−{2−(N−シアノメチ
ルアミノ)エチル}ピロリジン−4−イル]チオ−4−
メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・塩酸塩(0.42g)を得
た。 IR(Nujol):3250,1745 cm-1 NMR(D2O,δ):1.23(3H,d,J=7.
2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),
1.6−1.8(1H,m), 1.9−2.2(2
H,m),2.7−3.0(3H,m),3.3−3.
6(3H,m),3.5−3.9(2H,m),3.7
1(2H,s),3.9−4.2(1H,m),4.1
−4.4(2H,m) MS(m/Z,FAB):395(M−Cl)
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−{2−(N−アリルオキシカルボニル−N
−シアノメチルアミノ)エチル}ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(2.2
6g,3.75mmol)から、(4R,5S,6S)
−3−[(2R,4S)−2−{2−(N−シアノメチ
ルアミノ)エチル}ピロリジン−4−イル]チオ−4−
メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・塩酸塩(0.42g)を得
た。 IR(Nujol):3250,1745 cm-1 NMR(D2O,δ):1.23(3H,d,J=7.
2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),
1.6−1.8(1H,m), 1.9−2.2(2
H,m),2.7−3.0(3H,m),3.3−3.
6(3H,m),3.5−3.9(2H,m),3.7
1(2H,s),3.9−4.2(1H,m),4.1
−4.4(2H,m) MS(m/Z,FAB):395(M−Cl)
【0222】実施例12−1) 実施例1−1)と実質的に同じ方法で、(2R,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(1−カルバモイルエチル)
アミノ}エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリ
ジン(11.19g,17.8mmol)と(4R)−
2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−
1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼチジン−2−
イル]−3−オキソペンタン酸アリル(3.5g,1
1.9mmol)から、(4R,5S,6S)−3−
[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(1−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(3.5
2g)を得た。 IR(CHCl3):3475,3375,2430,
1765,1700,1680cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.3−1.5(3H,m),1.5−2.0
(2H,m),2.1−2.4(1H,m),2.4−
2.8(1H,m),3.1−3.5(4H,m),
3.4−3.8(1H,m),3.8−4.2(2H,
m),4.1−4.4(2H,m),4.4−4.7
(5H,m),4.76(2H,m),5.1−5.6
(8H,m),5.8−6.1(3H,m)
−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリ
ルオキシカルボニル−N−(1−カルバモイルエチル)
アミノ}エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリ
ジン(11.19g,17.8mmol)と(4R)−
2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−
1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼチジン−2−
イル]−3−オキソペンタン酸アリル(3.5g,1
1.9mmol)から、(4R,5S,6S)−3−
[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
[2−{N−アリルオキシカルボニル−N−(1−カル
バモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(3.5
2g)を得た。 IR(CHCl3):3475,3375,2430,
1765,1700,1680cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.2H
z),1.3−1.5(3H,m),1.5−2.0
(2H,m),2.1−2.4(1H,m),2.4−
2.8(1H,m),3.1−3.5(4H,m),
3.4−3.8(1H,m),3.8−4.2(2H,
m),4.1−4.4(2H,m),4.4−4.7
(5H,m),4.76(2H,m),5.1−5.6
(8H,m),5.8−6.1(3H,m)
【0223】実施例12−2) 実施例8−3)と実質的に同じ方法で、(4R,5S,
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N
−(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリ
ジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ア
リル(3.5g,5.5mmol)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−{N−
(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリジ
ン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩
酸塩(0.27g)を得た。 IR(EtOH film):1745,1685cm
-1 NMR(D20,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.57(3H,d,J=7.1Hz),1.6−1.
9(1H,m),2.1−2.5(2H,m),2.6
−3.0(1H,m),3.0−3.5(3H,m),
3.5−3.9(2H,m),3.9−4.1(2H,
m),4.1−4.4(2H,m)
6S)−3−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−{N−アリルオキシカルボニル−N
−(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリ
ジン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ア
リル(3.5g,5.5mmol)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−{N−
(1−カルバモイルエチル)アミノ}エチル]ピロリジ
ン−4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩
酸塩(0.27g)を得た。 IR(EtOH film):1745,1685cm
-1 NMR(D20,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.57(3H,d,J=7.1Hz),1.6−1.
9(1H,m),2.1−2.5(2H,m),2.6
−3.0(1H,m),3.0−3.5(3H,m),
3.5−3.9(2H,m),3.9−4.1(2H,
m),4.1−4.4(2H,m)
【0224】実施例13−1) 実施例1−1)と実質的に同じ方法で、(4R)−2−
ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−
アリルオキシカルボニルオキシエチル}−4−オキソア
ゼチジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル
(1.49g)と、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル
−N−{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピ
ル}アミノ]エチル]−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジンと(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N−
{(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジ
ンの混合物(3.12g)から、(4R,5S,6S)
−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N−
{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルと(4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−アリルオ
キシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ−2−ヒ
ドロキシプロピル}アミノ]エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸アリルの混合物(0.63g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.1Hz),1.49(3H,d,J=6.3H
z),1.60−1.90(3H,m),2.15−
2.65(2H,m),3.10−3.70(10H,
m),3.80−4.25(4H,m),4.55−
4.90(8H,m),5.10−5.50(8H,
m),5.95−6.10(4H,m)
ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−{(1R)−1−
アリルオキシカルボニルオキシエチル}−4−オキソア
ゼチジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル
(1.49g)と、(2R,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル
−N−{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピ
ル}アミノ]エチル]−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジンと(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N−
{(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]−4−トリフェニルメチルチオピロリジ
ンの混合物(3.12g)から、(4R,5S,6S)
−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[(2R,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N−
{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルと(4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−アリルオ
キシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ−2−ヒ
ドロキシプロピル}アミノ]エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸アリルの混合物(0.63g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=
7.1Hz),1.49(3H,d,J=6.3H
z),1.60−1.90(3H,m),2.15−
2.65(2H,m),3.10−3.70(10H,
m),3.80−4.25(4H,m),4.55−
4.90(8H,m),5.10−5.50(8H,
m),5.95−6.10(4H,m)
【0225】実施例13−2) 実施例8−3)と実質的に同じ方法で、(4R,5S,
6S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N
−{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}
アミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルと(4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−アリルオ
キシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ−2−ヒ
ドロキシプロピル}アミノ]エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸アリルの混合物(0.33g)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−[N−
{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・塩酸塩と(4R,5S,6
S)−3−[(2R,4S)−2−[2−[N−{(2
S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]
エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸・塩酸塩の混合物(69mg)を得た。 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.69−1.83(1H,m), 2.10−2.4
5(2H,m),2.74−2.89(1H,m),
3.13−3.50(7H,m),3.59−3.84
(4H,m),3.95−4.10(1H,m),4.
15−4.30(3H,m) IR(Nujol):1750cm-1 FAB−MASS:448(M)
6S)−3−[(2S,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[(2R,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−[2−[N−アリルオキシカルボニル−N
−{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}
アミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリ
ルと(4R,5S,6S)−3−[(2S,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−[N−アリルオ
キシカルボニル−N−{(2S)−3−クロロ−2−ヒ
ドロキシプロピル}アミノ]エチル]ピロリジン−4−
イル]チオ−6−[(1R)−1−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸アリルの混合物(0.33g)から、(4R,5
S,6S)−3−[(2R,4S)−2−[2−[N−
{(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}ア
ミノ]エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・塩酸塩と(4R,5S,6
S)−3−[(2R,4S)−2−[2−[N−{(2
S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル}アミノ]
エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸・塩酸塩の混合物(69mg)を得た。 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.69−1.83(1H,m), 2.10−2.4
5(2H,m),2.74−2.89(1H,m),
3.13−3.50(7H,m),3.59−3.84
(4H,m),3.95−4.10(1H,m),4.
15−4.30(3H,m) IR(Nujol):1750cm-1 FAB−MASS:448(M)
【0226】実施例14−1) (4R)−2−ジアゾ−4−[(2R,3S)−3−
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル(9
7.43g,0.33mol)の酢酸エチル(1.0
L)溶液に、オクタン酸ロジウム(II)(1.32g,
1.7mmol)を加え、20分間加熱還流した。減圧
下で溶媒を留去して得られた残渣にアセトニトリル
(1.0L)を加え、この溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロリド(74.8ml,0.36mol)、N,
N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(70.0m
l,0.4mol)および4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)ピリジン(2g,16.5mmol)を加えて活性
リン酸エステルを調製した。一方、(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオ
キシカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−ベンゾイルチオピロリジン
(163.3g,0.3mol)のアセトニトリル
(1.5L)溶液に、5.2Mナトリウムメトキシドの
メタノール(58ml,0.3mol)溶液を氷冷下で
滴下した。この溶液を約50分間攪拌した後、酢酸(1
7.2ml,0.3mol)を加えた反応混合物を酢酸
エチル(2L)と水(0.5L)の混液中に注ぎ、有機
層を分離した。有機層を水(0.5L×2回)および飽
和食塩水(0.5L)で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去すると、チオール中
間体が得られた。このチオール中間体をアセトニトリル
(500ml)に溶解し、この溶液を上記活性リン酸エ
ステルに氷冷下で加えた。この反応混合物に、N,N−
ジイソプロピル−N−エチルアミン(70ml,0.4
mol)を加え、約5℃で約14時間放置した。この反
応混合物を酢酸エチル(2L)と水(0.5L)の混液
中に注ぎ、有機層を分離した。この有機層を水(0.5
L×4回)と飽和食塩水(0.5L)で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフ
ィーに展開し、塩化メチレンとアセトンの混液(1:
1)で溶出すると、(4R,5S,6S)−3−[(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カルバモイ
ルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(83.
33g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.1Hz),1.35(3H,d,J=6.23H
z),1.5−1.9(4H,m),2.0−2.3
(1H,m),2.3−2.8(2H,m),3.0−
3.7(7H,m),3.7−4.4(5H,m),
4.58(4H,m),4.75(2H,m),5.1
−5.6(6H,m),5.7−6.1(3H,m)
{(1R)−1−ヒドロキシエチル}−4−オキソアゼ
チジン−2−イル]−3−オキソペンタン酸アリル(9
7.43g,0.33mol)の酢酸エチル(1.0
L)溶液に、オクタン酸ロジウム(II)(1.32g,
1.7mmol)を加え、20分間加熱還流した。減圧
下で溶媒を留去して得られた残渣にアセトニトリル
(1.0L)を加え、この溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロリド(74.8ml,0.36mol)、N,
N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(70.0m
l,0.4mol)および4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)ピリジン(2g,16.5mmol)を加えて活性
リン酸エステルを調製した。一方、(2R,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオ
キシカルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチ
ル)アミノ}エチル]−4−ベンゾイルチオピロリジン
(163.3g,0.3mol)のアセトニトリル
(1.5L)溶液に、5.2Mナトリウムメトキシドの
メタノール(58ml,0.3mol)溶液を氷冷下で
滴下した。この溶液を約50分間攪拌した後、酢酸(1
7.2ml,0.3mol)を加えた反応混合物を酢酸
エチル(2L)と水(0.5L)の混液中に注ぎ、有機
層を分離した。有機層を水(0.5L×2回)および飽
和食塩水(0.5L)で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去すると、チオール中
間体が得られた。このチオール中間体をアセトニトリル
(500ml)に溶解し、この溶液を上記活性リン酸エ
ステルに氷冷下で加えた。この反応混合物に、N,N−
ジイソプロピル−N−エチルアミン(70ml,0.4
mol)を加え、約5℃で約14時間放置した。この反
応混合物を酢酸エチル(2L)と水(0.5L)の混液
中に注ぎ、有機層を分離した。この有機層を水(0.5
L×4回)と飽和食塩水(0.5L)で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフ
ィーに展開し、塩化メチレンとアセトンの混液(1:
1)で溶出すると、(4R,5S,6S)−3−[(2
R,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−[2−
{N−アリルオキシカルボニル−N−(2−カルバモイ
ルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−4−イ
ル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリル(83.
33g)が得られた。 NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,d,J=
7.1Hz),1.35(3H,d,J=6.23H
z),1.5−1.9(4H,m),2.0−2.3
(1H,m),2.3−2.8(2H,m),3.0−
3.7(7H,m),3.7−4.4(5H,m),
4.58(4H,m),4.75(2H,m),5.1
−5.6(6H,m),5.7−6.1(3H,m)
【0227】実施例14−2) (4R,5S,6S)−3−[(2R,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチル)ア
ミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチ
ル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸アリル(29.7g,45.8mm
ol)の、テトラヒドロフラン(450ml)とエタノ
ール(150ml)混液に、室温下でトリフェニルホス
フィン(1.92g,7.3mmol)、酢酸(23.
6ml,412.2mol)および水素化トリブチルス
ズ(73.9ml,274.8mmol)を順次加え
た。この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(2.1g,1.83mmol)の
テトラヒドロフラン(50ml)溶液を加え、得られた
沈殿物を濾取した。この沈殿物をテトラヒドロフラン
(80ml)、塩化メチレン(50ml)およびヘキサ
ン(50ml)で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し
た。これに食塩水を加えて遊離した有機層を除去し、ヘ
キサン(20ml)で洗浄して約100mlにまで減圧
濃縮した後、非イオン系吸着樹脂「HP−20」{溶出
液:水とアセトニトリルの混液(95:5)}およびイ
オン交換樹脂「アンバーリストA−26」(溶出液:
水)にて精製した。この溶出液に少量の活性炭を加えて
濾過した後、凍結乾燥を行うと、(4R,5S,6S)
−3−[(2R,4S)−2−[2−{N−(2−カル
バモイルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−
4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩
酸塩(8.37g)が得られた。 IR(KBr):3
400,1754,1724cm-1 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.76(1H,m),2.1−2.5(2H,m),
2.82(1H,m),3.1−3.6(7H,m),
3.6−3.9(2H,m),4.06(1H,m),
4.1−4.4(4H,m)
リルオキシカルボニル−2−[2−{N−アリルオキシ
カルボニル−N−(2−カルバモイルオキシエチル)ア
ミノ}エチル]ピロリジン−4−イル]チオ−4−メチ
ル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸アリル(29.7g,45.8mm
ol)の、テトラヒドロフラン(450ml)とエタノ
ール(150ml)混液に、室温下でトリフェニルホス
フィン(1.92g,7.3mmol)、酢酸(23.
6ml,412.2mol)および水素化トリブチルス
ズ(73.9ml,274.8mmol)を順次加え
た。この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(2.1g,1.83mmol)の
テトラヒドロフラン(50ml)溶液を加え、得られた
沈殿物を濾取した。この沈殿物をテトラヒドロフラン
(80ml)、塩化メチレン(50ml)およびヘキサ
ン(50ml)で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し
た。これに食塩水を加えて遊離した有機層を除去し、ヘ
キサン(20ml)で洗浄して約100mlにまで減圧
濃縮した後、非イオン系吸着樹脂「HP−20」{溶出
液:水とアセトニトリルの混液(95:5)}およびイ
オン交換樹脂「アンバーリストA−26」(溶出液:
水)にて精製した。この溶出液に少量の活性炭を加えて
濾過した後、凍結乾燥を行うと、(4R,5S,6S)
−3−[(2R,4S)−2−[2−{N−(2−カル
バモイルオキシエチル)アミノ}エチル]ピロリジン−
4−イル]チオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・塩
酸塩(8.37g)が得られた。 IR(KBr):3
400,1754,1724cm-1 NMR(D2O,δ):1.22(3H,d,J=7.
2Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
1.76(1H,m),2.1−2.5(2H,m),
2.82(1H,m),3.1−3.6(7H,m),
3.6−3.9(2H,m),4.06(1H,m),
4.1−4.4(4H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 桜井 稔 池田市緑丘2−2−10
Claims (4)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 R2はヒドロキシ(低級)アルキル基または保護された
ヒドロキシ(低級)アルキル基、 R3は水素または低級アルキル基、 R4とR5は、 R4が低級アルキル基で、R5が低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を意味するか、またはR4
が低級アルキル基、低級アルケニル基、2−ヒドロキシ
エチル基、 3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)アルキル
シリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アルキルシリ
ルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル基、ハロ
ゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキル基、ハ
ロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ(低級)ア
ルキル基、カルバモイルメチル基または1−カルバモイ
ルエチル基で、R5が水素またはイミノ保護基を意味
し、 R6は水素またはイミノ保護基、 Aは低級アルキレン基、 但し、R4がカルバモイルメチル基または1−カルバモ
イルエチル基の場合は、Aはエチレンである]で示され
る化合物または医薬として許容されるその塩類。 - 【請求項2】 式: 【化2】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAはそれ
ぞれ前と同じ意味)で示される化合物またはその塩類を
下記(a)〜(f)のいずれかの方法で製造する方法。 (a)式: 【化3】 (式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物またはそのオキソ基における反応性誘
導体またはその塩類を式: 【化4】 (式中、R4、R5、R6およびAはそれぞれ前と同じ意
味)で示される化合物またはその塩類と反応させて、
式: 【化5】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAはそれ
ぞれ前と同じ意味)で示される化合物またはその塩類を
得るか; (b)式: 【化6】 (式中、R2、R3、R4、R5、R6およびAはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R1 aは保護されたカルボキシ基である)で示される化合
物またはその塩類を、R1 aのカルボキシ保護基の脱離反
応に付して、式: 【化7】 (式中、R2、R3、R4、R5、R6およびAはそれぞれ
前と同じ意味)で示される化合物はたその塩類を得る
か; (c)式: 【化8】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R6 aはイミノ保護基である)で示される化合物またはそ
の塩類を、R6 aのイミノ保護基の脱離反応に付して、
式: 【化9】 (式中、R1、R2、R3、R4およびAはそれぞれ前と同
じ意味)で示される化合物はたその塩類を得るか; (d)式: 【化10】 (式中、R1、R3、R4、R5、R6およびAはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R2 aは保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基であ
る)で示される化合物またはその塩類を、R2 aのヒドロ
キシ保護基の脱離反応に付して、式: 【化11】 (式中、R1、R3、R4、R5、R6およびAはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R2 bはヒドロキシ(低級)アルキル基である)で示され
る化合物はたその塩類を得るか; (e)式: 【化12】 (式中、R1、R2、R3、R6およびAはそれぞれ前と同
じ意味であり、 R4 aとR5 aは、 R4 aが2−トリ(低級)アルキルシリルオキシエチル基
または3−トリ(低級)アルキルシリルオキシプロピル
基で、R5 aが水素またはイミノ保護基を意味するか、ま
たはR4 aが低級アルキル基、低級アルケニル基、2−ヒ
ドロキシエチル基、 3−ヒドロキシプロピル基、2−トリ(低級)アルキル
シリルオキシエチル基、3−トリ(低級)アルキルシリ
ルオキシプロピル基、シアノ(低級)アルキル基、ハロ
ゲンとヒドロキシで置換された(低級)アルキル基、ハ
ロ(低級)アルキル基、カルバモイルオキシ(低級)ア
ルキル基、カルバモイルメチル基または1−カルバモイ
ルエチル基で、R5 aがイミノ保護基を意味する)で示さ
れる化合物またはその塩類を、ヒドロキシ保護基および
/またはイミノ保護基の脱離反応に付して、式: 【化13】 (式中、R1、R2、R3、R6およびAはそれぞれ前と同
じ意味であり、 R4 bとR5 bは、 R4 bが2−ヒドロキシエチル基または3−ヒドロキシプ
ロピル基2−で、R5 bが水素またはイミノ保護基を意味
するか、またはR4 bが低級アルキル基、低級アルケニル
基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル
基、2−トリ(低級)アルキルシリルオキシエチル基、
3−トリ(低級)アルキルシリルオキシプロピル基、シ
アノ(低級)アルキル基、ハロゲンとヒドロキシで置換
された(低級)アルキル基、ハロ(低級)アルキル基、
カルバモイルオキシ(低級)アルキル基、カルバモイル
メチル基または1−カルバモイルエチル基で、R5 bが水
素を意味する)で示される化合物またはその塩類を得る
か; (f)式: 【化14】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAはそれ
ぞれ前と同じ意味)で示される化合物またはその塩類を
式:R7−X (式中、R7は低級アルキル基またはカルバモイル(低
級)アルキル基であり、 Xはハロゲンである)で示される化合物はたその塩類と
反応させて、式: 【化15】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Aおよ
びXはそれぞれ前と同じ意味)で示される化合物または
その塩類を得る。 - 【請求項3】 活性成分として請求項1に記載の化合物
を、医薬として許容される担体または賦形剤と混合して
なる医薬組成物。 - 【請求項4】 請求項3に記載の医薬組成物が抗菌剤で
ある医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9301276/3 | 1993-01-22 | ||
GB939301276A GB9301276D0 (en) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | Bicyclic compounds and their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06263761A true JPH06263761A (ja) | 1994-09-20 |
Family
ID=10729159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6006020A Withdrawn JPH06263761A (ja) | 1993-01-22 | 1994-01-24 | 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06263761A (ja) |
GB (1) | GB9301276D0 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008185A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors |
CN102603746A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物 |
-
1993
- 1993-01-22 GB GB939301276A patent/GB9301276D0/en active Pending
-
1994
- 1994-01-24 JP JP6006020A patent/JPH06263761A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008185A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors |
CN102603746A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB9301276D0 (en) | 1993-03-17 |
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