DE2304226C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen

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Description

Eine Reihe von semisynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen sind wertvolle Antibiotika. Erstere werden beispielsweise im allgemeinen durch Acylierung von der in Stellung 6 vorhandenen Aminogruppe von 6- ■Xminopenicillansäure mit für eine entsprechende antibiotische Wirksamkeit sorgenden Acylierung*- mitteln hergestellt In ähnlicher Weise werden auch letzlere durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure gebildet. Antibiolika dieser Art und Verfahren zu ihrer Herstellung ?ehen beispielsweise aus DE-OS 2109 854. 2129 637. 2129 675 und 22 58 221 hervor. Enisprechende Penicilline bzw. CephL.<osporine. die am Kohlenstoffatom in Stellung 6 bzw. 7 einen Alkoxysubstiiuenten enihallen. wurden bisl :r jedoch nur wenig beschrieben. 7-Melhoxycephalosporin C und 7(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7-melhoxy-3-carbamoyloxymelhyl-3-cephem-4-carbonsäure lassen sich durch Fermentation von Strcptomcyces lipmanii und Sirepiomyccs claviiligerus gemäß |. Am. Chem. Soc. 93. 2308 (1971) herstellen. 6-Mcihylpenicillin wird in Amer. |. Med. 39. 708 (1965) beschrieben.
Alle bekannten Verfahren /ur Einführung von Alkoxysubsliluenlcn in die in den Stellungen 6 b/w. 7 befindlichen Kohlensioffaiomc von Penicillinen b/w. Cephalosporinen haben nun jedoch den Nachteil, daß sie nicht direkt verlaufen und daher ziemlich aufwendig sind Pie Ausbeulen in diesen Verfahren sind daher zwangsläufig auch nicht sehr günstig.
Pie Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt. diese Nachteile der bekannten Verfahren durch Schaffung eines neuen Verfahrens zu beseitigen, durch das sich in eleganter Weise und in hoher Ausbeule Penicilline b/w. Cephalosporine in den Siellungen 6 b/w 7 dircki und einfach alkoxylicren Kissen, und diese Aufgabe wird durch das im Anspruch naher bezeichnete Verfahren crfindtingsgemäß gelost.
Pie nach dem erfindtingsgemäßen Verfahren erhall liehen Penicilline und Cephalosporine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika mit sowohl gram positiver als auch gram-negativer Aktivität.
Einzelbeispiele für Alkylgruppcn mil I bis 6 Kohlenstoffatomen (oder auch mit I bis 3 bzw. I bis 4 Kohlenstoffatomen), wie sie hierin verwendet werden, sind Methyl. Äthyl, in-l'ropyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, lerl.-Bulyl, n-Amyl, Isoamyl oder nllexyl.
Enisprechende substituierte Phcnylgruppen können einen oder auch zwei der angegebenen Substiluenlen enthalten, f-in/clbeispielc für solche substituierte Phenylgruppen sind Monoehlorphenyl, Diehlorphenyl, Monobromphenyl, Dibromphenyl, Monofluorphenyl oder Difluorphenyl, wie 3,4,-Diehlorphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, n-Propylphenyl, Isopropylphenyl, Dimethylphenyl oder Methyläthylphenyl, wie 4-Methylphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl oder 3,4-DihidroxyphenyI, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, p-Aminophenyl, m-Aminophenyl oder 4-Aminornethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, wie 4-Alkoxyphenyl, n-Propoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl oder 4-CarboxyphenyI.
Eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet eine Hydroxylgruppe die durch übliche Gruppen geschützt ist, "ie Benzyl-, Benzhydryl-, terL-Butyloxycarbonyl-, η Benzyloxycarbonyl-, 2^,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Äthyivinyläthergruppen. Vorzugsweise wird eine Hydroxylschutzgruppe verwendet, die unter den beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten pH- und Temperaturbedingungen stabil ist.
Unter geschützter Aminogruppe wird eine Aminogruppe verstanden, die durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen.
Die Angabe leicht entfernbare esterbildende Gruppe bezieht sich auf bei Penicillinen und Cephalosporinen übliche Carbonsäureschutzgruppen. Beispiele hierfür sind tert.Butyl-. Benzyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-, 4-Methoxyben/yl-. 2.2.2-Trichloräthyl-, Phenacyl-, 3,5-Dimeihoxybenzyl- oder Tetrahydropyranylgruppen.
Einzelbeispiele für Acylgruppen in der Stellung 6 bzw. 7 der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Formyl. Acetyl. Propionyl. Benmzoyl. 2.6-Dimethoxybenzoyl. 4-Hydroxybenzoyl. 3-Brombenzoyl. 4-Nitroben/oyl. 4-Aminobenzoyl. 3-Aminobenzoyl, Phenylacetyl. 4-Hydroxyphenylacetyl. 4 Methoxyphenylacelyl. 4-MethyIphenylacetyl. Phenoxyacetyl, 4-Hydroxyphcnylacetyl. 3.4-Dichlorphenoxyacelyl, 3-Melhylphenoxyacetyl. Phenylthioacetyl. 4-Chlorplienylihioacetyl. 4-Methylphenylthioacetyl. 3 Bromphenyllhioacetyl. Mandeloyl. 4-Hydroxymandcloyl. Phenylglycyl. 4-Methylphenylglycyl. 4-Hydroxyphenylglycyl. 3-Methoxyphenylglycyl. 2-Thienylacetyl. 3-Thienylacciyl. 2-Furylacetyl oder 5-Mcihyl ' letrazolylaceiyl.
Einzelbeispiele für Gruppen, die durch K ι dargestellt werden, sind Melhoxy. Älhoxy. Acetoxy. Propionoxy. Pyridinium. I Methyl· 1 H-telrazol-5-yllhio. 5-Methyl-I.3,4thiadia/ol-2ylthio oder Carbamoyloxy.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbin düngen der allgemeinen Formel I sind jene, bei denen Rj Melhyl bedeutet, insbesondere solche, bei denen Rj Methyl ist und Y eine Brücke der allgemeinen Formel
(H.
C CH, R,
bedeutet, worm R ■ einen Rest der allgemeinen Formel
I N
N''
darstellt, wobei \U für eine Alkylgruppe mit I bis 4 Koh-
lenstoffiHomen steht. Diese besonders bevorzugten Verbindungen haben die allgemeine Formel
CH3
O H
N-
-N
CH2- ί
,-N
N
R4
Wie die entsprechenden nicht-alkoxylierten Penicil-Iansäuren und Cephalosporansäuren, so bilden auch die erfindungsgemäß hergestellten durch Umsetzung der jeweiligen freien Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkslimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat leicht Salze wie Lithium-, Natriumoder Kaiiumsaize.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ri Acetoxymethyl bedeutet, sind Es-terderivate der freien Penicillan- und Cephalosporinsäuren, die die antibiotische Aktivität der freien Säureformen der Antibiotika besitzen und relativ stabil sind. Im Gegensatz dazu sind Verbindungen der allgemeinen Formel I. die als Substituenten Ri leicht entfernbare Estergruppen enthalten, beispielsweise die p-Nitrobcnzyl- oder 2.2.2-Trichloräthylester. selbst im wesentlichen inaktive Antibiotika. Solche Ester sind jedoch für die Herstellung der freien antibiotisch wirksamen Säuren bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wertvolle Zwischenprodukte.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III beträgt 2 bis 6 Äquivalent, vorzugsweise etwa 3.5 Äquivalent pro I Äquivalent des verwendeten ß-Lactamesters der allgemeinen Formel II.
Beispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran. Dioxan. Dimethylformamid. Dimethylacetamid. Älhylenglykoldimethylä'Jier und Polyäther. wie Diäthylenglykoldimethyläther. Das besondere Lösungsmittel ist nicht wichtig, und man kann irgendein geeignetes inertes Lösungsmittel verwenden. Das verwendete Lösungsmittel muß jedoch wasserfrei sein, da geringe Wassermengen die Ausbeute stark vermindern.
Verfahrensstufe a) wird in Gegenwart eines Überschusses an Alkohol der allgemeinen Formel IV durchgeführt. Eine überschüssige Menge bedeutet eine Menge, die größer als 1 Äquivalent des verwendeten j?-Lactamesters ist, und im allgemeinen kann man einen Überschuß zwischen 10 und 30 Äquivalent verwenden, da ein solcher Überschuß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch ist.
Das lert.-Butylhypochlorit wird zweckmäßigerweise in einer Menge verwendet, die wenigstens I Äquivalent positives Halogen pro Äquivalent des jeweiligen ß-Lactamesters ergibt.
Das gesamte Verfahren wird während einer relativ kurzen Zeitdauer durchgeführt. Beispielsweise wird bei der Zugabe des ß-Lactamesters der allgemeinen Formel Il zu einer Lösung der jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel III im entsprechenden Alkohol der illgemeinen Formel IV in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel Jr.-s Anion schnell gebildet und fast unmittelbar danach kann man das icrt.-Butylhypochtorit zusetzen. Die Reaklionsmischung wird in der Kalte etwa 5 bis 15 oder 20 Minuten aufbewahrt und dann mit Eisessig oder Ameisensäure versetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man zuerst eine Lösung der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel IV in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, herstellt und die Mischung dann auf Reaktionstemperatur abkühlt.
Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise schnell mit einer Lösung des jeweiligen ß-Lactamesters in wasserfreiem Tetrahydrofuran, worauf man kurzzeitig, beispielsweise etwa 3 Minuten, rührt. Im Anschluß daran versetzt man die erhaltene Lösung des Anions des jeweiligen ^-Lactamesters rasch mit tert.-Butylhypochlorit, rührt das Ganze weitere 5 bis 10 Minuten bei der Reaktionstemperatur und schreckt das Retktionsgemisch schließlich durch Zugabe eines Überschusses Eisessig oder .·-. -.leisensäure ab.
Nach der Behandlung der R. aktionsmischung mit Eisessig oder Ameisensäure wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff. Äthylacetat oder Amylacetat. gelöst. Die Lösung wird hierauf zur Entfernung von überschüssigem Halogen in einer gesättigten Lösung aus Natriumthiosulfat gewesenen, worauf man sie zur Entfernung eventuell noch vorhandener Säure
jo mit einer gesättigten Natnumbicarbonatlosung wäscht. Die gewaschene Lösung ν. ·ύ getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierdurch erhaltene Produkt kann neben dem gewünschten Penicillin oder Cephalosporin auch noch nicht
η umgesetztes Ausgangsmaterial enthalten, und es wird dann am besten chromatographisch beispielsweise über Sihkagel oder Aluminiumoxid auftetren.t. Wenn die Umsetzung in kleinem Maßstab durchgeführt wird, kann die Auftrennung des Reaktionsprodukts auch
4(i durch präparative Dünnschichtchromatographie erfol gen.
Als Ji-Lactamester der allgemeinen Formel II werden beim erfindungsgemäßen Verfahren Ester einer 6-Acylamidopenicillansäure oder eines 7-Acylamido-
·!> cephalosporins verwendet, wobei der 2.2.2-Trichloräthylester besonders bevorzugt wird. Tetrahydrofuran ist hierbei das bevorzugte Lösungsmittel, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa -80'C durchgeführt. Unter diesen bevorzugten Bedingungen
in und Reagenzien lassen sich Ausbeuten an substituierten Penicillinen oder Cephalosporinen von etwa 40 bis 95% rrzielen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen op^ktraleigenschaften. die denen der nichtalkoxylierten Penicilline und Cephalosporine entsprechen. Beispielsweise wird die Anwesenheit des Carbonyls in dem /M.actamring .n den Produkten durch die Anwesenheit eines Absorptionsmaximums in Infrarot bei etwa 1790 cm ' angezeigt.
Die Verbindungen besitzen ebenfalls die charakteristischen UV-Absorptionsspektren der unsubstituierten Penicilline und Cephalosporine. Ihre NMR-Speklr^n enthalten, wie erwartet, keine Maxima, die den Wasserstoffatomen zugeordnet sind, die an benachbarte Kohlenstoffatome des /?-Lactamrings gebunden sind, beispielsweise bei den Penicillinen die an Ci und Q, gebundenen Wasserstoffe und bei den Cephalosporinen die an Ch und C? gebundenen benachbarten
Wasserstoffalome. Statt dessen zeigen die Spektren der vorliegenden Verbindungen nur ein Singlelt für das restliche Proton, das an das Kohlenstoffatom der Ringverbindlingstelle gebunden ist, und von dem Cs-Proton des Penicillins und von dem Ce-Proton des Cephalosporins stammt.
Die Carboxylschulzgruppen R6 werden durch bekannte Verfahren entfernt. Beispielsweise wird der 2.2.2-Trichloräthylestcr mit Zink und Essigsäure oder Ameisensäure gespalten (J. Am. Chcm. Soc, 88, 852 [1966]). Die p-Nitrobenzylgruppe läßt sich durch Hydrogenolyse unter sauren Bedingungen entfernen. Der Diphenylmcthylester kann mit Trifluorcssigsäiire in Anisol bei etwa 0 bis IO°C gespalten werden (GB-PS 10 41 985). Der Bcnzyleslerresl kann durch katalytische Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Anwesenheil von
Ivciifrtr pnlfprnt it/#»rHpii t\ IQ- cnlonn^p
indem man beispielsweise 7-Melhoxy-7-[2(2-thienyl)· acctamidoj-cephalosporansäure in Aceton mit Pyridin erwärmt und so zum 7-Methoxyderivat von Cefaloridin gelangt.
Die Ausgangsmaterialicn der allgemeinen Formel Il sind bekannte oder nach bekannten Verfahren hergestellte Verbindungen.
Die erfindungemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die das Wachstum pathogcner Mikroorganismen hemmen. Beispielsweise zeigen diese Verbindungen, bei Standard-in-vitro-Versuchen eine bemerkenswerte Aktivität gegen die folgenden Mikroorganismen: Staphylococcus aureaus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulagris, Salmonella gallinarum, Serratia marcescens und Pseudomonas
rur
PS 31 97 466). Der tcrt.-Butylestcr wird nach dem in J. Org. Chem. 31, 444 (1966) beschriebenen Verfahren gespalten. Der p-Methoxybenzylester läßt sich nach dem in ). Org. Chcm. 36, 1259 (1971) beschriebenen Verfahren entfernen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Subslituent Rj der Brücke Y ein 2-Thioletrazolrest oder ein 2-Thio-l,3,4-thiadiazolrest ist, werden nach einem anderen Verfahren hergestellt. Hierzu setzt man beispielsweise zuerst einen 7-AcylamidacephaIosporansäureester (Formel II, Ri = Acetoxy) ei-findungsgemäß unter Bildung eines 7-alkoxysubstituiertcn Cephalosporansäureesters als Zwischenprodukt um. Dieses Zwischenprodukt wird dann gemäß US 35 16 997 unter nucleophilem Ersatz des, 3-Acctoxysubstituenten durch das Thiotetrazol oder Thio-1.3,4-thiadia.?ol weiter umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I bei denen der Substituent Rj der Brücke Y den Pyridiniumrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine 7-Alkoxy-cephalosporansäure (Ri = Acetoxy) mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, umsetzt. Die Herstellung entsprechender Pyridiniumverbindungen kann entsprechend erfolgen.
Im allgemeinen besitzen die 6-suhstituierten Penicilline und 7-subslituierten Cephalosporine gegenüber gram-negativen Organismen eine erhöhte Aktivität, verglichen mit den nicht substituierten Antibiotika. Die Aktivität gegenüber gram-positiven Organismen ist andererseits etwas geringer als die der nicht substituierten Penicilline und Cephalosporine. Jedoch besitzen die vorzugsweise hergestellten Verbindungen gegenüb'" gram-negativen Organismen erhöhte Aktivität, während sie gegenüber gram-positiven Organismen die gleiche Aktivität zeigen, die die nicht substituierten Chephalosporin-Antibiotika aufweisen. Die antibakte-
3U rielle Aktivität der vorzugsweise hergestellten Verbindungen wird durch die in den Tabellen I und Il aufgeführten Werte gezeigt.
In der folgenden Tabelle 1 sind die minimalen Hemm-Konzentrationcn (MIC) für zwei Verbindungen gegen
J5 fünf in der Klinik isolierte Stämme von penicillinresistenten Staphylococcus aureus. beide in Anwesenheit und Abwesenheit von Serum, aufgeführt. Die MIC-Werte wurden durch das Gradienten-Platten-Verfahren bestimmt, das im wesentlichen so durchgeführt wurde.
wie es von Bryson und Szybalski. Science. 116. 45-46 (1952). beschrieben wurde.
Tabelle I
Antibiotische Aktivität gegenüber peiiiciilin-resistenten Staphylococcus aureus
Verbin Staphylococcus in der Klinik isoliert S X 400 S V 84 S XI.l S
dung1) MIC(mcg/ml) 7.6 NS 15.4 NS 2.0 NS <0..
V4I V 32 2.0 16.6 95 3.1 1.0 05 05
NS-') SJ) NS 10.0 0.6 0.4
A 4.2 6.7 4.5
B 1.5 1.1 1.8
') A = 7 Mandelamido-7-methoxy-3-(1-methyl lH-tetra7ol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure.
B = 7-[2-(2-Thienyl)-acetamidoj-7-methoxy-3-(I-methyl IH-tetra/ol-S-ylthiomethy^^-cephem^-carbonsäure.
2) NS = in Abwesenheit von Serum.
') S = in Anwesenheit von Serum
In der folgenden Tabelle II wird die antibiotische 65 Die Aktivität ist als minimale Hemm-Konzentration Aktivität gegen beispielhafte gram-negative Orga- ausgedrückt und wurde gemäß einem Gradientennismen erläutert durch die Aktivität, die zwei Platten-Verfahren bestimmt, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen aufweisen.
9 10
Tabelle II
Anfibiolische Aktivität gegenüber grani-ncgaliven
Mikroorganismen
Organismus
Verbindung1) 2,0 U 6,6
MIC(mcg/ml) 2,5 7,9
Λ 0,6 0,5
0,7 3,5
0,6 0,9
>200 >200
3,4 5,4
Shigella sp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobactcr aerogcnes Salmonella heidelberg Pseudomonae aeruginosa Serralia marcescens
') Λ = 7-Mandclamido-7-mclhoxy-3-(l-nietliyl-l ll-tetra-
Jnl.'y- ul.tW*rtM(*tUv\\. 1.f>(inhAm.J.r>rtrlinnc«i>irt)
B = 7-t2'(2-Thicnyl)-acc'iami(ioi-3-(l-mcihyl·1 H-tetray.ol-S-yllhiomethyOO-cephem^-carbonsäurc.
In der folgenden Tabelle III ist die antibiotische Aktivität weiterer Verbindungen weiter erläutert durch die Aktivität, die sie bei dem Slandardscheiben-Platteli- Verfahren zeigen.
Tabelle III
in-vitro-Spektrum der Antibiotika bei dem Scheiben-Platten-Verfahren
Testorganismus Durchmesser der Hemm/one (mm) D E
Konzentration (mg/ml) 24/0.5 25/0,1
Teslvcrbindung1) 24/0.5 22/0,1
C 23/0,5 24/0,1
Staphylococcus aureus 24/0,5 20/5.0 15/1,0
Bacillus subtilis 25/0,5 18/0.5 18/0.1
Sarcina lutea 23/0,5 25/0.5 20/1,0
Mycobacterium avium 10/0,5 20/0,5 22/0,1
Proteus vulgaris 21/0,5 17/0,5 16/0,1
Salmonella gallinarum 26/0,5 17/0.5 18/1.0
Escharichia coli 23/0,5 23/0,5 16/1.0
Klebsiella pneumoniae 19/0,5
Serratia marcescens 19/0.5
Pseudomonas solanacearum 16/0.5
') C = 7-[2-(l-Tetrazolyl)-acelaniido]-7-methoxy-3-{5-mcthyl-l.3,4-lhi;idi;i/-ol-2'-yllhionicthyl)-
S-cephem^-carbonsäurc.
D = 7-[2-(l-Tetrazolyl)-acetamido]-7-methoxy-3-acctoxynicthyl-J-ccphem-4-carbonsäurc.
E = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(5-mcthyl-U.4-thiadiazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephcni-4-carbonsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten ίο Standard bestimmt. Die angegebenen Werte sind als Penicilline und Cephalosporine sind wertvolle antibioti- Zyklen pro Sekunde (c. p.s.) aufgeführt,
sehe Verbindungen, die bei der Bekämpfung von Die folgenden Standardabkürzungen werden für die Infektionen in warmblütigen Säugetieren geeignet sind. beobachteten Peaks in den NMR-Speklren verwendet: Werden sie parenteral in einer nichttoxischen Dosis S = Singlett. M = Multiplen. Q = Quartett, D = Duzwischen ungefähr 23 und 750 mg/kg Körpergewicht 55 blett.
verabreicht, so sind sie wirksam, um bakterielle
Infektionen in warmblütigen Säugetieren zu bekämp- Beispiel 1
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei
In den folgenden Beispielen sind die Infrarot- 60 Eisbadtemperatur gehalten wird, fügt man 2,2 ml einer Absorptionsspektren und die kernmagnetischen Reso- l,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und nanzspektren als IR und NMR abgekürzt. Nur eine 4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird unter starke IR-Absorption, die der Carbonylfunktion des Stickstoff während ungefähr 2 Minuten gerührt und /J-Lactamrings zuzuschreiben ist. wird angegeben. dann auf eine Temperatur von ungefähr -800C mit
Ahnlich werden nur die starken Peaks, die man in dem ί>5 einem Trockcncis-Acetonbad gekühlt Zu der kalten NMR-Spektrum beobachtet, aufgeführt. Die NMR- Lösung fügt man eine Lösung aus 531 mg p-Nitro-Spektren wurden auf einem Varian Associates T-60- benzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephaIosporanat
Spectrometer mit Tetramethylsilan als innerem in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und die Reak-
tionsmischung wird in der Kälte während 2 Minuten gerührt. Zu der kalten Reaktionsmischung fügt man 0,143 ml (l,2Äquiv.) terl.-Bulylhypochlorit und die Rcaktionsmischung wird während 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Chlorieriingsmittels gerührt. Die Reaklionsmischung wird abgeschreckt, indem man 4 ml Eisessig zufügl Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in bichlormethan gelöst. Die Lösung des Rückstands wird dreimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid, einmal mil verdünnter Natriumthiosulfallösung, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit gesättigter Nalriumchloridlösung gewasehen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 536 mg von im wesentlichen reinem p-Nitrobenzyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienylj-acetamidoj-cephalosporanat erhält.
IR(KBr): 1780 cm '.
NMR(CDCh): 200 bis 210 (M. 2 H. C2).
298(Q. 2 H. -CH2OAc).
3302 (S. I H. C6).
231 (S. 2 H. Amidmethylen),
4,3 bis 436 (M, 3 H, Thicnylprotonen), 420 (S. 2 H, Estermethylen),
470 (Q, 4 H, aromatisch),
123 (S, 3 H, Acetoxymethyl).
207 (M. 3 H. 7-Methoxy).
Der p-Niirobenzylester wurde gespalten, wobei man «lic freie Säure erhält und auf folgende Weise arbeitete: Eine Suspension aus 260 mg 5%igem Pd/C in 15 ml I : I Methanol — Tetrahydrofuran wurde während 1 Stunde vorhydriert. Zu der Suspension fügt man eine Lösung von 260 mg p-Nitrobenzylester in 15 ml 1 :1 Methanol !Tetrahydrofuran und die Mischung wird 3 Stunden in einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas hydriert. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gelöst und das saure Reduklionsprodukt wird mit einer verdünnten Lösung «us iNairiumbicarbonai extrahiert. Die Bicarbonatcxtrakte werden durch Zugabe von verdünnter Chlorwassersloffsäure auf einen pH-Wert von 2.5 angesäuert und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und danach im Vakuum eingedampft, wobei man 182 mg 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure erhält.
IR(KBr): 1778 cm '.
NMR (100 meg): 285 bis 296 (M. 2 H, C2),
496 bis 515 (M, 2 H. -CH2-OAc),
496 bis 515 (M, 1 H1C6),
693 bis 705 (M, 1 H, Amid NH),
391 (S. 2 H, Amidmethylen),
696 bis 728 (M. 3 H, Thienylproton),
158 (S. 3 H, Acetoxymethyl),
348 (M. 3 H. 7-Methoxy).
amido-cephalosporaniit in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsnvschung wird während ungefähr 2 Minuten gerührt UiId dann fügt man unter Rühren 0,14} ml (1,2 Äqtiiv.) tert.-Biitylhypochlorit dazu, Nach-
ϊ dem man die Reaktionsmischling während ungefähr 10 Minuten gerührt hatte, wird die Umsetzung durch Zugabe von 4 ml Eisessig abgeschreckt. Die Reaktionsmischling wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Dichlorrnelhan gelöst. Die Lösung
to wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer verdünnten Natriuinthiosulfatlösung, einer gesättigten Nalriumbicarbonallösung und einer gesättigten Nalriumchloridlösung gewasehen. Die gewaschene Lösung wird dann getrocknet Und zur Trockene eingedampft, wobei man 541 mg rohes Benzhydryl^-acetamido-T-mcthoxy-cephalosporanat erhält.
IR(CHCI; 1790 cm I C6).
NMR 7-Methoxy
(Aceton di 304 (S. I H,
209 (S, 3 H.
0:
b):
Der Benzhydrylcster wurde durch Umsetzung des Esters mit einer 50 : 50-Mischung aus Trifluoressigsäure lind 98%iger Ameisensäure gespalten, wobei man einen festen Rückstand aus 7-Acetamido-7-methoxy-cepha!osporansäure erhält.
NMR (Aceton d6):
306 (S. I H. C6),
209(S, 3 H, 7-Methoxy).
Beispiel 3
Gemäß dem in Beispiel I angegebenen Verfahren wird Benzhydryl-3-methoxymethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephcm-4-carboxylat bei einer Temperatur von —800C mit Melhyllithium in Anwesenheit von Methanol und tert.-Butylhypochlorit umgesetzt, wobei man das Benzhydryl-3-methoxymethyl-7-methoxy-7-[2-(/-thienyij-aeeiamiuoj-j-cepnem-'i-carboxyiai ernäit.
IR(KBr):
-r> NMR(CDCIj):
1780 cm '.
303 (S. 1 H. C6).
200 bis 210 (M, 3 H, 7-Methoxyl).
Beispiel 2
Zu 25 ml kaltem, trockenem Tetrahydrofuran, das unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, fügt man 2,2ml einer 1,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und 4 m! trockenes Methanol. Die Lösung wird oi phenr-4-carbonsäure e während einiger Minuten gerührt und dann auf -8O0C durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der NMR(CDCIj): kalten Lösung· fügt man 480 mg Benzhydryl-7-acet-
Der obige Ester wird unter sauren Bedingungen auf folgende Weise gespalten: Zu 150 mg des Esters in
Ή) einem 50-ml-Rundkolben fügt man bei einer Temperatur von ungefähr — 10°C 2,5 ml einer 1 :1-Mischung aus Trifluoressigsäure : Ameisensäure. Zu der gerührten Mischung fügt man 30 ml Dichlormethan. Die Reaklionsmischung wird dann eingedampft, um Lösungs-
mittel zu entfernen, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die antibiotische Säure wird aus der Äthylacetatlösung mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonatlösung extrahiert Der Bicarbonatextrakt wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,5 angesäuert und die angesäuerte Lösung wird danach mit Äthylacetat extrahiert Der Älhylacetatextrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 60 mg 3-Methoxymethyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyI)-acetamido]-3-ce-
304 (S, 1 H, C6),
200 bis 210 (M, 3 H, 7-Methoxyl).
Beispiel 4
Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei einer Temperatur von ungefähr 00C gehalten wird, fügt man 3 ml einer l,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und 6 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird während ungefähr 5 Minuten gerührt und dann auf ungefähr -800C durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt man eine Lösung aus 582 mg p-Nitrobenzyl-3-methyl-7-(2-tert.-lbutyIoxy-carboxamidci-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und führt die Reaktionsmischung während 2 Minuten nach tier Zugabe. Zu der Reaktionsmischung fügt man ©,143 ml terl.-Butylhypochlorit und dann wird die fteaktionsmischung nach der Zugabe des Hypochlorits Während 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe von 6 ml 98%iger Ameisensäure beeidigt. Die abgeschreckte Reaktionsmischung wird Im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird nacheinander •nit gesättigter Natriumchloridlösung, verdünnter Wäßriger Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten l>)atriumbicarbonatlösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird :m Vakuum zur Trockene ♦ingedampft, wobei man p-Nitro-benzyI-7-methoxy-J-methyl-Z-itert.-butyloxycarboxamido^-phenylacetemido)-3-cephem-4-carboxylat erhält.
IR(KBr): hMR (CDCl)):
1785 cm '.
212(S, 3 H. 7-Methoxyl).
304 (S. 1 H. C6).
Zu einer Lösung aus 350 mg des Ester, dessen Aminogruppen geschützt sind und der wie oben angegeben hergestellt wurde, in einer 1 : 1-Mischung aus Methanol tetrahydrofuran fügt man 350 mg von $°/oigem Pailadium-auf-Kohlenstoffkatalysator, der Vorreduziert wurde. Die Suspension wird aus einer i c uua VVc
ci stuff wain ciiti 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Der Katalysator wird liltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und tfie Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung aus Katriumbicarbonat gewaschen. Das Bicarbonatwasch-Ivasser wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die angesäuerte Lösung »vird mit Äthyiacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt Ivird über Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft, wobei man 210 mg 3-Methyl-7-methoxy-7-(2-tert.-bulyIoxycarbamido-2-phenylacet-■mido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die so erhaltene Säure wird in 2 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst ■nd die Lösung wird während 5 Minuten gerührt. Die kalte saure Lösung wird dann tropfenweise zu Diäthyl-Ither zugefügt, um das Trifluoressigsäurp^alz der 3-Me-
thyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure auszufällen.
NMR (100 mcg,D2O):
394 (S. 3 H. 7-Methoxyi). 561 (S. iH, C6).
Beispiel 5
Gemäß dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren werden 479 mg 2^.2-TrichIoräthyI-3-methyl-7-phen- ©xyacetamido-3-cephem-4-carboxylat mit Methanol.
Melhyllilhium und lert -Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -800C umgesetzt, wobei man das 2.2,2-Trichlorälhy!-3-methy!-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat erhält.
IR(CHCI3):
NMR(CDCh):
1780 cm -'.
214(S. 3 H. 7-Methoxyl).
Der Trichloräthylester, hergestellt wie oben angegeben, wurde auf folgende Weise hydrolysiert. Zu einer kalten 0°C-Lösung von 200 mg des Esters in 1 ml Dimethylformamid fügt man 0,3 ml 98%ige Ameisensä'ire und 220 mg (9 Äquiv.) Zinkslaub und rührt die Mischung während 1,5 Stunden. Das Zink wird filtrier; und mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Die Wasserschicht des Filtrats wird durch Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf eitien pH von 2/5 nngpsäncrt Dip Äthylacetatschicht und die angesäuerte wäßrige Schicht wurden kräftig geschüttelt und getrennt. Die Äthylacetalschicht wurde dann mit wäßrigem Natriumbicarbonal gewaschen und die Bicarbonatwaschlösungen wurden β durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die angesäuerten Waschlösungen wurden mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 70 mg 3-Methyl-7-methoxy-7phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
NMR (CDCIj): 213 (S. 3 H. 7-Methoxyl).
JO 305 (S. 1 H. C6).
Beispiel 6
Zu 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei 0 bis 5"C gehalten wird, fügt man unter Rühren 20ml einer l,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther. Zu dieser Lösung fügt man vorsichtig 40 ml trockenes Methanol unter Runren. Die Lösung wird dann unter Rühren auf -800C durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt man tropfenweise unter Stickstoff eine Losung aus 4,oy g p-Nitrobenzyi-bphenylacetamido-penicillanat in 80 ml trc ;kenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während 3 Minuten in der Kälte gerührt und dann fügt man unter
•ίΐ Rühren 1,43 ml (1.2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit hinzu. Man rührt weitere 25 Minuten und dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 40 ml 98°/oiger Ameisensäure beendigt.
Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Das flüssige Konzentrat wird in eine gesättigte Natriumchloridlösung, die eine Schicht aus Dichlormethan enthält, gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Saizschicht wird mit Dichlormethan gewaschen. Beide
5ϊ Dichlormethan-Schichten werden vereinigt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht, die die Reaktionsproduktmischung enthält, wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5.1 g rohe Reaktionsproduktmischung erhält.
Die rohe Reaktionsproduktmischung. 5,1 g. wird in 100 m! Benzol gelöst und die Lösung wird an einer Säule.
bi die mit 300 g Siüciunidioxyd/15% Wasser gepackt ist. Chromatographien. Die Säule wird zuerst mit 10% Benzol in Allylacetat eluiert. Die Konzentration des Benzols wird allmählich auf 20% Benzol erhöht.
60 Fraktionen von 175-mI-Volumen werden gesammelt. Die Fraktionen 34 bis 45 und 47 bis 50 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,83 g p-Nitrobenzyl-b-methoxy-ö-phenylacetamidopenicillanat erhäli
iR (CHCIj): 1778 cm '.
NMR (CDCIi): 84 (S, 6 H. 22-Dimethyl),
267 (S. 1 H. C3).
333 (S. 1 H. CO, ίο
396 (S. 1 H. Amidproton),
219 (S. 2 H. Amidmethylen),
438 (S. 5 H. Phenylprotonen),
316 (S. 2 H, Estermethylen),
368 (Q. 4 H. Nitrophenylprotonen). 204 (S. 3 H. 6-Methoxyl).
Eine Lösung aus 200 mg des obigen Esters in 15 ml 1 :1 Tetrahydrofuran : Methanol wird zu einer Suspension aus 200 mg 5°/oigem Palladium-aus-Kohlenstoff in einer 1 :1-Mischung aus tetrahydrofuran : Methanol zugegeben, die zuvor während 1 Stunde vorhydriert wurde. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abnitriert und das Filtrat wird im 2i Vakuum eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in Äthylaeeiat gc'öst und die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2.0 in mit verdünnter Chlorwasscrsioffsaure angesäuert. Die angesäuerte Lösung w ird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird üUr Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extraki wird dann zur Trockene eingedampft, wobei man 130 mg b-Methoxvb-phcnylacel- r» amido-penicillansäurc erhält.
NMR(CTXI)):
85 (D. h II. 2.2 Dimethyl).
2bI (S. I H. C1).
332(S. 1 H. C-,).
615 (S. I II. Amidprolon)
eingedampft Der feste erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das saure Reaktionsprodukt wird daraus mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert Der Bicarbonatextrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von Z5 angesäuert und das saure Reaktionsprodukt wird in Äthylacetat zurückextrahiert Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft wobei man 130 mg 6-Methoxy-6-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-penicillansäure erhält
Zu einer Lösung der oben hergestellten Penicillansäure, deren Aminogruppe geschützt ist, (110 mg) ir 25 ml Acetonitril fügt man eine Lösung aus 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und danach mit 3 rnl Wasser verdünnt Der pH-Wert der Lösung wird Triethylamin auf einen pH von 4,7 eingestellt und das Volumen der Reaktionsmischung wird auf die Hälfte reduziert Beim Stehen im Eisschrank erhält man einen kristallinen Niederschlag aus b-Methoxy-b-(2-amino-2-phe.ny lacetamidoj-peniciilansäure.
Beispiel 8
Gemäß den in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Verfahren werden 515 mg p-Nitrobenzyl-6-)2.b-dimethoxybenzamido)-penicillanat mit Methyllithium. Methanol -nd ten -Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -80 C umgesetzt, wobei man b Methoxy-b-(2.b-dimethcnybenzamido)-peni· cillansäuc p-mlrobenzylesicr erhall.
IR (CHCI1):
NMR(CDCIi):
1Γ 78 cm \
216 (S. 3 H. b-Methoxyl).
3:!b(S. 1 M. C).
Hvdrogenolve des so hergestellten F.sters ergab 93 mg b-Mi:ilio\y-(2.bdincfhoxybenzamido)-penieillansäurc
NMR(C DCI,):
214 (S. 3 H. 6 Methoxyl).
332(S. 1 H. C -,).
Beispiel 7
Gemäß dem Alkoxylicrungsverfahrcn. wie es in den vorhergehenden Beispielen angegeben wurde, werden 584 mg p-Nitrc)ben/>l b (2 lert bi".ylox;ycarbainido-2 phenylacetamidoj-penicillanai mit Mclhyllilhium. Methanol und ten Butylhypodilorii in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -80 ( umgesetzt: nachdem man. wie in den vorherigen Beispielen angegeben, aufar beitclc. erhall man 512 mg ρ Nilrobcnzyl b-methox) 6-(2-tert.-bulyloxycarbamido 2 phenxlacci amido)-pcm
cillanat
NMR (C DC"I1):
211 (S. 3 H. b Melhoxy).
337 (S. 1 II. C)
Zu einer Lösung aus 205 mg des melhoxylierten Esters, den man wie oben angegeben erhielt, in 15 ml einer 1 :1-Mischung aus Tetrahydrofuran iifid Methanol fügt man eine Suspension aus 205 mg 5%igeni PaIIadium-Kohlensloffkalalysalor in einer I : 1-Mischungaus Tetrahydrofuran und Methanol, die vorhydrierl wurde. Die Suspension wird mil Wasserstoff bei Zimmertemperatur während 3 Stunden umgesetzt. Der Katalysator wird abfiliricTl und das Fillrat wird im Vakuum
r> Beispiel*)
Zu 70 ml trockenem Benzol, das 0.1 g p-ToluolsuIfon säure enthielt fügte man unier Rühren 1.14 p Bcnzhydryl 7-(2-hydro\y^phcnylacciamidojcephalo sporanat Zu der gerührten Lösung gab man langsam
Vi tropfenweise 0.144 g Äihylvinyläiher. Die Ri-iikiionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rück stand in Älhylacclat gelöst Die Losung wurde mil kalicm Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wobei man in fasi quaniilaliver Ausbeule den C'hcphalo
v» sporansäiircesler. dessen Hydroxygruppen geschützi waren, das Bcnzhydryl 7 [2 (1 älhoxy.ilhoxy)-2phenyl acetamido] ccphalosporanat erhielt
Der so hergestellt C ephalosporansäurcester mn gc «ichüizlcr I lydroxygruppc wurde gemäß den in den vor
mi hergehenden Beispielen angegebenen Verfahren mi' Lithiummcthylat Methanol und tert-Biitylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei — 80°C umgesetzt, \vobei man das Benzhydryl-7-melhoxy-7-[2-(l-älhoxyälhoxy^-phenylacelamidoj-ccphalosporanat erhielt.
Das Produkt wurde chromatographisch an Silikagel gereinigt, wobei eine teilweise Abspaltung der I lydroxylschulzgruppe auftrat und wobei man eine Mischung erhielt, die 35% gereinigtes Renktionspradukt
030 214/13!
und 20% des nach Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen erhaltenen Produktes, 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporanat, enthielt; die gereinigte Mischung wurde mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und 98%iger Ameisensäure umgesetzt, um sowohl eine Entfernung der Hydroxylschutzgruppe als auch der Benzhydrylestergruppe zu bewirken, wobei man 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-pheny!acetamido)-cephalosporansäure erhielt.
NMR (CDCI3):
122 (S, 3 H, Acetoxymethyl),
204 (S, 3 H, 7-Methoxyl).
2-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit dem folgenden NMR-Spektmm (Aceton db) erhielt.
215(Q, 2H1C2).
267 (Q, 2 H, C1),
306 (3, 1 H, Ca),
205 (S, 3 H, C7 Methoxy),
492 (S, 1 H, Amid N - H),
315(S1 1 H, Amid C-H),
ίο 375(S. 2H1C3CH2-S),
430 bis 460 (M, 5 H1 aromatisch),
162 (S, 3 H, Thiadiazol-5-methyIgruppe).
Beispiel 10
7-Methoxy-7-mandeIamido-3-(5-methyI-13,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 912 mg Natrium-7-methoxy-7-mandelamido-3-acetoxymethyl 5 cephem-4-carboxylat. hergestellt gemäß dem in Beispiel 9 angegebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte man eine Lösung aus Natriumhydroxid, um den pH-Wert der Lösung auf 6.5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 270 mg 2-Mercapto-5-methyl-l.3.4thiadiazoi und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während 3 Stunden bei 70 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mil Äthylacetat, das 10 Vol.-°/o Tetrahydrofuran enthielt, extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein Rcaktionsyroduktgemisch erhielt.das 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyI-1.3.4-thiadiazol-2->llhiomelhyl) 3-cephem 4-carbonsaure enthält.
Der trockene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst und 400 mg Diphenyldia/omethan wurden /u der Lösung zugefügt. Die Lösung wurde bei Zimmcrtempe ratur während 12 Stunden gerührt und dann eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform zu Pentroläther behandelt und beim Eindampfen /ur Trockene erhielt man I g eines festen, schaumartigcn Rückstands
Der Rückstand wurde auf prapar;iuvcn Dünnschicht
silikjgelplatien mit Äthylacetat : Benzol (50 : 50) Chromatographien, wobei man 22V mg des Diphenyl mclhylesters von dem Ausgangsmaterial und 188 mg Hiphenvlrnethyl 7 mclhoxy 7 mandclamido 3 (5 mc
ihyl 1.5.4 thiazol 2 vlthiomcthyl) i ccphem 4 carh
oxylai erhielt
188 mg Diphenylcster des Reaktionsprodukten wur der. η 2 ml<J7%iger Ameisensäure gelost und die Losung wurde bei /immcrtemperiiliir wahrend 7 > Minuten genihrl Die Rc.iktionsmisthuiif? wurde mit Benzol behiiulelt und eingedampft Man fugte zu diesem Rück stand weiteres Benzol und die Mischung wurde erneut zur Trockene eingedampft. Der troikene Rückstand wurde teilweise in Äthvlacelat ^eIo-I und eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zugegeben. Die Bicarbonatsdiichl wurde abgetrennt, mil Äthylacclat gewaschen und mil Chlorwasserslöffsiiure auf einen pH-Wert von 2,0 angedauert. Die angesäuerte Lösung wurde dann mil Äthylacelat. das 10 Vol.-% Tetrahydrofuran enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 76 mg 7-Mcthoxy-7-mandelamido-3-(5-mcthyl-lr3,4-(liiadiazol-
Beispiel 11
7-M ethcxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-( 1 -methyltetrazol-5-ylthiomeihyl)-3-cephem-4-c^rbonsäure
Zu einer Lösung aus 900 mg Natrium-7-methoxy-7-[2-
(2- thienyI)-acetamido]-3-acetoxy methyl- 3-cephem-4-carboxylat, hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte man eine Lösung aus Natriumhydroxyd, uri den pH-Wert der Lösung auf 6,5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 232 mg l-MethylietrazoI-5-thiol und die Mischung wurde unter Rühren während 3 Stunden bei 70cC erwärmt.
Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf
jo pH 7.0 eingestellt und dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde danach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2.5 eingestellt und dann wurde die Reaklionsmischiing mit Äthylacetal. das
j-, 20 Vol.-% THF enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei man 436 mg einer festen Reaktionsproduk!mischung erhielt.
Der Rückstand des Reaktionsproduklcs wurde in
■in 15 ml THF gelöst und /u der Lösung fügte man eine Losung aus 400 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml THF. Die Verestcrungsmischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft, wobei man 650 m».' der verestcrten rohen Reaktions
■i". produktmischung ^ hielt.
Die veresterte Reaktionsproduktmischung wurde an präparattvcn Dunnschkhtsilikagclplaitcn unter Vcr Wendung von 40'Vn Äthylacetal Benzol Chromatographien, wobei man 1If) mg des Diphcnylesiers de1.
in Ausgangsmatenals und 104 mg ilen Reaklionsproduk tcs. Diphenvlm.Mhyl 7 methoxy 7 [2 (2 thienylj-acct
uinido]· 3 (1 mclhyltctruzol 5ylihiomethyl)-3-iephcm 4-carboxylat. erhielt.
104 mg des vereslericn Reaklionsproduktes wurden in I ml einer kdllen (0 C) Mischung aus gleichen VoIu men IHI und >17%iger Ameisensäure gelöst und die Mist hung wurde auf /immerleiiiperaliir erwärmt Die Rcaklionsmischiinjj wird dann mn 7">ml Methylenchlo rul behandeil und die Losung wird zur Trockene ein gedampft Der Rückwand wird in 20 ml Äthylacetal gelost und die Losung wird dri-mtal mit 20-nil-Iuilen einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Dicarbonalexlfakte werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Rcaklionsprodukt wird aus den angesäuerten Üicafbonatexirakten mit 10% Älhanol/ÄthyhifCtat extrahiert und der lixlrakl wird getrocknet und eingedampft, wobei man 66 IfIg des Reaktionsproduktes, 7-Mctlioxy-7-[2-(2-thicnyl)*acct-
amidopS-d-methyltetrazal-S-ylthiamethylH-carbonsSure, mit dem folgenden NMR-Spektrum (Aceton d erhält.
1 220 (S, 2 H, C2)..
1 266 (S, 2 H, Cj),
305 (S1 1 H, Cb),
I 209 (S1 3 H1 C7 methoxy),
I 234 bis 246 (M, 5 H, Amid CH2, Te
I trazolmethyl H),
»1
I 		421 bis 460 (M, 5 H, Carboxy H, Thi
S IR(CHCI3):
Ϊ 		enyl H und N-H),
i 1782 cm -' β- Lactamcarbonyl.
Beispiel 12
7-Methoxy-7 inandelamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylihiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure
Natrium- 7- met hoxy-7-mandela mido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat. UMoI. hergestellt wie in Beispiel 9 angegeben, wird in 15 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird uurch Zugabe von 0,1 n-Nairiumhydroxyd auf 6.5 eingestellt. Zu der Lösung fügt man 161 mg l-Methyltetrnzol-5-thioI und die Lösung wird unter Rühren während 3 Stunden bei 700C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und /u der Mischung fügt man 50 ml 20%iges THF/Äthylacctat. Oer pH Wert der Mischung wird mit verdünnter Chlor vassersioffsäure auf 2.0 eingestellt und die organische Schief wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 20%iger THF/FlOAc gewaschen und die organischen Schichten werden vereinigt. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat gell ocknet. dann eingedampft, wobei man 570 mg rohe Reaklionsprodukimischung erhält.
Das Rohprodukt wird in 2'i ml THF gelöst und 400 mg Diphenyldiazomethan werden /u der Lösung zugefügt. Die Veresterungsmischung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann /ur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform-Pctroläthermiscluing behandelt. Die Lösungsmittel werden eingedampft, wobei man 70 j mg der veresiertcn Reaktionsprodukt mischung erhält.
Die veresterte Mischung wird an präparaliven Dunn sehichtsilikagclplattcn unter Verwendung von Älhylaeetat : Bcn/ol (50:50) Chromatographien, wobei man 120 mg Diphcnylmcliiyl 7 methoxy-7 mandclamido- 3-(l-melhyltcira/ol ι ylthiomeihvl)- i cephem 4 carboxy IaI erhält.
100 mg des Fsters werden in ImI einer 50 50 Mischung aus Ft IF und ll7%iger Ameisensäure bei 0 C gelöst. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und /ur Fnirkene eingedampft. Äthylacct.it wird zugegeben, um den Rückstand zu losen und die Lösung wird zweimal nut einer gesättigten Lesung jus Natmifflbicarbönat extrahiert. Die Biuiirbonatextfakte werden Vereinigt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsätirc auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Produkt wird ausdcn angesäuerten ßicarbonatcxtraktcn mit Allylacetat cxtfahicri. Das Äthylacetat wird ,ge· trocknet und eingedampft, wobei man 53 mg 7-Mclhöxy· 7-mandclamido.3-(i'niclhylte(razol-5-y[lhioniethyl)'3-cepliern-4-carbö(isäure mit dem folgenden NMR-Spektrum (60-Megazyklen-Bestimmung in Aceton dt,), erhält.
218(G, 2H1C3),
265 (G, 2 H, C3 Methylen),
305 (S1 1 H1 C6),
205 (S, 3 H, C, Methoxy),
432 bis 455 (M. 6 H, Phenyl und N - H),
310 bis 317 (M, 2 H, OH und Amtdmethin),
ίο 240 (S, 3 H, Tetrazolmethyl).
Beispiel 13
Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0° C fügt man 2 ml einer 1,81 molaren Lösung aus Methyllithium in Äther und 4 ml Methanol. Die Lösung wird auf — 80°C in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt und 700 mg Diphenylmethyl-7-[2-(l-äthoxyäthoxy)-
2-phenylacetamido]-3-( 1 -methyItetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Danach werden 0,155 ml tert.-Butylhypochlorit zugefügt und die Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt. 4 ml Eisessig werden zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann wird zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsproduki wird aus der zurückbleibenden Reaktionsproduktmischung entsprechend den Aufarbeitungsverfahren, wie sie in den vorhergehenden Beispielen angegeben sind, isoliert, wobei man 209 mg Benz-
hydryl-7 meihoxy-r-^-il-älhoxyäthoxy^-phenylacetamidoj^-il-methyltetrazol^-ylthiomethylJ^-cephem-4-carboxylat der folgenden Formel erhält
O H (...
Il ι \'C "■' S
i N N
1 CH. S
CJU
(} cn,CH1
COO CH
CH1
Das Reaktionsprodukl wird in 2 ml einer 50 : 50-Mischung aus TFA und 97%igcr Ameisensäure bei 0 C gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt
ii> und /ur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacciat gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Nairiumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextiakt wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2.5 angesäuert und das Produkt wird mit
Vi Äthylacelat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und /ur Trockene eingedampft, wobei man 7-Methoxy 7 mandelamido· J-(I ■ methylteiru/ol-5-yIthiomeihyl)- i ccphem 4-carbonsäurc erhält, die das gleiche NMR- und IRSpektrum aufweist, wie das Produkt, das
M) man nach dem in Beispiel 12 angegebenen Verfahren erhielt.
Beispiel 14
In /u den vorhergehende» Beispielen analoger Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt:
26 ZZb
22
a) 7-Methoxy-7-(2-phenylacetamido)-3-(1-methyI-1 H-tetrazoI-5-yIthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spektrum (CDCI3 + 1 d-Acetor.-d6): delta 11 (s, 1 H, COOH).
7,25 (s. 6 H. CONri und Phenyl H, Oberlagert). 5,05 (s, 1 H, C6H), 4,35 (s, 2 H, 3'-Methylen), 3,85 (s, 3 H, N-CH3), 3,65 (s, 2 H, Benzylmethylen), 3,5 {s, 2 H, C2H) und 3,4 (s, 3 H. -UCH3).
b) 7-Methoxy-7-(2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-
l,3,4-thiadiazol-2-yithiomethyl)-3-cephem-4-lithium-
carboxylai
NMR-Spektrum (D2O):
delta 7,35 (s, 5 H. Phenyl H). 5.1 (s. 1 H. C6H), 4.15 (q, 2 H, J =6-7 Hz, 3'-Methylen), 3,65 (s, 2 H, Benzylmethylen), 3,55(s, 3H1OCHj).
3,2 (s, 2 H, C2H). und
2,65 (s, 3 H, Thiadiazolmethyi).
c) 7-Methoxy-7-(2-amino-2-phenyIacetamido)-S-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure
NMR-Spektrum (Aceton-DMSO):
delta 5.4 (s, 1 H, alpha-Aminobenzyl H), 5.1 (s. 1 H. C6H).
3.50 (s, 3 H. OCH3) und
2,10 (s, 3 H, Acetoxymethyl).
d) 7-Methoxy-7-acetamido-3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (db-Aceton): delta 5,15 (s, 1 H1C6-H). 3,5 (s, 3 H. Methoxy) und 2,15 (s, 3 H. Aceioxymethyl).
e) 7-Methoxy-7-[2-(2-bromphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spektrum (CDCI)):
delta 5,15 (s, 1 H1C4-H). in 3,8 (s. 2 H-o-Brombenzylmethylen) und 3.4 (s. 3 H. Methoxy).
f) 7-Methoxy-7-(2-phenylthioacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spektrum (CDCIi): delta 5,15 (s. 1 Fi. C*). 3.4 (s. 3 H. Methoxy) und 2,15 (s, 3 H. Acetoxymethyl).
>o g) 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl>'-:etamido]-3-carbamoyl-Qvvmpthvl-3-cenhern 4-carbonsäure
NMR-Spektrum (db-Aceton): delta 5,15 (s. 1 H. G-H). 4,0 (s. 2 H. Thienylmethylmethylen) und i-i 355 (s. 3 H. Methoxy). '
h) 7-Methoxy-7-(2-phenoxyacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spektrum (db-Aceton): id delta 5.2 (s. 1 H1C6-H).
4.75 (s. 2 H. Phenoxymethylmeihylen). 355 (s. 3 H. Methoxy) ui>d 2.15 (s, 3 H. Aceioxymethyl).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporin der allgemeinen Formel I
    R —C-NH-
    O=*
    ι N
    (D
    IO
    O=C OR1
    worin
    R ein WasserslolTatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Aminomcthylgruppcn. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carboxylgruppen substituierte Phenylgruppe. oder einen Rest der allgemeinen Formel r>
    entweder ein WasserstolTatom, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bti 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygrappe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, den Pyridinium-Rest oder einen Rest der allgemeinen Formeln
    N-Il
    S-C
    -N
    Il
    N
    I R4
    oder
    N-N
    bedeutet, worin die Substituenten R4 und R5 für Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    R.i auch Tür den Rest der Formel
    Ii
    O C NH2
    bedeutet, wobei
    P für eine Phenyl-, Halogenphcnyl-, I'hienyl-
    oder I-Tctnizolylgruppe steht. r»
    Z ein .Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
    /1 für 0 oder I steht und
    a ein WasserstolTatom. eine Alkylgruppe mit 1 bis λ Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- in in üblicher Weise geschützte Hydroxy-. Amino-oder in üblicher Weise gcschüt/le Ammogruppe bedeutet.
    mit der Maßgabe, daß P eine Phenylgruppe lsi und a ein Wassersloffalom darstellt, falls der Index η Tür I sieht.
    Ri ein Wasserstoffatorn, ein Alkalimctallkalion oder eine übliche leichl entfernbare esterbildende Gruppe bedeutet. ίο
    R2 für eine Mclhvl· oder ^thvlgruppe sieht und Y eine Brücke der Ioriiiel
    (II,
    ( II,
    oder der allgemeinen f-orinel
    C CIl1
    stehen kann und die Substituenten R und R. dann zusammen den Rest der Formel
    bilden,
    d a d u r c h g e k e 11 11 / e i c h 11 e t. daH man
    al in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei einer [cinper.itiir von 1JO bis I.S C ein Äquivalent eines ,;-[ .iclanicsters der allgemeinen lornicl Il
    K ( NII ,
    „l
    O ( OR1,
    worin R obige Bcdculiing bcsit/l und der Stibstiluenl R,, für eine übliche leicht cntfernbarc csicrbildende Cirtippe sieht, mil /wei bis sechs Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen I orniel Il
    Li O 14,
    (III)
    worin R1 die oben Miigegebene Ücdeuüiiiti hai. in Gegenwjfπ eines tiberschiisscs des enisprcchenden Alkohols der allgemeinen Formel IV
    IKi R2
    (IV)
    darstellt.
    umsetzt.
    b) das Reaktionsgemisch mit I bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit versetzt,
    c) das Reaktionsgemisch dann mit Eisessig oder Ameisensäure versetzt,
    d) aus dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 die Bedeutung von Rn hat, in an sich bekannter Weise gewinnt und gewünschtenfalls
    e) zur Herstellung einer Verbindung, bei der der Substituent R3 für den Pyridinium-Rest steht, die in obiger Weise erhaltene Verbindung, bei der Rj die Acetoxygruppe bedeutet, unter Erhitzen mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder gewünschtenfalls
    f) aus einem in Stufe d) erhaltenen Ester der allgemeinen Formel 1 die Carboxylschutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt.
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