DE3687402T2 - Thrombinzusammensetzung. - Google Patents
Thrombinzusammensetzung.Info
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Description
- Thrombin, ein eiweißabbauendes Enzym, ist für die Blutstillung wesentlich. Es ist durch die Erzeugung von Fibrin ein Hauptreagens bei der Bildung von Blutgerinnseln. Wegen seiner Wirksamkeit als Gerinnungsmittel sind Thrombin und seine Präparationen während chirurgischer Eingriffe für die Blutstillung nützlich. Obwohl trockenes Thrombin zur Verfügung steht, werden flüssige Präparationen im allgemeinen aufgrund von Handhabungs- und Zeitüberlegungen vorgezogen.
- Aus der GB-A-2 081 090 ist eine wässerige Thrombinpräparation, welche Natriumchlorid und 10 bis 50 Gew.-% eines geradkettigen, 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden, vollständig hydroxylierten mehrwertigen Alkohols enthält, bekannt. Die Präparation kann auch eine Aminosäure, vorzugsweise Lysin, und/oder Polyethylenglykol enthalten.
- Bis jetzt stand keine hochstabile flüssige Thrombinpräparation, welche sowohl lagerfest als auch fertig zur Anwendung während einer Operation ist, zur Verfügung. Dies liegt darin begründet, daß Thrombin, wenn es in Wasser oder Salzlösung gelöst ist, aufgrund von Denaturierung und Autolyse des Thrombinproteins rasch seine Wirkung verliert.
- Es wurde gefunden, daß sterile, lagerfeste Thrombinpräparationen durch Zusetzen einer stabilisierenden Menge eines Puffers in einem geeigneten Medium zu Thrombin hergestellt werden können. Gegebenenfalls können auch Salzlösung und ein oder mehrere Polyolstabilisatoren eingesetzt werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wurde eine Lösung, enthaltend 1000 U/ml (Einheiten pro Milliliter) Parke-Davis Thrombin in 0,9% NaCl-Lösung, enthaltend 25% (Gew./Vol.) Glycerin und 0,05 M Natriumacetatpuffer, pH 5,0, hergestellt. Diese Lösung wies nach Lagerung bei Raumtemperatur während 39 Tagen bei Messung auf einem Fibrometer eine Gerinnungszeit von 14 Sekunden auf, was eine Beibehaltung von 70% der ursprünglichen Wirksamkeit repräsentiert. Eine frisch zubereitete Lösung derselben Zusammensetzung wies eine Gerinnungszeit von 10 Sekunden auf. Die "Einheit" ist eine in der Technik anerkannte Standardmenge und betrifft die Blutmenge, welche durch die Präparation gerinnt.
- Die Thrombinpräparationen und Verfahren der Erfindung weisen mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen Präparationen und Verfahren zur Unterstützung der Blutgerinnung auf.
- Im Gegensatz zu Präparationen in Pulverform erfordert die Verwendung der Präparation der vorliegenden Erfindung keine Rekonstitution vor der Verwendung. Somit sind Messen, Mischen, Sterilisieren, usw. eines oder mehrerer Bestandteil(s)e oder Behälter(s) nicht erforderlich. Die Präparationen der vorliegenden Erfindung können mit nur minimaler Sterilisation eingesetzt werden.
- Weiters ist die Stabilität der thrombinhaltigen Präparationen so hoch, daß das Erfordernis für Lagerbestandslisten und/oder Produktrotation größtenteils eliminiert ist. Im Gegensatz zu den meisten Salz- oder Wasserlösungen von Thrombin, welche für weniger als 1 Woche bei 4ºC stabil sind, sind die vorliegenden Präparationen so vorgesehen, daß sie bei normalen Kühltemperaturen (d. h. etwa 4ºC) 6 Monate lang oder länger stabil sind.
- Es ist bekannt, daß hohe Konzentrationen von Glycerin, Saccharose und anderen Polyolen Proteine in Lösung stabilisieren können. In Falle von Thrombin ist bekannt, daß eine Glycerinkonzentration von 67% eine 1000 U/ml Thrombinlösung außerordentlich stabilisieren kann. Die Verwendung von hohen Glycerinkonzentrationen ist jedoch bei der Herstellung einer sterilen Thrombinlösung im großen Maßstab aufgrund der hohen Viskosität einer solchen Präparation nicht praktisch.
- Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Thrombinpräparation, umfassend Thrombin und einen Puffer, vorgesehen, in welcher Präparation der Puffer in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten.
- Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Thrombinpräparation, in welcher das Thrombin durch die Anwesenheit einer Puffermenge, die zum Stabilisieren des Thrombins und zum Halten der Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 ausreicht, stabilisiert ist, vorgesehen.
- Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein blutstillendes Mittel zur Verwendung als Wundverband vorgesehen, wobei das blutstillende Mittel eine Präparation gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung und ein Substrat umfaßt.
- Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Thrombinpräparation vorgesehen, welches Verfahren das Vereinigen von Thrombin mit einer Puffermenge, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten, umfaßt.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Präparationen müssen Thrombin und einen oder mehrere Puffer in einem flüssigen Medium enthalten. Sie können Salzlösung, Polyole und andere herkömmlicherweise in Thrombinpräparationen eingesetzte Substanzen enthalten.
- Obwohl die Bezeichnung "Präparationen" verwendet wird, sollte zur Kenntnis genommen werden, daß alle Arten von Formulierungen, worin Thrombin im wesentlichen solubilisiert oder hoch dispergiert und zusammen mit einem oder mehreren Puffern anwesend ist, in Betracht gezogen werden.
- Im allgemeinen werden flüssige Präparationen bevorzugt, und Lösungen, worin das Thrombin gelöst ist, sind insbesondere bevorzugt. Wenn eine flüssige Formulierung hergestellt wird, wird es im allgemeinen bevorzugt, daß das oder jedes der Lösungsmittel oder andere Verdünnungsmittel, das (die) eingesetzt wird (werden), ausreichend mit Thrombin mischbar sind, so daß die Produktionsstandards, z. B. die Einheitlichkeit der Thrombinkonzentration von Charge zu Charge, leicht einzuhalten sind.
- Das eingesetzte Thrombin ist im Handel erhältlich. Ein bevorzugtes Thrombin ist THROMBOSTAT®-Pulver, welches von PARKE-DAVIS verkauft wird. Es enthält, außer Thrombin, 30% (Gew./Gew.) Glycin, 5,3% CaCl&sub2;2H&sub2;O und 5,5% NaCl. THROMBOSTAT® wird in Phiolen, welche 5 000 Einheiten, 10 000 Einheiten und 20 000 Einheiten enthalten, geliefert.
- Thrombin ist bekannterweise in physiologischer Salzlösung lösbar, d. h. in einer Lösung, welche 0,9% NaCl in Wasser enthält. Jedoch werden Salzlösungen mit höheren Konzentrationen hierin als nützlich betrachtet. Weiters wird das Ersetzen des gesamten oder eines Teils des NaCl in solchen Lösungen mit einem oder mehreren anderen geeigneten Salzen in Betracht gezogen.
- Wasser ist ein bevorzugtes Medium für die erfindungsgemäßen Präparationen. Jedoch ist die Verwendung eines oder mehrerer anderer Verdünnungsmittel, die sich auf die Löslichkeit und/oder Stabilität von Thrombin in den erfindungsgemäßen Präparationen nicht nachteilig auswirken, möglich.
- Ein solches Verdünnungsmittel ist Glycerin. Glycerin und andere Polyole, wie Polyalkylenglykole und vorzugsweise Polyethylenglykole, sind typische Inhaltsstoffe in vielen im Handel erhältlichen Produkten auf Thrombin-Basis. Andere nützliche Polyole umfassen Mannit, Sorbit, Saccharose, Glucose und dergleichen. Mischungen sind einsetzbar.
- Der in den Präparationen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Puffer wird in der endgültigen wässerigen Formulierung zubereitet, bevor die Formulierung mit dem Thrombin gemischt wird. Um z. B. eine Formulierung, welche bei pH 5,3 mit Acetat gepuffert ist und 25% Glycerin in 0,9 % NaCl enthält, herzustellen, wird zunächst die glycerinhaltige Salzlösung hergestellt, und dann wird die erforderliche Menge Essigsäure zugesetzt. Der pH wird dann mit einer starken Natriumhydroxidlösung auf 5,3 eingestellt.
- Wahlweise kann der Puffer durch Zusetzen von Natriumacetat und Einstellen des pH mit einer starken Säure hergestellt werden, oder drittens kann der Puffer durch Zusetzen von Essigsäure und Natriumacetat in einem zur Erzielung des gewünschten pH berechneten molaren Verhältnis hergestellt werden.
- Geeignete Puffersysteme sind jene, deren wässerige Lösungen den pH der endgültigen Thrombinlösung zwischen 5,0 und 8,0 halten werden, wobei ein bevorzugter pH Bereich bei 5,0 bis 6,0 und ein insbesondere bevorzugter Bereich bei 5,3 bis 5,7 liegt. Nützliche Puffersysteme umfassen Acetat, Succinat, Bicarbonat, Imidazol, TRIS und zwitterionische Puffer, die von N.E. Good und S. Izawa in Methods in Enzymol, 24, Teil B, 53 (1972) und W.F. Ferguson, K.I. Braunschweiger, W.R. Braunschweiger, J.R. Smith, J. McCormick, C.C. Wasmann, N.P. Jarvis, D.H. Bell und N.E. Good in Anal. Biochem., 104, 300 (1980) beschrieben wurden.
- Geeignete Reagentien zur Verwendung in den Puffersystemen umfassen MES, ACES, BES, MOPS, TES, HEPES und dergleichen. Phosphat kann nur in Abwesenheit von Calciumionen oder in Gegenwart von EDTA verwendet werden. Mischungen solcher Reagentien können eingesetzt werden.
- Nützliche Puffersysteme umfassen ebenso Essigsäurenatriumacetat, Essigsäurekaliumacetat, -bicarbonat, -succinat, Imidazol und TRIS-Salze. Natriumacetat/Essigsäure ist ein bevorzugtes Reagens. Mischungen sind einsetzbar.
- Die Puffer werden in der Pufferlösung zusammen mit Wasser und/oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel bei Gesamtkonzentrationen von 0,01 M bis 1 M, vorzugsweise 0,02 bis 0,2 M, anwesend sein.
- Die Verwendung von verschiedenen anderen herkömmlichen Zusätzen, z. B. Antioxidantien, Farbstoffen, Tensiden und dergleichen wird auch in Betracht gezogen. Lysin und/oder andere Aminosäuren können als fakultative Inhaltsstoffe eingesetzt werden.
- Im allgemeinen werden die Konzentrationsbereiche für die vorstehend angeführten Inhaltsstoffe innerhalb der in der Tabelle 1 angegebenen Grenzen liegen. Die Prozentangaben basieren auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Tabelle 1 Gewichtsprozente Inhaltsstoff Rahmen- bevorzugter insbesondere bevorzugter Bereich Thrombin Einheiten/ml Pufferlösung (M) Verdünnungs-/Lösungsmittel Polyol NaCl
- Blutstillende Materialien, wie GELFOAM, SURGICAL und AVICEL welche derzeit allein oder zusammen mit Thrombinpulver oder Thrombin in Salzlösung verwendet werden, können mit der stabilisierten Thrombinlösung der vorliegenden Erfindung wirksam verwendet werden. Die stabilisierte Lösung kann vom blutstillenden Mittel absorbiert werden, und die nasse Kompresse kann steril verpackt werden.
- Antimikrobielle oder antibiotische Mittel können in solche Kompressen inkorporiert werden, insbesondere zur Anwendung bei Patienten mit Verbrennungen, bei denen die Infektionsverhütung kritisch ist. Zusätzlich können Tenside und andere Salze als NaCl eingesetzt werden. Wenn ein oder mehrere solcher Zusätze anwesend ist (sind), liegt(en) ihre Konzentration(en) im allgemeinen innerhalb der in der Tabelle II angeführten Bereiche. Tabelle II Gewichtsprozent Zusatz Rahmen- bevorzugter insbesondere bevorzugter Bereich Tenside Antioxidantien Antimikrobielle Mittel Andere Zusätze z. B. Salze
- Eine Art von Verband, der für die Herstellung von erfindungsgemäßen Koagulantien geeignet ist, ist im U.S. Patent 4 363 319 geoffenbart.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Thrombin- Formulierungen werden mittels herkömmlicher Verfahrenstechniken hergestellt. Die Verwendung bestimmter Vorrichtungen zum Mischen, Zusetzen, etc. sollte nicht als Einschränkung betrachtet werden.
- Man nimmt an, daß die Reihenfolge des Zusetzens der Inhaltsstoffe kritisch ist, und es wird im allgemeinen bevorzugt, daß mit Ausnahme vor: Thrombin alle Inhaltstoffe zuerst gemischt werden und der pH auf 5,0 eingestellt wird, bevor das thrombinhaltige Pulver zugesetzt wird.
- Es folgt ein Beispiel einer bevorzugten Formulierung. Natriumchlorid, 0,9 g und Glycerin, 25,0 g, werden in etwa 75 ml destilliertem, voll entsalzten Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,29 ml Eisessig hinzugefügt. Die Mischung wird auf etwa 90 ml verdünnt, und der pH wird mit 5N Natriumhydrozid auf 5,0 eingestellt. Das Volumen der Lösung wird dann durch Zusetzen von destilliertem, voll entsalzten Wasser auf genau 100 ml aufgefüllt. Um beispielsweise eine 1000 Einheiten/ml Thrombinlösung herzustellen, werden 20 ml gepufferte Formulierung in eine 20 000 Einheiten Thrombin in THROMBOSTAT-Pulver enthaltende Phiole gegeben, oder 10 ml gepufferte Formulierung werden in eine 10 000 Einheiten Thrombin enthaltende Phiole gegeben, oder 5,0 ml gepufferte Formulierung werden zu 5 000 Einheiten Thrombin hinzugefügt. Die Thrombinlösung wird leicht geschüttelt oder auf andere Art hin- und herbewegt, um das THROMBOSTAT-Pulver zu lösen, und die Lösung wird bei 4ºC gelagert, bis sie zur Verwendung benötigt wird.
- Die untenstehende Tabelle III zeigt die Werte der Thrombinaktivität, die nach Lagerung bei verschiedenen Temperaturen in den Thrombinlösungen verbleibt. Es ist klar, daß die Anwesenheit eines Puffers die Lagerstabilität der Thrombinpräparationen wesentlich erhöht. Tabelle III Prozentuelle ursprüngliche Thrombinaktivität nach Lagerung bei verschiedenen Temperaturen Zusammensetzung Temp. (Lagerzeit) 37ºC (11 Tage) Temp. (Lagerzeit) 25ºC (41 Tage) THROMBIN 1500 Einheiten/ml 0,9% Salzlösung pH 6,80 25% (Vol./Vol.) Glycerin 0,9% NaCl 25% (Gew./Gew.) Glycerin 0,9% NaCl, 0,05M Acetatpuffer pH 5,13
- Die Werte der Thrombinaktivität wurden durch Messen der Gerinnungszeit auf einem BBL-Fibrometer bestimmt. Die Fibrinogenquelle war gesammeltes Humanplasma, 1:1 verdünnt mit 0,9% Salzlösung. Die Thrombinlösung wurde 200fach mit 0,5% Polyethylenglykol 8000 in imidazolgepufferter Salzlösung verdünnt. In einen Gerinnungsbecher wurden 0,2 ml verdünntes Plasma gegeben. Dieses wurde während 3 Minuten bei 37ºC gehalten, und zu dieser Lösung wurden 0,1 ml verdünnte Thrombinlösung, welche ebenso während 3 Minuten bei 37ºC gehalten worden waren, hinzugefügt. Die Gerinnungszeit wurde direkt durch Fibrometerablesung bestimmt. Die Anzahl der verbleibenden Thrombin-Einheiten/ml wurde mittels einer Standardkurve der Thrombinkonzentration gegen die Gerinnungszeit bestimmt.
- Die Daten der Tabelle IV zeigen, daß zwar ungepufferte Lösungen, die Glycerin in Salzlösung enthalten, bei niedrigem Gehalt an solubilisiertem Thrombin teilweise stabil bleiben, bei hohem Gehalt an solubilisiertem Thrombin jedoch keine Stabilisierungswirkung erzielt werden kann. Im Gegensatz dazu, ist der Grad an Stabilisierung von sowohl niedrigen als auch hohen Konzentrationen von Thrombin in der gepufferten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung etwa derselbe und viel größer als jener, der von Glycerin bewirkt wird. Tabelle IV Prozentuelle ursprüngliche Aktivität von verschiedenen Konzentrationen von solubilisiertem Thrombin nach Lagerung bei 37ºC während zwei Wochen Zusammensetzung THROMBIN KONZENTRATION (EINHEITEN/ml) THROMBIN 25% (Gew./Gew.) Glycerin 0,9% NaCl pH 6,8 0,05M Acetatpuffer pH 5,1
Claims (10)
1. Stabile Thrombinpräparation, umfassend Thrombin und einen
Puffer, worin der Puffer in einer Menge anwesend ist, die
ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei
einer pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten.
2. Stabile Thrombinpräparation, worin das Thrombin durch die
Anwesenheit einer Puffermenge, die zum Stabilisieren des
Thrombins und zum Halten der Präparation bei einem pH im Bereich von
5,0 bis 8,0 ausreicht, stabilisiert ist.
3. Präparation nach Anspruch 1 oder 2, welche bei einem pH im
Bereich von 5,0 bis 6,0 gehalten wird.
4. Präparation nach Anspruch 3, welche bei einem pH von etwa 5,3
gehalten wird.
5. Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch, welche
weiters Salzlösung und zumindest einen Polyhydroxystabilisator
umfaßt.
6. Präparation nach Anspruch 5, worin der Stabilisator
ausgewählt ist aus C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Polyolen, Polyethylenpolyolen mit
Molekulargewichten im Bereich von 100 bis 8 000 und Mischungen derselben.
7. Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch, worin der
Puffer ein Acetatpuffer ist.
8. Blutstillendes Mittel zur Verwendung als Wundverband, welches
eine Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch und ein
Substrat umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Thrombinpräparation,
welches Verfahren das Vereinigen von Thrombin mit einer
Puffermenge, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die
Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten,
umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Präparation bei einem
pH im Bereich von 5,0 bis 6,0, vorzugsweise bei einem pH von etwa
5,3, gehalten wird.
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