DE2917899A1 - Lyophilisierte urokinasezubereitung zu injektionszwecken und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Lyophilisierte urokinasezubereitung zu injektionszwecken und verfahren zu ihrer herstellung

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Shigeji Sato
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Description

Henkel, Kern, feiler & Hänzel Patentanwälte
Registered Representatives
before the
European Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid
A 3840-05 & MA! 1979
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka / Japan
Lyophilisierte Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken und Verfahren zu ihrer Herstellung
909847/0637
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere eine verbesserte Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wässrige Lösung von Urokinase, Humanserumalbumin und mindestens einer polaren Aminosäure und/oder eines Salzes derselben lyophilisiert.
Urokinase wird derzeit in weiter Verbreitung als fibrinolytisches Mittel bei der Therapie thrombotischer Erkrankungen zum Einsatz gebracht. Zu diesem Zweck wird eine hochgereinigte Urokinase beispielsweise durch Isolieren aus frischem Humanurin und anschließende Reinigung hergestellt. Da Urokinase in wässrigen Lösungen sehr instabil ist, wird eine Urokinasezubereitung in der Regel durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von Urokinase in Gegenwart von Mannit, Albumin und dergleichen hergestellt. Die Stabilität derart hergestellter Urokinasezubereitungen kann jedoch kaum als ausreichend angesprochen werden. Darüber hinaus sinkt die biologische Aktivität der Urokinasezubereitung während ihrer Lagerung erheblich.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß eine Kombination von Humanserumalbumin mit einer polaren Aminosäure eine spezielle stabilisierende Wirkung auf Urokinase ausübt und daß man eine in hohem Maße stabile Urokinasezubereitung durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von Urokinase in Gegenwart von Humanserumalbumin und einer polaren Aminosäure herstellen kann. Es hat sich ferner gezeigt, daß die erfindungsgemäß gewählte Kombination in synergistischer Weise die Stabilität von Urokinasezubereitungen verbessert.
909847/06;!?
Somit wird erfindungsgemäß dem Fachmann ein neues Verfahren zum Stabilisieren von Urokinase mit Hilfe eines Stabilisiermittels in Form einer Kombination aus Humanserumalbumin und einer polaren Aminosäure und/oder einem Salz derselben an die Hand gegeben.
Erfindungsgemäß erhält man eine stabilere Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken bzw. Urokinaseinjektion als dies bei üblichen Urokinasezubereitungen zu Injektionszwecken zu erwarten war.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Zubereitung einer stabilen Urokinaseinjektion werden einer wässrigen Urokinaselösung vor deren Lyophilisieren Humanserumalbumin und eine polare Aminosäure und/oder ein Salz derselben zugesetzt, worauf die erhaltene Lösung lyophilisiert wird.
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Die erfindungsgeinäß als Stabilisiermittel gewählte Kombination aus Humanserumalbumin und polarer Aminosäure oder einem Salz derselben zeigt eine spezielle Wirkung, die bei beliebigen Kombinationen anderer Substanzen nicht zu beobachten ist. Diese spezielle und synergistische stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäß gewählten Kombination wird im folgenden noch näher erläutert.
Die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäß gewählten Stabilisiermittelkombination läßt sich nur mit Humanserumalbumin und einer polaren Aminosäure oder einem Salz derselben herbeiführen. Bei der Kombination von Humanserumalbumin mit beliebigen sonstigen, jedoch nicht-polaren Aminosäuren, z.B. Cystein, Leucin, oder Methionin, läßt sich dagegen keine merkliche stabilisierende Wirkung erreichen.
Unter "polaren Aminosäuren" sind die in "Physics of Enzyme" von M.V. Volkenstein (ins Japanische übersetzt von Toyokazu Tanaka, verlegt bei Misuzu Shobo & Co, 1972) als solche Aminosäuren bezeichnete Aminosäuren zu verstehen. Polare Aminosäuren sind demnach Aminosäuren, die in den ihnen eigenen Eigenschaften stärker hydrophil sind, z.B. Arg, Asp, ASp(IiHg) GIu, GIu(NH2)» His, Lys, Ser und Thr. "Nicht-polare Aminosäuren" sind in der genannten Literaturstelle als Aminosäuren klassifiziert, deren ihnen innewohnende Eigenschaften stärker hydrophob sind.
Die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäß gewählten Stabilisiermittelkombination zeigt sich bereits bei Verwendung recht geringer Mengen Aminosäureverbindung, wenn Humanserumalbumin in ausreichend großer Menge vorhanden ist, oder umgekehrt, mit recht geringen Mengen Ilumanserumalbumin, wenn
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die Aminosäureverbindung(en) in ausreichend großer Menge vorliegt. Dies bedeutet jedoch nicht, daß in beiden Fällen die Menge an jeweils einer der beiden Verbindungen sehr gering sein darf. So ist es beispielsweise erforderlich, daß das Verhältnis der erfindungsgemäß gewählten Stabilisiermittelkombination zu Urokinase derart ist, daß auf 6000 bis 60000 internationale Einheiten (IU) Urokinase 10 bis 50 mg der Summe aus Humanserumalbumin und Aminosäureverbindung(en) entfallen. Das Gewichtsverhältnis Humanserumalbumin zu Aminosäureverbindung(en) beträgt 1 : 0,05 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 4. Wenn die Menge an Urokinase größer oder kleiner als 6000 IU ist, sollte die Summe aus Humanserumalbumin und Aminosäureverbindung(en) innerhalb des angegebenen Bereichs erhöht oder gesenkt werden.
Von den in Kombination mit Humanserumalbumin verwendbaren verschiedenen Aminosäureverbindungen sind die mit der stärksten Stabilisierungswirkung Glutaminsäure oder deren Natriumsalz, Threonin, Arginin, Arglninhydrochlorld und Histidin oder Histidinhydrochlorid.
Wenn beispielsweise Threonin in einer Stabilisiermittelkombination aus entweder 5 mg Threonin und 10 mg Humanserumalbumin oder 5 mg Humanserumalbumin und 20 mg Threonin verwendet wird, zeigt die Urokinase nach einmonatiger Lagerung bei einer Temperatur von 500C in jedem Falle noch eine Restwirksamkeit von 98$ des Ausgangswerts.
Von den genannten Aminosäureverbindungen ist Glutaminsäure besonders wirksam. Durch Zusatz von 1 mg Glutaminsäure wird die stabilisierende Wirkung von 10 mg Humanserumalbumin deutlich erhöht, bei Zusatz von 2 mg Glutaminsäure reicht die stabilisierende Wirkung voll und ganz aus. Somit unterschei-
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det sich die Glutaminsäure von den anderen Aminosäuren darin, daß sie bereits bei Verwendung sehr geringer Mengen wirksam ist.
Es hat sich in höchst unerwarteter Weise gezeigt, daß eine glutaminsäurehaltige Zubereitung gemäß der Erfindung hervorragende charakteristische Eigenschaften hinsichtlich ihrer thrombolytischen Aktivität zeigt. Bei der Bewertung der thrombolytisehen Aktivität nach der Chandler·sehen Schleifenmethode, die vermutlich die thrombolytische Aktivität in vivo unter den verschiedenen experimentellen in-vitro-Methoden am direktesten wiedergibt, hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße glutaminsäurehaltige Zubereitung eine deutlich höhere thrombolytische Aktivität zeigt als übliche Zubereitungen. Dies zeigt die erhebliche Bedeutung der Erfindung für die Klinik.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. In den Beispielen wird die Urokinaseaktivität
Methode
nach der fibrinolytischen' / bestimmt. Sie ist in internationalen Einheiten (IU) angegeben.
Beispiel 1
Auf die erfindungsgemäß gewählte Stabilisiermittelkombination zurückzuführende spezielle stabilisierende Wirkung.
Humanserumalbumin wird in bestimmter Menge zu einer wäßrigen Lösung von gereinigter Urokinase zugegeben, worauf die Lösung mit einer O,025m-Phosphatpufferlösung auf einen pH-Wert von 7,0 verdünnt wird. Hierbei erhält man eine Urokinaselösung einer Aktivität von 6000 IU/ml mit 10 mg/ml Human-
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serumalbumin. Jeweils 1 ml der Lösung wird mit einer bestimmten Menge an einem Zusatz, z.B. einer Aminosäure, versetzt. Danach wird jede modifizierte Lösung in einer Phiole lyophilisiert.
In entsprechender Weise v/erden Phiolen mit Urokinase und 10 mg Humanserumalbumin, 20 mg Mannit, 2 mg Glutaminsäure, 10 mg Natriumglutamaf bzw. 10 mg Threonin lyophilisiert.
Schließlich wird noch eine Phiole mit lediglich lyophilisierter, gereinigter Urokinase zubereitet.
Die lyophilisierten Proben werden nun in einem Thermostaten bei einer Temperatur von 50°C aufbewahrt, wobei die Stabilität der verschiedenen Proben getestet wird. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
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AO
Tabelle I
Zusatz
Restaktivität nach einmonatiger Lagerung bei 50°C in %
erfindungs
gemäß
Humanserumalbumin + polare Aminosäure
Ver- Humanserumgleichsalbumin + beispiel nicht-polare Aminosäure
Stabilisiermittel alleine
Humanserumalbumin
(10 mg)
ohne Zusatz
GIu (2 mg) 96
GIu-Na (10 mg) 99
Thr (10 mg) 98
His (10 mg) 100
Ser (10' mg) 90
GIu(WH2) (10 mg) 90
Asp (4 mg) 90
Arg (10 mg) 97
Cys (3 mg) 67
Leu (10 mg) 70
Met (10 mg) 71
Humanserumalbumin (10 mg) 72
Mannit (20 mg) 44
GIu (2 mg) 49
GIu-Na (10 mg) 70
Thr (10 mg) 51
Humanserumalbumin
(10 mg)
Beispiel 2
Optimales Verhältnis der Bestandteile der erfindungsgemäß
gewählten Stabilisiermittelkombination.
In entsprechender Weise wie im Beispiel 1 werden lyophilisierte Urokinase enthaltende Phiolen mit Humanserumalbumin
und einer polaren Aminosäure in wechselnden Verhältnissen
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λλ
zubereitet. Nach einmonatiger Lagerung bei einer Temperatur von 500C wird Jede Phiole auf die Stabilität ihres Inhalts hin getestet. Hierbei erhält man die in der folgenden Tabelle II angegebenen Ergebnisse.
Tabelle II
Verhältnis der Bestandteile Humanserum- polare Aminosäure albumin
Restaktivität nach einmonatiger Lagerung bei 5O°C in %
mg
mg
GIu
GIu
mg
GIu
mg GIu-Na
mg GIu-Na
2 mg 8 mg
1 mg
2 mg
3 mg 5 mg
1 mg
2 mg
3 mg 5 mg
5 mg mg mg
5 mg mg mg
80 92 96 72 92 96 98 98 72 90 94 98 98 72 98 99 96 72 96 98 98
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ASL Thr 5 mg Thr 5 mg 2917899
Fortsetzung Tabelle II 10 mg 10 mg
10 mg 20 mg 20 mg 72
98
98
98
5 mg 72
96
98
98
Beispiel 3
Vergleich der thrombolytischen Aktivität:
Zur Voraussage der praktischen thrombolytischen Aktivität der erfindungsgemäßen Zubereitungen in vivo wird die thrombolytische Aktivität einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit der thrombolytischen Aktivität einer üblichen Zubereitung verglichen. Der Vergleich erfolgt nach der Chandler·sehen Schleifenmethode (vgl. Kitamura und Mitarbeiter in "Yakkyoku" (Praktische Pharmazie), Band 25, Nr. 10, Seite 77 (1974)). Die erhaltenen Ergebnisse finden sich in der später folgenden Tabelle III.
Die erfindungsgemäße Zubereitung mit 10 mg Humanserumalbumin und 2 mg Glutaminsäure zeigt eine deutlich höhere thrombolytische Aktivität als eine übliche Zubereitung derselben Urokinaseaktivität von etwa 6000 IU/Phiole, die keine Glutaminsäure enthält.
Der Versuch wurde mit frischem Kaninchenblut'durchgeführt. Die Enzymmenge wird durch Verdünnen entsprechend der ermit-
909847/86*?
telten Aktivität Jeder Phiole derart eingestellt, daß die Endaktivität 150 IU/ml Blut beträgt.
Tabelle III
Thrombolyse
Glutaminsäure enthaltende Zubereitung* 47,1***
übliche Zubereitung* 25,8***
* Beide Proben -werden aus derselben gereinigten Urokinaselösung hergestellt. Die Aktivität und Rezeptur der verschiedenen Phiolen sind folgende:
Glutaminsäurehaitige Zubereitung: 6000 IU/Phiole mit 10 mg Humanserumalbumin und 2 mg Glutaminsäure übliche Zubereitung: 6000 IU/Phiole mit 10 mg Humanserumalbumin
** Die prozentuale Thrombolyse
mit jeder Probe wird durch Bezugnahme auf das Gewicht der restlichen Blutpfropfen oder -gerinnsei nach Zusatz einer physiologischen Kochsalzlösung anstelle der Enzymlösung bestimmt.
*** Durchschnittlicher Wert von 15 Proben.
Beispiel 4
In etwa 1 ml eines O,025m-Phosphatpuffers eines pH-Werts von 7,0 werden 6000 IU Urokinase, 10 mg Humanserumalbumin und 2 mg Glutaminsäure gelöst. Nach dem Sterilfiltrieren wird die Lösung in eine Phiole gefüllt und lyophilisiert, wobei man eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 10 mg Humanserumalbumin und 2 mg Glutaminsäure einer Aktivität von 6000 IU erhält.
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Beispiel 5.
Entsprechend Beispiel 4 wird eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 10 mg Humanserumalbumin und 10 mg Natriumglutamat einer Aktivität von 6000 IU zubereitet.
Beispiel 6
Entsprechend Beispiel 4 wird eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 10 mg Humanserumalbumin und 10 mg Histidin einer Aktivität von 6000 IU zubereitet.
Beispiel 7
Entsprechend Beispiel 4 wird eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 10 mg Humanserumalbumin und 10 mg Threonin einer Aktivität von 6000 IU zubereitet.
Beispiel 8
Entsprechend Beispiel 4 wird eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 5 mg Humanserumalbumin und 5 mg Threonin einer Aktivität von 6000 IU zubereitet.
Beispiel 9
Entsprechend Beispiel 4 wird eine Urokinasezubereitung zu Injektionszwecken mit 10 mg Humanserumalbumin und 2 mg Threonin einer Aktivität von 60000 IU zubereitet.
909847/06$?

Claims (12)

Patentans ρ r Ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von stabilen Urokinasezubereitungen zu Injektionszwecken durch Lyophllisieren von Urokinase, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung mit Urokinase, Humanserumalbumin und mindestens einer Aminosäureverbindung, bestehend aus polaren Aminosäuren oder deren Salzen, lyophilisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäureverbindung Glutaminsäure oder deren Natriumsalz, Threonin, Arginin, Argininhydrochlorid und/ oder Histidin oder Histidinhydrochlorid verwendet.
j5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäureverbindung Glutaminsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verhältnis der Mischung aus Humanserumalbumin und Aminosäureverbindung zu Urokinase derart wählt, daß 10 bis 50 mg Humanserumalbumin plus Aminosäureverbindung auf 6000 bis 60000 IU Urokinase entfallen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gewichtsverhältnis Humanserumalbumin zu Aminosäureverbindung von 1 : 0,05 bis 1 : 10 wählt.
6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gewichtsverhältnis Humanserumalbumin zu Aminosäureverbindung von 1 : 0,1 bis 1 : 4 wählt.
7. Lyophilisierte Urokinasezubereitung, dadurch gekenn-
- zeichnet, daß sie Urokinase, Humanserumalbumin und mindestens eine Aminosäureverbindung, bestehend aus polaren Aminosäuren und deren Salzen, enthält.
909847/063?
8. Lyophilisierte Urokinasezubereitung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aminosäureverbindung Glutaminsäure oder deren Natriumsalz, Threonin, Arginin, Argininhydrochlorid und/oder Histidin oder Histidinhydrochlorid enthält.
9. Lyophilisierte Urokinasezubereitung nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aminosäureverbindung Glutaminsäure enthält.
10. Lyophilisierte Urokinasezubereitung nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Mischung aus Humanserumalbumin und Aminosäureverbindung zu Urokinase derart gewählt ist, daß 10 bis 50 mg Humanserumalbumin plus Aminosäureverbindung auf 6000 bis 60000 IU Urokinase entfallen.
11. Lyophilisierte Urokinasezubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Humanserumalbumin zu Aminosäureverbindung 1 : 0,05 bis 1 : beträgt.
12. Lyophilisierte Urokinasezubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Humanserumalbumin zu Aminosäureverbindung 1 : 0,1 bis 1 : beträgt.
909847/063*
DE19792917899 1978-05-12 1979-05-03 Lyophilisierte urokinasezubereitung zu injektionszwecken und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2917899A1 (de)

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