JPH0813750B2 - 経口用トロンビン製剤 - Google Patents

経口用トロンビン製剤

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JPH0813750B2
JPH0813750B2 JP2050494A JP5049490A JPH0813750B2 JP H0813750 B2 JPH0813750 B2 JP H0813750B2 JP 2050494 A JP2050494 A JP 2050494A JP 5049490 A JP5049490 A JP 5049490A JP H0813750 B2 JPH0813750 B2 JP H0813750B2
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誠七 畠
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、上部消化管出血の治療を目的とし、室温条
件下でも長期間安定であり、更に、溶解性に優れかつ簡
易に経口投与できる、安定な経口用トロンビン製剤に関
するものである。
〔従来の技術及び解決すべき課題〕
トロンビンは、古くから知られている血液凝固因子の
ひとつであり、血液凝固過程の最終段階、即ちフィブリ
ノーゲンに直接作用してフィブリンに転化する作用を有
する。従って、血液中にフィブリノーゲンが存在すれば
出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管端を閉塞し、
血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血管断端を塞ぎ
完全に止血する。
トロンビンはヒトまたはウシの血液から製造したプロ
トロンビンに、カルシウムイオンの存在下で、トロンボ
プラスチンを作用させて製造し、従来はこれをバイアル
に充填し凍結乾燥して製剤化している。
従来のトロンビン製剤は、室温保存すると活性の低下
を生ずるので、10℃以下に保存することとされてきた
（日本薬局方第11改正）。この製剤の使用時には、通
常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして50〜
1000単位/ml）を出血箇所に噴霧するか、あるいは、バ
イアルから内容物を取り出し粉末のまま出血箇所に散布
する方法で投与されている。
上部消化管出血の治療に適用する場合は、トロンビン
として200〜400単位/mlになるように適当な緩衝剤に溶
かして経口投与されている。
しかし、前記のように、トロンビン製剤を上部消化管
出血の治療に適用する場合は、数時間おきに１日数回投
与するので、患者自身により簡易に経口投与できる製剤
の開発が望まれている。
その為には、バイアルの様な密封容器に充填しなくと
も、室温保存でもトロンビンを安定化させうる組成の製
剤を開発することが必要である。
また、バイアル製剤は注射用として使用されるものが
ほとんどである為、バイアル入りのトロンビン製剤は、
医療機関において誤って注射される危険を避ける為にバ
イアルに特別な標識を施す等の配慮を施しているが、バ
イアルを使用しなければこのような配慮も不要となる。
更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患者にとって
携帯に不便であり、また10℃以下に保存しなければなら
ないことも取扱上煩雑であるなどの問題点を有する。
消化管の出血の治療を目的とし、簡易に経口投与を可
能とした先行した技術としては、特開平１−93536号公
報及び特開平１−121224号公報において開示されてい
る。前者は、腸溶性製剤の形態であることを特徴とする
ものであり、後者は、アルカリ性物質を含み胃内におけ
るトロンビンの失活を防止することを特徴とするもので
ある。しかし、保存安定性については、後者について冷
所21日間での安定性が示されているのみであり、室温条
件下での安定性についてはなんら示されていない。
従って、本発明の目的は、上部消化管出血の治療に適
用しうる、溶解性に優れかつ簡易に経口投与が可能であ
り、室温保存下でも安定な経口用トロンビン製剤を提供
することにある。
〔問題点を解決する手段〕
本発明者らは鋭意検討した結果、止血成分としてのト
ロンビンに、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤
とを組み合わせることにより、溶解性に優れ、かつ、簡
易に経口投与ができ、更に室温条件下でも長期間安定な
経口用トロンビン製剤を調製出来ることを見出し、本発
明を完成した。
本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬
上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからな
る、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤である。
すなわち、本発明は、少なくとも、止血成分としての
トロンビンと、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた
１種以上をトロンビン１万単位あたり５〜100mg、およ
び、白糖またはＤ−マンニトールから選ばれた１種以上
をトロンビン１万単位あたり0.1〜2g含有し、経口用固
形製剤であることを特徴とするトロンビン製剤である。
好ましくは、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１
種以上を0.9〜９重量％、および、白糖またはＤ−マン
ニトールから選ばれた１種以上を89〜99重量％含有する
ことを特徴とするトロンビン製剤である。
本発明に使用されるトロンビンは、生理活性を有する
ものであれば、特に限定されない。一般には、ウシ又は
ヒトの血漿より抽出して精製したプロトロンビンに、カ
ルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて製造した
ものが使用出来る。また、トロンビンは凍結乾燥された
粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液でも使用出来
る。
従来のトロンビン製剤は、バイアルに充填されてきた
が、特に経口投与剤としての使用上、前記のような不都
合があった。
かかる問題点を解決するため、本発明の剤型として
は、粉末、細粒剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細
粒剤、顆粒剤とするのが望ましい。
本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される
特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明
で用いられる安定化剤としては、ゼラチン、アルブミ
ン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリ
シンである。本発明に使用されるゼラチンは、動物の
骨、皮膚、じん帯またはけんを酸またはアルカリで処理
して得たコラーゲンを水で加熱抽出し、抽出液を減圧乾
燥してゲル化し、乾燥して製造されたものであれば、特
に限定されない。安定化剤の含量は、トロンビン１万単
位あたり５〜100mgで、好ましくは10〜50mgである。
賦形剤としては糖または糖アルコールが挙げられ、白
糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、
特に白糖が好ましい。
賦形剤として糖または糖アルコールが用いられる理由
は、まず第１に、本製剤の製造にあたっては、公知の技
術により製造されるが、乾燥工程において長時間加熱す
ると、トロンビンの活性が低下するため、長時間の乾燥
工程を要しない賦形剤が必要とされるからである。本発
明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が可能であり、
乾燥時間が少なくて良い。
第２に、本製剤において水溶解性に優れかつ沈澱物の
生じない賦形剤が必要とされるからである。即ち、上部
消化管出血の治療に適用するにあたっては、本製剤は適
当な溶媒、例えば、乾燥液、牛乳、生理食塩液または蒸
留水等に溶解して用いられるが、その際、溶解せず沈澱
物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸着して十分
な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を残す為であ
る。
ここで用いられる賦形剤としての糖または糖アルコー
ルの含有量は、トロンビン１万単位あたり0.1〜2gで、
好ましくは0.5〜1gである。
本製剤を上部消化管出血の治療に適用するにあたって
は、上記したように適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛
乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロンビンとし
て50〜1000単位/mlにして投与される。その際、必要に
応じて制酸剤を併用することも出来る。
上記組成からなる本発明の製剤は、室温状態において
もトロンビン活性が長期間にわたり維持されており、安
定性の優れた製剤である。また、本製剤は、適当な溶
媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶
かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られない。更
に、この溶液中のトロンビン活性は24時間低下はみられ
なかった。
〔発明の効果〕
以下に、本発明を実験例により具体的に説明し、本発
明の効果を明らかにする。
実験例１ 安定化剤の効果の実験 後記の実施例１または参考例１の製剤約1gを密封した
容器に入れ、60℃の過酷な条件下で最長２ケ月間放置
し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測
定することによって、安定化剤の有無による安定化の比
較実験を試みた。
トロンビン活性は日本薬局方第11改正に準じて測定
し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を100とし、放
置後もののトロンビン活性の値を求めた。
結果を第１表に示す。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加
により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果
を示している。
実験例２ 長期安定性の実験 後記の実施例３の製剤約1gを、アルミ箔にセロファン
及びプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋に
入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速試
験基準に準じて、40℃（±１℃）相対湿度75％（±５
％）及び室温条件下に最長６ケ月間保存し、その間にお
ける製剤のトロンビン活性を測定した。
トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
結果を第２表に示した。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
第２表より明らかなように、本発明製剤は、40℃（±
１℃）相対湿度75％（±５％）の条件下でも６ケ月間安
定であり、上記結果から少なくとも室温で３年間は安定
であると予測することが出来る安定性に優れた製剤であ
る。
実験例３ 製剤の溶解性及び溶液状態での安定性 後記の実施例３の製剤約1gを各々100mlビーカーにと
り、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液及び牛乳
を各々50ml加え、緩やかに攪拌した時の、溶解時間（ビ
ーカー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時
間）及び得られた溶液の性状を観察した。
更に、これらの溶液を室温に放置し、24時間までの各
溶液のトロンビン活性を測定した。
トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
結果を第３表に示す。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
第３表から明らかなように、本発明の製剤の溶解性は
極めて高く、不溶性の沈澱物はなく、服用性に優れてい
る。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長
時間安定であり、有効性に優れている。
〔実施例〕
次に、本発明を実施例及び参考例を挙げて説明する
が、本発明は、これらの実施例に限定されるものではな
い。
本実施例においては、ウシの血漿より抽出して精製し
たプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボプラスチン
を作用させて得た、比活性1000単位／蛋白質mg、濃度１
万単位/mlのトロンビン溶液を製造し使用した。
実施例１ トロンビン 2000万単位 グリシン 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にグリシンを加
えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末
に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて
溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
実施例２ トロンビン 2000万単位 乳糖 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて
溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、
白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解
したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥
機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
実施例３ トロンビン 2000万単位 Ｄ−マンニトール 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニト
ールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得ら
れた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸
留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得
た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得
た。
参考例１ トロンビン 2000万単位白糖 適 量 計 1000g 所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥に
より粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪
拌し、混合攪拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾
燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/20 Ｅ 38/46 ＡＣＪ 47/10 Ｂ 47/26 Ｂ 47/42 Ｊ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ (72)発明者 山田 浩史 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製薬 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭56−39782（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−68607（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−40433（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−121224（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−53732（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−218618（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも、止血成分としてのトロンビン
    と、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１種以上を
    トロンビン１万単位あたり５〜100mg、および、白糖ま
    たはＤ−マンニトールから選ばれた１種以上をトロンビ
    ン１万単位あたり0.1〜2g含有し、経口用固形製剤であ
    ることを特徴とするトロンビン製剤。
  2. 【請求項２】ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１
    種以上を0.9〜９重量％、および、白糖またはＤ−マン
    ニトールから選ばれた１種以上を89〜99重量％含有する
    ことを特徴とする請求項１記載のトロンビン製剤。
  3. 【請求項３】ゼラチンを含有することを特徴とする請求
    項１または２記載のトロンビン製剤。
  4. 【請求項４】剤形が粉末、細粒剤、顆粒剤また錠剤であ
    ることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項記
    載のトロンビン製剤。
  5. 【請求項５】止血に有効な量のトロンビンを含有するこ
    とを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項記載の
    トロンビン製剤。
  6. 【請求項６】上部消化管出血の治療に用いる請求項１な
    いし５のいずれか１項記載のトロンビン製剤。
JP2050494A 1990-03-01 1990-03-01 経口用トロンビン製剤 Expired - Lifetime JPH0813750B2 (ja)

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DE69106549T DE69106549T2 (de) 1990-03-01 1991-03-01 Thrombin-Zusammensetzung zur oralen Verabreichung.

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