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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG KLARER WÄSSERIGER
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DESI NFEKTIONSMITTELLÖSUNGEN
Die vorliegende Erfindung
betrifft die Herstellung eines Desinfektionsmittels, das in wässeriger Lösung als
Wirkstoffe Salze von Chlorhexidin und einer quaternären Ammoniumverbindung enthält.
Beide Wirkstoffe liegen als Gluconat und/oder als Lactat vor. Chlorhexidin ist der
internationale Freiname für l,l'-Hexamethylen bis r5-(12 -chlorphenyl)biguanie7.
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Die Konzentration des Chlorhexidindilactates oder -gluconates beträgt
zweckmäßig 0,1 - 15 Gew.-%, vorzugsweise 4 Gew.-%, und die des Lactats oder Gluconats
der quaternären Ammoniumverbindung 1 - 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-%. Die Anwendungskonzentration
beträgt je nach Anwendungsgebiet ein Fünfhundertstel bis 1 Zehntel der beschriebenen
Lösung, vorzugsweise ein Zweihundertstel bis ein Fünfzigstel der beschriebenen Lösung,
d.h., man verdünnt die beschriebene Lösung mit der zehn- bis fünfhundertfachen Menge
Wasser, vorzugsweise mit der 50- bis 200-fachen Menge Wasser.
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Folgende Anwendungsgebiete sind denkbar: Vaginal- und Blasenspülungen,
Hautdesinfektion an Mensch und Tier.
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Chlorhexidindigluconat hat gute Wirksamkeit gegen gramnegative Keime,
die quaternären Ammoniumverbindungen haben gute Wirksamkeit gegen grampositive Keime,
besonders gegen Staphylokokken und Streptokokken. Diese beiden Wirkungen ergänzen
sich bei Kombination der beiden Substanzen in vorteilhafter Weise.
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Die mindestens gleich gute Wirksamkeit gegen gramnegative Keime zeigt
das Chlorhexidindilactat. Diese Verbindung, wie auch das Chlorhexidindigluconat,
zeichnen sich zudem noch durch besonders gute Hautverträglichkeit aus.
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Chlorhexidindilactat und Chlorhexidindigluconat sind bekannte Verbindungen.
Chlorhexidindigluconat ist im Handel erhältlich.
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Die Gluconate oder Lactate der quaternären Ammoniumverbindungen sind
im Handel nicht erhältlich.
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Die quaternären Ammoniumverbindungen, die beim erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzt werden, können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben
werden:
wobei R1 - R4 Alkyl-, Aralkyl- oder heterozyklische Radikale, wie
7.pa.
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Pyridin durch Ringschluß von 3 Radikalen und X Halogene, Sultate oder
ähnliche Radikale darstellen. (Sterilisation-Desinfektion-Konservierung, Karl Heinz
Wallhauser, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag) Es existieren zwar bereits Desinfektionsmittel,
die die beiden Wirkstoffe Chlorhex idindigluconat und ein quaternäres Ammoniumhalogenid
gelöst enthalten. Diese Präparate besitzen jedoch den großen Nachteil, daß das Chlorhexidin
sich mit dem Halogenid, besonders dem Chlorid der Ammoniumverbindung, vereint und
einen unlöslichen Niederschlag gibt. Daher ist die Herstellung solcher Lösungen
nur mit Anwendung von zusätzlichen Lösungsvermittlern (Polyäthylenglykolen) möglich
und auch dabei kann nur eine geringe Konzentration (1,5 Gew.-%) an Chlorhexidindigluconat
in Lösung gebracht werden, wenn die Lösung klar bleiben soll.
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Ein weiterer Nachteil liegt darin, daß der Zusatz von Lösungsvermittlern
(Polyäthylenglykole) die biozide Wirksamkeit des Präparates herabsetzt.
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In der AT-PS 318 152 wird bereits beschrieben, wie klare Lösungen
von Chlorhexidindigluconat oder -lactat und dem Gluconat oder Lactat einer quaternären
Ammoniumverbindung hergestellt werden. Gemäß dem Vorschlag dieser Patentschrift
wird ein quaternäres Ammoniumhalogenid mittels eines stark basischen Anionenaustauschers
in die chloridfreie Form übergeführt, und die so erhaltene Base mit Gluconsäure
-ä-lacton versetzt und in das Gluconat umgewandelt. Auf diese Weise erhält man Lösungen
mit einem Chloridgehalt von 0,1%. Nur auf diese Weise erhält man eine Lösung von
genügend geringer Chloridionenkonzentration, um eine Ausfällung von Chlorhexidinhydrochlorid
zu vermeiden.
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in der AT-PS ist auch erwähnt, daß eine Behandlung mit Alkali und
anschließende Neutralisation einer Benzalkon B-Base mit Gluconsäure - j -lacton
nicht den erforderlichen geringen Chloridgehalt erbringt.
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Benzalkon B-Gluconat, das durch Behandlung mit Alkalien hergestellt
wurde, ergab mit Chlorhexidindigluconat trübe Lösungen.
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Die beschriebene Methode zur Herstellung von Benzalkon B-Gluconat
über den Ionenaustauscher ist jedoch eine Methode, die technologisch nicht befriedigt.
Die Methode weist folgende Nachteile auf: 1. Die Benzalkon B-Halogenidlösung ist
relativ zähflüssig und muß
verdünnt werden.
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Der Durchsatz durch den Anionenaustauscher ist gering. Entweder wendet
man lange Zeiten für die Produktion an, oder man verwendet Apparaturen mit großen
Dimensionen. Beides verursacht große Kosten.
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2. Durch die oberflächenaktive Wirkung erschöpft sich die Wirksamkeit
des Anionenaustauschers relativ bald. Auch das verursacht hohe Kosten.
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Mit der vorliegenden Erfindung ist es nun gelungen, auf einfache
Weise eine klare Lösung von Chlorhexidindilactat und/oder -Digluconat mit einem
Lactat oder Gluconat einer quaternären Ammoniumbase herzustellen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in wässeriger
Lösung Chlorhexidingluconat und/oder -lactat mit einem quaternären Ammoniumsalz,
dessen Anion mit Chlorhexidin ein schwer lösliches Salz bildet, umsetzt, wobei man
das Chlorhexidingluconat und/oder -lactat in einem der gewünschten Konzentration
an Chlorhexidingluconat und/oder -lactat im Endprodukt erforderlichen Überschuß
einsetzt und das ausgefallene schwer lösliche Chlorhexidinsalz abfiltriert.
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Als quaternäre Ammoniumverbindungen werden zweckmäßigerweise Chlorid,
Jodid, Bromid, Nitrat, Nitrit, Malonat oder Succinat eingesetzt.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren werden keine aufwendigen Apparaturen
verwendet; es fällt in einem Arbeitsgang die fertige Lösung von Chlorhexidinsalz
plus quaternärem Ammoniumsalz an.
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Das quaternäre Ammoniumgluconat und/oder Lactat fällt nicht gesondert
an, sondern entsteht in der Lösung. Nachstehend sei dieses Verfahren unter Verwendung
von Benzalkon B-Halogenid (Dodecyldime thy Idichlorobenzy lammonium -Ha logenid)
und Chlorhex idindigluconat kurz beschrieben: In einer Lösung, in der Chlorhexidindigluconat
und Benzalkon B-Halogenid sind, bindet das Chlorhexidin das Halogenid und fällt
aus. Man kann nun im voraus berechnen, wieviel Chlorhexidindigluconat, und wieviel
Benzalkon B-Halogenid eingesetzt werden müssen, damit nach Ausfällen des Chlorhexidin@@@@@
@@@@@@@ eine Lösung entsteht, die noch
einen gewissen gewünschten
Anteil an Chlorhexidingluconat und an Benzalkon-B-Gluconat enthält.
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Die Berechnung wird wie folgt vorgenommen: Gefordert sei eine Lösung
mit: A Mol Benzalkon B-Gluconat B Mol Chlorhexidindigluconat X Liter Lösung Folgende
Mengen werden eingesetzt: A Mol Benzalkon B-Chlorid + B Mol Chlorhexidindigluconat
+ A Mol Chlorhexidingluconat - 0,006 Mol mal X Chlorhexidingluconat 2 Wie eine solche
Berechnung in der Praxis ausschaut, sei nachstehend veranschaulicht: Gewünscht seien
14 kg Lösung mit einem Gehalt von 5% Benzalkon B-Gluconat und 4% Chlorhexidindigluconat.
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Als Ausgangsprodukte verwendet man eine 50%ige Lösung von Benzalkon
B-Chlorid Dodecyldimethy Idichlorobenzy lammonium-chlorid und Chlorhexidindigluconat
20%ig.
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5% von 14 kg = 700 g Benzalkon B-Gluconat 4% von 14 kg = 500 g Chlorhexidindigluconat
Damit ist die absolute Menge an Wirkstoff bekannt, die schlußendlich in der Lösung
vorhanden sein soll.
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700 g Benzalkon B-Gluconat entsprechen 503 g Benzalkon B-Chlorid
(also 1 kg Benzalkon B-Chlorid 500ig, das als "Preventol RB 50" der Fa. Bayer, Leverkusen
im Handel erhältlich ist). Dieses Chlorid muß in Gluconat umgewandelt werden. Für
diese Umwandlung benötigt man die halbe molare Menge an Chlorhexidindigluconat,
abzüglich des löslichen Anteils.
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503 g Benzalkon B-Chlorid ,..... 1,2 Mol davon 1/2 = 0,6 Mol = 540
g Chlorhexidindigluconat Zusätzlich muß beachtet werden, daß das Chlorhexidindihydrochlorid
selbst eine Löslichkeit von 3,5 g/l in der Lösung besitzt. Um diese Menge muß der
Chlorhexidingluconatzusatz zur Ausfällung des Chlorides verringert werden.
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Wenn sich in 1 1 Lösung 3,5 g Chlorhexidindihydrochlorid lösen, dann
sind das in 14 1 ca. 50 g und 50 g Chlorhexidindihydrochlorid entsprechen
80
g Chlorhexidindigluconat, die bei der Rechnung abgezogen werden müssen.
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Man setzt also ein: 560 g Chlorhexidindigluconat + 540 g Chlorhexidindigluconat
- 80 g Chlorhexidindigluconat = 1.020 g Chlorhexidindigluconat 100 %ig 1.020 g Chlorhexidindigluconat
100ig entsprechen 5,1 kg Chlorhexidingluconat 20%ig Also: 1 kg Benzalkon B-Chlorid
50%ig + 5,1 kg Chlorhexidindigluconat 20%ig = 6,1 kg - 0,3 kg, die als Chlorhexidindihydrochlorid
ausfallen = 5,8 kg Diese 5,8 kg werden auf 14 kg aufgefüllt.
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Also werden 8,2 kg Wasser zugefügt.
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+ 8,2 kg Wasser = 14,0 kg Lösung Die 0,3 kg Chlorhexidindihydrochlorid
errechnen sich wie folgt: 540 g Chlorhexidindigluconat werden eingesetzt für die
Ausfällung des Dihydrochlorides 50 g Chlorhexidindihydrochlorid bleiben in Lösung.
Diese 50 g Ch lorhex idindihydroch lorid entsprechend 80 g Ch lorhex idin -digluconat
und werden von den eingesetzten 540 g abgezogen. Der Rest fällt als Chlorhexidindihydrochlorid
aus.
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540 g - 80 g = 420 g Chlorhexidindigluconat, das entspricht 0,3 kg
Chlorhexidindihydrochlorid.
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Die Dichte der Lösung ist 1,01, daher können Liter und kg gleichgesetzt
werden.
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Nach Ausfallen des Chlorhexidinhalogenids filtriert man den Niederschlag
ab. Die Lösung, die man als Filtrat erhält, enthält Chlorhexidindigluconat und Benzalkon
B-Gluconat. Entsprechend der Löslichkeit des Chlorhexidinhalogenidsalzes befindet
sich ein Rest von Halogenid ebenfalls noch in der Lösung. Dieser Rest spielt jedoch
keine Rolle mehr, weil das Löslichkeitsprodukt unterschritten ist und daher kein
Ausfallen stattfindet.
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Das abfiltrierte Ch lorhex idindihydrochlorid wird durch Zufügen
von Natronlauge in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie z.B.
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Dimethylsulfoxyd, in die Base übergeführt. Diese Base ist in wässerigem
Dimethylsulfoxyd unlöslich und fällt aus, und man isoliert sie, trocknet sie und
führt sie mit Gluconsäure - j*-lacton wieder in Chlorhexidindigluconat oder mit
Milchsäure in Chlorhexidindilactat im Recyclingverfahren über.
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Die beschriebene Methode hat den Vorteil, daß sie mit einfachen und
gängigen Produktionskesseln und Produktionsgeräten durchgeführt werden kann. Die
Methode ist schnell und bringt daher keine Kapazitätsschwierigkeiten. Das anfallende
Nebenprodukt wird wieder in den Prozeß zurückgeführt. Daher ist die Methode kostensparend
und umweltfreundlich.
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Bevorzugte quaternäre Ammoniumgluconate bzw. -lactate entsprechen
den nachstehenden allgemeinen Formeln:
Gluconat ) oder Lactat (3 R1 = n-Alkyl C8 - Cl8 R2 = Methyl, Ethyl, R3 = Methyl,
Ethyl, A = -CH2-, -CH2CH2O-, -C H2 0-R4 = 1. Aryl oder Aryl substituiert mit Alkyl
C1 - C3, mit Halogenen oder mit Hydroxyl 2. n-Alkyl C1-C18 3. Methyl, Ethyl
Gluconat (i) oder Lactat ) R1 = n-Alkyl C8 - C18, R5 = Methyl, Ethyl Als konkrete
Beispiele für Ammoniumverbindungen seien folgende Verbindungen genannt:
A
Ikyldimethyldich lorbenzy lammoniumlactat Alkyldimethylbenzylammoniumlactat Alkyldimethylethylbenzylammoniumlactat
A Iky ltrime thylammoniu miactat Alkyldimethy Idichlorobenzylammoniumgluconat A
lky ldimethy lbenzy lammoniu mgluconat A Ikyldimethylethy Ibenzy lammoniumgluconat
- wobei die Alkylreste 10 - 18, vorwiegend 12 - 14 Kohlenstoffe enthalten können.
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Didecyldimethylammoniumlactat oder -g luconat Cetylpyridiniumlactat
oder -gluconat Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand der nachfolgenden Beispiele
näher erläutert werden.
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B e i s p i e 1 1 : Herstellung einer Lösung mit 5% Benzalkon B-Gluconat
und 4 % Chlorhexidindigluconat. (Menge: 14 kg) 1 kg Benzalkon B-Chlorid 50%mg (Preventol
RB 50) 5,1 kg Chlorhexidindigluconat 20 %ig 8,2 kg destilliertes Wasser werden gemischt
und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
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Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt. Die erhaltene klare
Lösung (14 kg) von Benzalkon B-Gluconat und Chlorhexidindigluconat weist folgende
Zusammensetzung auf: 5 % Benzalkon B-Gluconat 4 % Chlorhexidindigluconat Der Rückstand
an Chlorhexidindihydrochlorid beträgt 0,3 kg.
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Umwandlung des Chlorhexidindihydrochlorids in Chlorhexidindigluconat:
5 g Chlorhexidindihydrochlorid werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd unter leichtem Erwärmen
gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml 40%iger Kalilauge versetzt und mit 250 ml Wasser
verdünnt. Man läßt über Nacht stehen. Der Niederschlag wird abgetrennt. Zur Reinigung
kann man umfällen. Man löst hierzu den Niederschlag in 10 ml 80%iger Essigsäure
und fällt nochmals mit 50 ml 4%iger Kalilauge, filtriert und wäscht den Niederschlag
mit Wasser nach.
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Die rohe Chlorhexidinbase kann auch aus einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol, umkristallisiert werden.
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Die so isolierte Chlorhexidinbase (4,3 g nach Trocknung) wird in
wässeriger Suspension mit der stöchiometrischen Menge Gluconsäure S -lacton versetzt,
geht in Lösung und kann wieder eingesetzt werden.
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B 8 i s p i e 1 2 : Herstellung einer Lösung mit 5% Benzalkon B-Lactat
und 4% Chlorhexidindilactat. (Menge: 20 kg) 1,77 kg Benzalkon B-Chlorid 50%ig (Preventol
RB 50) 7,7 kg Chlorhexidindilactat 20%ig 11 kg destilliertes Wasser werden gemischt
und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
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Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt. Die erhaltene klare
Lösung (20 kg) von Benzalkon B-Lactat und Chlorhexidindilactat weist folgende Zusammensetzung
auf: 5 % Benzalkon B-Lactat 4 % Chlorhexidindilactat Der Rückstand an Chlorhexidindihydrochlorid
beträgt 0,55 kg.
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B e i s p i e 1 3 : Herstellung einer Lösung von 5% Didecyldimethylammonium-Gluconat
und 4% Chlor-Hexidingluconat Didecyldimethylammoniumchlorid 50%ig "Bardac" (MG 357,5)
Didecyldimethylammoniumgluconat = Bardac-Gluconat (MG 518) Ansatz: 1,36 kg Bardac
50%ig (Dodecyldimethylammoniumchlorid) 7,77 kg Chlor-Hexidindigluconat 20%ig in
Wasser 11,4 kg dest. Wasser Diese Mischung rührt man 48 Stunden und arbeitet wie
in Beispiel 1 auf. Man erhält 20 kg einer Lösung mit 5% Didecyldimethylgluconat
und 4% Chlor-Hexidindigluconat. Dabei fällt als Rückstand 0,5 kg Chlor-Hexidindichlorid
an.
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Be i s p i e 1 4 : Herstellung einer Lösung von 2% Trimethyltetradecylammoniumlactat
und 1,5% Chlor-Hexidindilactat Trimethyltetradecylammoniumbromid (MG 336) = " Cetrim
id" Trimethyltetradecylammoniumlactat (MG 345) = "Cetrimitlactat" Ansatz: 19,5 g
Cetrimid 30,8 g Chlor-Hexidindilactat 970 g dest. Wasser Man rührt die Mischung
48 Stunden und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Man erhält 1 kg einer Lösung mit
2% Trimethyltetradecylammo-
niumlactat und 1,5% Chlor-Hexidindigluconat.
Als festen Rückstand erhält man 19 g Chlor-Hexidindibromid.
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Chlorhexidindilactat 20%ig kann in einfacher Weise durch Auflösen
der nach Beispiel 1 zurückgewonnenen Chlorhexidinbase und der doppelten molaren
Menge Milchsäure und der entsprechenden Menge Wasser hergestellt werden.