DE1793541C2 - Carboxy lmethy 1-dithiocarbaminsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und solche Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Präparate. Ausscheidung aus: 1568302 - Google Patents

Description

in der X Chlor oder Brom bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Carboxymethyldithiocarbaminsäuren nach Anspruch l,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dichloranilin oder 3-Chlor-4-brom-anilin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von 0-Dimethylaminoäthanol oder N-Äthylpiperidin als organischer Base oder von Ammoniumhydroxyd als anorganischer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel

UD

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und A ein anorganisches Kation oder ein basisches organisches Radikal bedeutet, umsetzt, die man — gegebenenfalls ohne Isolierung — durch Umsetzung mit einem Alkalisalz der Chloressigsäure in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

3. Ascaricide und molluscacide Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Carboxymethyldithiocarbaminsäure nach Anspruch 1 — gegebenenfalls im Gemisch mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Bindemitteln — enthalten.

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Die Erfindung betrifft Carboxymethyldithiocarbaminsäuren, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und solche Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Carboxymethylcarbaminsäuren entsprechen der allgemeinen Formel

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in der X Chlor oder Brom bedeutet.

Die Salze der Verbindungen der Carboxylmethyldithiocarbaminsäuren der Formel 1 werden mit organischen oder anorganischen Basen gebildet.

Die Carboxylmethyl-dithiocarbaminsäuren der Erfindung stellen wertvolle Verbindungen zur Behandlung von Helminthiasis dar, außerdem weisen sie ascaricide und molluscacide Wirkung auf.

In der molluscaciden Grenzkonzentration sind sie dem Pentachlorphenol, dem 5-Chlorsalicylsäure-(4'-nitro-2'-chlor)-anilin und dem Di-(2-hydroxy-3,5,6-trichlorphenyl)-methan überlegen.

In der ascariciden Grenzkonzentration sind sie dem Pentachlorphenol und dem 5-Chlorsalicylsäure-(4'-nitro-2'-clilor)-anilin überlegen.

In der Toxizität sind sie dem Pentachlorphenol und dem Di-(2-hydroxy-3,5,6-trichlorphenyl)-methan überlegen.

Gegenüber den vorbekannten Präparaten auf diesen Gebieten zeichnen sie sich durch ein breiteres Wirkungsspektrum, z.U. eine fungizide Wirkung, aus.

Ferner stellen sie wertvoll'¹' Zwischenprodukte Für die ebenfalls molluscacid und ascaricid wirksamen N-(3,4-Dihalogenphenyl)-rhodanine dar, die aus den Carboxylmethyl-dithiocarbaminsäuren — gegebenenfalls ohne Isolierung — durch thermischen Ringsd.luß gewonnen werden können.

Zur Herstellung der neuen Carboxymethylcarhaminsäuren der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise 3,4-Dichloranilin oder 3-Chlor 4-brom-anilin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenw;.-von /i-Dimethylaminoäthanol oder N-Athylpipendm als organischer Base oder von Ammoniumhydroxyd als anorganischer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel

Cl —

NH-C-SA

(H)

in der X die oben angegebene 3edeutung hat uui A ein anorganisches Kation oder ein basisches org:: nisches Radikal bedeutet, umgesetzt, die gegeb. nenfalls ohne Isolierung — durch Umsetzung mit einem Alkalisalz der Chloressigsäure in Verbindungen der Formel 1 übergeführt werden.

Der Schwefelkohlenstoff wird zur Anlagerung an 3,4-Dichloranilin oder 3-Chlor-4-bromanilin zweck mäßig im Überschuß von einigen Prozenten angewandt und die Anlagerung bei einer Temperatur zwischen 25 und 40 C. vorteilhaft bei 30 bis 35°C. durchgeführt. Um eine vollständige Umsetzung /u erreichen, läßt man das Reaktionsgemisch zweckmäßig über Nacht stehen.

Die Anlagerungsprodukte der Formel II stellen neue Produkte dar, die bereits eine vorteilhafte anthelmintische und molluscacide Wirkung aufweisen und zur Herstellung weiterer wertvoller Derivate als Zwischenprodukte benutzt werden.

Zur Umsetzung der Anlagerungsprodukte der Formel II — nach oder ohne Isolierung — mit einem Alkalisalz der Chloressigsäuren werden vorteilhaft die Kalium- oder Natriumsalze der Chloressigsäure benutzt. Die Reaktion kann in einem wäßrigen oder organischen Medium, z. B. Äthanol, Methanol, Dimethylformamid, durchgeführt werden. Sie ist nach wenigen Stunden beendet. Nach Ansäuern des Reaktionsgemisches erhält man die N-(3,4-Dihalogenphenyl) - S - carboxymethyl - dithiocarbaminsäurederivate der Formel 1, die durch Extraktion mit Äther aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können.

Die Verbindungen der Formel 1 können in der Pharmazie als anthelmintische und molluscacide Mittel verwendet werden. Diese Verbindungen können in pharmazeutische Präparate, vorteilhaft in Form von Tabletten, Dragees. Kapseln, Salben und Pulvergemische, überführt werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch Zusatzmittel, wie Füllstoffe, Glcil mitte! und Netzmittel, und/oder andere, therapeutisch

aktive Komponenten enthalten. Die so erhaltenen Präparate sind besonders zur oralen und intraperitonealen Verabreichung geeignet. Sie eignen sich zur Prophylaxe und zur Behandlung von Helminthiasis und Distomiasis.

Für Geflügel werden dem Futter vom aktiven ascariciden Wirkstoff 1 bis 2%, zweckmäßig 1,5 Gewichtsprozente, beigemischt, wobei zur Fütterung der Schweine dem Futter 1 bis 4%, zweckmäßig 1,5 bis 3 Gewichtsprozente, des ascariciden Wirkstoffs beigemengt werden.

Die Carboxymethylcarbaminsäuren der Formel I zeichnen sich dadurch aus, daß sie bereits in außerordentlich geringen Dosen wirksam sind, in der Körperflüssigkeit nur wenig lösen und daß ihre Toxizität sehr gering ist. Die Toxizitätsuntersuchung bei intraperitonealer Applikation bei Ratten ergab einen Wert von LD₁₀₀ = 150 mg/kg.

Zur Bestimmung der ascariciden Wirksamkeit wurden frisch aus Schweinedärmen isolierte Würmer (Ascaris suum) sofort gewaschen, in Tyrodelösung von 37° C gegeben und nach einigen Stunden die Untersuchung mit 2%iger wäßriger oder alkoholischer Lösung, gegebenenfalls wäßrig-alkohoüscher Lösung, durchgeführt. Hierbei wurden 2,0, 1,0 und 0,4 ecm zu je 200-200 ecm einer Tyrodelösung bei 37° C gegeben, in die erhaltenen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen die Testorganismen gelegt und nach 16 Stunden die Bewegungen der Testorganismen makroskopisch mit denen der Kontrollorganismen verglichen. Als Kriterium für die Bestimmung der Wirksamkeit der untersuchten Wurmexemplare wurde die Konzentration angegeben, bei der die Wurmexemplare nicht mehr auf Hiebreize reagierten.

Die Verbindungen der Erfindung löten die Wurmexemplare in einer Konzentration von 25 bis 70 v/ccm. Die molluscacide Grenzkonzentration für N-(3,4-Dichlorphenyl) - S - carboxymethyl - dithiocarbaminsäure beträgt 1 y/ccm.

Die N - (3,4-Dichlorphenyl) - S - carboxymethyldithiocarbaminsäure ist auch als Fungizid wirksam. Gegen Weizenbrand und Thillethia foetida und Thillelhia carries gewährt sie in einer Konzentration von 0,10/0 vollkommenen Schutz.

Das Verfahren der Erfindung soll durch das nachfolgende Beispiel näher erläutert werden.

a) 162 g 3,4-Dichlornanilin werden zu 200 ecm abs. Äthanol gegeben, das erhaltene Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Anilinderivates unter Rühren erhitzt, die erhaltene Lösung auf 30⁰C gekühlt und 165 ecm einer konzentrierten Ammoniaklösung sowie 100 ecm Schwefelkohlenstoff zugefügt. Es findet eine exotherme Reaktion statt; es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtempeiatur abzukühlen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Ammoniumsalz der N-(3,4-Dichlorphenyl)-dithiocarbamimäure ausfällt. Das Gemisch wird mit 100 ecm Wasser verdünnt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine Nacht bei einer Temperatur zwischen 0 und —5° C stehengelassen. Das Produkt wird am nächsten Tag abfiltriert, mit Tetrachlor-

is kohlenstoff gewaschen und getrocknet Man erhält 180 g des Ammoniumsalzes der N-(3,4-Dichlorphenyl)-dithiocarbaminsäure. Schmp. 93 bis 94°C. Analyse: N% = 10,5 (ber. 1G.9).

b) 32,4 g 3,4-Dichloranilin und 22,7 g N-Äthylpiperidin werden in 70 ecm Äther gelöst und danach

unter Rühren 20 ecm Schwefelkohlenstoff zugegeben. Die Abscheidung des N-Äthylpiperidinsalzes der N-ß^-DichlorphenylJ-dithiocarbaminsäure beginnt nach 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht hindurch stehengelassen, das ausgefallene Produkt am nächsten Tag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 41,35 s des N-Äthylpiperidinsalzes der N-(3,4-Dichlorphenyl)-dithiocarbaminsäure erhalten. Schmp. 126° C. Anthelmintische Grenzkonzentration: 70 //ecm.

c) Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxyd und 80 ecm Wasser wird einer Lösung von 47,5 g Monochloressigsäure in 100 ecm Wasser zugesetzt, die erhaltene wäßrige Lösung des Natriummonochloracetalcs einer Suspension von 125,90 g des Ammoniumsalzes der N-(3,4-Dichlorphenyl)-dithiocarbaminsäure in 200 ecm Wasser zugegeben, das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, am nächsten Tag mit 250 ecm konzentrierter Salzsäure unter

kräftigem Rühren versetzt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das abfiltrierte Produkt wird in 800 ecm Äther gelöst und das Wasser abgetrennt. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Man erhält 125,60 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-S - carboxymethyl - dithiocarbaminsaurt (in lufttrockenem Zustand). Das Produkt schmilzt bei 127 bis 130 C. Hei Fortsetzung der Erhitzung verfestigt es sich, und bei 156 bis 158 C schmilzt es wieder.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Carboxymethyldithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel

NH-C-S-CH₂-COOH

(D

NH-C-S-CH₂-COOH

(D

IO