DE3382764T2 - Humane-humane hybridomas für neoplasmen. - Google Patents

Humane-humane hybridomas für neoplasmen.

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Das Immunsystem der Säugetiere hat eine unvergleichliche Fähigkeit zur Bildung von Molekülen mit einer Spezifität und Avidität für eine bestimmte Raum- und Polaritätsstruktur, wie man sie bei Zucker- und Aminosäuresequenzen finden kann. Für einen langen Zeitraum war man bei der Herstellung von Antikörpern auf die Verwendung des Immunsystems in vivo angewiesen. Die resultierenden polyklonalen Antikörper zeigten eine hohe Spezifität für ein bestimmtes Antigen, aber konnten nicht zwischen verschiedenen Stellen auf dem Antigen unterscheiden und waren ferner ein Gemisch aus Antikörpern mit unterschiedlicher Spezifität und Avidität. Daher beobachtete man den Durchschnitt der gesamten Zusammensetzung und nicht die Eigenschaften eines bestimmten Antikörpers.
  • Mit der grundlegenden Entdeckung von Milstein und Köhler kann man nun homogene Antikörperzusammensetzungen durch Fusion eines B-Lymphozyten mit einer Myelomzelle unter Bildung einer als Hybridom bezeichneten Zelle herstellen. Zum größten Teil war die Verwendung dieser Technik auf Mauszellen beschränkt, wo stabile Myelomlinien als Fusionspartner unter Bereitstellung von stabilen Hybridomen dienten, welche mit hoher Effizienz hergestellt werden können und als produktive Einheiten über lange Zeiträume gehalten werden können. Höhere Organismen, insbesondere Menschen, haben sich bei der Entwicklung von Fusionspartnern und Hybridomen als viel schwerer zugänglich erwiesen. Jedoch wurde 1980 der erste humane Fusionspartner von den Drs. Olsson und Kaplan berichtet und seit dieser Zeit wurde von einigen zusätzlichen Fusionspartnern berichtet. Trotzdem blieb die Herstellung von Hybridomen durch human-human Kreuzungen aufgrund der Probleme bei der Fusionseffizienz, der Kultivierung der Zellen und dem Erhalten ihrer Produktionsfähigkeiten schwierig. Aufgrund der vielen Vorteile, die der Besitz von humanen Hybridomen bietet, die für einen humanen Wirt allogene Antikörper bilden, bleiben humane Antikörper insbesondere für in vivo Anwendungen von großem Interesse. In anderen Fällen können die humanen Hybridome sogar den mit human-human Kreuzungen verbundenen Schwierigkeiten einer heterogenen Kreuzung vorgezogen werden, bei der das entstehende Hybridom die genetische Information für die monoklonalen Antikörper nach mehreren Überimpfungen verlieren kann.
  • Ein interessantes Gebiet für die Verwendung von monoklonalen Antikörpern ist die Diagnose und Behandlung von Krebs. Für diese Zwecke sind monoklonale Antikörper wünschenswerterweise für eine bestimmte Krebsart oder eine Unterart von Krebsarten spezifisch, als nur für eine bestimmte Krebszelle des Wirts. Es ist daher erwünscht, monoklonale Antikörper zu entwickeln, die bei der Diagnose und der Behandlung von humanen Krebsarten verwendet werden können.
    • Beschreibung des Stands der Technik
  • Nowinski et al., Science (1980) 210 : 537-539 beschreiben humane monoklonale Antikörper gegen das Forssman Antigen. Corce et al., Natur (1980) 288: 488-489 beschreiben humane Hybridome, die Antikörper gegen das Masernvirus sekretieren. Olsson und Kaplan, PNAS USA (1980) 77 : 5429-5431 beschreiben humanhuman Hybridome, die monoklonale Antikörper mit vordefinierter Antigenspezifität bilden, wie auch den zur Bildung der Antikörper verwendeten Fusionspartner. Siehe auch die anhängende Anmeldung mit der laufenden Nummer 247 652 vom 26. März 1981.
  • Schlom, PNAS USA (1980) 77 : 6841-6845 beschreibt monoklonale Antikörper gegen den Brustkrebs und Sikora, Brit. J. of Cancer (1981) 43: 696 beschreibt die Abtrennung von in situ Lymphozyten von einem Krebs unter Bereitstellung von Antikörpern, die für den Krebs spezifisch sind. Im Tagungsband der 15. Leukocyte Culture Conference, Herausgeber Parker und O'Brien, Wiley Interscience, NY, 5.-10. Dezember 1982 wird der Gegenstand Hybridom beschrieben. Diese Zusammenfassung wird hiermit eingeführt.
  • Die GB-A 2 086 937 beschreibt die Herstellung von humanen monoklonalen Antikörpern mittels eines Hybridoms, das durch Fusion einer humanen Myelomzelle mit einem humanen Lymphozyten erhalten wurde, welche von einem Patienten erhalten wurden, der mit einem aktiven Virus, wie Tollwut, Influenza, Masern, Vaccinia, Polio usw. infiziert ist. Es befindet sich kein Vorschlag in diesem Dokument, daß es möglich wäre, einen monoklonalen Antikörper mit einer solchen Spezifität zu schützen, daß er neoplastische Zellen von humanen nicht-malignen Zellen unterscheiden könnte.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert humane Hybridome, die zur Bildung von humanen monoklonalen Antikörpern fähig sind, welche humane neoplastische Zellen von normalen humanen Zellen unterscheiden, worin dieses humane Hybridom durch eine Fusion eines B-Lymphozyten aus einem drainierenden Lymphknoten eines menschlichen Wirts, der ein Neoplasma aufweist, mit einem Fusionspartner für humane Zellen erhalten werden kann, worin dieser Fusionspartner eine humane immortalisierte B-Zelle ist, die ihrerseits keine Immunglobuline sekretiert, oder hiervon abstammende humane Hybridome. Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch humane monoklonale Antikörper, die von den erfindungsgemäßen Hybridomen erhalten wurden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäßen Antikörper oder Fragmente hiervon verwendet, um das Vorkommen eines Neoplasmas durch Zusammenbringen einer Probe eines Wirts, bei dem ein Neoplasma vermutet wird, mit den monoklonalen Antikörpern oder Fragmenten hiervon, gefolgt von der Detektion der Bindung dieser monoklonalen Antikörper oder Fragmente hiervon zu bestimmen.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen humanen monoklonalen Antikörpern durch die Anzucht der erfindungsgemäßen Hybridome und Gewinnung der vom Hybridom gebildeten Antikörper geliefert. Falls notwendig, können diese Antikörper markiert werden.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden humane monoklonale Antikörper oder Fragmente hiervon, wie sie in den direkt folgenden drei Absätzen beschrieben werden, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen Körpers bei einer Therapie geliefert.
    • Beschreibung von bestimmten Ausführungsformen
  • Humane monoklonale Antikörper, die für neoplastische Zellen aus soliden Tumoren spezifisch sind, werden aus human x human Fusionen unter Verwendung von B-Lymphozyten erhalten, beispielsweise aus Lymphknoten, die einen soliden Tumor drainieren. Insbesondere werden Lymphknoten ausgewählt, die bei der Nekrose von Tumorzellen in der Nachbarschaft des Lymphknotens in einem immunkompetenten Wirt aktiv erscheinen.
  • Der (die) drainierende(n) Lymphknoten können zusammen mit einer Vielzahl an Humangewebe isoliert werden, beispielsweise Zervix, Brust, Kolon, Lunge, Prostata, Haut, usw. Von besonderem Interesse sind Lymphknoten aus dem spinalen Bereich.
  • Der Fusionspartner kann einfach jede immortalisierte B-Zelle sein, die keine Immunglobuline, einzelne Ketten oder Fragmente hiervon sekretiert, gegen die, wie mit HAT Medium, selektiert werden kann und die wünschenswerterweise eine hohe Fusionseffizienz aufweist. Beispielhafte Fusionspartner sind UC729-6, J-4 (SKO-007) und GM1500 6TG-A12.
  • Die Fusionen können wie in der Literatur beschrieben mittels PEG1500 als Fusionsmittel, Ausbringen der Zellen in HAT Medium in einer Vielzahl an Vertiefungen und dann Screenen der Überstände der Vertiefungen der lebensfähigen Zellen aufinteressante Antikörper durchgeführt werden. Vertiefungen, die bei der Reaktivität positiv sind, werden dann durch Grenzverdünnung kloniert und vermehrt.
  • Von besonderem Interesse sind die neuen Hybridome CLNH5 und CLNH11, Hybridome, die aus CLNH5 und 11 erhalten wurden, Antikörper, die aus solchen Hybridomen stammen, Derivate solcher Antikörper und die Verwendung solcher Antikörper und ihrer Derivate zur Diagnose und Therapie. CLNH5 und 11 wurden durch Fusion zwischen dem Fusionspartner UC729-6 mit Lymphozyten aus Lymphknotenzellen eines Patienten mit zervikalem Krebs erhalten. UC729-6 wurde am 25. März 1981 bei der ATCC in Maryland, USA, mit der Hinterlegungsnummer CRL 8061 hinterlegt.
  • Zur Herstellung von CLNH5 und CLNH11 waren die zur Fusion verwendeten Lymphozyten solche aus einem drainierenden Lymphknoten aus dem spinalen Bereich und periphere Blutlymphozyten von einem Patienten mit Zervixkarzinom. Die Fusion wird durch Zusammenbringen der Lymphozyten des Patienten aus dem Lymphknoten mit dem Fusionspartner UC729-6 in einem Verhältnis von etwa 2 : 1 in einer Lösung von etwa 35% Polyethylenglycol in HEPES gepuffertem RPMI 1640 durchgeführt. Das Zellgemisch wird dann in einem geeigneten Selektivmedium suspendiert, insbesondere 10% fetales Rinderserum enthaltendes HAT Medium, mit etwa 10- Zellen pro Vertiefung in Vertiefungen gegeben und man läßt die Zellen eine ausreichende Zeit wachsen. Das Selektionsmedium wird von Zeit zu Zeit ausgetauscht.
  • Vertiefungen aus der obigen Fusion lieferten Klone, die spezifisch mit den Zervixkrebszellen des Wirtspatienten reagieren, welche als CLNH5 und 11 bezeichnet wurden. Diese Vertiefungen lieferten jeweils humane monoklonale IgM und IgG Antikörper, die mit einem Antigen reagieren, das auf einer Vielzahl von Zervixkarzinomen und anderen Tumorzellinien, beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom, gefunden wird, aber nicht mit normalen Geweben und Zellinien, die getestet wurden.
  • Die Hybridome und monoklonalen Antikörper können in einer Vielzahl an Möglichkeiten Verwendung finden, insbesondere als Quellen genetischen Materials, als Reagenzien und als Vorläufer für Produkte, die Verwendung als Reagenzien finden.
  • Die vorliegenden Hybridome können als Quelle für genetisches Material verwendet werden. Beispielsweise können die vorliegenden Hybridome mit anderen Fusionspartnern unter Bereitstellung von neuen Hybridomen fusioniert werden, die die gleichen sekretorischen Fähigkeiten, wie CLNH5 und 11 aufweisen, um Antikörper mit derselben Spezifität zu liefern. Solche Fusionen können zur Bildung von Antikörpern führen, die unterschiedliche schwere Ketten aufweisen, um die anderen Klassen oder Unterklassen der Antikörper, beispielsweise G, A oder M bereitzustellen.
  • Die Hybridome können auch als DNA Quelle verwendet werden, wobei durch die Hybrid DNA Technologie die Gene ausgeschnitten werden können und zur Bildung der reifen Antikörper in ein Lymphom eingeführt werden.
  • Die monoklonalen Antikörper können in einer Vielzahl an Möglichkeiten verwendet werden, sowohl bei der in vivo und in vitro Diagnose, als auch bei der Therapie. Für viele Anwendungen werden die Antikörper mit einer Verbindung markiert, die den Antikörpern eine gewünschte Eigenschaft verleiht, wie der Bereitstellung eines detektierbaren Signals, der Bereitstellung von Cytotoxizität, der Bereitstellung einer lokalen elektromagnetischen Bestrahlung oder dergleichen. Markierungen können Radionuklide, Enzyme, fluoreszierende Stoffe, Toxine oder das cytotoxische Fragment von Toxinen, Partikel, Metalle, Metalloide, usw. beinhalten. Die Antikörper können in Liposomenmembranen eingearbeitet werden oder mit Lipiden modifiziert werden, um in solche Membranen eingebaut zu werden. Die Antikörper können an sich oder markiert verwendet werden bei der in vitro Diagnose zur Messung des Vorkommens von Antigenen, die mit einem Neoplasma, wie einem zervikalen Krebs assoziiert sind, bei der in vivo Diagnose zur Einbringung in einen Empfänger, beispielsweise intravenös in einen physiologisch annehmbaren Träger, beispielsweise PBS, oder können für therapeutische Zwecke auf dieselbe Weise eingebracht werden.
  • Die Antikörper können auch an sich oder markiert zur Behandlung eines Neoplasmas in einem humanen Wirt, wie einem Zervixkarzinom, Prostatatumor, Kolonkarzinom, Lungenkrebs, Brustkrebs und Melanom verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Antikörper sind leicht in physiologischer Kochsalzlösung löslich und können daher intravenös oder intramuskulär als Kochsalzlösung oder Tropf injiziert werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Antikörper in Form einer Salbe oder eines Zäpfchens verwendet werden.
  • Die Menge an verwendetem Antikörper wird von der bestimmten Anwendung abhängen. Die Einbringung von Antikörpern zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken wurde in der Literatur ausführlich beschrieben.
  • Es muß nicht der gesamte Antikörper verwendet werden, für viele Anwendungen reicht lediglich ein Fragment, das die intakten variablen Reagionen aufweist, aus. Beispielsweise können Fab Fragmente, F(ab')&sub2; Fragmente oder Fv Fragmente ausreichen. Andere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die Haupt- und Nebenansprüche.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung angeboten.
    • Experimentelle Materialien und Methoden Fusion und Selektion von Hybridomen
  • Lymphknoten wurden mit einer Pinzettenzange in RPMI 1640 Medium zerlegt und die isolierten Lymphozyten wurden über Nacht bei 37ºC und 5% CO&sub2; in RPMI 1640 mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) und 2 mM L-Glutamin kultiviert. Die Lymphozyten wurden gezählt und in einem Verhältnis von 2 : 1 mit der humanen lyphoblastoiden B-Zellinie UC729-6 (Handley und Royston, 1982, in Hybridomas in Cancer Diagnosis and Treatment, Herausgeber Mitchell und Oettgen, Seiten 125- 132, Raven Press, N.Y.) gemischt und dann mit Polyethylenglycol 1500 mittels einer Modifikation der Technik von Gefter et al., Somatic Cell Genetics (1977) 3: 321-336 fusioniert. Die fusionierten Zellen wurden in 10&sup5; Zellen/Vertiefung in einer Costar Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen mit Hypoxanthin-Amethopterin- Thymidin (HAT, Littlefield, Science (1964) 145 : 709-710) versetztem RPMI 1640 mit 10% FCS und L-Glutamin ausgebracht. Innerhalb von 10-20 Tagen wurden Vertiefungen, die positives Hybridomwachstum zeigten, auf Bildung von humanen Antikörpern und ihrer Reaktivität gegen eine begrenzte Auswahl an humanen Zellen mittels einem Enzymimmunassay (EIA) getestet. Vertiefungen, die eine positive Reaktivität zeigten, wurden durch Grenzverdünnung ohne Verwendung von Fütterzellagen kloniert und zur weiteren Untersuchung vermehrt.
    • Enzymimmunassay
  • Humane mAk's und ihre Reaktivität gegen Zellen wurden durch eine Modifikation eines EIA detektiert, der kürzlich beschrieben wurde (Handley et al., J. of Immunologic Methods (1982) 54 : 291-296, modifiziert durch Glassy et al., J. Immunologic Methods (1983) im Druck). Kurz gesagt wurden 50 ul entweder einer affinitätsgereinigten Ziege-anti-human-Ig oder einer 4·10&sup6; Zielzellen/ml Suspension dreifach in Vertiefungen einer Immunfiltrationseinheit immobilisiert. (Die speziell entworfene Mikrotiterplatte dient sowohl als Inkubationskammer, als auch als Filtrationseinheit (VP Nr. 107, V and P Scientific, San Diego, CA) . Der Boden jeder Vertiefung enthält ein 0,6 mm Loch über dem sich ein Glasfaserfilter mit 6 mm Durchmesser befindet. Die Oberflächenspannung verhindert das Durchlaufen von Flüssigkeitsvolumina von weniger als 100 ul durch das Loch, bis ein Vakuum angelegt wird. Wenn das Vakuum angelegt wird, wird die Flüssigkeit durch den Filter und aus dem Drainageloch gezogen und partikuläres Material bleibt auf dem Filter zurück. Nach dreimaligem Waschen mit 0,3% Gelatine in phosphatgepufferter Kochsalzlösung wurden 50 ul Hybridomüberstand 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Filter wurden dann gewaschen und mit 50 ul eines Ziege-antihuman Ig für weitere 30 Minuten inkubiert, das mit Meerrettichperoxidase konjugiert ist. Die Filter wurden erneut gewaschen und mit 150 ul einer 400 ug/ml Lösung ortho-Phenylendiamin in Citratpuffer inkubiert. 100 ul jeder Vertiefung wurden dann in eine neue Platte überführt, die 50 ul 2,5 M H&sub2;SO&sub4; enthält und auf einem Dynatek (Alexandria, VA) MR 580 Mikro-ELISA Photometer bei 492 nm vermessen.
  • Hybridomkulturflüssigkeiten wurden mit 50% Ammoniumsulfat gefällt und rohe Ig Fraktionen gewonnen. Die Präzipitate wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und durch Affinitätschromatographie mittels S. aureus Protein A-gebundener Sepharose für IgG und Sepharose(-Schaf-anti(human IgM) Antikörper) für IgM gereinigt. Aus 1 l der Kulturflüssigkeit von CLNH5 wurden 2,2 mg IgM erhalten, während aus 1 l der Kulturflüssigkeit von CLNH11 3,0 mg IgG erhalten wurden.
    • Ergebnisse
  • Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Fusionsversuche zur Herstellung von Anti-SCCC-(squamöses Zervixzellkarzinom)-human-mAk's. Die Fusion, die CLNH5 und CLNH11 bildete, human-human-Hybridome, die einen mit SCCC Zellinien reagierenden mIgM und mIgG sekretieren, erzeugte 6 wachstumspositive Vertiefungen aus 80 ausgebrachten Vertiefungen. Die Hybridome CLNH5 und CLNH11 wurden kloniert und vermehrt, als festgestellt wurde, daß sie mit den Zervixcarcinomzellinien CaSki und Hela reagieren. Tabelle 1 Erzeugung und Identifizierung von human-mAks Drainierender Lymphknoten Anzahl fusionierter Lymphozyten Anzahl erzeugter Hybridome Anzahl, die sekretiert Anzahl humaner reaktiver Zervixkarzinom
  • Die relativen Mengen an humanem mAk, der an jede aufgeführte Zellinie gebunden hatte, wurde durch EIA bestimmt.
  • Der von CLNH5 sekretierte Antikörper (IgM) zeigt eine positive Reaktivität mit Karzinomen des Zervix (CaSki, Hela) , der Lunge (T293, Calu-1 und Sk- MES-1), mit Melanomen (SK-MEL-28) und Karzinomen der Prostata (LnCap) und war negativ für normale Fibroblasten, T-Lymphozyten und periphere Blutlymphozyten. Der von CLNH11 sekretierte Antikörper (IgG) zeigt eine positive Reaktion mit Karzinomen des Zervix (CaSki, Hela), der Prostata (PC-3) , der Brust (ZR-76-1), des Kolon (COLO-205) und mit Melanomen (G-361) und war negativ für normale Fibroblasten (WI-38 und MRC-9), T-Lymphzyten und peripheren Blutlymphozyten.
  • Die cytobiochemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Hybridome sind im folgenden gezeigt.
    • Hybridom CLNH5:
  • (1) Chromosomenanzahl: 60 bis 90 (maximale Häufigkeit 80).
  • (2) Es sekretiert humanes Immunglobulin M (IgM).
  • (3) Verdopplungszeit: 30-40 Stunden.
  • (4) Lymphozytische einzelne Zelle.
  • (5) Der DNA Gehalt beträgt mindestens das Zweifache, beispielsweise das 2 bis 2,5fache von dem eines normalen humanen Lymphozyten.
  • (6) IgM bindet an humane Zervixkarzinomzellen und an die anderen oben erwähnten Karzinome.
  • Zusätzlich kann das obige Hybridom CLNH11 in HAT Medium vermehrt werden (ein Medium, das Hypoxanthin, Amethopterin und Thymidin enthält).
    • Hybridom CLNH11:
  • (1) Chromosomenanzahl: 60 bis 90 (maximale Häufigkeit 80).
  • (2) Es sekretiert humanes Immunglobulin G (IgG).
  • (3) Verdopplungszeit: 30-40 Stunden.
  • (4) Lymphozytische einzelne Zelle.
  • (5) Der DNA Gehalt beträgt mindestens das Zweifache, beispielsweise das 2 bis 2,5fache eines normalen humanen Lymphozyten.
  • (6) IgG bindet an humane Zervixkarzinomzellen und an die anderen oben erwähnten Karzinome.
  • Zusätzlich kann das obige Hybridom CLNH11 in HAT Medium vermehrt werden.
  • Der relative DNA Gehalt (das Verhältnis zum DNA Gehalt eines normalen humanen Lymphozyten) wurde durch ein Verfahren bestimmt, das die Anfärbung des Hybridoms und die anschließende Abtrennung und Analyse durch ein Zytofluorometer umfaßt.
  • Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen monoklonalen humanen Immunglobuline sind im folgenden gezeigt.
    • Monoklonales humanes Immunglobulin gebildet durch das Hybridom CLNH5
  • (a) Es ist humanes Immunglobulin M (IgM).
  • (b) Es weist eine stärkere Bindungsaffinität zu Hela und CaSki Zellinien auf, als zu normalen Fibroblasten (WI-38)
  • (c) Es reagiert nicht mit humanen roten Blutkörperchen, noch zeigt es eine Agglutinationsreaktion mit humanen roten Blutkörperchen.
  • (d) Es setzt sich aus schweren Ketten (H-Ketten) und leichten Ketten (L-Ketten) zusammen, hat ein Molekulargewicht von etwa 180 000 (Monomer) und existiert als Pentamer in der Kulturflüssigkeit.
    • Monoklonales humanes Immunglobulin gebildet durch das Hybridom CLNH11
  • (a) Es ist humanes Immunglobulin G (IgG).
  • (b) Es weist eine stärkere Bindungsaffinität zu Hela und CaSki Zellinien auf, als zu normalen Fibroblasten (WI-38)
  • (c) Es reagiert nicht mit humanen roten Blutkörperchen, noch zeigt es eine Agglutinationsreaktion mit humanen roten Blutkörperchen.
  • (d) Es setzt sich aus H-Ketten und L-Ketten zusammen und hat ein Molekulargewicht von etwa 150 000.
  • Die Bindungsaktivität von humanen monoklonalen Antikörpern, die neoplastische Zellen von normalen Zellen unterscheiden, wurde folgendermaßen gemessen:
  • Ein Gewebeschnitt humanen Ursprungs, der Karzinomzellen und normale Zellen enthält, wurde auf einer Glasplatte durch Glutaraldehyd fixiert und dann durch den Enzymassay gemäß dem Verfahren von Sternberger et al., J. Hist. Cyto. 18, 315 (1970) gefärbt.
  • Die vorliegenden monoklonalen Antikörper sind zur Diagnose, Bildgebung und potentiell zur Behandlung von Zervixkarzinom, wie auch anderer reaktiver Tumoren brauchbar. Aufgrund der Spezifität der monoklonalen Antikörper über ein Spektrum von Zervixkarzinomen aus verschiedenen Wirten können die vorliegenden Antikörper in verschiedenen Wirten anstatt ausschließlich mit der Antigenwirtsquelle verwendet werden. Da die vorliegenden Antikörper humanen Ursprungs sind, ist es weniger wahrscheinlich, daß sie eine signifikante Immunantwort hervorrufen, wenn sie bei der in vivo Diagnose oder Therapie verwendet werden.

Claims (15)

1. Humane Hybridome, die zur Bildung von humanen monoklonalen Antikörpern fähig sind, welche humane neoplastische Zellen von normalen humanen Zellen unterscheiden, worin dieses humane Hybridom durch eine Fusion eines B-Lymphozyten aus einer Lymphknotendrainage eines menschlichen Wirts, der ein Neoplasma aufweist, mit einem Fusionspartner für humane Zellen erhalten werden kann, worin dieser Fusionspartner eine humane immortalisierte B-Zelle ist, die ihrerseits keine Immunglobuline sekretiert, oder hiervon abstammende humane Hybridome.
2. Humane Hybridome CLNH5 oder CLNH11 nach Anspruch 1.
3. Humane monoklonale Antikörper, die von humanen Hybridomen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 erhalten wurden.
4. Humane monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, worin die neoplastischen Zellen Zellen solider Tumoren sind.
5. Humane monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, worin die neoplastischen Zellen Prostatakarzinomzellen, kleinzellige Lungenkarzinomzellen, Zervixkarzinomzellen, Kolonkarzinomzellen oder Melanomzellen sind.
6. Humane monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, worin die neoplastischen Zellen Zervixkarzinomzellen sind.
7. Humane monoklonale Antikörper nach einem der Ansprüche 3 bis 6 Oder Fragmente hiervon, die mit einer Markierung markiert sind, die ein detektierbares Signal liefern kann.
8. Humane monoklonale Antikörper nach Anspruch 7 oder Fragmente hiervon, worin diese Markierung ein Radionuklid ist.
9. Humane monoklonale Antikörper nach einem der Ansprüche 3 bis 6 oder Fragmente hiervon, die mit einem Toxin markiert sind.
10. Verwendung der monoklonalen Antikörper oder der Fragmente hiervon nach einem der Ansprüche 3 bis 9, um das Vorkommen eines Neoplasmas zu bestimmen, welche umfaßt
- Zusammenbringen einer Probe eines Wirts, bei dem ein Neoplasma vermutet wird, mit den monoklonalen Antikörpern oder Fragmenten hiervon und
- Detektion der Bindung dieser monoklonalen Antikörper oder Fragmente hiervon.
11. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach Anspruch 10, worin diese Probe ein Wirtsgewebe ist.
12. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach Anspruch 10 oder 11, worin dieses Neoplasma ein solider Tumor ist.
13. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach Anspruch 12, worin dieser solide Tumor ein Zervixkarzinom, Prostatatumor, Kolonkarzinom, Lungenkrebs, Brustkrebs oder Melanom ist.
14. Verfahren zur Herstellung von humanen monoklonalen Antikörpern nach einem der Ansprüche 3 bis 9, das die Anzucht eines Hybridoms nach Anspruch 1 oder 2 und die Gewinnung der von diesem Hybridom gebildeten Antikörper, und falls gewünscht, die Markierung der Antikörper umfaßt.
15. Humane monoklonale Antikörper oder Fragmente hiervon nach einem der Ansprüche 3 bis 9 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen Körpers bei einer Therapie.
DE3382764T 1982-05-21 1983-05-20 Humane-humane hybridomas für neoplasmen. Expired - Lifetime DE3382764T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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