FI86077B - Monoklonala antikroppar och metod att producera dessa. - Google Patents

Monoklonala antikroppar och metod att producera dessa. Download PDF

Info

Publication number
FI86077B
FI86077B FI840219A FI840219A FI86077B FI 86077 B FI86077 B FI 86077B FI 840219 A FI840219 A FI 840219A FI 840219 A FI840219 A FI 840219A FI 86077 B FI86077 B FI 86077B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
human
hybridoma
monoclonal antibodies
tumor
cells
Prior art date
Application number
FI840219A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86077C (fi
FI840219A0 (fi
FI840219A (fi
Inventor
Harold H Handley
Mark C Glassy
Hideaki Hagiwara
Yoshihide Hagiwara
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of FI840219A0 publication Critical patent/FI840219A0/fi
Publication of FI840219A publication Critical patent/FI840219A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86077B publication Critical patent/FI86077B/fi
Publication of FI86077C publication Critical patent/FI86077C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

86077
MONOKLONAALISET VASTA-AINEET JA MENETELMÄ NIIDEN TUOTTAMISEKSI
Nisäkkään immuuni-järjestelmällä on verraton kyky tuottaa molekyylejä, joilla on spesifisyyttä ja aktiivisuutta tietyn avaruudellisen ja polaarisen rakenteen suhteen, kuten saatetaan havaita aminohappojen sekvenssien ja sokereiden ollessa kysymyksessä. Pitkän aikaa oltiin riippuvaisia vasta-aineiden valmistamisesta _in vivo toimivan immuuni-järjestelmän avulla. Syntyvillä polyklpnaalisilla vasta-aineilla havaittiin voimakasta spesifisyyttä spesifistä antigeeniä kohtaan, mutta ne eivät kyenneet tekemään eroa antigeenin eri kohtien välillä ja sitä paitsi ne olivat vasta-aineiden seoksia, joilla oli vaihteleva spesifisyys ja aktiivisuus. Täten havaittiin koko koostumuksen keskitaso eikä spesifisen vasta-aineen ominaisuuksia.
Milsteinin ja Köhlerin kehityskelpoisen keksinnön avulla nyt voidaan valmistaa vasta-aineiden homogeenisia koostumuksia siten, että liitetään B-lymfosyytti kasvainsolun kanssa hybridomaksi nimitetyn solun valmistamiseksi. Suurimmaksi osaksi tämän teknologian käyttö on rajoittunut hiiren soluihin, joissa stabiilit myelomasolulinjat toimivat yhteenliittymän osakkaina, jotta muodostuu kestäviä hybridomasoluja, joita voidaan valmistaa erittäin tehokkaasti ja jotka säilyvät lisääntymiskelpoisina pitkiä ajanjaksoja. Korkeampien organismien, erityisesti ihmisten, on havaittu olevan paljon “· hankalampia, kun kehitetään yhteenliittymän partnereita ja hybridoma-soluja. Kuitenkin vuonna 1980 Olsson ja Kaplan esittivät tiedot ensimmäisistä, humaaniperäisistä yhteenliit-tymän osapuolista ja siitä lähtien on annettu tietoja joistakin muista humaaniperäisistä yhteenliittymän partnereista. Kuitenkin hybridoma-solujen valmistus humaani-humaani-ristey-. tyrnien avulla on ollut vaikeaa, mikä johtuu ongelmista, • # jotka kytkeytyvät yhteenliittymisen tehokkuuteen, solujen • · * *. ” viljelyyn sekä solujen lisääntymiskyvyn ylläpitämiseen. Kui-...· tenkin suuri mielenkiinto humaani-hybridoma-soluja kohtaan erityisesti in vivo sovellutuksissa säilyy, koska humaani-hybridoma-soluilla, jotka valmistavat ihmisisäntää kohtaan 2 86077 allogeenisiä vasta-aineita, on monia etuja. Joissakin esimerkeissä, yhtäläisesti vaikeuksien kanssa, joita on sattunut humaani-humaani-risteytymillä, humaani-hybridoma saattaa olla parempi kuin heterogeeninen risteytymä, jossa syntyvä hybridoma saattaa menettää geneettisen informaation mono-klonaalisten vasta-aineiden suhteen monien siirtymisten jälkeen. Eräs mielenkiintoisimmista monoklonaalisten vasta-aineiden käyttöalueista on syövän diagnostiikka ja hoito. Näihin tarkoituksiin monoklonaalisten vasta-aineiden toivotaan olevan spesifisiä tietyn syöpätyypin tai syöpien ala-sarjan suhteen pikemmin kuin tietylle isäntäsyöpäsolulle.
Sen tähden on toivottavaa kehittää monoklonaalisia vasta-aineita, joita voidaan käyttää ihmisellä esiintyvien syöpätyyppien diagnoosissa ja hoidossa.
Nowinski at ai., Science (1980) 21Q:537 - 539» kuvaa humaaneja monoklonaalisia vasta-aineita Porssman-antigeenia vastaan. Corse ejt ai., Nature (1980) 288:488-489 kuvaavat ihmisen hybridoma-soluja, jotka erittävät vasta-aineita tuhkarokkovirusta vastaan. Olsson ja Kaplan, PNAS USA (1980) 77: 5429-3431 kuvaavat humaani-humaani-hybridomasoluja, jotka valmistavat monoklonaalisia vasta-aineita, joilla on edellä määritetty antigeenispesifisyys sekä liitäntäpart-neri, jota on käytetty vasta-aineiden valmistamiseen. Katso myös US-hakemus n:o 247 65 2, jätetty 26.3.1981.
!..* Schlom, PNAS USA (1980) 77: 6841-6845» kuvaa monoklonaalisia vasta-aineita rintasyöpää vastaan ja Sikora, Brit. J. of ·;; Cancer (1981 ) 43: 696, kuvaa lymfosyyttien erottamista jji situ syövästä, jolloin saadaan syöpää vastaan spesifisiä vasta-aineita. Julkaisussa The Proceedings of the 15th :.‘*i Leukocyte Culture Conference, Parker ja 0' Brien, julkaisisi : jät, Wiley Interscience, New York, 5-10.12.1982, kuvataan : hybridoma-aihetta. Tämä yhteenveto on tähän yhteyteen sisällytetty viitteenä.
* • · 3 86077
Lymfosyytit, jotka ovat peräisin kasvainta kantavasta ihmisestä, tehdään kuolemattomiksi liittämällä ne yhteen ihmiseltä peräisin olevien kytkentäpartnereiden kanssa, jotta saadaan humaani-humaani-hybridoma-soluja, jotka erittävät monoklonaalisia vasta-aineita, jotka ovat spesifisiä kasvain-soluille. Erityisesti saadaan käyttöön monoklonaalisia vasta-aineita, jotka ovat spesifisiä kiinteitä kasvainsoluja, kuten esimerkiksi kohdunkaulan syöpäsoluja kohtaan, käytettäväksi diagnostiikassa..
Ihmisen monoklonaalisia vasta-aineita, jotka ovat spesifisiä kiinteistä tuumoreista peräisin oleville neoplastisille soluille, jotka on saatu humaani-humaani-fuusioista, joissa käytetään B-lymfosyyttejä, esim. lymfa-solmukkeista, jotka laskevat kiinteästä tumorista. Erityisesti valitaan lymfa-solmukkeet, jotka näyttävät olevan aktiivisia tuumorisolujen kuolion perusteella lymfa-solmukkeen läheisyydessä immuno-kompetentissa isännässä.
Laskevia lymfa-soImukkeita saatetaan eristää erilaisten ihmiskudosten, esim. kohdunkaulan, rintarauhasten, paksunsuolen, keuhkojen, eturauhasen, ihon jne. kanssa. Erityistä ’„· · mielenkiintoa on lymfa-solmukkeilla, jotka ovat selkärangan alueella.
Liitännäispartnerina voi olla mikä tahansa kuolemattomaksi • tehty B-solu, joka ei eritä immunoglobuliineja, yksityisiä ketjuja tai niiden paloja, joka voidaan valita esim. HAT-väliaineen avulla ja jolla toivottavasti on suuri yhteen-. liittymistaipumus. Valaisevia liitännäispartnereita ovat UC729-6, J-4 (SKO-007) sekä GM1500 6TG-A12.
: Liittäminen voidaan suorittaa, kuten kirjallisuudessa on ·:*·: kuvattu, käyttämällä PEG 1500:a yhteenliittäjänä, asettamal- . la solut HAT-väliaineeseen useisiin kammioihin sekä tutkimal la elävien solujen kammioiden supernatantit kyseessä olevien 4 86077 vasta-aineiden suhteen. Reagointikyvyn suhteen positiiviset kammiot kloonataan sitten käyttäen rajoitettua laimennusta sekä levitetään.
Erityisen mielenkiintoisia ovat uudet hybridomat CLNH5 sekä 0LNH11 , hybridomat, jotka on saatu CLNH5*.3tä sekä 11:stä, vasta-aineet, jotka ovat peräisin sellaisista hybridoma-soluista, tällaisten vasta-aineiden johdannaiset sekä vasta-aineiden ja niiden johdannaisten käyttö taudinmäärityksessä sekä hoidossa. CLNH5 ja 11 on saatu suorittamalla yhteenliittäminen liityntäpartnerin UC729-6:n sekä lymfosyyttien välillä, jotka ovat peräisin kohdunkaulasyöpää potevan potilaan lymfasolmukkeen soluista. UC729-6 on jätetty tallennettavaksi A.T.C.Crhen tulonumerolla CRL 8061. UC729-6 tallennettiin patenttitarkoituksia varten jätettäessä patenttihakemusta n:o 247 652.
Yhteenliittämiseen käytetyt lymfosyytit olivat peräisin laskevasta ly mi* a-so imukkeesta selkärangan alueella sekä perifeerisen veren lymfosyyteistä potilaalta, jolla on kohdunkaulan syöpä. Liittäminen suoritetaan yhdistämällä lymfa-solmukkeesta saadut potilaan lymfosyytit liitäntäpartnerin UC729-6:n kanssa noin suhteessa 2:1, liuoksessa, jossa on noin 35 # polyetyleeniglykolia HEPES:llä puskuroidussa RPMJ 1640:ssa. Sitten solujen seos lietetään sopivaan selektiiviseen elatusaineeseen, erityisesti HAT-elatusaineeseen, joka sisältää noin 10 % härän sikiön seerumia, siten että kammioihin lisätään kammiota kohti noin 105 solua sekä solujen annetaan kasvaa riittävän aikaa. Selektiivinen ela-tusaine vaihdetaan aika-ajoin.
Yllä esitetyssä yhteenliittämisvaiheessa valmistetut kammiot antavat käyttöön klooneja, jotka spesifisesti reagoivat poti-lasisännän kohdunkaulansyövän solujen kanssa, joita merkitään CLNH5:llä ja 11:llä. Näillä kammioilla saatiin vastaavasti käyttöön monoklonaalisia humaani-IgM- sekä -IgG-vasta- 5 86077 aineita, jotka reagoivat antigeenin kanssa, jota löytyi monissa kohdunkaulansyövän sekä muiden kasvaimien solulin-joissa, esim. keuhkojen piensolusyövässä, mutta jota ei löytynyt normaaleissa kudoksissa eikä normaaleissa solulin-joissa, jotka tutkittiin.
Hybridoma-soluja sekä monoklonaalisia vasta-aineita voidaan käyttää monin tavoin, erityisesti geneettisen materiaalin lähteenä, reagensseina sekä prekursoreina tuotteille, joilla on käyttöä reagensseina.
Kohde-hybrid oma-soluja saatetaan käyttää geneettisen materiaalin lähteenä. Esimerkiksi voidaan kohde-hybridoma-solut liittää muiden liitäntäpartnereiden kanssa, jolloin saadaan uusia hybridoma-soluja, joilla on samat erityisominaisuudet kuin CLNH5:llä ja 11:llä spesifisyydeltään samanlaisten vasta-aineiden saamiseksi. Sellaisten yhteenliittämisten tuloksena saattaa valmistua vasta-aineita, joilla on erilaisia raskaita ketjuja (heavy chains), niin että muodostuu vasta-aineiden muita luokkia tai alaluokkia, esim. G, A tai M.
* Hybridomau saatetaan käyt tää myös lähteenä DNA:lle, joka hybridi-DNA-tekniikan avulla, geenit saatetaan leikata pois, ·*·.*· viedään imukudoskasvaimeen kypsien vasta-aineiden valmista- miseksi.
Monoklonaalisia vasta-aineita saatetaan käyttää monin tavoin sekä iji vivo että iji vitro suoritettavassa taudinmääritykses-sä että -hoidossa. Monia sovellutuksia varten vasta-aineet ... merkataan yhdisteellä, joka antaa vasta-aineelle halutun ominaisuuden kuten esimerkiksi havaittavan merkin, syto-: toksisuuden, paikannetun elektromagneettisen säteilyn tai ·:**: muun sellaisen. Leimoihin saattaa sisältyä radionuklideja, ; entsyymejä, fluoroivia aineita, myrkkyjä tai niiden syto- « · · * ; toksisia osia, partikkeleita, metalleja, metalloideja jne.
6 86077
Vasta-aineet saattavat sisältyä liposomimembraaneihin tai ne saatetaan muuttaa lipidien avulla, niin että ne liitetään sellaisiin membraaneihin. Vasta-aineita sellaisenaan tai leimattuina saatetaan käyttää i_n vitro suoritettavassa taudinmäärityksessä mitattaessa kasvaimeen, kuten esimerkiksi kohdunkaulansyöpään liittyneiden antigeenien läsnäolo, in vivo suoritettavaan diagnoosiin, jolloin ne viedään isäntään esim. suonensisäisesti jossain fysiologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa, esim. PBS:ssä tai ne saatetaan viedä isäntään samalla tavalla hoitotarkoifuksissa.
Keksinnön kohteena oleville monoklonaanisille vasta-aineille käytettäväksi in vitro on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa. Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle humaani-monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseksi, jotka vasta-aineet ovat spesifisiä neoplastisten solujen suhteen erotukseksi normaalisoluista ja joissa ei ole humaaniantigeenejä, on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 5 tunnusmerkkiosassa.
,· : Käytetyn vasta-aineen määrä vaihtelee riippuen kyseessä olevasta käytöstä. Vasta-aineiden antamista diagnostisiin ja terapeuttisiin tarkoituksiin on kirjallisuudessa kuvattu laajasti.
Koko vasta-ainetta ei tarvitse käyttää, monia käyttötarkoituksia varten riittää ainoastaan pala, jossa ovat vahin-. goittumattomat, muuntuvat alueet. Esimerkiksi Pab-palat, P(ab’)2-palat tai Fv-palat saattavat riittää.
‘ * I
Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan, mutta ei rajoit-*:··: tamaan keksintöä.
Il 7 86077
Yhteenliittäminen sekä hybridoma—solujen valinta
Lymfa-solmukkeita ärsytettiin nugent-pihdeillä RPMI I64O-elatusaineessa ja eristettyjä lymfosyyttejä viljeltiin yön yli 37 °C:ssa käyttäen 5 % C02:a, RPMI I640:ssa, jossa oli 10 % vasikansikiön seerumia (PCS) sekä 2 mM L-glutamiinia. Lymfosyytit laskettiin ja ne sekoitettiin suhteessa 2:1 humaanin lymfoblasti B solulinjan UC729-6 kanssa (Handley ja Royston, 1982, julkaisussa Hybridomas in Cancer Diagnosis and Treatment, julkaisijat Mitchell ja Oettgen, s. 125-132, Raven Press, New York), sitten ne liitettiin polyetyleeni-glykolin 1500 kanssa käyttäen Gefter et al:n, Somatic Cell Genetics (1977) 321-336, esittämän tekniikan muunnosta.
Liitetyt solut pantiin Costar 96 kammio-mikrotiitteri-levyille, 1 05 solua kammiota kohti, hypoksantiini-ametop-teriini-tymidiinillä (HAT, Littlefield, Science (1964) 145: 709-710) täydennetyn RPMI I640:n kanssa, jossa oli 10 $> PCS:a ja L-glutamiinia. 10-20 vuorokauden kuluttua määritettiin hybridoma-kasvun suhteen positiiviset kammiot humaani-vasta-aineen tuoton sekä niiden reaktiivisuuden suhteen rajoitettua humaanisolusarjaa kohtaan entsyymi-immuunikokeen (EIA) avulla. Kammiot, jotka olivat positiivisia reaktiivisuuden suhteen, kloonattiin rajoittavan laimennuksen avulla käyttämällä syöttökerroksia ja levitettiin jatkotutkimusta varten.
Entsyymi-immuunikoe
Humaani-MoHb:t sekä niiden reaktiivisuus soluja kohtaan osoitettiin aiemmin kuvatun EIA-menetelmän (Handley jet ai. J. of Immunologic Methods (1982) j>4: 291-296 muunnoksen avulla, muunnettuna, Glassy £t ai., J. Immunologic Methods (1983) painossa). Lyhyesti sanottuna, 50 ^ll joko affiniteetin avulla puhdistettua vuohen anti-humaani-Ig:a tai 4 x 106 kohdesolua/ml suspensiota tehtiin liikkumattomattomiksi immunosuodatusjärjestelmän kolminkertaisissa kammioissa.
8 86077 (Erityisesti suunniteltu mikro-tiitteri -levy, joka toimii sekä inkubointikammiona että suodatusputkena (VP no 107; V and P Scientific, San Diego, California). Kunkin kammion pohjassa on 0,6 mra:n aukko, jonka päälle asetetaan läpimitaltaan 6 mm:n suuruinen lasikuitusuodatin. Pintajännitys estää 100^ul:a pienempiä nestetilavuuksia valumasta aukon läpi ennen kuin tyhjö on kytketty. Kun tyhjö muodostetaan, neste vedetään suodattimen läpi virtausaukosta, jolloin tietty aines jää suodattimeen kiinnittyneenä. Sen jälkeen, kun oli pesty 3 kertaa 0,3 piisellä gelatiinilla, joka oli fosfaatilla puskuroidussa keittosuolaliuoksessa, 50 jxl hybridoma-supernatantti inkuboitiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten suodattimet pestiin ja inkuboitiin 50 jul:n kanssa piparjuuriperoksidaasia, joka oli konjugoitu vuohen anti-humaani-Ig:n kanssa, vielä 30 minuutin ajan. Suodattimet pestiin uudelleen, ja niitä inkuboitiin 150|il:n kanssa orto-fenyylidiamiiniliuosta (40 ug/ml) sitraattipuskurissa. Kustakin kammiosta siirrettiin sitten 100 μΐ uudelle levylle, joka sisälsi 50 ^ul 2,5 molaarista H2S04:a ja luettiin Dynatek (Alexandria, VA) MR 580 mikro-ELISA -lukijalla 492 nm:ssä.
Hybridoma-viljelynesteet saostettiin 50 #:isella ammoniumsulfaatilla ja raa'at Ig-jakeet koottiin. Saostumat liuotettiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen ja puhdistettiin affini-teettikromatografiän avulla käyttämällä S-aureus proteiini A:han sidottua Sepharosea IgC:n ja Sepharose- (lampaan anti(humaani-IgM) vasta-aine):a IgM:n kanssa. Yhdestä litrasta CLNH5:n viljelynestettä saatiin 2,2 mg IgM:a, kun taas 1 litrasta CLNH11:n vi1jelynestettä saatiin 3»0 mg IgG:a.
Taulukko 1 esittää tulokset yhteenliittämisestä, jossa yritettiin valmistaa anti-SCCC (kohdunkaulan suomusolusyöpä)-humaani-MoAb:tä. Yhteenliittäminen valmistamalla CLNH5:a ja CLfIH11:a, humaani-humaani-hybridoraa-soluja, jotka erittivät MoIgMkta ja MoIgG:ä, jotka reagoivat SCCC-solulinjojen li 9 86077 kanssa, liitti kasvun suhteen 6 positiivista kammiota 80 valmistetusta kammiosta. Hybridomat CLNH5 sekä CLNH11 kloonattiin ja levitettiin, kun havaittiin niiden reagoivan kohdunkaulan syöpäsolulinjojen, CaSki:n ja Helan kanssa.
TAULUKKO 1
Humaani-MoAb:iden valmistus ja identifiointi
Lymfasol- Yhteenlii- Tuotetut Eritty- Humaani- muke tetyt lyra- hybri- minen reaktiivinen laskeva_fosyytit domat_MGA_
Kohdunkaulan 7,0 x 10^ 6 210 2(CLNH5 ja 11) syöpä (SCCG)
Suhteelliset määrät humaani-MoAbtä, joka oli sidottu kuhunkin luetelluista solulinjoista, mitattiin EIA:n avulla.
CLNH5:n erittämä vasta-aine (igM) ilmaisee positiivista reaktiivisuutta kohdunkaulan (CaSki, Hela), keuhkojen (T293, Calu-1 sekä SK-MES-1), melanoman (SK-MEL-28) sekä eturauhasen (LnCap) syöviin kanssa ja vasta-aine oli negatiivinen normaalien fibroblastien, T-lymfosyyttien sekä perifeerisen veren lymfosyyttien suhteen. CLNA11:n erittämä vasta-aine (IgG) on positiivisesti reaktiivinen kohdunkaulansyövän (CaSki, Hela) eturauhasensyövän (PC-3), rintasyövän (ZR-76-1), paksunsuolensyövän (C0L0-205) sekä melanoman (G-361) suhteen ja se oli negatiivinen normaalien fibro-blastien (WJ 38 sekä MRC-9), T-lymfosyyttien sekä perifeerisen veren lymfosyyttien suhteen.
Seuraavassa esitetään kyseessä olevaa keksinnön mukaisten hybridoma-solujen sytobiokem?allisia ominaisuuksia.
10 86077
Hybridoma CLNH5 (1) Kromosomien lukumäärä: 60-90 (maksimitaajuus 80) (2) Se erittää humaani-immunoglobuliini-M:a (igM).
(3) Kaksinkertaistumisaika: 30-40 tuntia.
(4) Lymfosyyttinen yksittäisolu (5) Sen DNA-sisältö on ainakin kaksinkertainen, esim.
2 - 2,5-kertainen normaaliin ihmisen lymfosyyttien DNA:hän nähden.
(6) IgM sitoutuu ihmisen kohdunkaulan syöpäsoluihin ja muihin edellä mainittuihin syöpäsoluihin.
Lisäksi edellä mainittu hybridoma CLNH5 voi lisääntyä HAT-elatusaineessa (elatusaine, joka sisältää hypoksantiinia, ametopteriinia sekä tymidiiniä).
Hybridoma CLNH11 (1) Kromosomien lukumäärä: 60-90 (maksimimaalinen taajuus 80).
(2) Se erittää humaani-imraunoglobuliineja G (igG) (3) Kaksinkertaistumisaika: 30-40 tuntia (4) Lymfosyyttinen yksittäissolu.
(5) Sen DNA-sisältö on ainakin kaksinkertainen, esimerkiksi 2 - 2,5-kertainen, normaaleihin ihmisen lymfosyytteihin verrattuna.
(6) IgG sitoutuu ihmisen kohdunkaulan syöpäsoluihin ja muihin edellä mainittuihin syöpäsoluihin.
Lisäksi edellä mainittu hybridoma CLNH11 voi lisääntyä HAT-elatusaineessa.
Suhteellinen DNA-sisältö (suhde normaalien humaani-lymfosyyttien DNA-sisältöön) määritettiin menetelmällä, joissa hybridoma värjätään ja sitten erotetaan ja se analysoidaan sytofluor ometr illä.
Il " 86077
Keksinnön mukaisten, monoklonaalisten ihmisen immunoglobu-liinien ominaisuudet esitetään seuraavassa.
Monoklonaaliset humaani-immunoglobuliinit, hybridoma CLNH5:n valmistamat_ (a) Se on humaani-immunoglobuliini-M (IgM).
(b) Sillä on voimakkaampi sitoutumisaffiniteetti solulinjoi-hin Hela ja CaSKi kuin normaaleihin fibroblasteihin (WJ-38).
(c) Se ei reagoi ihmisen veren punasolujen kanssa eikä sillä ole agglutinaatioreaktiota ihmisen veren punasoluihin nähden.
(d) Se koostuu raskaista ketjuista (H-ketjut) ja kevyistä ketjuista (L-ketjut), sen molekyylipaino on noin 180 000 (monomeeri), ja se esiintyy viljelynesteessä pentameeri-nä.
Monoklonaaliset humaani-immuglobuliinit, hybridoma CLNH11:n valmistamat_ (a) Se on humaani-immunoglobuliini-G (IgG).
(b) Sillä on voimakkaampi affiniteetti solulinjoihin Hela ja CaSKi kuin normaaleihin fibroblasteihin (WI-38) nähden.
(c) Se ei reagoi ihmisen veren punasolujen kanssa eikä sillä ole agglutinaatioreaktiota ihmisen veren punasoluihin nähden.
(d) Se koostuu H-ketjuista ja L-ketjuista ja sen molekyyli-paino on noin 150 000.
Humaanien monoklonaalisten vasta-aineiden sitoutumisaktiivisuus kasvainsolujen erottamiseksi normaaleista soluista mitattiin seuraavasti:
Alkuperäinen ihmisen kudosleike, joka sisälsi syöpäsoluja ja normaaleja soluja, kiinnitettiin lasilevylle glutaraldehydin 12 86077 avulla ja värjättiin sitten entsyymi-immuunikokeen avulla Stern-berger et ai:n menetelmän mukaisesti, J. Hist. Cvto. 18 315 (1970).
Keksinnön kohteena olevat monoklonaaliset vasta-aineet ovat käyttökelpoisia taudinmäärityksessä.
Vaikka edellä esitetty keksintö on kuvattu jossain määrin yksityiskohtaisesti valaisten sitä esimerkein selkeyden ja ymmärrettävyyden vuoksi, on selvä, että oheisten patenttivaatimusten puitteissa on käytännössä mahdollista toteuttaa useita muutoksia ja muunnoksia.

Claims (9)

86077
1. Monoklonaaliset vasta-aineet käytettäväksi in vitro, tunnettu siitä, että ne on valmistettu hybridoomasta CLNH5, jonka ATCC-numero on HB8206, tai hybridoomasta CLNH11, jonka ATCC-numero on HB8307, jolloin vasta-aineet sitoutuvat kasvain-soluihin merkittävästi suuremmalla spesifisyydellä kuin vasta-aineet sitoutuvat ei-syöpäsoluihin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen monoklonaalisen vasta-aineen tai sen fragmentin käyttäminen menetelmässä, jossa in vitro määritetään kasvaimen läsnäolo, jossa menetelmässä: yhdistetään näyte, joka on saatu isännältä, jolla oletetaan olevan kasvain, monoklonaalisen vasta-aineen tai vasta-ainefrag-menttien kanssa, ja havaitaan mainittujen monoklonaalisten vasta-aineiden tai niiden fragmenttien läsnäolo, jotka pystyvät antamaan havaittavan signaalin.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kasvain on kiinteä kasvain.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä kasvain on kohdunkaulansyöpä, eturauhasen kasvain, paksunsuolensyöpä, keuhkosyöpä, rintasyöpä tai melanoo- :1 ma.
5. Menetelmä humaani-monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseksi, jotka vasta-aineet ovat spesifisiä neoplastisten solujen suhteen erotukseksi normaalisoluista ja joissa ei ole humaani-antigeenejä, tunnettu siitä, että B-lymfosyyttejä, jotka ovat peräisin ihmisen lymfasolmukkeista, ihmisen pernasta tai ihmisen verestä ja ovat yhteydessä ihmis-.···. isännässä esiintyvään kasvaimeen, liitetään ihmisperäisen lii- ; · tyntäpartnerin kanssa hybridoomasolujen valmistamiseksi; * · kloonataan mainitut hybridoomasolut yksityisten kloonien valmis tamiseksi; i4 86077 tutkitaan mainitut kloonit monoklonaalisten vasta-aineiden suhteen, jotka ovat spesifisiä mainituille kasvainsoluille sekä kasvainsoluille, jotka ovat peräisin muiden isäntien samasta kudoksesta, ja kasvatetaan mainittuja spesifisiä klooneja, jolloin valmistaan mainittuja monoklonaalisia vasta-aineita; sekä siitä, että menetelmä käsittää ihmisen hybridoomasolut, joissa on geenejä, jotka ovat peräisin samoilta ihmisen neop-lastisilta isäntälymfosyyteiltä tai niistä johdetuilta ihmisen hybridoomasoluilta.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu neoplasma on ihmisisännästä olevan kiinteän kasvaimen näyte.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kasvain on kohdunkaulansyöpä.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että humaani-neoplastinen isäntä on ihmisen kiinteä kasvain.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hybridoomaklooni, joka tuottaa mainittua monoklonaa-lista vasta-ainetta, on hybridooma CLNH11, jonka ATCC-tulonumero ... on HB8307, tai hybridooma, jonka ATCC-tulonumero on HB8206. 1 li \ > 15 86077
FI840219A 1982-05-21 1984-01-19 Monoklonala antikroppar och metod att producera dessa. FI86077C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8484382 1982-05-21
JP57084843A JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1982-05-21 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
PCT/US1983/000781 WO1983004313A1 (en) 1982-05-21 1983-05-20 Human-human hybridomas for neoplasms
US8300781 1983-05-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840219A0 FI840219A0 (fi) 1984-01-19
FI840219A FI840219A (fi) 1984-01-19
FI86077B true FI86077B (fi) 1992-03-31
FI86077C FI86077C (fi) 1992-07-10

Family

ID=13842073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840219A FI86077C (fi) 1982-05-21 1984-01-19 Monoklonala antikroppar och metod att producera dessa.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0109441B1 (fi)
JP (2) JPS58201994A (fi)
AT (1) ATE114189T1 (fi)
AU (1) AU560595B2 (fi)
CZ (1) CZ280677B6 (fi)
DE (1) DE3382764T2 (fi)
DK (1) DK164510C (fi)
FI (1) FI86077C (fi)
HU (1) HU190908B (fi)
IN (1) IN157982B (fi)
SK (1) SK279249B6 (fi)
WO (1) WO1983004313A1 (fi)
ZA (1) ZA833686B (fi)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247538A (en) * 1982-05-21 1988-12-28 Mark C. Glassy Human-human hybridomas for solid tumors
US4618577A (en) * 1983-02-09 1986-10-21 The Regents Of The University Of California Human-human hybridoma, CLNH5
US4939240A (en) * 1983-03-04 1990-07-03 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
EP0118365B1 (en) * 1983-03-04 1990-08-29 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4613576A (en) * 1983-03-09 1986-09-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies to cancer cells
US4693966A (en) * 1983-03-11 1987-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies from lymphocytes of patients with malignant melanoma
SE8401945L (sv) * 1983-04-08 1984-11-13 Kureha Chemical Ind Co Ltd Antikropp mot cancer i urinblasan hos menniska
WO1985002411A1 (en) * 1983-11-25 1985-06-06 The University Of Melbourne Cell line and monoclonal antibody
NZ210867A (en) * 1984-01-31 1989-01-06 Litton Bionetics Inc Tumour-specific monoclonal antibodies, production thereof and use
DK144485A (da) * 1984-03-30 1985-10-01 Syntex Inc Monoklonale antistoffer
US4886745A (en) * 1984-03-30 1989-12-12 Syntex Inc. Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
JPS6133125A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Morinaga & Co Ltd ヒト単クロ−ン性抗肺ガン細胞抗体
US4761377A (en) * 1984-10-15 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
JPS61130300A (ja) * 1984-11-27 1986-06-18 ザ　ボ−ド　オブ　トラステイ−ズ　オブ　ザ　レランド　スタンフオ−ド　ジユニア　ユニバ−シテイ ヒトモノクロ−ナル抗体
US5106746A (en) * 1985-05-22 1992-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the in vitro immunization of human splenocytes against tumor associated antigens
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
JPH0655680B2 (ja) * 1985-10-26 1994-07-27 萩原 義秀 悪性腫瘍用ヒトモノクロナル抗体複合剤
EP0222360A3 (en) * 1985-11-12 1989-03-15 Biotherapeutics Inc. A method of producing a patient-specific cytotoxic reagent and composition
JPH0767388B2 (ja) * 1986-01-13 1995-07-26 三菱化学株式会社 抗体産生細胞株の樹立方法
US5434076A (en) * 1989-12-18 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Tumor-specific, cell surface-binding monoclonal antibodies
US5281710A (en) * 1990-08-01 1994-01-25 The Scripps Research Institute Dynemicin analogs: synthesis, methods of preparation and use
JPH04346792A (ja) * 1991-05-22 1992-12-02 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体のアミノ酸配列及びそれをコードするｄｎａ塩基配列
DE69222909T2 (de) * 1991-08-16 1998-03-12 Toshiba Kawasaki Kk Monoklonaler Antikörper gegen ein Synaptophysin
WO1999008707A1 (fr) 1997-08-15 1999-02-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventifs et/ou medicaments contre le lupus erythemateux systemique, contenant un anticorps anti-recepteur d'il-6 comme ingredient actif
ES2307526T3 (es) 1999-08-23 2008-12-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Potenciadores de la expresion del antigeno hm1.24.
US8062638B1 (en) 1999-10-01 2011-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Prevention and treatment of diseases associated with blood coagulation
JP3986439B2 (ja) 2001-02-07 2007-10-03 中外製薬株式会社 造血器腫瘍の治療剤
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
EP3192528A1 (en) 2002-02-14 2017-07-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer
JP4489591B2 (ja) 2002-08-27 2010-06-23 中外製薬株式会社 タンパク質溶液製剤の安定化方法
AU2003262087B2 (en) 2002-09-11 2010-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
WO2005017155A1 (ja) 2003-06-18 2005-02-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha フコーストランスポーター
EP1652923B1 (en) 2003-08-08 2011-10-12 Perseus Proteomics Inc. Gene overexpressed in cancer
CA2548185A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Expression systems using mammalian .beta.-actin promoter
EP1710255A4 (en) 2003-12-12 2008-09-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MODIFIED ANTIBODIES RECOGNIZING A TRIMER OR LARGER RECEPTOR
MY145073A (en) 2004-07-09 2011-12-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-glypican 3 antibody
US20090061485A1 (en) 2004-12-22 2009-03-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of Producing an Antibody Using a Cell in Which the Function of Fucose Transporter Is Inhibited
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
AU2006256041B2 (en) 2005-06-10 2012-03-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof
WO2007043641A1 (ja) 2005-10-14 2007-04-19 Fukuoka University 膵島移植における移植膵島障害抑制剤
US8128934B2 (en) 2005-11-14 2012-03-06 Ribomic, Inc. Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory T cell
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
AR057941A1 (es) 2005-11-25 2007-12-26 Univ Keio Agentes terapeuticos para el cancer de prostata
EP3135298B1 (en) 2006-01-27 2018-06-06 Keio University Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
US11046784B2 (en) 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
WO2007114325A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
WO2007119796A1 (ja) 2006-04-14 2007-10-25 Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
DK2047863T3 (da) 2006-06-08 2013-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Middel til forebyggelse eller behandling af inflammatoriske sygdomme
AU2007259739B2 (en) 2006-06-14 2013-03-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for promoting the growth of hematopoietic stem cells
CA2657385A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Naoki Kimura Cell death inducer
JP5175729B2 (ja) 2006-07-21 2013-04-03 中外製薬株式会社 腎疾患治療剤
EP1882697B1 (en) 2006-07-24 2010-04-21 Institut Pasteur Antibodies, antibody fragments and scFv binding to post-translationally modified neurotrophins
WO2008020586A1 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Diagnosis and treatment of cancer using anti-desmoglein-3 antibody
JPWO2008032833A1 (ja) 2006-09-14 2010-01-28 株式会社医学生物学研究所 Ａｄｃｃ活性を増強させた抗体及びその製造方法
CA2665528C (en) 2006-10-12 2018-01-23 The University Of Tokyo Diagnosis and treatment of cancer using anti-ereg antibody
JP5378795B2 (ja) 2006-10-20 2013-12-25 中外製薬株式会社 抗ｈｂ−ｅｇｆ抗体を有効成分として含む医薬組成物
EP2123676A4 (en) 2007-01-05 2011-01-05 Univ Tokyo DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER USING ANTI-PRG-3 ANTIBODIES
JP5374360B2 (ja) 2007-02-27 2013-12-25 中外製薬株式会社 抗ｇｒｐ７８抗体を有効成分として含む医薬組成物
US8722858B2 (en) 2007-06-25 2014-05-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-Prominin-1 antibody having ADCC activity or CDC activity
JP5424330B2 (ja) 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
MX369784B (es) 2007-09-26 2019-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo de modificacion del punto isoelectrico de anticuerpos mediante la sustitucion de aminoacidos en region de determinacion de complementariedad (cdr).
KR101601986B1 (ko) 2007-10-02 2016-03-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 인터류킨 6 수용체 저해제를 유효 성분으로 하는 이식편대숙주병 치료제
EP2230300A4 (en) 2007-10-24 2012-08-08 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
AU2008321840B2 (en) 2007-11-14 2014-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-GPR49 antibody
AR069333A1 (es) 2007-11-15 2010-01-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos monoclonales que se unen al receptor tirosin quinasa anexelekto (axl), hibridomas que los producen y sus usos
EP2236604B1 (en) 2007-12-05 2016-07-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-nr10 antibody and use thereof
EP2241332A4 (en) 2007-12-05 2011-01-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST PRITURE
US20110262425A1 (en) 2007-12-12 2011-10-27 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US9274119B2 (en) 2008-01-11 2016-03-01 The University Of Tokyo Anti-CLDN6 antibody
DK2708559T3 (en) 2008-04-11 2018-06-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antigen-binding molecule capable of repeatedly binding two or more antigen molecules
EP2116261A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 Institut Pasteur Sub-region of a plasmodium protein with improved vaccine potential and medical uses thereof
US9226934B2 (en) 2008-06-02 2016-01-05 The University Of Tokyo Anti-cancer drug
KR101665729B1 (ko) 2008-06-05 2016-10-12 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 신경침윤 억제제
US8575314B2 (en) 2008-06-20 2013-11-05 National University Corporation Okayama University Antibody against oxidized LDL/β2GPI complex and use of the same
WO2010074192A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 国立大学法人東京大学 抗lgr7抗体を用いる癌の診断および治療
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
EP2426149A4 (en) 2009-05-01 2013-01-23 Univ Tokyo ANTI-CADHERIN ANTIBODY
WO2010137654A1 (ja) 2009-05-29 2010-12-02 株式会社未来創薬研究所 Egfファミリーリガンドのアンタゴニストを成分とする医薬組成物
MY161541A (en) 2009-07-31 2017-04-28 Shin Maeda Cancer metastasis inhibitor
TW201118166A (en) 2009-09-24 2011-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HLA class I-recognizing antibodies
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
RU2577125C2 (ru) 2010-02-10 2016-03-10 Фуджифилм Ри Фарма Ко., Лтд. Меченное радиоактивным металлом антитело против кадгерина
US20120321557A1 (en) 2010-02-26 2012-12-20 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-icam3 antibody and use thereof
TWI667346B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
DK2578231T3 (da) 2010-05-28 2022-12-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antitumor-t-celle-reaktionsforstærker
BR112013010136A2 (pt) 2010-10-25 2019-09-24 Univ Minnesota vacina, composição terapêutica e métodos para o tratamento ou inibição de gliblastoma
PT2634194T (pt) 2010-10-29 2018-10-19 Perseus Proteomics Inc Anticorpos anti-cdh3 possuidores de elevada capacidade de internalização
WO2013012022A1 (ja) 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
EP2749572A4 (en) 2011-08-23 2015-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW ANTI-DDR1 ANTIBODY WITH ANTITUMORACTIVITY
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
US20140302511A1 (en) 2011-10-28 2014-10-09 Pharmalogicals Research Pte. Ltd. Cancer stem cell-specific molecule
CA2853230C (en) 2011-10-31 2021-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain
WO2013150623A1 (ja) 2012-04-04 2013-10-10 株式会社ペルセウスプロテオミクス 抗ｃｄｈ３（ｐ－カドヘリン）抗体の薬剤コンジュゲート
WO2014007402A1 (ja) 2012-07-06 2014-01-09 京都府公立大学法人 眼細胞の分化マーカーおよび分化制御
EA031631B1 (ru) 2012-09-27 2019-01-31 Чугаи Сеияку Кабушики Каиша Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
TW201609093A (zh) 2013-12-27 2016-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ｆｇｆｒ門控蛋白變異基因及以其爲標的之醫藥
JP6858559B2 (ja) 2014-08-20 2021-04-14 中外製薬株式会社 蛋白質溶液の粘度測定方法
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
TWI805046B (zh) 2015-02-27 2023-06-11 日商中外製藥股份有限公司 Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途
JP7050333B2 (ja) 2017-03-24 2022-04-08 全薬工業株式会社 抗ＩｇＭ／Ｂ細胞表面抗原二重特異性抗体
KR20200074160A (ko) 2017-10-20 2020-06-24 가꼬우호우징 효고 이카다이가쿠 항il-6 수용체 항체를 함유하는 수술 후의 유착을 억제하기 위한 의약 조성물
WO2019151418A1 (ja) 2018-01-31 2019-08-08 元一 加藤 Ｉｌ－６阻害剤を含有する喘息の治療剤
EP3932952A4 (en) 2019-02-28 2022-11-30 Juntendo Educational Foundation ANTIBODIES CAPABLE OF BINDING TO MUTANT CALRETICULIN TRUNCATED, AND DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCT FOR MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS
JP7501876B2 (ja) 2019-04-17 2024-06-18 国立大学法人広島大学 Ｉｌ－６阻害剤及びｃｃｒ２阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤
WO2020250940A1 (ja) 2019-06-11 2020-12-17 小野薬品工業株式会社 免疫抑制剤
CN115379858A (zh) 2020-04-06 2022-11-22 光爱科技公司 用于杀死肿瘤细胞的医药品
WO2022025030A1 (ja) 2020-07-28 2022-02-03 中外製薬株式会社 新規改変型抗体を含む、針シールドを備えた針付プレフィルドシリンジ製剤
IL300764A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Juntendo Educational Found Antibody and composition of calr-cd3 mutant anti-clotting drugs
WO2022191306A1 (ja) 2021-03-12 2022-09-15 中外製薬株式会社 重症筋無力症の治療または予防用の医薬組成物
WO2023057871A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Novartis Ag Surfactant stabilizers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001461A1 (en) * 1980-07-18 1982-05-13 Leland Stanford Junior Univ Human hybridomas,precursors and products
NZ198851A (en) * 1980-11-07 1984-07-31 Wistar Inst Stable,continuous human myeloma cell line capable of hybridisation with antibody-producing cells:production of hybrid cell line

Also Published As

Publication number Publication date
DK25084D0 (da) 1984-01-20
CZ280677B6 (cs) 1996-04-17
DK164510B (da) 1992-07-06
IN157982B (fi) 1986-08-09
EP0109441B1 (en) 1994-11-17
SK356683A3 (en) 1998-08-05
SK279249B6 (sk) 1998-08-05
FI86077C (fi) 1992-07-10
HU190908B (en) 1986-12-28
JPS60501359A (ja) 1985-08-22
ZA833686B (en) 1984-09-26
FI840219A0 (fi) 1984-01-19
FI840219A (fi) 1984-01-19
WO1983004313A1 (en) 1983-12-08
EP0109441A1 (en) 1984-05-30
AU1772983A (en) 1983-12-16
AU560595B2 (en) 1987-04-09
JPS58201994A (ja) 1983-11-25
DK25084A (da) 1984-01-20
ATE114189T1 (de) 1994-12-15
JPH0159878B2 (fi) 1989-12-20
CZ356683A3 (en) 1995-11-15
DE3382764T2 (de) 1995-03-16
DE3382764D1 (de) 1994-12-22
EP0109441A4 (en) 1986-09-22
DK164510C (da) 1992-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86077B (fi) Monoklonala antikroppar och metod att producera dessa.
US4618577A (en) Human-human hybridoma, CLNH5
JPS61500789A (ja) モノクロ−ナル抗−ヒト乳癌抗体
US5639863A (en) Human monoclonal antibodies specific to cell cycle independent glioma surface antigen
EP0232871A2 (en) Human monoclonal antibody, hybridoma producing the same and its use
KR880001567B1 (ko) 경부암을 위한 인체-인체융합세포
JPS59137497A (ja) 抗原特異的免疫グロブリン生産性ヒト／ヒトハイブリド−マ及びその生産する抗体
US5286647A (en) Human-human hybridomas for neoplasms
JP2555028B2 (ja) ヒト非−小細胞肺癌に関するモノクロ−ナル抗体
US7074613B1 (en) Monoclonal antibody directed against cells of human renal cell carcinoma
Dan et al. Human antiglioma monoclonal antibodies from patients with astrocytic tumors
CA1315220C (en) Preparation of monoclonal antibodies capable of reacting with human breast carcinoma cells
JPS60204727A (ja) 抗ヒトｖ型コラ−ゲン抗体
JPH01243986A (ja) 抗ヒト固形癌ヒトモノクローナル抗体，抗体産生ハイブリドーマおよび抗体の製造法
JPS5982317A (ja) モノクロ−ナル抗メラノ−マ抗体
NO165510B (no) Monoklonale antistoffer, samt anvendelse av dem in vitro for bestemmelse av naervaer av neoplasmer.
JPS6359898A (ja) ガン関連抗原特異的ヒト免疫グロブリン
EP0285052A2 (en) Monoclonal antibody
JP2002519020A (ja) 腫瘍抗原ｕｋ１１４に対するヒトモノクローナル抗体並びにそれらの産生のためのリンパ性細胞及びハイブリドーマ
Waelti et al. Monoclonal Human Antitumor Antibodies: Search for Specific B-Lymphocytes Suitable for Fusion
JPH06205689A (ja) 抗ヒト癌細胞ヒト型モノクローナル抗体及び該抗体を産生するハイブリドーマ
CS267400B1 (en) Mouse lymphocytar hybridoma rg-12
JPH03117482A (ja) 抗癌細胞抗体，抗体産生細胞，抗体産生ハイブリドーマおよびそれらの製造法
JPH05207876A (ja) ガン関連抗原特異的ヒト免疫グロブリン生産性ヒト／ヒトハイブリドーマ
DE19547416A1 (de) Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern gegen Proteasom und die Verwendung der Antikörper zum Nachweis und zur Isolierung des Proteasoms

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF